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Verfahren zur Herstellung sehr kleiner Kapseln
Die Erfindung betrifft ein zyklisches Verfahren zur Herstellung sehr kleiner Kapseln in einem Träger- flüssigkeitssystem und durch Anwendung dieses Verfahrens erhaltene Kapseln, die aus einem Kern und einer diesen umgebenden nahtlosen, festen Wand aus polymerem Stoff bestehen. Mit dem Ausdruck "sehr kleine Kapseln" werden Kapseln mit einem Durchmesser in der Grössenordnung von einigen p bis mehreren tausend jn bezeichnet. Die Wandstärke kann zwischen Bruchteilen von einem p und mehreren li und mehr variieren.
Bei bekannten Verfahren zur Massenherstellung sehr kleiner Kapseln, die jeweils aus einem mit einer festen nahtlosen Wand umgebenen Kern bestehen, wird eine in Bewegung gehaltene Trägerflüssigkeit verwendet, in der die Kernteilchen und die flüssigen kapselwandbildenden Stoffe dispergiert sind, so dass der kapselwandbildende Stoff sich in flüssiger Form um jedes einzelne Kernteilchen ablagern kann, wo- durch einzelne Kapseln mit flüssigen Wänden entstehen. Diese flüssigen Wände werden schliesslich in feste dichte Wände umgewandelt. Bei den bekannten Verfahren wird der kapselwandbildende Stoff durch chemische und/oder physikalische Vorgänge, wie beispielsweise Gelatinierung durch Verändern der Temperaturt Entsolvatation, Verwendung einer Waschflüssigkeit, Vernetzung, Scherenbindung und/oder andere Vorgänge, in den festen Zustand gebracht.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das System auf eine in der Nähe des Siede- punktes des Lösungsmittels für den kapselwandbildenden polymeren Stoff liegende Temperatur gebracht, die dann zwecks Ausscheidung des polymeren Stoffes aus der Lösung abgesenkt wird, da der polymere
Stoff bei niedereren Temperaturen in dieser Lösung unlöslich wird, so dass er schliesslich auf den Kern- teilchen zu einem dichten, festen Schutzüberzug zusammenschrumpft.
Es versteht sich, dass bei diesem
Verfahren weder eine Gelatinierung durch Temperaturveränderung noch Härtungsmittel verwendet werden, wodurch eine netzartige Gelwandstruktur und die Verunreinigung der zurückbleibenden Herstellung- flüssigkeit vermieden wird, die anschliessend nach erneutem Zusetzen von Kapselbildungsbestandteilen zur weiteren Verwendung bereit ist.
Vòr dem Erwärmen besteht das System aus drei miteinander nicht mischbaren Phasen, nämlich a) einem grossen Anteil einer Trägerflüssigkeit mit niederer Viskosität, von der ein Teil bei erhöhter
Temperatur als Lösungsmittel für den kapselwandbildenden Stoff dient, während der andere Teil ein flüssiger, nicht kapselwandbildender, gelöster Stoff ist, der die Phasentrennung aufrechterhält, b) dem in dem System zu dispergierenden polymeren kapselwandbildenden Stoff, der durch den das
Lösungsmittel darstellenden Teil der erwärmten Trägerflüssigkeit gelöst wird, sowie c) Teilchen von kembildendem Stoff, der mit der Trägerflüssigkeit und dem kapselwandbildenden
Stoff nicht mischbar, jedoch durch letzteren in Lösung benetzbar ist.
Das System kann in jeder beliebigen Reihenfolge hergestellt werden ; es kann warm oder kalt sein, gerührt werden oder nicht gerührt werden und das Verfahren kann unterbrochen und durch Wiederaufnahme der Erwärmung und des Rührens neu begonnen werden.
Die Trägerflüssigkeit besitzt im allgemeinen eine niedrige Viskosität und enthält ausser dem Lösungs- mittel einen geringen Anteil eines gelösten Stoffes, der eine organische Flüssigkeit mit niedriger Vis- kosität oder ein polymerer Stoff sein kann. Dadurch, dass einem solchen als Trägerflüssigkeit dienenden
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desÄthylcellulose ihr Lösungsmittel und schrumpft dadurch zu einer festen nahtlosen Schutzwand um jedes Acetylsalicylsäureteilchen zusammen.
