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Verfahren zur Herstellung von neuen ú.) - (2-Amino-halogenbenzylamino) -alkansäuren, deren Estern, Amiden und/oder Salzen
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kansäuren bzw. deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel
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in der Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung und Rl Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest darstellt,
Ra eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder eine durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylreste, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe bedeutet, R4 Wasserstoff oder einen Acylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter 2-Aminobenzylamine bekannter Methode durch Umsetzung von 2-Acylaminohalogenbenzylaminen der allgemeinen Formel
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in der Hal, RundR die oben erwähnte Bedeutung besitzen und Ac eine Acylgruppe ist, mit Halo- gencarbonsäuren der allgemeinen Formel
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Analog werden hergestellt : a) N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 151 bis 1520 C,
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aus N- (2-Acetylamino-5-ehlorbenzyl)-anilin und ss-Brompropionsäuremethylester. o) N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(3-chlorphenyl)-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt : 178 bis 179 C,
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aus N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-3-methylanilin und ss-Brompropionsäuremethylester. r) N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(p-tolyl)-ss-aminopropionsäure
Schmelzpunkt : 1840 C. aus N- (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-p-methylanilin und ss-Brompropionsäuremethylester.
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s) N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(3-methoxyphenyl)-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt :
134 bis 136 C,
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(2-AcSchmelzpunkt:144 C, aus N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-benzylamin und ss-Brompropionsäuremethylester. x) N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-(3-methoxyphenyl)-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt : 128 bis 130 C, aus N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-3-methoxyanilin und ss-Brompropionsäuremethylester. y) N- (2-Acetylamino-6-ehiorbenzyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt :
160 C. aus N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-anilin und ss-Brompropionsäuremethylester. z) N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-[3-dimethylaminopropyl-(1)]-glycin, amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, RF = 0,l(SiO, Methanol), aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-[3-dimethylaminopropyl-(1)]-amin und Brom- essigsäureäthylester.
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amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, RF = 0, 5 (SiO , Methanol), aus N- (2-Acetylamino-3-chlorbenzyl)-N-äthy ! amin und Bromessigsäuremethylester. cc) N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-äthylglycin,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 187 bis 1880 C,
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aus N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-äthylamin und Bromessigsäuremethylester. ff) N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-propylglycin,
Schmelzpunkt :
125 bis 1270 G,
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(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-propylaminSchmelzpunkt : 181 bis 1830 C, aus N-(2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-anilin und Bromessigsäuremethylester.
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äthylester.
11) γ-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-isopropyl]-aminobuttersäurediäthylamid. farbloses Öl, dünnschichtchromatographisch einheitlich, R, = 0, 6 (SiO Chloroform : Meth- anol = 5:1), aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-isopropylamin und y-Brombuttersäurediäthyl- amid.
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(2-Acetylamino-4-brombenzyl)-N-methylglycin,Schmelzpunkt : 105 bis 1080 C, aus N- -Acetylamino -5 -brombenzyl) -N-methylamin und Bromessigsäuremethylester. oo) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäure,
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Methanol).Schmelzpunkt : 122, 5 bis 1230 C, aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylamin und Chloressigsäuremorpholid ;
mit wasserfreier HC1 in Isopropanol erhält man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt : 206 bis
2080 C (Zers.). ss) N-Äthyl-N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-glycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 109 bis 1110 C, aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-äthylamin und Chloressigsäuremorpholid. tt) N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-isopropylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 125 bis 1270 C,
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(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-isopropylaminSchmelzpunkt : 183 bis 1850 C, aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-anilin und Chloressigsäuremorpholid. vv) N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin,
Schmelzpunkt : 147 bis 149 C,
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aus N- (2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylamin und Bromessigsäuremethylester.
Beispiel2 :N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin:
14 g N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin (hergestellt nach Beispiel 1 a) werden mit 100 ml 2n-NaOH 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, bringt mit konz. Salzsäure auf PH 8 und saugt das Ausgefallene ab. Nach Umkristallisieren aus Wasser F. : 120 bis 1230 C.
Analog werden hergestellt : a) N- (2-Amino-4-chlorbenzyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure.
