DE69105077T2

DE69105077T2 - Verwendung von Polysacchariden in Zubereitungen zur Wundbehandlung.

Info

Publication number: DE69105077T2
Application number: DE69105077T
Authority: DE
Inventors: Jacob Verschoor; Wiete Westerhof
Original assignee: Pharmalett International BV
Current assignee: B Braun Hospicare Ltd
Priority date: 1990-09-07
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2011-08-22
Also published as: DK0474282T3; CA2050946C; CA2050946A1; NL9001980A; ATE113849T1; EP0474282B1; EP0474282A1; US5204103A; JPH04226656A; ES2063440T3; DE69105077D1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung polysaccharidhaltiger Substanzen in Präparationen zur Wundbehandlung.
Auf dem Gebiet der Dermatologie und der Chirurgie sind sekundär heilende Geschwüre ein großes Problem. Bei solchen Geschwüren treten oft devitalisiertes Gewebe, Eiter oder Fibrinansammlungen auf, und der Granulationsprozeß sowie die Epithelbildung verzögern sich. Herkömmlich setzt man zur Entfernung nekrotischen Gewebes die chirurgische Reinigung (wundexzision) ein. Oft ist es jedoch schwierig, solches Material zu entfernen, ohne das neugebildete frische Granulationsgewebe zu schädigen. Teilweise granulierende Wunden dieses Typs werden häufig durch Abdecken mit feuchten Kompressen und deren wiederholtes Auswechseln behandelt. Dies nennt man das "wet-to-dry Prinzip".
In der Praxis besteht Bedarf nach einer Zubereitung, die für die Behandlung und insbesondere die Reinigung und Heilung infizierter Wunden geeignet ist, z.B. Wunden, die mit Eiter und gelber Nekrose bedeckt sind, wie venöse unterschenkelgeschwüre, posttraumatische Wunden, tiefe Brandwunden, brandige Geschwüre, Wundliegen und andere exsudative Wunden. Die Nachteile bestehender Zubereitungen bestehen darin, daß oft eine langfristige Behandlung erforderlich ist und nur mäßige Ergebnisse erreicht werden.
Diese Nachteile werden durch die Erfindung aufgehoben. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Pflanzenfasern oder daraus abgeleiteten Produkten aus der Samenhülse von Plantago ovata zur Herstellung von Zubereitungen zur Wundbehandlung. Solche Fasern und davon abgeleitete Produkte können
- Feuchtigkeit absorbieren oder Wundnässe binden und
- in Kombination mit Feuchtigkeit eine schleimartige Substanz bilden.
Die in dieser Erfindung verwendeten von Plantago ovata abgeleiteten Polysaccharide weisen eine Polyxylosegrundstruktur und ein oder mehrere aus der Galacturonsäure, Galactose, Mannose, Glukose, Fukose, Ramnose und Arabinose umfassenden Gruppe ausgewählte Seitenketten auf.
Es liegt auf der Hand, daß das Fasermaterial, das erfindungsgemäß verwendet werden soll, anfänglich bevorzugt in trockener und fester Form vorliegt. So sind (getrocknete) gemahlene oder granulierte Pflanzenteile (Fasern) geeignet.
Das Fasermaterial, das erfindungsgemäß verwendet werden soll, umfaßt ein sogenanntes Mukopolysaccharid, das aus der Pflanze Plantago ovata stammt, besonders aus deren Samenhülse. Das betreffende Material ist faserartig und wird auch als Isphagulasamenhülse oder Psyllium bezeichnet. Es ist bekannt, daß Psylliumfasern in fein gemahlener Form bei der Behandlung sowohl von Durchfall als auch Verstopfung erfolgreich eingesetzt werden können. Die betroffenen Zubereitungen sind deshalb volumensteigernd, können Wasser absorbieren und sollen mit dem Darminhalt vermischt werden. Dies führt zu einer weichen, nicht reizenden Darmfüllung, wodurch die Darmtätigkeit wiederhergestellt und Darmbewegungen gefördert werden. Die verwendete Form umfaßt im allgemeinen eine pulverförmige Zubereitung, die nach Dispersion in einer Flüssigkeit wie Wasser oral eingenommen werden soll.
Besonders überraschend ist, daß die vorstehend definierten Pflanzenfasern auch auf dem Gebiet der Wundbehandlung verwendet werden können. So hat sich zum Beispiel herausgestellt, daß Psyllium folgende Vorteile hat, wenn es auf diese Weise verwendet wird:
- Zwischen den Mukopolysacchariden und den Zellwänden der in der Wunde vorhandenen Bakterien kommt es zu einer unspezifischen Bindung.
- Die Mukopolysaccharide, die in Form von Granulat vorliegen können, absorbieren ein Vielfaches ihres Eigengewichts an Wasser. Zum Beispiel bindet Psylliumgranulat das Vierfache seines Eigengewichts an Wasser.
- Die Bindung der Feuchtigkeit durch die Mukopolysaccharide erfolgt nach und nach, so daß schmerzhaftes Ziehen vermieden wird; die feuchtigkeitsbindende Kapazität hält jedoch über einen verhältnismäßig langen Zeitraum an.
- Für die kapillare Aktion und die physikalische Absorption sind die Beschaffenheit der Teilchen und die im Mukopolysaccharid vorhandenen Zwischenräume verantwortlich.
Man hat herausgefunden, daß die vorstehend definierten und erfindungsgemäß eingesetzten Pflanzenfasern erfolgreich in einer Kombination mit anderen (aktiven) Substanzen verwendet werden können. In diesem Zusammenhang können andere aktive Substanzen aus der proteolytische Enzyme, antiseptische Mittel, Wachstumsstimulatoren und Elektrolyte umfassenden Gruppe ausgewählt werden.
Proteolytische Enzyme dienen dazu, unerwünschtes nekrotisches Material in der bzw. um die zu behandelnde Wunde aufzuspalten. Die verwendeten antiseptischen Mittel können herkömmliche Wirkstoffe für die Wundbehandlung sein, die eine antibakterielle Wirkung haben. Wachstumsstimulatoren sind bekannte Substanzen, die die Bildung von Granulationsgewebe und Epithel fördern. Ein Beispiel für diese Substanzen ist der grundlegende Fibroblastwachstumsfaktor. Auch Elektrolyte können die Wirkung der (Muko)polysaccharide enthaltenden Zubereitung fördern; ein geeigneter Elektrolyt ist z.B. Calciumcitrat.
Erfindungsgemäß werden auch Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die für die Verwendung bei der Behandlung von Wunden des vorstehend angeführten Typs geeignet sind. Diese Zubereitungen können sowohl von praktischen Ärzten, Dermatologen, Chirurgen und anderen Spezialisten auf dem Gebiet der Medizin als auch von Laien bei der Behandlung infizierter nekrotischer Wunden eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Zubereitung für die Behandlung von Wunden, die die vorstehend definierten Pflanzenfasern zusammen mit einem Träger für das Aufbringen auf die Haut umfaßt.
Bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Zubereitung in Form eines porösen Trägers vor, der auf die Haut aufgebracht werden kann. Ein Beispiel für einen Träger ist z.B. ein Kissen oder ein kompressenähnliches Produkt mit einem Oberflächenbereich von z.B. 1 - 100 cm², der in Kontakt mit der Haut kommt.
Der poröse Träger ermöglicht die Wechselwirkung zwischen der Wundfeuchtigkeit und dem im Träger vorhandenen Polysaccharidmaterial. Die Poren des Trägers müssen natürlich so beschaffen sein, daß der Großteil des Pflanzenfasermaterials darin zurückgehalten wird.
Andererseits wird ein kleiner Teil des Mukopolysaccharids vor oder nach der Befeuchtung durch die Poren des Trägers dringen und so eine schleimartige Schicht zwischen der dermatologischen Zubereitung und der behandelten Wunde bilden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung umfaßt bevorzugt ein Gewebe oder Vlies, das selbst nicht an der Wunde haftet, so daß diese beim Verbandwechsel nicht wieder aufgerissen wird. Ein geeignetes Material ist zum Beispiel ein Polypropylenvlies.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann z.B. in Form eines "Kissens" vorliegen, das aus mindestens zwei aufeinandergelegten Vliesen besteht, von denen mindestens eins porös ist. Die Füllung des Kissens besteht aus den vorstehend definierten Pflanzenfasern in fein gemahlener Form, z.B. fein gemahlenen Psylliumfasern. Kissen, die z.B. Maße von 4 x 4 cm haben und 2,5 oder 5 g Psyllium enthalten, können aus zwei Teilen Propylenvlies bestehen, die durch Ultraschallschweißen oder auf andere Weise zusammengefügt werden.