Ausser seiner besonderen Eignung für die Einkapselung von Acetylsalicylsäure in Äthylcellulose unter Verwendung von Cyclohexan hat das erfindungsgemässe Verfahren einen weiten Anwendungsbereich auch für die Einkapselung anderer kernbildender Stoffe sowie für die Verwendung anderer kapselwandbildender Stoffe, Lösungsmittel und gelöster Stoffe. Selbstverständlich sind für diese andern Stoffe auch andere Herstellungstemperaturen erforderlich.
Beispiel l : Wie bereits erwähnt, wird hier als bevorzugtes Beispiel die Einkapselung von Acetylsalicylsäureteilchen in bei Zimmertemperatur fertige, sehr kleine Kapseln beschrieben. Eine solche kontrollierte Einkapselung in wie Nahrungsmittel aufnehmbare, ungiftige Kapselwände, die den Kapselinhalt in den menschlichen Verdauungswegen freigeben, war bisher in wirtschaftlicher, zyklischer, automatisierbarer Weise nicht durchführbar.
Obwohl hier genaue Gewichtsmengen für die einzelnen Stoffe angegeben sind, ist es selbstverständlich möglich, die einzelnen Mengen für grössere oder kleinere Partien entsprechend zu erhöhen oder zu verringern. Darüber hinaus können auch die einzelnen Mengen abweichend von den Gewichtsverhältnissen des bevorzugten Ausführungsbeispieles und die Teilchengrösse der kapselbildenden Bestandteile variiert werden, uni-in den Kapseln das gewünschte Verhältnis von kapselwandbildendem Stoff zu kernbildendem Stoff zu erzielen, bzw. um die durchschnittliche Kapselgrösse einzustellen.
In dem Beispiel wird 1. Cyclohexan als Lösungsmittel-Trägerflüssigkeit, 2. Butylkautschuk mit einer Viskosität von 60 bis 75 "Mooney", gemessen in einem Scherungsscheibenviskosimeter (8-Minutenablesung bei 1000 C) nach einem von der "American Society forTesting Materials"eingelassenen Prüf- verfahren (mit der Bezeichnung D 1646-59 T), um die Lösung des kapselwandbildenden Stoffes als selb, ständige Phase aufrechtzuerhalten, 3. Acetylsalicylsäure mit einer solchen Teilchengrösse, dass die Teilchen durch ein Sieb mit Öffnungen von 0, 5 mm hindurchgehen, während sie von einem Sieb mit Öffnungen von 0, 149 mm zurückgehalten werden, als kernbildender Stoff und 4. Äthylcellulose
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Stoff verwendet.
In ein 600 cms-Gefäss werden unter Rühren und Erwärmen
200 g einer 3 gew. -%igen Lösung des genannten Butylkautschuks in Cyclohexan,
4 g der genannten Äthylcellulose, und
48 g Acetylsalicylsäure mit der angegebenen Teilchengrösse eingegeben, wobei das Rühren mit einer solchen Intensität erfolgt, dass die Äthylcellulose- Cyclohexan- Lösungsteilchen bei einer Temperatur von 800 C eine durchschnittliche Grösse von einigen ! 1 aufweisen.
Ist der gewünschte Dispergierungsgrad erreicht, wird das System unter fortgesetztem Rühren °)ge- kühlt. Die flüssigen Einheiten des kapselwandbildenden Stoffes beginnen sie'1 bei etwa 700 C auf den Acetylsalicylsäureteilchen abzulagern. Der Beginn der Kapselwandbildung kann durch mikroskopische Untersuchungen bestimmt werden, und nach einigen Versuchen können für eine gegebene Partiegrö3e empirische Werte für die Zeitdauer und die Rührintensität angegeben werden, so dass eine automatische Fertigung möglich ist. Das Abkühlen wird fortgeführt bis zum Erreichen der Raumtemperatur, wonach die Kapseln durch Dekantieren, Filtrieren, Zentrifugieren od. dgl. gewonnen und anschliessend getrocknet werden.
