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Blutstillender Wundverband
Die Erfindung betrifft blutstillende Wundverbände, die während des Heilprozesses schnell durch den Körper absorbiert und ausgeschieden werden.
Das Anwenden von oxydiertem Kunstseidegewebe als ein absorbierbarer Wundverband hat sich in der Chirurgie einigermassen bewährt, jedoch ist eine Zeitspanne von zumindest etwa 3 Wochen notwendig, damit der Verband vollständig durch den menschlichen Körper absorbiert und ausgeschieden wird. Im allgemeinen ist es angezeigt, dass ein Fremdkörper schnellstmöglich durch das Körpergewebe wieder ausgeschieden wird ; eine Zeitspanne von mehreren Wochen wird bei einigen Fällen als übermässig lang gewertet.
Das Anwenden oxydierter Baumwolle in Form von Gaze und Watte ist ebenfalls bekannt. Einwände gegen die Verwendung dieses Materials ergben sich auf Grund physikalischer Reaktionen und Komplikationen, die durch Verunreinigungen in dem Cellulosematerial bedingt werden, sowie der Form der Baumwolle, die z. B. bei oxydierter Kunstseide, dazu führt, dass die oxydierte Baumwolle in dem System unzweckmässig lange verbleibt, ehe sie vollständig absorbiert und durch den Körper wieder ausgeschieden wird.
Erfindungsgemäss wird ein Wundverband in Vorschlag gebracht, der das Bluten stillt und leicht durch den Körper absorbiert und ausgeschieden wird, ohne dass physiologische Reaktionen oder Komplikationen auftreten.
Dies und weitere erfindungsgemässe Zwecke werden dadurch erreicht, dass ein blutstillender Wundverband auf Cellulosebasis angewandt wird, der hauptsächlich aus Cellulosekristallit-Aggregaten gebildet ist, wobei die primäre Alkoholgruppe der Anhydroglucoseeinheiten dieser Aggregate unter Ausbildung von Carboxylgruppen oxydiert ist.
Um die Fähigkeit der oxydierten Cellulosekristallit-Aggregate, durch das Blut absorbiert zu werden, zu erhöhen und die Möglichkeit biochemischer und physiologischer Reaktionen zu verringern, ist es von Vorteil, wenn die endständige Aldehydgruppe des Cellulosemoleküls der Cellulosekristallit-Aggregate zur Hydroxylgruppe reduziert ist. Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, z. B. Borhydrid, erfolgen. Sodann wird das reduzierte Material oxydiert.
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werden.
Der erfindungsgemässe blutstillende Wundverband kann in verschiedenen Formen angewandt werden.
Er wird auf die Wunde als eine Schicht beliebiger Dicke aufgebracht, die ein Gebiet beliebiger Form und Grösse bedeckt. In Form eines Gels, Paste oder Pulvers kann dieser Verband als solcher zur Wundbehandlung angewandt werden ; er kann aber auch in oder auf einen Träger oder mit einem Öl vermischt als Salbe eingesetzt werden. Weiterhin kann ein flexibles Grundlagenmaterial, wie z. B. eine Folie, ein Gewebe oder Watte, mit den erfindungsgemässen oxydierten Cellulosekristallit-Aggregaten beschichtet und sodann mit der entsprechenden Fläche nach unten auf die Wunde gelegt werden. Bei dem Aufsprühen oder Aufstäuben wird der Verband an zahlreichen kleinen Hautverletzungen, wie Erkrankungsherden der Haut, haften, wie es z. B. nässende Wundstellen sind, um so für jede Wunde eine individuelle Behandlung zu ermöglichen.
Dem erfindungsgemässen Wundverband können die Wundheilung fördernde Mittel einverleibt werden.
Die erfindungsgemäss in Anwendung kommenden Cellulosekristallit-Aggregate sind in der USA-Patentschrift Nr. 2, 978, 446 beschrieben. Im allgemeinen ist in dieser Patentschrift die Herstellung von Cellulosekristallit-Aggregaten oder Cellulose mit auf einen annähernd konstanten Wert gebrachtem Polymerisationsgrad mittels Hydrolyse von gereinigter Cellulose, wie z. B. Baumwollfasern, gereinigtem Zellstoff, regenerierter Cellulose einschliesslich Viskosekunstseidefasern, Fäden, Folien und Tafeln, angegeben. In dieser Patentschrift wird auch ein Produkt beschrieben, das durch mechanische Zerkleinerung der Celluloseaggregate in einem wässerigen Medium in wesentlich kleineren Kristallitfragmenten hergestellt wird, wobei wenigstens etwa 1% derselben eine Teilchengrösse von nicht über etwa 1 p. aufweist.