Die erfindungsgemaßen Zubereitungen sind ausnehmend gut für die Reinigung und Heilung von Wunden geeignet, von denen Beispiele bereits angeführt wurden. Weil es im Fall von erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Gelbildung zwischen der Unterseite des Kissens und der Wundfläche kommt, entsteht ein feuchtes Medium, weshalb die Zubereitung auch im Stadium der Bildung von Granulationsgewebe und Epithel verwendet werden kann.
Die Gelbildung sorgt dafür, daß die erfindungsgemäße dermatologische Zubereitung, z.B. in Form eines Kissens, nicht an der Wundfläche haftet, so daß der Verbandwechsel weniger schmerzhaft ist und das neu gebildete Gewebe praktisch nicht geschädigt wird. Die geleeartige Schicht wirkt okklusiv mit dem Ergebnis, daß der Wundschmerz nach Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung nachläßt.
Wenn die erfindungsgemäße Zubereitung einmal auf die Wunde aufgebracht ist, werden Wundexsudat, Eiter, Bakterien und Teile von nekrotischem Gewebe von der Zubereitung absorbiert und zurückgehalten.
Nachdem eine trockene erfindungsgemäße Zubereitung aufgebracht worden ist, dringt Wundfeuchtigkeit langsam durch die Poren (Maschen) des Trägers (Vliesmaterials). Dadurch wird ein feuchtes physiologisches Medium auf der Wundfläche aufrechterhalten, was die optimale Wundheilung fördert.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgreich im Stadium der Reinigung, Granulation und Epithelbildung eingesetzt werden.
Im Reinigungsstadium ist es wichtig, etwaige schwarze Nekrose zu entfernen, ehe eine saubere und trockene erfindungsgemäße Zubereitung aufgebracht wird. Je nach Größe der Wunde werden eine oder mehrere erfindungsgemäße Zubereitungen steril auf die Wunde gelegt und angedrückt, so daß ein optimaler Kontakt mit dem Boden der Wunde entsteht. Wegen der absorbierenden Eigenschaften werden Exsudat, Eiter, Bakterien und Nekroserückstände absorbiert und zurückgehalten, so daß bei jedem Verbandwechsel ein Rückgang der gelben Schicht zu beobachten ist. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen (z.B. in Form eines Kissens) können durch einen einzelnen hydrophilen Verband fixiert werden.
Im Fall stark exsudativer Wunden ist ein Verbandwechsel alle 24 Stunden wünschenswert. Danach muß nur noch z.B. aller zwei oder drei Tage gewechselt werden. Folglich kann die Zubereitung sehr gut mit elastischen und nicht elastischen Druckverbänden für die Behandlung von venösen Unterschenkelgeschwüren kombiniert werden. Im Granulationsstadium wird die Zubereitung auf die gleiche Weise aufgebracht.
Im feuchten Wundmedium der Geleeschicht zwischen der erfindungsgemäßen Zubereitung und der Wundoberfläche sind Faktoren vorhanden, die sich vorteilhaft auf die Wundheilung auswirken.
Ein wichtiger praktischer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt darin, daß sie nur selten gewechselt werden müssen, daß das neu gebildete Gewebe praktisch nicht geschädigt wird und daß es schließlich zur einer ausgezeichneten und kosmetisch nicht zu beanstandenden Narbenbildung kommt.
Die Menge, in der die erfindungsgemäßen Pflanzenfasern verwendet werden, ist nicht kritisch. Eine Zubereitung in Kissenform kann zum Beispiel Maße von 4 x 4 cm haben und 5 g Psylliumgranulat enthalten. Wie vorstehend bereits angeführt, ist jede Form denkbar, und auch aus mehr als einem Kissen bestehende Zubereitungen können in Erwägung gezogen werden. Die Granulatmenge hängt natürlich von der zu behandelnden Wundfläche ab. Die Mengen und Größen können vom behandelnden Arzt aufgrund der Größe und Beschaffenheit der Wunde ohne weiteres ermittelt werden.
Im folgenden Testbericht wird die Erfindung im einzelnen veranschaulicht.

