<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur technischen Herstellung von
10-Dialkyl-aminoalkyl-phenothiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Herstellung von 10-Dialkyl-aminoalkyl-pheno- thiazinen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R für Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Dialkylsulfonamido-, Cyano- oder Aci-
EMI1.2
- 7N-Atom ringgeschlossen vorliegen können.
Solche Basen sind an sich bekannt. Ständig werden weitere, ähnlich substituierte Phenothiazinbasen mit neuartigen Wirkungsspektren beschrieben. Dabei steht bislang bei der Synthese solcher Basen die Untersuchung von Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung im Vordergrund der Forschung.
Im Gegensatz hiezu ist die technische Herstellung von Phenothiazinbasen bisher weniger gut untersucht worden. So erklärt sich, dass neben einer kleinen Anzahl anderer Herstellungsarten in neueren Patentschriften über Phenothiazinbasen fast immer und fast wörtlich die für die ersten Phenothiazinbasen formulierten Herstellungsbedingungen übernommen werden.
Für Kondensationen zwischen einem Phenothiazin mit freiem H-Atom in 10-Stellung und beliebigen Arninoa1kylhalogeniden der verallgemeinerten Struktur : X-B-T' wobei X Halogen, B eine C-Kette mit 2 - 7 C-Atomen und T* einen Mono-oder Dialkylaminrest, in dem die Alkylreste 1 - 5 C-Atome besitzen, oder den Rest eines cyclischen Amins, wie Piperidyl-, Piperazinyl-, 4-Alkylpiperazinylrest usw., bedeuten, werden dabei-oft ohne Belegung durch Verfahrensbeispiele-als Kondensationsmittel Alkalimetalle und deren Derivate, wie Hydride, Amide, Alkoholate, Hydroxyde, Metallalkyle usw., insbesondere Li-Hydrid, Na-Amid, K-Amid, Na-tert.-Butylat, Butyllithium, Phenyllithium, gepulvertes NaOH und gepulvertes KOH vorgeschlagen.
Es fällt dabei auf, dass man technisch schwierig zu handhabende Derivate, wie Phenyllithium, Lithiumhydrid und Natriumamid in eine Reihe neben gepulvertes Natriumhydroxyd als Kondensationsmittel stellt. Offensichtlich zeigt dies, dass man mit gepulverten Ätzalkalien wohl Kondensationen erzielt, jedoch erst bei Einsatz komplizierterer Alkalimetallderivate befriedigende Ergebnisse erreicht.
<Desc/Clms Page number 2>
Untersucht man die Kondensationsverhältnisse, lässt sich leicht zeigen, dass unter vergleichbaren Bedingungen tatsächlich nur diejenigen Kondensationsmittel eine technisch befriedigende Kondensation gewährleisten und relativ hohe Ausbeuten anPhenothiazinbasen liefern, die als"wasserfreie"Kondensations- mittel betrachtet werden können (NaNH, Phenyllithium, Grignardverbindungen usw.), dass dagegen bei Einsatz von gepulvertem NaOH oder KOH technisch nicht befriedigende Endausbeuten erhalten werden.
Man könnte den unbefriedigenden Reaktionsablauf mit NaOH unter Umständen mit dessen Unlöslichkeit im Lösungsmittel erklären. Dies ist offensichtlich auch der Grund, weshalb in allen bisher in Patentschriften angeführten Beispielen, in denen NaOH oder KOH vorgeschlagen ist, stets auf die Verwendung von gepulvertem NaOH hingewiesen wird.
Die Herstellung, Haltbarkeit und der Umgang mit gepulvertem Ätznatron ist wegen der erhöhten Hygroskopie, Verklumpungsgefahr und Ätzwirkung eines solchen Pulvers problematisch.
Es wurde nun gefunden, dass die Verteilung des Ätznatrons im Lösungsmittel auf die Gesamtreaktion von untergeordneter Bedeutung ist. Es wurde weiter gefunden, dass Ätznatron oder Ätzkali in molaren Mengen oder geringen Überschüssen ungenügende wasserbindende Eigenschaften im Reaktionsgeschehen besitzt, dass aber der Einsatz von zwei und mehr Mol Ätznatron pro Mol zu kondensierendem Phenothiazin die Reaktion so günstig beeinflusst, dass unter solchen Bedingungen Endausbeuten an Phenothiazinbasen erreicht werden, die so hoch - und zum Teil auch höher-liegen wie jene, die z. B. bei den üblichen Kondensationen mittels Natriumamid erzielbar sind.
