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Die Erfindung bezieht sich auf eine Abgabevorrichtung für ein Heilmittel, zur Einlage in den Bindehautsack zwischen Lederhaut und Augenlid des menschlichen Auges.
Zur Zeit werden Krankheiten des Auges durch Anwendung von Augenheilmitteln in flüssiger oder salbenartiger Form behandelt. In den meisten Fällen ist es wünschenswert, dass die Anwendung oder Abgabe des
Heilmittels im wesentlichen kontinuierlich erfolgt. Eine kontinuierliche Heilmittelabgabe lässt sich jedoch nicht durch die Benutzung von flüssigen oder salbenartigen Dosierungsformen erzielen, selbst wenn diese mehrmals während des Tages und der Nacht verabreicht werden. Eine solche periodische Verabreichung führt dazu, dass in das Auge zunächst eine grosse, aber nicht bestimmbare Heilmittelmenge eingebracht, hierauf jedoch das
Heilmittel durch Tränen rasch weggewaschen wird, so dass das Auge bis zur nächsten Verabreichung ohne
Heilmittel verbleibt.
Des weiteren stehen salbenartige Dosierungsformen bis jetzt nur in unsterilisierter Form zur
Verfügung was gleichfalls einen nennenswerten Nachteil darstellt.
Es ist schon lange bekannt, Heilmittel in einem wasserlöslichen Gel von glyzerinierter Gelatine zu lösen oder zu dispergieren, und die Gelatine in Gestalt eines Plättchens oder einer Scheibe auf die innere Oberfläche eines Augenlides aufzubringen, um so dem Auge das Heilmittel zuzuführen. Im Gebrauch wurde jedoch das
Plättchen in der Tränenflüssigkeit rasch gelöst, was zu dem gleichen Effekt wie bei den flüssigen
Dosierungsformen führte. Daher bilden auch diese Plättchen keine geeignete Dosierungsform zur kontinuierlichen
Abgabe eines Heilmittels.
Weitere Informationen über wasserlösliche Dosierungsformen sind in folgenden
Literaturstellen zu finden : Remington's Pharmaceutical Sciences, XIII, S. 547 und 548 (Mack Publishing Co.,
Easton, Pa., 1965) ; Fishburn "An Introduction to Pharmaceutical Formulation", S. 116 (Pergamon Press Ltd.,
New York City, N. J., 1965) und USA-Patentschrift Nr. 273, 410.
Es ist ein Ziel der Erfindung, eine Applikationsform zu schaffen, welche eine über längere Zeit gleichmässige Heilmittelabgabe an das Auge ermöglicht. Dieses Ziel lässt sich mit einer Abgabevorrichtung der eingangs erwähnten Art erreichen, welche erfindungsgemäss gekennzeichnet ist durch einen flexiblen, vollständig geschlossenen Behälter, dessen Umrandung und Querschnitt der Lederhaut angepasst sind und dessen Wandung aus in der Tränenflüssigkeit unlösbarem, die Abgabegeschwindigkeit des Heilmittels steuerndem, nicht allergenem
Polymerkunststoff besteht und eine kontrollierte Diffusion des Heilmittels aus dem Innenraum des Behälters zum Auge über einen längeren Zeitraum ermöglicht.
Es ist dabei von Vorteil, wenn die Wandung des Behälters aus einem der folgenden Stoffe gebildet ist : plastifiziertes oder nicht-plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyamid, nicht-plastifiziertes weiches Polyamid, plastifiziertes Polyäthylenterephthalat,
Silikonkautschuk, hydrophiles-Hydrogel eines Acryl- oder Methacrylsäureesters, modifiziertes Collagen, querverkettetes hydrophiles Polyäthergel, querverketteter Polyvinylalkohol und teilweise hydrolisiertes, querverkettetes Polyvinylacetat. Besonders günstig ist ein an seinen Enden verjüngter Behälter, der kreisförmigen oder elliptischen Querschnitt aufweist.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung weist der Behälter zweckmässig eine Länge von 4 bis 20 mm, eine Breite von 1 bis 12 mm und eine Dicke von 0, 1 bis 1 mm auf.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand einer beispielsweisen Ausführungsform erläutert, die in den Zeichnungen näher veranschaulicht ist. Es zeigt Fig. 1 ein menschliches Auge in Vorderansicht, mit einer strichliert gezeichneten, erfindungsgemässen Abgabevorrichtung und Fig. 2 einen Schnitt durch Auge und Abgabevorrichtung.
Polymere Materialien, die zur Bildung der erfindungsgemässen Abgabevorrichtung verwendet werden, sind biegsam, biologisch inert, unlöslich in Tränenflüssigkeit und nichtallergenisch. Es ist wichtig, dass das Heilmittel oder dessen Lösung durch Diffusion durch das polymere Material hindurch transportiert werden kann. Durch Ausnutzung des Diffusionsmechanismus zur Abgabe des Heilmittels an das Auge kann die Geschwindigkeit der Heilmittelfreigabe mit Genauigkeit und Reproduzierbarkeit gesteuert werden. In jedem Fall ist die Auswahl des polymeren Materials von dem besonderen Heilmittel und der in der Vorrichtung zu verwendenden besonderen Heilmittelform abhängig.