TESTBERICHT

Einleitung

Die reinigende Wirkung von Psylliumkissen bei Patienten, die an nekrotischen venösen Unterschenkelgeschwüren (Vv. ulcera crures) leiden, wurde untersucht. Die Ergebnisse wurden durch visuelle Beobachtung, morphometrische Analyse und die Computerbildanalyse von Polaroidfotos der Geschwüre ausgewertet. Da man durch die Computerbildanalyse die besten Ergebnisse erhält, die zudem reproduzierbar und objektiv sind, werden diese Daten für die weitere Analyse verwendet. Diese Ergebnisse können mit denen verglichen werden, die man durch die Standardbehandlung (15 Patienten) sowie eine Behandlung erhielt, bei der vom antarktischen Krill stammende proteolytische Enzyme verwendet wurden (22 Patienten). Sie wurden im gleichen Zeitraum und mit den gleichen Computermethoden ausgewertet.

Material und Methoden

Jedes Psylliumkissen enthält 2,5 g Granulat und kann maximal 10 ml Wasser absorbieren. Die Kissen wurden mit einem hydrophilen Gazeverband lose fixiert. Einmal pro Tag wurden sie gewechselt. Das Exsudat war gut von den Kissen absorbiert worden. Das geleeartige Material, das aus den Kissen sickerte, wurde jeden Tag vorsichtig von dem Geschwür entfernt und die umliegende Haut mit einer Salzlösung gespült. Vor und nach der Behandlung wurde die Wundfläche auf eine transparente Folie gezeichnet.
Die Wirksamkeit der Behandlung wurde unter Verwendung einer Skala (siehe Tabelle 1), die von 1 (gut) bis 4 (kein Ergebnis) reichte, vom Arzt und dem Patienten selbst ermittelt. Die qualitativen Aspekte, d.h. der Prozentsatz des Gebietes, an dem sich Granulationsgewebe gebildet hatte, wurden täglich nach einer Skala von 1 bis 5 (0 - 20 %, 21 - 40 %, 41 - 60 %, 61 - 80 %, 81 - 100 %) visuell geschätzt. Um diese Schätzungen zu ergänzen, wurden mit einer Polaroidkamera mit fester Brennweite (Acmel) täglich Fotoaufnahmen gemacht. Der schwarz/gelbe Bereich (Nekrose) und der rote Bereich (Granulationsgewebe) wurden durch morphometrische Analyse und eine Computerbildanalyse der Polaroidfotos gemessen. Zu diesem Zweck wurde eine metrische graue Skala nahe der Wunde angebracht, um die absolute Messung der Größe und Farbe in der Computerauswertung sicherzustellen. Auch die gesamte Wundregion wurde unter Verwendung eines Computers direkt von den transparenten Folien gemessen.
Vor und während der Behandlung wurde der Patient gefragt, ob die Behandlung Schmerzen oder sonstige Beschwerden verursache. Schmerz und Beschwerden wurden auf einer Skala von 1 bis 4 bewertet. Klinische Infektionssymptome wie Hautrötung, durch Berührung festgestellte Wärme, Ödeme und Eiterbildung wurden mit Hilfe einer Skala von 1 bis 3 bewertet. Falls Nebenwirkungen auftraten, wurden auch diese festgehalten. Außerdem wurden die medizinische Vorgeschichte, frühere und gegenwärtige Behandlungen sowie die Dauer des Geschwürs verzeichnet.