Wie in dieser Patentschrift ausgeführt, können die Cellulosekristallit-Aggregate in verschiedener Weise einschliesslich einer
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gesteuerten Hydrolyseumsetzung unter Anwendung von Salzsäure und Eisen-III-chlorid, Schwefelsäure u. dgl. erhalten werden, jedoch wird gemäss dieser Patentschrift bevorzugt, eine drastische Hydrolyse der gereinigten Cellulose dadurch zu erzielen, dass man dieselbe der Einwirkung einer 2, 5 n Salzsäure- lösung bei dem Siedepunkt der Lösung (etwa 105 0 C) etwa 15 min unterwirft. Eine über längere Zeit geführte milde Hydrolyse führt zu Kristallit-Aggregaten, die die gleichen charakteristischen Merkmale besitzen.
Im allgemeinen ist für die industrielle Arbeitsweise die milde Hydrolyse dann bevorzugt, wenn grosse Mengen des Materials hergestellt werden. Die Behandlung der Cellulose mit etwa 0, 5% niger Salz-
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ausgezeichneten Ergebnissen.
Zu den allgemeinen kennzeichnenden Merkmalen der Cellulosekristallit-Aggregate gehören das Nichtvorliegen anorganischer Verunreinigungen, amorphen Cellulosematerials und von Kohlehydraten, die keine Cellulose sind, sowie ein auf einen annähernd konstanten Wert gebrachter Polymerisationsgrad und Teilchen grosser Gesamtoberfläche. Erfindungsgemäss sind alle Cellulosekristallit-Aggregate anwendbar, die im allgmeinen diesen hier angegebenen Charakteristika entsprechen.
Für die erfindungsgemässen Zwecke weisen die oxydierten Cellulosekristallit-Aggregate vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als 40 (i auf, jedoch ist auch ein Material mit Teilchen, deren Grösse zwischen etwa weniger als l bis zu etwa 250 ut liegt und die eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als l p. bis zu etwa 100 [j. aufweisen, zweckmässig. Zur Herstellung thixotroper Gele muss etwa 1% des Cellulosekristallit-Materials eine Teilchengrösse von weniger als etwa 1 tu. aufweisen.
Oxydationsverfahren, durch die die primären Alkoholgruppen der Cellulosekette selektiv oxydiert werden, sind allgemein bekannt. Die Oxydation mit Stickstoffdioxyd ermöglicht Oxydationsausbeuten, die bezogen auf die vorliegenden primären Alkoholgruppen bis zu 100% betragen, und somit ist diese Arbeitsweise zum Herstellen des erfindungsgemässen Wundverbandes bevorzugt.
Die Zerkleinerung der Kristallit-Aggregate wird vorzugsweise vor und gelegentlich nach der Oxydation des Materials mittels mechanischen Rührens durchgeführt. Um die gewünschte Teilchengrösse zu erhalten, ist die Arbeitsweise bevorzugt, wie sie in der oben angegebenen USA-Patentschrift Nr. 2, 978, 446 beschrieben ist. Nach der Zerkleinerung werden die Cellulosekristallit-Aggregate zu einem Pulver getrocknet und können sodann in einer inerten, wasserfreien Flüssigkeit, wie Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan usw., für die Oxydation mit Stickstoffdioxyd dispergiert werden.
Eine andere Arbeitsweise besteht darin, dass die hydrolysierte Cellulose vor dem Zerkleinern zunächst in dem nicht wässerigen Dispersionsmedium dispergiert und sodann entweder zunächst der Zerkleinerung unterworfen oder zunächst oxydiert und sodann zerkleinert wird.
Die oxydierten kristallinen Aggregate behalten die günstigen Eigenschaften des nicht oxydierten Materials bei. Eine dieser Eigenschaften ist die Fähigkeit der zerkleinerten kristallinen Aggregate, denselben zugemischte Materialien zu absorbieren und zurückzuhalten. Die Kristallit-Aggregate sind durch das Vorliegen vieler winziger Spalte und Sprünge in ihren Oberflächen gekennzeichnet, und diese Spalten und Sprünge nehmen andere Materialien auf, die für die Behandlung von Wunden und das Heilen von Körpergewebe zweckmässig sind, wie z. B. Antibiotika, antiseptische Mittel und weitere auf die Haut-
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sein können.
Eine weitere günstige Eigenschaft der oxydierten und zerkleinerten Kristallit-Aggregate besteht darin, dass dieselben bei dem Verrühren in Wasser thixotrope Gele bilden.
Gele oder Pulver können unter Druck, wie z. B. aus Aerosolbehältern, auf die Wunde oder Hautoberfläche aufgebracht werden. Dieselben können aber auch auf Baumwoll- oder Kunstseidegaze oder Bandagen aufgetragen werden, um ein Verbandsmaterial herzustellen, das mittels Klebestreifen an der Haut gehalten wird.