Um einen neuen Herstellungszyklus zu beginnen, wird die zurückbleibende Flüssigkeit und deren Inhalt so ergänzt, dass die ursprünglichen Mengenverhältnisse, wie sie durch Versuche bestimmt wurden, vorhanden sind. Es folgt nun ein weiterer Verfahrenszyklus, der in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, unter Rühren, Erwärmen und Abkühlen durchgeführt wird.
Die Anfangstemperatur von 800 C des Systems in Beispiel 1 gewährleistet, dass die Äthylcellulose in dem Cyclohexan gelöst ist. Der Butylkautschuk erhält die eine höhere Viskosität aufweisende Äthylcellulose-Cyclohexanlösung als selbständige Phase solcher Konzentration aufrecht, dass sie infolge des Rührens (dieses erfolgt mit einer solchen Intensität, dass die Einheiten der Äthylcelluloselösung zwischen den Acetylsalicylsäureteilchen dispergiert bleiben) in sehr kleine flüssige Einheiten aufgeteilt wird. Hiedurch werden die einzelnen Acetylsalicylsäureteilchen mit einer zusammenhängenden flüssigen Wand überzogen. Die für dieses Beispiel angegebenen Mengen ergeben einen Überzug, der im festen Zustand eine Dicke von etwa 1 aufweist, wenn sämtlicher kapselwandbildender Stoff abgelagert ist.
Zur Reinigung können die Kapseln mit Cyclohexan gewaschen und mehrmals filtriert werden, um gegebenenfalls in den Überzug eingedrungenen Butylkautschuk zu entfernen. Werden die Kapseln mit reinem Cyclohexan gewaschen, um in die Kapselwände eingedrungenen Butylkautschuk auszuscheiden,
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Methylcyclohexan
Ligroin.
Bis jetzt wurde die Erfindung im Zusammenhang mit Äthylcellulose als kapselwandbildendem Stoff beschrieben, da diese, ausser ihrer Eigenschaft als allgemein verwendbarer, filmbildender Stoff, sich in einer Cyclohexanlösung ausserordentlich gut für das Einkapseln von Acetylsalicylsäure eignet. Es können auch andere Trägerflüssigkeitssysteme für den kapselwandbildenden Stoff mit andern Temperaturbereichen verwendet werden. Diese werden als selbständige Beispiele angegeben, u. zw. ohne Begrenzung der Stoff- mengen und der Art des einzukapselnden kernbildenden Stoffes, da sich diese innerhalb der bereits ge- nannten Grenzen unter Berücksichtigung der Beweglichkeit und der Viskosität bestimmen lassen.
Beispiel 3 : Äthylhydroxy-Äthy1cellulose hoher Viskosität dient als kapselwandbildender Stoff ;
Polybutadien mit einem Molekulargewicht von 8000 bis 10000, bestimmt durch das Osmosedruckver- fahren, wird als Stoff zum Aufrechterhalten der Lösung des kapselwandbildenden Stoffes als selbständige
Phase verwendet ; nichtaromatisches Schwerbenzin mit einem spez. Gewicht von 0,766, einem Flamm- punkt von 400 C und einem Siedepunktbereich zwischen 155 und 1800 C wird als Lösungsmittel verwendet.
Durch diese in dem System enthaltenen Stoffe erhält die selbständige Phase die erforderliche Umhüllungs- viskosität. Die Äthylhydroxy-Äthylcellulose hat einen Gehalt von 2,5 bis 2,2 des Äthyläthers der Äthyl- cellulose und einen komplementären Gehalt von 0,3 bis 0,5 des Hydroxyäthyläthers der Äthylcellulope aus insgesamt drei für die Substitution zur Verfügung stehenden Teilen. Der Temperaturbereich für dieses
System liegt zwischen 60 und 400 C für den kapselwandbildenden Stoff mit höherer Viskosität und zwi- schen 50 und 300 C für den kapselwandbildenden Stoff mit niederer Viskosität.