Patienten

Dieser Bericht deckt insgesamt 6 nekrotische venöse Geschwüre ab.
Die Dauer der Geschwüre betrug durchschnittlich 5,2 Monate.
Ausschlußkriterien waren: Schwangerschaft, arterielle Insuffizienz (definiert als "Einzelpulsindex unter 0,7"), Gefäßentzündung, peripherale Neuropathie oder Diabetes. Die maximale Wundgröße wurde durch die Größe der Kissen - 5 x 5 cm - festgelegt, doch auch größere Wunden konnten behandelt werden, indem man 2 Kissen nebeneinanderlegte. Dies war im Fall des Patienten Nr. 4 notwendig (Größe des Geschwürs 9 - 5 cm), bei dem 2 Kissen verwendet wurden.

Ergebnisse

Alle Geschwüre waren nach 7 Tagen transplantationsbereit.
Der Rückgang in der nekrotischen Gewebemenge im Verlauf einer Woche ist in Fig. 1 gezeigt. Fig. 1b zeigt die gleichen Daten in Prozentsätzen des gesamten gelben Bereichs am Tag 0. In der Psylliumgruppe ging der gesamte Wundbereich um durchschnittlich 4,5 % zurück.
Bezüglich der reinigenden Wirkung, d.h. Rückgang des gelben Bereichs, war nach siebentägiger Behandlung mit Psyllium ein durchschnittlicher Rückgang von 55 % festzustellen (Fig. 2).
In Tabelle 2 ist die Gesamtbewertung der Wirkung durch den Arzt und den Patienten aufgeführt.
Bei beiden Behandlungsarten wird etwa der gleiche Schmerzrückgang erzielt. Symptome bezüglich der Wunde wie Ödeme und Hautrötungen um die Geschwüre wurden gelindert; Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Aus Fig. 3 ist ersichtlich, daß die Wirkung auf die Wundreinigung vergleichbar mit der von 6,0 U/ml Krillenzymen ist, die zweimal pro Tag mit Okklusion aufgebracht wurden, und merklich besser ist als die Kontrollbehandlung mit Salzlösung (n = 15). Fig. 4 zeigt die Wirkung von Psyllium im Vergleich mit Krillenzymen (6,0 U/l) für den gleichen Zeitraum, die vom gleichen Forscher getestet und ausgewertet wurden (n = 5). Der Unterschied ist nicht erheblich, weist jedoch darauf hin, daß die Wirkung ungefähr gleich ist.

Erörterung

Bei 6 Patienten erhielt man durch Aufbringen von hoch absorbierenden Psylliumgazekissen einmal täglich über einen Zeitraum von sieben Tagen eine saubere, granulierende Wundfläche, die für eine Hauttransplation geeignet ist; durch diese Behandlung ging die Nekrose auf 55 % zurück (55 % der am Tag 0 gemessenen Nekrosemenge). Dies gilt im Vergleich mit anderen Behandlungsarten wie wiederholtes Wechseln von mit Salzlösung oder im Handel erhältlichen Enzymprodukten getränkten Verbänden als gutes Ergebnis.
Im gesamten Wundbereich war keine erhebliche Verringerung zu verzeichnen, doch das kann man nach einer nur einwöchigen Behandlung auch nicht erwarten.
Im Vergleich mit der Standardbehandlung, bei der dreimal täglich mit Salzlösung getränkte Verbände gewechselt werden, erspart die Verwendung von Psylliumkissen Zeit.
Abschließend kann festgestellt werden, daß diese einfachen absorbierenden Psylliumkissen die Anforderungen bezüglich Effektivität und einfacher Durchführung der Wundtoilette bei venösen Beingeschwuren erfüllen.