Bemerkenswert sind ausser den optimalen Ausbeuteverhältnissen, die man bei Einsatz von gewöhnlichem, technischem Ätznatron in Mengen von mehr als 2 Mol zu kondensierendem Phenothiazin erhält, die gegenüber den üblichen Kondensationen mittels Natriumamid vereinfachten Aufarbeitungsverhältnisse.
Im Gegensatz zu jenen Kondensationen sind die während der Aufarbeitung auftretenden Trennschichten Wasser/Öl-organische Lösung scharf und die Schichten blank. Schmieren, harzige Anteile oder andere lästige Nebenprodukte, wie sie bei Amidkondensationen oft auftreten, gibt es überraschenderweise kaum bei Kondensationen nach dem erfindungsgemässen Verfahren.
Man kann diesen bemerkenswerten Unterschied sicher damit erklären, dass bei Kondensationen mit NaNH2 als Kondensationsmittel deutlich sichtbar ein tiefgelbes Na-Salz des Phenothiazins auftritt, von dem bekannt ist, dass es sich bei Luftzutritt schnell unter tiefschwarzer Verfärbung zersetzt, während bei Kondensationen mit überschüssigem, technischem NaOH/KOH, wie es das erfindungsgemässe Verfahren vorschlägt, offenbar die Bildung eines leicht zersetzlichen Alkalisalzes des Phenothiazins nicht in gleich grossem Umfang abläuft, wie es bei Na-Amid-Kondensationen der Fall ist. Ob die Stufe eines Alkaliphenothiazinsalzes bei Kondensationen nach dem erfindungsgemässen Verfahren für die Gesamtreaktion wesentlich ist, ist zweifelhaft.
Feststeht, dass sich bei Kondensation nach dem erfindungsgemässen Verfahren niemals eine grössere Menge Alkalisalz des Phenothiazins im Reaktionsgeschehen vorfindet, wie dies bei Natriumamidkondensationen hingegen leicht zu beobachten ist. Die bei Kondensationen nach dem erfindungsgemässen Verfahren ihrem Umfang nach wesentlich im Vergleich zu üblichen Kondensationen mit Metallalkylen, Metallarylen, Na-Amid usw. verringerte Bildung von Alkalisalzen der Phenothiazine lässt sich
1. auf den typisch heterogenen Charakter der Reaktionsmischung nach dem erfindungsgemässen Verfahren zurückführen, wobei Phenothiazin in Benzol, Toluol, Xylol usw. gelöst vorliegt und technisches Schuppenätznatron oder-ätzkali die feste, in organischen Stoffen völlig unlösliche Phase der Reaktionsmischung darstellt, und
2.
leicht durch Gegenüberstellung der Gleichung für den Umsatz von einem entsprechenden Phenothiazin mit NaNH2 einerseits und mit NaOH anderseits erklären, wobei die letztere Gleichung zeigt, dass durch die Bildung von Reaktionswasser gebildetes Na-Salz des Phenothiazins wieder zerlegt werden kann :
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
tung besitzt.
Insofern ist-wie aus den Beispielen zu dem erfindungsgemässen Verfahren zu erkennen ist - techni- sches Ätznatron (Ätzkali) zweifellos als Kondensationsmittel "eleganter" als Metallalkyle, Metallaryle bzw. Na-Amid.
Durch die entscheidend verringerte Bildung eines Alkalisalzes der Phenothiazine bei Kondensationen nach dem erfindungsgemässen Verfahren ergeben sich zusätzliche Folgerungen für die Mengen Lösungsmittel bei solchen Kondensationen. So werden bei Natriumamidkondensationen üblicherweise auf 100 Mol Phenothiazin 100 - 300 1 Toluol, Benzol od. dgl. eingesetzt, während bei Verwendung von technischem Ätznatron schon bei Einsatz von 20 - 40 1 pro 100 Mol Phenothiazin eine glatte und gefahrlose Kondensation gewährleistet ist.
Die folgenden Übersichten über Ausbeuten bei der Kondensation von Phenothiazin mit l-Chlor-2-di- methylaminopropan zeigen, wie durch technisches Ätznatron in Mengen von 2 und mehr Mol pro Mol zu kondensierendem Phenothiazin die nachteiligen Wirkungen von Reaktionswasser voll beherrscht werden und wie solche Ansätze sowohl seitens der Ausbeute als auch seitens der aus den Beispielen ersichtlichen vereinfachten Aufarbeitung den bisher üblichen Kondensationsverfahren überlegen sind.