Auf Grund ihrer eigenen grossen Absorptions- und Adsorptionsfähigkeit sowie der Fähigkeit, schnell durch den Körper absorbiert zu werden, sind die oxydierten Cellulosekristallit-Aggregate ausserordentlich wertvolle blutstillende Mittel. Da das auf die Wunde aufgebrachte Material eine erhebliche Menge an Körperflüssigkeit, wie Blut, absorbiert und adsorbiert, tritt das Gerinnen des Blutes schnell ein und es bildet sich ein schützender Schorf. Es wird angenommen, dass eine chemische Umsetzung zwischen den oxydierten Kristallit-Aggregaten und der Blutflüssigkeit unter Beschleunigung des Gerinnens eintritt.
Während die Wunde heilt, wird das Material durch den Körper wieder ausgeschieden.
Die oxydierten Kristallit-Aggregate eignen sich für die Heimanwendung als Salben und in Puderform.
Sie lassen sich leicht auf Hautabschnitte und Abschürfungen anwenden, wobei sich schnell ein Schorf bildet. Weiterhin werden sie bei Verbrennungen angewandt, um einen übermässigen Verlust an Körperflüssigkeiten zu verhindern und den Heilvorgang zu fördern. Bei dem Anwenden auf Brandstellen können weitere Therapeutika, wie Borsäure, in Beimischung angewandt werden. Bei Hauterkrankungen können obige Aggregate im Gemisch mit z. B. Antibiotika, antiseptischen Mitteln oder andern zur äusserlichen Verabreichung geeigneten Mitteln verwendet werden.
Im folgenden seien einige der besonderen Vorteile eines erfindungsgemässen Wundverbandes zusammengefasst :
1. Der hohe Reinheitsgrad ermöglicht die Anwendung des Materials bei Operationen, ohne dass man physiologische Reaktionen oder Komplikationen befürchten müsste.
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2. Es ergibt sich eine erhöhte Geschwindigkeit der Absorption und Ausscheidung durch den Körper, wodurch die Möglichkeit von Komplikationen erheblich verringert wird.
3. Die vergrösserte Absorptionsfähigkeit ermöglicht es, dass der Wundverband grosse Mengen an Blut und weiterer Körperflüssigkeit aufnimmt, ohne dass der Wundverband vor dem Gerinnen der Flüssigkeit gesättigt wird.
4. Es ergibt sich eine grössere Möglichkeit der Kombination zur Beimischung pharmazeutischer Präparate, u. zw. unabhängig davon, ob dieselben fettartig, nicht fettartig oder trocken sind.
5. Es ergibt sich eine grössere Leichtigkeit des Aufbringens auf Wundgebiete während der chirurgischen Behandlung, und es kann von Befestigungsvorrichtungen, Bändern oder Klebemitteln abgesehen werden.
6. Es ergibt sich eine leichtere Zubereitung des oxydierten Materials auf Grund der physikalischen Form der Kristallit-Aggregate.
Die folgenden Beispiele dienen insbesondere zur Erläuterung der Verfahren zum Herstellen der oxydierten Cellulosekristallit-Aggregate, die erfindungsgemäss als Wundverband Anwendung finden.
Beispiel 1 : Es werden 10 g zerkleinerte Cellulosekristallit-Aggregate in 150 g Tetrachlorkohlenstoff dispergiert und in ein Druckgefäss eingeführt. Sodann wird durch die Dispersion bei einer Temperatur von 25 C insgesamt 85 h lang verflüssigtes Stickstoffdioxyd hindurchgeperlt. Das Umsetzungsprodukt wird aus dem Druckgefäss entfernt, mit Tetrachlorkohlenstoff und sodann mit Aceton gewaschen und bei 60 0 C 1 h lang luftgetrocknet.
Es werden 2 g der oxydierten Kristallit-Aggregate in Wasser bei einer Konzentration von 8% unter Bildung eines beständigen, thixotropen Gels dispergiert. Bei dem Verdünnen auf eine Konzentration von 5% behält das Material seine Gelform bei. Bei einer Konzentration von 3% wird eine beständige, milchige Dispersion festgestellt. Der verbleibende Anteil des oxydierten Materials wird mit Wasser auf eine Konzentration von 50% Feststoffen vermischt. Die glatte weisse Paste wird auf Watte, Gaze oder vorgeformte Verbände aufgebracht. Ein Teil der Paste wird mit Allantoin, ein Gewebewachstumförderer, mit einer Konzentration von 1% vermischt, wodurch man ein homogenes, blutstillendes Material zur Wundbehandlung erhält.