Beispiel 4 : Bei diesem Beispiel wird das System mit Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetatmisch- polymerisat als kapselwandbildendem Stoff hergestellt ; Polybutadien mit einem Molekulargewicht von 8 000 bis 10 000, ermittelt durch das Osmosedruckverfahren, dient als Stoff zum Aufrechterhalten der Lö- sung des kapselwandbildenden Stoffes als selbständige Phase ; eine Mischung von Toluol und Cyclohexan zu jeweils gleichen Teilen dient als Lösungsmittel und wird zusammen verwendet, um die erforderlichen
Bedingungen zur Herstellung der Kapseln zu erzielen. Die hohe Temperatur des Verfahrens für dieses Bei- spiel beträgt 800 C und die Fertigstcllungstemperatur ist Raumtemperatur (25-20 C).
Beispiel 5 : In diesem Beispiel wird das System mit Vinylchlorid-Vinylacetatmischpolymerisat als kapselwandbildendem Stoff hergestellt, dessen Viny1chloridgehalt 85 - 880/0 und dessen Molekularge- wicht etwa 10 000 beträgt ; das Polybutadien nach Beispiel 4 dient als Stoff zum Aufrechterhalten der
Lösung des kapselwandbildenden Stoffes als selbständige Phase ; als Lösungsmittel wird Benzol verwendet.
Dieses System wird innerhalb der im vorangegangenen angegebenen Grenzen hergestellt. Die in diesem
Beispiel verwendete hohe Temperatur beträgt 800 C und die Fertigstellungstemperatur kann 600 C betra- gen.
Beispiel 6 : Dieses gleicht Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass an Stelle von Butylkautschuk Poly- butadien mit einem Molekulargewicht von 8000 bis 10000 verwendet wird, u. zw. in. einer solchen
Menge, dass sich eine selbständige Äthylcelluloselösung mit einer Viskosität zwischen 4000 und 10 000
Centipoise ergibt. Der Temperaturbereich liegt zwischen 80 und 600 C.
Beispiel 7: Hier wird als kapselwandbildender Stoff Äthylcellulose mit einem Äthoxylgehalt von
44,5 bis 450/0 verwendet ; das Polybutadien hat ein Molekulargewicht von 8000 bis 10000 ; das Lösungs- mittel ist Toluol. In diesem System wird mit einer Temperatur zwischen 75 und 600 C gearbeitet.
Beispiel 8 : Bei diesem Beispiel dient Polyvinylpyrrolidon zusammen mit dem genannten Poly- butadien als Stoff zum Aufrechterhalten der Lösung des kapselwandbildenden Stoffes als selbständige
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die Durchführung des Verfahrens erfolgt zwischen 110 und 800 C.
In sämtlichen dieser Beispiele wird das System so hergestellt, dass eine heisse, viskose, selbständige Phase eines in einem leichtflüchtigen Lösungsmittel gelösten, filmbildenden, polymeren Stoffes gebildet wird. Im heissen Zustand wird das System gerührt, um das Ablagern von Einheiten der abgeschiedenen Lösung des polymeren Stoffes auf den Teilchen des kernbildenden Stoffes einzuleiten. Unter fortgesetztem Rühren und Abkühlen des Systems wird die Ablagerung des wandbildenden Stoffes um die Kernteilchen abgeschlossen, wobei die Kapselwände durch Abgabe des Lösungsmittels einen festen Zustand annehmen.
Die genannten Systeme lassen sich in fertigem oder nicht fertigem Zustand lagern, bevor sie in den endgültigen Verfahrensschritten Rühren, Erhitzen und Abkühlen zur Herstellung der Kapseln verwendet werden. Beginnt das Verfahren mit dem Mischen der Stoffe, dann können diese in jeder beliebigen Reihenfolge eingeführt werden, und das Zusetzen noch fehlender Bestandteile ist zu jeder beliebigen Zeit möglich.
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Ein bereits in den letzten Herstellungsschritten befindliches System kann zu jedem beliebigen Zeit- punkt durch nochmaliges, unter Rühren erfolgendes Erwärmen und anschliessendes Abkühlen in den Aus- gangszustand zurückgeführt werden.