Schmelzpunkt : 121 bis 1220 C. aus N- (2-Acetylamino-4-chlorbenzyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure. b) N-(2-Amino-5-chlorbenzyl)-N-(3-Methoxyphenyl)-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt : 116 bis 117 C, aus N-92-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(3-methoxyphenyl)-ss-aminopropionsäure,
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c) N- (2-Amino-5-cMorbenzyl)-N- (4-carboxyphenyl)-ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt : 185 C,
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log Beispiel l). h) N- (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin,
Schmelzpunkt :
1040 C,
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Eine Suspension von 30 g N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin (hergestellt gemäss Beispiel 1 a) in 300 ml Methanol wird bei - 200 C unter Rühren mit einer ebenso kalten Lösung von 12 ml Thionylchlorid in 75 ml Methanol versetzt, wobei Lösung eintritt. Man hält 30 min bei -150 C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann kocht man noch 2 h unter Rückfluss, entfernt im Vakuum alles Flüchtige und kristallisiert aus Essigester und anschliessend aus Äthanol das N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinmethylester-hydrochlorid um. F. 192 bis 1930 C (Zers.).
Analog wird erhalten :
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Analog wird erhalten : a) N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinamid,
Schmelzpunkt : 148 bis 1500 C,
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(2-Amino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycinmethylester-hydrochlorid.pyl- (l)-amid] :
2,0 g N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin, (hergestellt gemäss Beispiel la) und 0, 7 ml Triäthylamin werden unter Erwärmen in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf-100 C abgekühlt und unter Rühren mit 0, 48 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 min versetzt man mit 0,65 g N, N-Diäthyl-1, 3-diaminopropan und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 h dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. F. : 142 bis 144 C.
Analog werden erhalten : a) N- 92-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinisopropylamid,
Schmelzpunkt : 208 C,
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c) N- (2 - Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl) - N-methylglycin-benzylamid,
Schmelzpunkt : 142 bis 1430 C, aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Benzylamin. d) N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl) -N-methylglycin-anilid, Schmelzpunkt : 1670 C,
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aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl) -N-methylglycin und Diäthylamin.
N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-pyrrolidid,
Schmelzpunkt : 1570 C,
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aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Piperidin. h) N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin- (4-methylpiperazid),
Schmelzpunkt : 1390 C,
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aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Morpholin. j) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-(2-hydroxyäthylamid),
Schmelzpunkt : 127 bis 1280 C, aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Äthanolamin. k) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-(2-hydroxythylamid),
Schmelzpunkt :
153 bis 1540 C,
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aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Allylamin. o) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-(p-fluoranilid),
Schmelzpunkt : 174 bis 175 C,
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(2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycinoo) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-isopropylamid.
Schmelzpunkt : 153 bis 1550 C, aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Isopropylamin. pp) N- (2 -Benzoylamino -6 -chlorbenzyl) -N-methylglycin-benzylamid, amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich,
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aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Anilin. rr) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-diäthylamid.
Schmelzpunkt : 98 bis 101 C,
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aus N-Äthyl-N-(2-benzoylamino-3,5-dibrombenzyl)-glycin und konz. Ammoniak. tt) N-Äthyl-N-(2-benzoylamino-3,5-dibrombenzyl)-glycin-isopropylamid,
Schmelzpunkt : 170 bis 172 C, aus N-Äthyl-N-(2-benzoylamino-3,5-dibrombenzyl)-glycin und Isopropylamin. uu) N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycinamid,
Schmelzpunkt : 155 bis 1570 C,
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(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycinSchmelzpunkt : 110 bis 1110 C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Isopropylamin. ccc) N- (2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylglycin-cyclohexylamid.
Schmelzpunkt : 138 bis 139 C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Cyclohexylamin. ddd) N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin-benzylamid,
Schmelzpunkt : 141 bis 1420 C,
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(2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylglycinSchmelzpunkt : 95 bis 960 C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Morpholin.
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in 2, 5 1 Wasser und 140 ml 2n-NaOH gelost. Unter Vibromischung gibt man auf einmal39, 2 ml Benzoyl- chloridhinzu und hält durch weitere tropfenweise Zugabe von insgesamt 213 m12n-NaOHeinenPH-Wert von 10, 5 ein. Nach 1 h weiterem Rühren wird mit konz. HCl auf PH 1, 5 angesäuert und gebildete Benzoesäure mit Essigester extrahiert.
Die Essigesterlösung wird mit 2n-HCl zurückgewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen stellt man mit 4n-NaOH auf PH 6 ein. Beim Konzentrieren im Vakuum auf etwa 11 kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um.