In den folgenden Übersichten wird die Menge an nicht umgesetztem Phenothiazin, die Ausbeute an einer Rohbase mit den beiden Isomeren des Dimethylaminoisopropyl-phenothiazins in Gramm und in Prozent der Theorie sowie die Reinausbeute an einem Oxalat des 2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl-l-phenothiazins in Gramm und in Prozent der Theorie bei molaren Ansätzen angegeben. Die einheitlichen Kondensationsbedingungen sind entsprechend dem untenstehenden Beispiel 1 gewählt.
Übersicht 1
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Molverhältnis <SEP> Wiedergewonnenes <SEP> Phenothiazin
<tb> Phenothiazin/NaOH <SEP> in <SEP> g <SEP> bei <SEP> l-Mol-Ansätzen
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1,0 <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> * <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 32-45* <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 12-23* <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3-7 <SEP>
<tb> 1 <SEP> :3,0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 5
<tb>
*) Die hier angegebene Menge an Phenothiazin umfasst nicht das gesamte, nicht umgesetzte Phenothiazin.
Ein nicht ge- ringer Teil von nicht umgesetztem Phenothiazin findet sich gelöst in der Rohbase, die in Übersicht 2 betrachtet wird.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> Molverhältnis <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> Gramm <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> Prozent
<tb> Phenothiazin/NaOH <SEP> der <SEP> Theorie
<tb> 1 <SEP> :1,0 <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> ** <SEP> 64,8 <SEP> - <SEP> 69,0 <SEP> **
<tb> 1 <SEP> :1,2 <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> ** <SEP> 72,5 <SEP> - <SEP> 75,7 <SEP> **
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2,0 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> ** <SEP> 88, <SEP> 0- <SEP> 91, <SEP> 0** <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> 95, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 98, <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> :
<SEP> 3,0 <SEP> 275-284 <SEP> 97, <SEP> 0-100, <SEP> 0
<tb>
* *) Diese Rohbasen enthalten noch gelöstes Phenothiazin, das bei weiterer Aufar- beitung die Ausbeuten wesentlich nach unten korrigiert.
Übersicht 3
Ausbeute an reinem saurem Oxalat des
2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl-1-phenothiazins.
EMI4.3
<tb>
<tb>
Molverhältnis <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> Gramm <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> Prozent
<tb> Phenothiazin/NaOH <SEP> der <SEP> Theorie
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 125-135 <SEP> 33, <SEP> 4- <SEP> 36,0
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 175-185 <SEP> 46, <SEP> 8- <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 230--240 <SEP> 61, <SEP> 0- <SEP> 64, <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 260 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 72, <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 270 <SEP> 72, <SEP> 5- <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Ausbeuten <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> Mol
<tb> NaNH <SEP> in <SEP> zager
<tb> Toluolsuspension <SEP> als
<tb> Vergleich'245-260 <SEP> 65, <SEP> 5-70, <SEP> 0
<tb>
Der technische Fortschritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird weiter besonders deutlich, wenn man die Kondensationen von 3-substituierten Phenothiazinen mit Aminoalkylhalogeniden betrachtet. Als 3-substituierte Phenothiazine kommen Stoffe der allgemeinen Formel :
EMI4.4
in Frage, bei denen R Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Dialkylsulfonamidgruppe, eine Cyangruppe oder auch eine Acidylgruppe bedeutet.
Bekannt sind als solche Stoffe beispielsweise 3-Chlor-phenothiazin, 3-Methyl-phenothiazin, S-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Methylthio-, 3-Acetyl-, 3-Butyryl-phenothiazin usw.
Bei solchen 3-substituierten Phenothiazinen kommt der sterischen Struktur während der Kondensation nach bisheriger Auffassung eine hindernde Bedeutung zu. Dies ist sicher der Grund, warum in der Literatur nicht gleiche befriedigende Kondensationsverhältnisse mit NaNH als Kondensationsmittel mitgeteilt werden wie bei Kondensationen des nicht 3-substituierten Phenothiazins. Dies scheint weiter der Grund dafür zu sein, dass in solchen Fällen Variationen des allgemeinen Kondensationsverfahrens beschrieben worden sind. So kennt man für Kondensationen von 3-Äthyl-phenothiazin in Gegenwart von Na-Amid
<Desc/Clms Page number 5>
Kochzeiten von wenigstens 18 h. Oft verwendet man als kondensationsfördernd höhere Temperaturen und höher siedende Lösungsmittel, wie Xylol.
