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Verfahren zur Herstellung eines für die orale Applikation geeigneten Salzes von Penicillin V
EMI1.1
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inBenzyldehydroabietylaminpenicillin V weist somit von allen bekannten Penicillin V-Verbindungen die besten Resorptionsbedingungen auf. In Übereinstimmung damit sind die Penicillinserumspiegel höher, schneller einsetzend und länger anhaltend als bei der Applikation von Penicillin V-Kaliumsalz.
Im folgenden sind die Ergebnisse der Vergleichsversuche zusammengestellt.
Löslichkeit in Wasser bei 24 C
Tabelle I
EMI2.1
<tb>
<tb> Basen <SEP> des <SEP> Molgewicht <SEP> Penicillin-Gramm <SEP> Salz <SEP> Einheiten <SEP> in
<tb> Penicillin <SEP> V-Salzes <SEP> Einheiten <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Lösung
<tb> in <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> ml <SEP>
<tb> N-Benzyl-ss-phenyl-
<tb> äthylamin <SEP> 561 <SEP> 1057 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 951
<tb> Dibenzyläthylendiamin <SEP> 940 <SEP> 1260 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 504
<tb> Dibenzylamin <SEP> 547 <SEP> 1085 <SEP> 0, <SEP> 24.
<SEP> 2600 <SEP>
<tb> Didehydroabietyl-
<tb> äthylendiamin <SEP> 1296 <SEP> 915 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 92
<tb> Dehydroabietylamin <SEP> 635 <SEP> 934 <SEP> 0, <SEP> 012 <SEP> 108
<tb> Benzyldehydroabietylamin <SEP> 725 <SEP> 818 <SEP> 0, <SEP> 0097 <SEP> 80
<tb>
Es ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Penicillin V-Salz die geringste Wasserlöslichkeit unter den angeführten Verbindungen aufweist.
Löslichkeit in Magensaft bei 37 C.
Der künstliche Magensaft wurde folgendermassen hergestellt :
5 g Pepsin, 1, 4 g NaCl, 0, 5 g KC1 und 35 ml In-Salzsäure wurden in destilliertem Wasser gelöst und auf 1000 ml aufgefüllt. PH-Wert 1, 75 - 1, 77.
1 g des betreffenden Penicillinsalzes wurde mit 100 ml künstlichem Magensaft 1 h lang bei 370C gerührt.
Der nicht gelöste Rückstand wurde abgesaugt, getrocknet und gewogen und seine Penicillinwirksamkeit bestimmt.
Tabelle II
EMI2.2
<tb>
<tb> Base <SEP> des <SEP> Rückstand <SEP> Wirkungseinheiten <SEP> Anteil <SEP> der <SEP> Penicillin
<tb> Penicillin <SEP> V-Salzes <SEP> in <SEP> Gramm <SEP> des <SEP> unbehan-des <SEP> behan-V-Einheiten <SEP> im
<tb> delten <SEP> Salzes <SEP> delten <SEP> Salzes <SEP> unlöslichen <SEP> Rückstand
<tb> IE/mg <SEP> IE/mg <SEP> in <SEP> %
<tb> N-Benzyl-B-phenyläthylamin <SEP> 0, <SEP> 544 <SEP> 1057 <SEP> 1698 <SEP> 87
<tb> Dibenzyläthylendiamin <SEP> 0, <SEP> 643 <SEP> 1260 <SEP> 1665 <SEP> 85
<tb> Dibenzylamin <SEP> 0,536 <SEP> 1085 <SEP> 1645 <SEP> 80
<tb> Didehydroabietyl-
<tb> äthylendiamin <SEP> 1,01 <SEP> 915 <SEP> 856 <SEP> 94
<tb> Dehydroabietylamin <SEP> 0.
<SEP> 921 <SEP> 934 <SEP> 908 <SEP> 89,5
<tb> Benzyldehydroabietylamin <SEP> 0,955 <SEP> 818 <SEP> 814 <SEP> 95
<tb>
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Es ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Penicillin V-Salz in Magensaft die geringste Löslichkeit unter den angeführten Verbindungen aufweist.
Löslichkeit in Darmsaft bei 370C.
Ähnlich wie mit künstlichem Magensaft wurde das Verhalten aller oben genannten Penicillin V-Salze in künstlichem Darmsaft geprüft und festgestellt, wieviel Penicillin V von den einzelnen Salzen an den Darmsaft abgegeben wird.
Der künstliche Darmsaft wird folgendermassen hergestellt : 1, 35 g Kaliumphosphat, primär, 10, 12 g Natriumphosphat, sekundär, 3, 0 g Pankreatin, 1, 0 g p-Oxybenzoesäuremethylester und destilliertes Wasser ad 1000 ml. PH gleich 7, 4.