Beispiel 2 : Es werden getrocknete Kristallit-Aggregate zu Wasser zugesetzt, wobei eine Masse mit 10% Feststoffgehalt erhalten wird. Dieses Material wird in einer Waring-Blendor-Vorrichtung etwa l h lang zerkleinert. Man erhält ein butterartiges, thixotropes Gel mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von etwa 5 [1., wobei etwa 1% der Teilchen kleiner als 1 [1. ist. Das Gel wird zentrifugiert, und der Rückstand auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5% luftgetrocknet.
Es werden 40 g dieses getrockneten Materials unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel l oxydiert.
Nach dem Trocknen stellt man fest, dass eine Probe des Materials vollständig oxydierte primäre Hydroxylgruppen aufweist. Das reine weisse Pulver wird in Gele und Pasten ähnlich dem Produkt nach Beispiel l verarbeitet und kann sodann bei offenen Wunden in und an dem menschlichen Körper verwendet werden.
Beispiel 3 : Es wird ein Teil der nicht zerkleinerten, getrockneten Cellulosekristallit-Aggregate nach Beispiel 2 mit einer Teilchengrösse von etwa 1 oder 2 V, bis zu etwa 200 t physikalisch getrennt, wobei man ein Material mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 20 p. und Teilchengrössenbereich von etwa
10 bis 40 p. erhält. Dieser abgetrennte Teil der Kristallit-Aggregate wird in an sich bekannter Weise mit verflüssigtem Stickstoffdioxyd behandelt.
Ein Teil des so erhaltenen pulverförmigen Produktes wird in Wasser bei einer Konzentration von
15% mittels eines kationischen quarternären Ammonium-Dispergiermittels, z. B. Alkyldimethylbenzyl- ammoniumchlorid, dispergiert, das ebenfalls bakterizide Wirksamkeit zeigt. Diese dicke Dispersion lässt sich leicht auf offene Wunden ausbreiten und in Geschwüre einstreichen.
Beispiel 4 : Es werden Folienteile aus regenerierter Cellulose hydrolysiert, indem dieselben etwa
15 min lang der Einwirkung einer siedenden 2, 5 n Salzsäurelösung unterworfen werden. Der Rückstand wird abfiltriert und sodann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die hydrolysierte Cellulose wird in Wasser auf eine Konzentration von 5% Feststoffe dispergiert und mittels mechanischer Rührer
1 h lang zerkleinert. Sodann wird mit Natriumborhydrid reduziert. Ein Teil der reduzierten, zerkleinerten
Kristallit-Aggregate wird mit gasförmigem Stickstoffdioxyd oxydiert.
Ein Teil des Produktes wird in thixotrope Gele mit Feststoffgehalten von 5 bis 50% umgewandelt.
Die Gele werden homogen mit geringen Mengen Antibiotika breiter Wirkungsspektren mittels Rühren homogen vereinigt und während der chirurgischen Behandlung auf zerstörtes Gewebe aufgebracht. Das trockene Puder- oder Pastenprodukt kann auf Verbrennungen zweiten und dritten Grades aufgebracht werden, um einen Verlust an Lymphe oder Plasma zu verhindern ; das Produkt haftet an der Wunde unter Ausbildung von Schorfen.
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:l h lang bei einer Temperatur von 121 C behandelt. Die hydrolysierte Cellulose wird mit Wasser gewaschen und sodann mit einer l% igen Ammoniumhydroxydiösung behandelt. Das Umsetzungsprodukt wird mit Wasser auf eine Konzentration von etwa 5% Feststoffe verdünnt und mittels mechanischem Rühren 1 h lang zerkleinert.
Nach dem Zerkleinern wird überschüssiges Wasser abgezogen und das Pro-
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dukt getrocknet. Die zerkleinerten Cellulosekristallit-Aggregate besitzen einen Polymerisationsgrad von etwa 40 und zeigen eine durchschnittliche Teilchengrösse von kleiner als 40 (1"
Dieses Produkt, das etwa 700 TpM organische und mit Äther extrahierbare Stoffe enthält, wird vier getrennten Extraktionen mit heissem Isopropanol unterworfen, wodurch ein Material erhalten wird, das weniger als 100 TpM mit Äther extrahierbare Anteile bezüglich der Cellulose aufweist.
Die Cellulosekristallit-Aggregate werden sodann der selektiven Oxydation mit Stickstoffdioxyd unterworfen, wodurch ein aussergewöhnlich reiner blutstillender Wundverband erhalten wird.
PATENTANSPRüCHE:
1. Blutstillender Wundverband auf Cellulosebasis, dadurch gekennzeichnet, dass er hauptsächlich aus an sich bekannten Cellulosekristallit-Aggregaten gebildet ist, wobei die primäre Alkoholgruppe der Anhydroglucoseeinheiten dieser Aggregate unter Ausbildung von Carboxylgruppen oxydiert ist.