Tabelle 1

Beschreibung des Aufzeichnungssystems

Gesamtbewertung der Auswertung durch den Arzt

1. gutes Ergebnis (saubere Wunde, gutes Granulationsgewebe, keine Verunreinigung mit Bakterien)
2. angemessen (nicht ganz sauber, gute Granulation, keine Verunreinigung mit Bakterien)
3. gerade sauber genug, um die Transplantation durchzuführen.
4. nicht sauber genug, um die Transplantation durchzuführen

Gesamtbewertung der Auswertung durch den Patienten

1. eindeutig viel sauberer als vor der Behandlung
2. sauberer als vor der Behandlung
3. kein oder kaum Unterschied
4. schlechter als vor der Behandlung

Klinische Anzeichen für eine Infektion

1. kaum Eiterbildung, kein Geruch oder Hautrötung, bei Berührung nicht warm, keine Ödeme
2. etwas Eiterbildung, etwas Exsudat, leichter Geruch, leichte Hautrötung, etwas warm bei Berührung und leichte Ödeme
3. starke Eiterbildung, Exsudat und Geruch, Hautrötung, Schmerzen, Hitze, Ödeme

Schmerzen

1. nicht schmerzhaft
2. kaum schmerzhaft
3. leichte Schmerzen
4. starke Schmerzen

Beschwerden durch die Art des Verbands

1. keine Beschwerden
2. kaum Beschwerden
3. leichte Beschwerden
4. starke Beschwerden

Bildung von Granulationsgewebe

1. 0 - 20 %
2. 21 - 40 %
3. 41 - 60 %
4. 61 - 80 %
5. 81 - 100 % TABELLE 2 Granulationsbewertung (5 = gut) Gesamtergebnis (1 = gut) Klinische Infektionssymptome Schmerzen Beschwerdefreiheit Arzt Patient Psyllium Tag Durchschnitt

Erklärung der Grafiken

Fig. 1a
Diese Grafik zeigt die Wirkung von Psyllium auf die Wundreinigung bei 6 Patienten über einen Zeitraum von 7 Tagen. Angegeben ist die Abnahme in der Menge nekrotischen Gewebes.

Fig. 1b

Diese Grafik entspricht Fig. 1a, aber die Wirkung auf die Wundreinigung ist als Prozentsatz des gesamten gelben Bereichs ain Tag 0 ausgedrückt.

Fig. 2

Diese Grafik zeigt den nekrotischen Bereich bei 6 Pätienten über einen Zeitraum von 7 Tagen, ausgedrückt als Prozentsatz bezogen auf den Tag 0.

Fig. 3

Diese Grafik zeigt, daß der Rückgang der Nekrose bei den untersuchten Patienten über den Zeitraum von 7 Tagen vergleichbar mit den bei der Behandlung mit Krillenzymen erzielten Ergebnissen ist. Der Rückgang der Nekrose ist als Prozentsatz bezogen auf den Tag 0 angegeben. Die Anzahl der Patienten beträgt 15.

Fig. 4

Diese Grafik entspricht Fig. 3; es wird die Wirkung von Psyllium auf eine Gruppe von 5 Patienten mit der der Krillenzyme verglichen. Die Studie wurde über den gleichen Zeitraum und vom gleichen Forscher durchgeführt.

Claims

1. Verwendung von Pflanzenfasern oder daraus abgeleiteten Produkten aus der Samenhülse von Plantago ovata zur Herstellung von Zubereitungen zur Wundbehandlung.

2. Verwendung der Pflanzenfasern oder von daraus abgeleiteten Produkten nach Anspruch 1 in Kombination mit einer weiteren aktiven Substanz, die aus der proteolytische Enzyme, antiseptische Mittel, Wachstumsstimulatoren und Elektrolyte umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Zur Wundbehandlung geeignete Zubereitung, die die Pflanzenfasern oder daraus abgeleitete Produkte nach Anspruch 1 oder die Kombination nach Anspruch 2 zusammen mit einem Mittel zur Aufbringung auf die Haut umfaßt.

4. Zubereitung nach Anspruch 3 in Form eines porösen Trägers, der auf die Haut aufgebracht werden kann.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, bei der der Träger ein Gewebe oder ein Vlies umfaßt, das nicht auf der Wunde haftet.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, in der das Vliesmaterial ein Polypropenvlies umfaßt.