Beispiele von Materialien zur Herstellung der Augeneinlage sind : hydrophobe Polymerisate, wie plastifiziertes oder nicht-plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyamid, nicht-plastifiziertes weiches Polyamid, plastifiziertes Polyäthylenterephthalat und Silikonkautschuk sowie hydrophile Polymerisate, wie die hydrophilen Hydrogele von Acryl-und Methacrylsäureestem (s. USA-PAtentschriften Nr. 2, 976, 576 und Nr. 3, 220, 960 und belgische Patentschrift Nr. 701813), modifiziertes Collagen, querverkettete hydrophile Polyäthergele (s. USA-Patentschrift Nr. 3, 419, 006), querverketteter Polyvinylalkohol und querverkettetes teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat. Um dem Polymerisat eine Biegsamkeit zu verleihen, können verschiedene in der Technik bekannte Weichmacher benutzt werden, wie z.
B. langkettige Fettamide, höhere Alkohole und Dioctylphthalat.
Für den Fachmann ist erkennbar, dass viele der für die Zwecke der Erfindung geeigneten hydrophilen Polymerisate Tränenflüssigkeit absorbieren und mit dieser ein Hydrogel bilden. Tränenflüssigkeit, die in das polymere Gefüge eintritt, um gequollene Hydrogelmoleküle zu bilden, löst das innerhalb des polymeren Körpers befindliche Heilmittel auf, und die sich ergebende Heilmittellösung diffundiert dann aus dem Hydrogelgefüge nach aussen heraus. Daher soll unter dem hier verwendeten Ausdruck "Diffusion" sowohl die Bewegung eines
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Heilmittels als auch einer Heilmittellösung durch einen unperforierten Körper hindurch verstanden werden.
Der hier weiterhin in bezug auf geeignete polymere Materialien verwendete Ausdruck "unlöslich in Tränenflüssigkeit" bedeutet, dass die polymeren Materialien durch die Wirkung der Tränenflüssigkeit nicht gelöst oder ausgewaschen werden, jedoch Tränenflüssigkeit absorbieren können, um ein gequollenes Hydrogel zu bilden.
In die Augeneinlage gemäss der Erfindung können irgendwelche Heilmittel eingeschlossen werden, die zur
Behandlung des Auges und des umgebenden Gewebes verwendet werden. Es können aber auch Heilmittel eingeschlossen werden, welche über das Auge oder die das Auge umgebenden Gewebe in den Blutstrom gelangen, aber nicht zur Therapie des Auges selbst benutzt werden.
Die verwendeten Heilmittel können in verschiedenen Formen vorliegen, wie z. B. als ungeladene Moleküle,
Komponenten von Molekülkomplexen oder nicht-reizenden, pharmakologisch wirksamen Salzen, wie z. B. als
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Salicylat usw. Weiterhin können einfache Derivate der Heilmittel, wie Äther, Ester, Amide usw. verwendet werden.
Die Menge an in die Augeneinlage eingeschlossenem Heilmittel variiert beträchtlich, da sie von dem besonderen Heilmittel, dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Zeitspanne, für welche die Augeneinlage benutzt wird, abhängt. Da die Augeneinlage dazu bestimmt ist, die vollständige Dosierungsmenge zur
Augentherapie nur während einer bestimmten Zeitspanne, beispielsweise von 24 h, zu schaffen, ist keine kritische obere Grenze der Menge des in der Vorrichtung eingeschlossenen Heilmittels vorhanden, denn wenn die
Vorrichtung entfernt und weggeworfen wird, macht es wenig aus, dass etwas Heilmittel in der Vorrichtung zurückbleibt. Die untere Grenze hängt von der Aktivität des Heilmittels und seiner Fähigkeit ab, aus der
Vorrichtung freigegeben zu werden.
Es ist daher nicht möglich, einen bestimmten Bereich für die therapeutisch wirksame Menge des in die Vorrichtung eingeschlossenen Heilmittels anzugeben. Jedoch wird typisch eine Menge von l'Y bis 1 mg Heilmittel in die Augeneinlage eingeschlossen.
In jedem Falle wird das polymere Material, das zur Bildung der Augeneinlage verwendet wird, hinsichtlich seiner Verträglichkeit mit einem besonderen Heilmittel un, seiner Fähigkeit, dieses Heilmittel durch Diffusion mit einer angemessenen Geschwindigkeit über einen längeren Zei raum freizugeben, ausgewählt.