Schmelzpunkt : 150 bis 1520 C, identisch mit dem nach Beispiel l qq dargestellten Produkt.
Analog werden erhalten : a) N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycinamid,
Schmelzpunkt : 68 bis 700C (aus Isopropanol/Wasser),
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(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholidSchmelzpunkt : 122, 5 bis 1230 C, aus N- (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid und Benzoylchlorid. Die Verbin- dung ist identisch mit dem nach Beispiel 5 nn) dargestellten Produkt. c) N-[2-(p-Chlorbenzoylamino)-6-chlorbenzyl]-N-Methylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 126 bis 1280 C,
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15,0 g N- (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin und 17, 5 g 2-Hydroxy-l-naphthaldehyd werden in 11 absolutem Äthanol gekocht. Das gebildete Wasser wird azeotrop abdestilliert und man gibt entsprechend der destillierten Menge neues absolutes Äthanol hinzu.
Nach 3 h lässt man abkühlen. Die ausgefallenen gelben Kristalle an N-[6-Chlor-2-(2'-hydroxy-1'-naphthylmethylidenamino)-benzyl]N-methylglycin werden abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen.
Schmelzpunkt : 185 bis 1870C (Zers.).
5, 9 g N-[6-Chlor-2-(2'-hydroxy-1'-naphthylmethylidenamino)-benzyl]-N-methylglycin werden in 100 ml absolutem Chloroform gelöst. Unter Stickstoffschutz und Rühren versetzt man bei -10 C mit 2, 2 ml Triäthylamin und 1, 5 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 20 min bei-100 C fügt man 2,7 ml Morpholin hinzu und lässt 1 h bei 200 C und unter N2 reagieren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe 11/2 h mit 70 ml 0, 5 n-HCl verrührt. Man extrahiert den regenerierten Hydroxynaphthaldehyd mit Chloroform. Durch Neutralisation der wässerigen Phase mit 35 ml n-NaOH wird das N- (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-me- thylglycin-morpholid ausgefällt. Man saugt ab und wäscht mit Wasser.
Schmelzpunkt : 116 bis 1180 C (aus Methanol/Wasser).
Beispiel8 :N-(6-Chlor-2-propionylaminobenzyl)-N-methylglycin-morpholid:
2, 0 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid werden in 50 ml Chloroform mit 1 ml Propionsäureanhydrid 1 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und zerstört überschüssiges Anhydrid durch Zugabe von Methanol. Man dampft im Vakuum ein, nimmt in Chloroform aufund wäscht mit n-NaOH und Wasser. Die rote Lösung wird durch Verrühren mit Kieselgel entfärbt. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Isopropanol/Wasser um.
Schmelzpunkt : 86 bis 880 C.
Beispiel9 :N-(6-Chlor-2-propionylaminobenzyl)-N-methylglycin-morpholid:
5,53 g Nicotinsäure und 6, 3 ml Triäthylamin werden in 150 ml Chloroform gelöst, auf-100 C abgekühlt und unter Rühren mit 4, 36 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 20 min bei-10 bis - 50 C versetzt man mit 13,0 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid in 50 ml Chloroform. Man lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, filtriert von Ungelöstem ab und wäscht mit
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a) N- (6-Chlor-2-isonicotinoylaminobenzyl)-N-methylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 136 C,
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(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid268g N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-äthylglycinwerden mit 96 g NaOH in 1500 ml Wasser 4h unter Rückfluss gekocht.
Das beim Abkühlen auskristallisierende Natriumsalz desN- (2-Amino- 3, 5-dibrombenzyl)-N-äthylglycins wird abgesaugt und zweimal mit je 100 ml 2n-NaOH gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wird in 2 1 Wasser gelöst und man versetzt die Lösung tropfenweise und unter Rühren mit insgesamt 83, 6 ml Benzoylchlorid, wobei man durch gleichzeitige Zugabe von 2n-NaOH den pH-Wert bei 10,5 hält. Nach beendeter Zugabe neutralisiert man mit 6n-HCl (PH 6, 5) und extrahiert
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(2-benzoylamino-3, 5-dibrombenzyl)-glycinschichtchromatographisch einheitlich, RF = 0, 4 (SiO , Chloroform : Methanol = 8 : 2).