In vielen Fällen führt hiebei die Na-Amidkondensation nicht mehr zu maximalen Ausbeuten. In solchen Fällen hat man als wertvollen weiteren Weg in der Patentliteratur die thermische Zersetzung von Phenothiazinestern nach dem Schema
EMI5.1
(T = Alkyl- oder Dialkylaminrest) (R = wie oben) beschrieben, der jedoch zunächst die Herstellung des 10-Phenothiazin-carbonsäurechlorids sowie dessen Überführung in basischen Ester voraussetzt.
Für 3-Acidylphenothiazine, bei denen durch die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe im Acidylrest eine Störung der Kondensation mittels NaNH befürchtet werden muss, ist in der Patentliteratur auf eine der Kondensation vorausgehende Blockierung der Carbonylgruppe mit nachfolgender Abspaltung des blockierenden Restes nach erfolgter Kondensation hingewiesen worden.
Es war bei dieser Sachlage daher nicht ohne weiteres zu erwarten und ist überraschend, dass die Verwendung von technischem Ätznatron oder Ätzkali in Mengen von 2 und mehr Mol pro Mol zu kondensierendem Phenothiazin auch in diesen Fällen glatte Kondensationen, störungsfreie Aufarbeitungsverhältnisse und hohe Ausbeuten an den gesuchten Endprodukten liefert.
Die vorzügliche Kondensationswirkung des überschüssigen Ätznatrons sei an der Kondensation von 3-Chlorphenothiazin mit Dimethylamino-isopropylchlorid dargestellt : Übersicht 4
Kondensation zwischen technischem Chlorphenothiazin und Dimethylamino-isopropylchlorid.
EMI5.2
EMI5.3
stets auftretende gleichzeitige Bildung einer zweiten isomeren Form des hier be- trachteten Endproduktes zurückzuführen.
Die Kondensation von 3-Acidylphenothiazinen mit basischen Aminoalkylhalogeniden, die in Gegenwart von NaNH nicht befriedigend verläuft, schwierige Aufarbeitungsverhältnisse durch die Gegenwart von in Säure schwer oder gar nicht löslichenHarzanteilen zeigt und relativ geringe Ausbeuten an den gesuchten Basen liefert, die hingegen in Gegenwart von 2 und mehr Mol technischem Ätznatron oder Ätzkali, wie es das erfindungsgemässe Verfahren vorsieht, schnell, glatt und ohne Nebenprodukte in hohen Ausbeuten 3-Acidylphenothiazin-l0-basen liefert, sei abschliessend besonders hervorgehoben.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
NaNH2liefern - behandelt wie nach den Beispielen 1 bis 4 - 156 g einer fast klaren Rohbase, die bei Kp, bei 205 - 207C destilliert und in einer Reinausbeute von 118 g = 740/0 d. Th. anfällt. Die destillierte Base ist ein Isomerengemisch aus den beiden bei Kondensationen mit Dimethylaminoisopropylchlorid bekanntlich entstehenden Isomeren, die über das saure Oxalat getrennt werden können.
Das saure Oxalat des 10 (2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-3-chlorphenothiazins, das als Hauptprodukt anfällt, hat einen Fp. von 168 bis 1700C.
EMI7.1
s pie I 6 : 10- (Dimethylaminoisopropyl) -3 -acetylphenothiazin,.70g Dimethylaminoisopropylchlorid, techn.,
80 g NaOH, techn. (2,0 Mol) und
200 ml Toluol werden 3 h zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Kochzeit liegen eine klare Lösung und ein fester Bodensatz vor. Die klare Lösung hinterlässt nach Abdestillieren des Toluols eine Rohbase in einer Ausbeute von zirka 92% d. Th. Bei Reindestillation erhält man eine Base, die bei 0,8 mm bei 234 - 2380 C siedet.
Mit
EMI7.2
aus CH OH/C H-OHPATENTANSPRUCH :
Verfahren zur technischen Herstellung von 10-Dialkyl-aminoalkyl-phenothiazinen der allgemeinen Formel :
EMI7.3
worin R für Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Dialkylsulfonamido-, Cyano-, AcidylGruppen steht, B eine verzweigte oder unverzweigte Alkankette mit 2 - 7 C-Atomen darstellt und T einen Dialkylaminorest bezeichnet, in dem die Alkylreste 1 - 5 C-Atome besitzen, die auch unter sich am N-Atom ringgeschlossen vorliegen können, durch Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel :
EMI7.4
mit einem Dialkyl-aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel :
EMI7.5
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.