1 g Penicillin V-Salz wurde 1 h lang mit 100 ml künstlichem Darmsaft bei 370C gerührt, dann wurde filtriert und das in Lösung gegangene Penicillin V getestet.
Tabelle III
EMI3.1
<tb>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP>
<tb> Base <SEP> des <SEP> pH-Wert <SEP> Einheiten <SEP> Einges. <SEP> Gesamte <SEP> %-Anteil
<tb> Penicillin <SEP> V-Salzes <SEP> in <SEP> l <SEP> ml <SEP> Einheiten <SEP> im <SEP> Lösg. <SEP> gelöst,
<tb> Darmsaft <SEP> gesamt <SEP> befind <SEP> 1. <SEP> ber.
<SEP> auf
<tb> Einheiten <SEP> Einsatz
<tb> N-Benzyl-ss-phenyläthylamin <SEP> 7,5 <SEP> 1915 <SEP> 1057000 <SEP> 192000 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Dibenzyläthylendiamin <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 2031 <SEP> 1260000 <SEP> 203000 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Dibenzylamin <SEP> 7,48 <SEP> 3592 <SEP> 1085000 <SEP> 359000 <SEP> 33, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Didehydroabietyl-
<tb> äthylendiamin <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 3806 <SEP> 915000 <SEP> 381000 <SEP> 41, <SEP> 5
<tb> Dehydroabietylamin <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 964 <SEP> 93400 <SEP> 96000 <SEP> 10, <SEP> 4
<tb> Benzyldehydroabietylamin <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 5064 <SEP> 818000 <SEP> 506000 <SEP> 61,9
<tb>
Es ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Penicillin V-Salz die höchste Darmsaftlöslichkeit unter den angeführten Verbindungen aufweist.
Dieses Verhalten war überraschend. Es war nicht vorauszusehen, dass das BenzyldehydroabietylaminPenicillin V, das in Wasser noch etwas schwerer löslich ist als das Bis-dehydroabietyläthylendiamin, im Darmsaft leichter löslich ist und damit mehr Penicillin V zur Resorption freigeben kann als andere in Wasser leichter lösliche Penicillin V-Salze.
Die Anwendung des Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V bedeutet einen Fortschritt in der Therapie mit oralem Penicillin.
Wegen der geringen Wasserlöslichkeit lassen sich damit sehr gut haltbare wässerige Suspensionen herstellen, die im Darm gut resorbiert werden. Man erhält hohe und lange Zeit andauernde Blutspiegel.
Die Herstellung von Saft-Zubereitungen mit einem Gehalt entsprechend 100 000 Einheiten Penicillin V pro ml ist in Beispiel 3a näher erläutert ; eine Dosis entspricht einem Teelöffel oder 5 ml des dort beschriebenen Saftes. Eine weitere Ausführungsform wird in Beispiel 3b erläutert. Von der so erhaltenen Zubereitung entspricht 1 ml 100 000 Einheiten Penicillin V.
Es lassen sich auch mit den üblichen galenischen Hilfsstoffen Tabletten herstellen, die 100 000 und 200 000 Einheiten Penicillin V entsprechen. Näheres geht aus Beispiel 4 hervor.
Das Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V lässt sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen.
Man kann es durch doppelte Umsetzung aus einem leicht löslichen Penicillin V-Salz und einem Basensalz in Wasser darstellen.
Man kann auch die beiden Komponenten in einem organischen Lösungsmittel lösen und durch Verdampfenlassen oder auch Ausfällen mit einem Nichtlöser das feste Salz abscheiden.
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Das Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V bildet feine farblose Nädelchen, die sich leicht in Methanol, weniger leicht in Äthanol und Isopropanol lösen. Methylenchlorid löst das Salz leicht. 1 mg entspricht 807 Einheiten.
Das Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V hat einen schwach bitteren Nachgeschmack. Man erhält ein gemischtes Salz mit einem süsslichen Nachgeschmack, wenn man das Penicillin-Salz aus Methanol, Penicillin V-Säure und Benzyldehydroabietylamin in Gegenwart von etwa 1% BenzyldehydroabietylaminSaccharin mit Wasser ausfällt. Die übrigen Eigenschaften des Penicillin V-Salzes werden durch das Saccharin-Salz nicht merklich verändert.
Beispiel l : 150 g Benzyldehydroabietylaminbase (Mol 375) werden unter Rühren in 1. 451 Methanol gelöst und bei 8 - 100C 142, 8 g Penicillin V-Säure (Mol 350) eingetragen.