Spezifische, jedoch nicht beschränkende Beispiele von Kombinationen aus Heilmitteln und Polymerisaten zur Verwendung für die Bildung der Augeneinlagen sind : Chloramphenicol, eingeschlossen in Polyäthylenterephthalat, das mit höheren Alkoholen plastifiziert ist ; Promethazintrichloracetat, eingeschlossen in Polyvinylchlorid, das mit Dioctylphthalat plastifiziert ist ; Chloramphenicol, das in Polydimethylsiloxankautschuk völlig dispergiert ist ; Pilocarpin oder Pilocarpinperfluorobutyrat, eingeschlossen in Polyvinylchlorid, das mit Dioctylsebacat plastifiziert ist ; und Dexamethason, eingeschlossen in Nylon-66, das mit höheren Alkoholen plastifiziert ist.
Die Augeneinlage kann in irgendeiner zweckmässigen Gestalt hergestellt werden, die ein bequemes Halten in dem Bindehautsack ermöglicht. Es ist jedoch wichtig, dass die Vorrichtukeine scharfen, schartigen oder rauhen Kanten hat, die zu einer Entzündung der empfindlichen Gewebe des Auges führen könnten. Die Augeneinlage kann im Umriss elliptisch, wabenförmig, rechteckig usw. sein. Ihr Querschnitt kann konkav-konvex, rechteckig usw. sein. Da die Augeneinlage biegsam ist und im Gebrauch im wesentlichen die Konfiguration der Krümmung der Lederhaut des Auges annimmt, ist die Originalgestalt der Vorrichtung von keiner besonderen Wichtigkeit.
Die Abmessungen der Vorrichtung können in weiten Grenzen variieren. Die untere Grenze der Grösse der Vorrichtung wird durch die Menge des besonderen Heilmittels bestimmt, die dem Auge und den es umgebenden Geweben zuzuführen ist, um den gewünschten pharmakologischen Effekt hervorzurufen sowie durch die kleinste Vorrichtung die in das Auge in zweckmässiger Weise eingeführt und aus dem Auge entfernt werden kann. Die obere Grenze der Grösse der Vorrichtung wird durch den beschränkten Raum innerhalb des Bindehautsackes bestimmt, der in zweckmässiger und bequemer Weise mit einer Augeneinlage gefüllt werden kann. Typisch hat die Augeneinlage eine Länge von 4 bis 20 mm, eine Breite von 1 bis 12 mm und eine Dicke von 0, 1 bis 1 mm.
Vorzugsweise hat sie die Gestalt eines Ellipsoids in einer Grösse von 6 X 4 X 0, 5 mm.
Die Augeneinlage ist als vollständig geschlossener Behälter ausgeführt, in dessen Innenraum das Heilmittel oder das in einem Träger dispergierte Heilmittel aufgenommen ist. Der Behälter hat einen kreisförmigen oder elliptischen Querschnitt und ist an den Enden verjüngt. Das Heilmittel kann in die Augeneinlage auf viele Weise eingeschlossen werden. Es kann dabei irgendeine der üblichen Einkapselungs-, Bindungs- und überzugsverfahren angewendet werden.
Die Erfindung wird nun an Hand der Zeichnungen näher erläutert.
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der Bindehaut-12-zwischenHornhaut --16-- des Augapfels in Berührung. Sobald sich der Behälter --10-- einmal an seinem Ort befindet, wirkt er als Heilmittelreservoir, welches das Heilmittel aus dem Innenraum--17--des Behälters allmählich an das Auge und das umgebende Gewebe abgibt.
Das die Augeneinlage durch Diffusion verlassende Heilmittel wird durch den Fluss von Tränenflüssigkeit und die Schliess-und Öffnungsbewegungen der Augenlider
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zu dem Augapfel -14- transportiert. Durch Verwendung der Augeneinlage wird das Auge während einer bestimmten Zeitspanne kontinuierlich mit dem Heilmittel benetzt. üblicherweise wird der Behälter-10- während einer Zeitdauer von 24 h an seinem Ort belassen, wobei die vollständige Heilmitteldosis zur Augentherapie über diese Zeitdauer zugeführt wird. Während des Gebrauches wird die Wandung --18-- des Behälters nicht in der Tränenflüssigkeit gelöst oder ausgewaschen, wodurch eine vorbestimmbare und reproduzierbare Dosierung ermöglicht ist.
Der Umstand, dass der Behälter das Heilmittel durch Diffusion freigibt, ist äusserst wichtig, da dies ebenfalls eine genaue Steuerung der Geschwindigkeit ermöglicht, mit welcher das Heilmittel aus dem Polymerisat freigegeben wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Abgabevorrichtung für ein Heilmittel, zur Einlage in den Bindehautsack zwischen Lederhaut und Augenlid des menschlichen Auges, gekennzeichnet durch einen flexiblen, vollständig geschlossenen Behälter (10), dessen Umrandung und Querschnitt der Lederhaut angepasst sind und dessen Wandung (18) aus in der Tränenflüssigkeit unlösbarem, die Abgabegeschwindigkeit des Heilmittels steuerndem, nicht allergenem Polymerkunststoff besteht und eine kontrollierte Diffusion des Heilmittels aus dem Innenraum (17) des Behälters zum Auge über einen längeren Zeitraum ermöglicht.
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