Obwohl mehrfach erwähnt wurde, dass die Kapseln bei Raumtemperatur gewonnen werden, handelt es sich hiebei lediglich um eine mögliche geeignete Temperatur für diesen Vorgang. Diejenige Temperatur, bei der der kapselwandbildende Stoff nicht mehr im Lösungsmittel gelöst bleibt, stellt die kritische
Temperatur dar, oberhalb der das Kapselbildungsverfahren eingeleitet werden muss. Nachdem sich durch
Abkühlen der flüssigen Ablagerungen auf den Kapseln von einer erhöhten Temperatur auf eine unterhalb
Raumtemperatur liegende Temperatur feste Kapselwände gebildet haben, werden die Kapseln bei dieser niedrigeren Temperatur aus dem System gewonnen.
Bei einer unterhalb Raumtemperatur liegenden Tem- peratur hergestellte feste Kapseln lösen sich bei Zimmertemperatur oder einer darüberliegenden Tem- peratur bei Abwesenheit des Lösungsmittels'nicht durch Schmelzen der Wände auf, votausgesetzt, dass nicht der polymere Stoff als solcher von Natur aus bei dieser erhöhten Temperatur seinen Schmelzpunkt hat. Bei über Raumtemperatur liegenden Temperaturen gewonnene Kapseln mit festen Wänden können ebenfalls bei Raumtemperatur und darunter liegenden Temperaturen verwendet werden.
Beim Wiederverwenden eines Systemrückstandes besteht das wirksamste Verfahren zum Wiederauf- füllen des Systems mit Kapselbestandteilen darin, all das wieder zuzusetzen, was bei der Herstellung der vorhergehenden Kapselpartie aufgebraucht wurde. Jedoch ist es möglich, hiebei zu variieren, wenn dünnere oder dickere Kapselwände für die nächste Partie gewünscht werden, oder wenn die Teilchengrösse der kernbildenden Stoffe und die Rührintensität oder beides verändert werden, wodurch entsprechend andere Mengenverhältnisse der kapselbildenden Stoffe erforderlich sind.
Die wiederholte Durchführung des Verfahrens mit der gleichen Trägerflüssigkeit wird dadurch er- möglicht, dass keine chemischen Härtungsmittel oder sonstige irreversible Stoffe vorhanden sind.
Der gewählte polymere Stoff muss in einer solchen Konzentration verwendet werden, dass er in
Lösung in dem System als selbständige flüssige Phase besteht. Er besitzt eine Viskosität zwischen 100 und 10000 Centipoise, vorzugsweise zwischen 1 000 und 4000 Centipoise, um an kleinen Teilchen des kernbildenden Stoffes haften zu bleiben, so dass sich ein vollständiger flüssiger Überzug bildet.
Werden daher polymere Stoffe verwendet, deren Eigenschaften sich von den Eigenschaften der in den Beispielen geoffenbarten Stoffe unterscheiden, dann können Konzentrationen erforderlich sein, die anders sind als diejenigen, die sich aus den Mengenverhältnissen der in den Beispielen angegebenen Stoffe ergeben, um eine dispergierte flüssige Lösung des polymeren kapselwandbildenden Stoffes mit der erforderlichen Viskosität zum Umhüllen der Kernteilchen zu erzielen.
Der kernbildende Stoff kann flüssig sein, wenn er als selbständige Phase in dem in Bewegung gehaltenen Systemen bestehen kann, gegenüber dem erforderlichen Erwärmen und Abkühlen des Systems beständig und mit der flüssigen Lösung des kapselwandbildenden Stoffes vereinbar ist, d. h. nicht mit diesem reagiert, jedoch durch diesen benetzbar ist.
Um die erforderliche Beweglichkeit der kapselbildenden Stoffe in der Trägerflüssigkeit aufrechtzuerhalten, muss diese den Hauptbestandteil des Systems darstellen, d. h. die kapselbildenden dispergierten Phasen sollen vorzugsweise 20 - 30% des ganzen Systems betragen.
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