Zu der klaren Lösung lässt man in 2 h unter Rühren 240 ml destilliertes Wasser eintropfen. Dabei scheidet sich der grösste Teil des Penicillin V-Salzes kristallisiert aus. Man lässt innerhalb von 20 h noch 2. 26 1 Wasser zulaufen. Dann saugt man auf einer Nutsche ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei Raumtemperatur im Vakuum.
Die Ausbeute an Benzyldehydroabietylamin-Salz der Penicillin V-Säure beträgt 285, 0 g = 96, 3% der berechneten Menge. Wirkung gef. : 842 E Penicillin V pro mg, ber. : 807 E Penicillin V pro mg.
Beisp iel 2 : 11, 80g Benzyldehydroabietylaminbase, 10, 5g Penicillin V-Säure und 0, 22g Saccharinsäure (Benzoesäuresulfimid) werden zusammen in 145 ml Methanol gelöst und langsam mit 25 ml destilliertem Wasser unter Rühren versetzt. Zu dem steifen Kristallbrei tropft man in 2 h noch 303 ml destilliertes Wasser. Man rührt 4 h nach, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum bei 40 C. Die Ausbeute an einem Gemisch aus Benzyldehydroabietylamin-Salzen der Penicillin V-Säure und des Benzoesäuresulfimids beträgt 21, 5 g. Die Wirkung entspricht 818 E Penicillin V pro mg.
Beispiel3 :Saftzubereitungen. a) Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V 136, 30 g (Gemahlenes Salz, 1 mg entspricht 807 IE
Penicillin V ; 136, 3 gentsprechen 110 Mega IE
Penicillin V)
Trinatriumcitrat (wasserfrei) 10, 00 g
EMI4.1
-Oxybenzoesäuremethylester 0, 90 gHydroxyäthylcellulose (hochviskos) 4, 50 g o-Benzoesäuresulfimid-Natrium 5. 00 g
Aqua bidest. ad 1000 ml 872, 00 g
Die trockenen Komponenten werden zusammen mit zehn Porzellankugeln in einer 2 l-Flasche gemischt, die Flasche evakuiert und dann das Wasser eingesaugt. Dann wird das Gefäss auf einer Rollvorrichtung 10 h gerollt. Dabei bildet sich eine gleichmässige Suspension. Die Viskosität beträgt etwa 110 cP.
1 ml entspricht einer Deklaration von 100000 IE-Penicillin V.
1 Dosis = 1 Teelöffel = 5 ml entspricht 0, 5 Mega IE Penicillin V.
Das Präparat ist in Glasflaschen mit Schraubdeckel gut haltbar. b) Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-
Benzyldehydroabietylamin-o-Benzoesäuresulfimid-
Gemisch 136, 3 : 4, 1 140, 40 g (entsprechend 110 Mega IE Penicillin V)
Trinatriumcitrat (wasserfrei) 10, 00 g
EMI4.2
0, 90Hydroxyäthy1cellulose (hochviskos) 4, 50 g o-Benzoesäuresulfimid-Natrium l, 00 g
Aqua bidest. ad 1000 ml 870, 00 g Nach dem unter a) genannten Verfahren erhält man eine stabile, haltbare Suspension.
1 ml entspricht einer deklarierten Menge von 100 000 IE Penicillin V.
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Beispiel 4 : Tablettenzubereitungen.
EMI5.1
<tb>
<tb>
Tabletten <SEP> zu
<tb> 100 <SEP> 000 <SEP> E <SEP> 200 <SEP> 000 <SEP> E
<tb> 1. <SEP> Benzyldehydroabietylamin-Pc-V
<tb> 816 <SEP> E/mg <SEP> (+ <SEP> 100/0) <SEP> 135,0 <SEP> mg <SEP> 270, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 2. <SEP> Feindisperse <SEP> Kieselsäure, <SEP> ungepresst <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> Maisstärke <SEP> 25,0 <SEP> mg50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Trockengranulat <SEP> (Teilchengrösse
<tb> zwischen <SEP> 0, <SEP> 75-0, <SEP> 3 <SEP> mm) <SEP> 185,0 <SEP> mg <SEP> 370,0 <SEP> mg
<tb> 4. <SEP> Maisstärke <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 5. <SEP> Talcum <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 6. <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 215,0 <SEP> mg <SEP> 430,0 <SEP> mg
<tb>
Herstellung :
Die Substanzen 1. -3. werden homogen gemischt, brikettiert und zu gleichmässigem Granulat (Korngrösse 0, 75-0, 3 mm) zerschlagen.
Das Granulat wird mit einer feinen Mischung von 4. -6. unter Rollen gemischt und zu Tabletten gepresst.