JP2012523438A - メタロプロテイナーゼ−1(mmp−1)によるpar−1活性化 - Google Patents
メタロプロテイナーゼ−1(mmp−1)によるpar−1活性化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012523438A JP2012523438A JP2012504929A JP2012504929A JP2012523438A JP 2012523438 A JP2012523438 A JP 2012523438A JP 2012504929 A JP2012504929 A JP 2012504929A JP 2012504929 A JP2012504929 A JP 2012504929A JP 2012523438 A JP2012523438 A JP 2012523438A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- par
- mmp
- agent
- patient
- p1i3pal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
- A61L2300/434—Inhibitors, antagonists of enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
- A61L2300/436—Inhibitors, antagonists of receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、アテローム血栓性疾患、炎症、脈管形成、がんを初めとする正常なリモデリングプロセス及び病理的リモデリングプロセスにおいて多くの重要な役割を果たしている。本発明は血小板表面上の内因性血小板MMP−1コラゲナーゼによるプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の活性化に関する。血小板が線維性コラーゲンに曝されると、表面結合pro−MMP−1チモーゲンが、PAR−1を介した凝集を促進する活性型MMP−1に変換される。MMP−1は、PAR−1細胞外ドメインを新規な部位で切断し、これがその後、Rho−GTPシグナル伝達経路、細胞の形態変化及び運動性、並びにMAPKシグナル伝達を強く活性化することが示されている。MMP−PAR1を遮断すると、動脈流下で血栓形成が抑制され、動物の血栓症が抑制された。これらの研究は、メタロプロテアーゼのマトリックス依存性活性化と血小板−Gタンパク質シグナル伝達を関連付け、動脈血栓症及びその他の血栓性疾患を処置及び防止するための新規な標的としてMMP−1/PAR−1を同定するものである。
【選択図】図6G
Description
本願は、どちらも2009年4月10日付で提出された同時係属中の米国仮特許出願第61/168,353号及び第61/168,360号の両方の優先権及び利益を主張するものであり、適用される法律により許される範囲でこれらの出願全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、急性冠動脈症候群及びアテローム性動脈硬化症に関連する状態を含む血栓性状態の診断及び処置に関する。本発明は更に、研究又は臨床用途のために血小板を保存する手段に関する。
本発明は、米国国立衛生研究所により認められた認可番号R01 HL−57905、R01 HL−64701、及びR01 CA−122992に基づき政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
I−(A)コラーゲンはPAR−1を切断する活性型MMP−1を血小板上に生じさせる
ヒト血小板はかなりの量のコラゲナーゼ活性を含み、これは種々のアゴニストに曝されることで放出され得る。主要な血小板コラゲナーゼであるMMP−1は他のアゴニストに対する凝集反応を刺激して細胞周辺へのβ3インテグリンの再分布を引き起こすことができると考えられる。血小板MMP−1の凝集促進効果がPAR1受容体に仲介されているかを調べるために、一次(primary)アゴニストであるコラーゲンで刺激した後と、二次的なメディエーターであるADP及びトロンボキサンで刺激した後に、血小板表面上での内因性proMMP−1のin situ活性化の量を測定した。
トロンビン、プラスミン、APC等のセリンプロテアーゼがPAR1をLDPR41↓S42FL(P4P3P2P1↓P1’P2’P3’)で直接加水分解してS42FLLRNテザーリガンド(TRAP)を生成し、これが細胞内形態のPAR1を活性化することが複数の研究により示されている(Kuliopulos et al.,1999;Loew et al.,2000;Parry et al.,1996;Seeley et al.,2003;Vu et al.,1991)。しかし、MMP−1等のマトリックスメタロプロテアーゼは一般的にP1’部位に疎水性アミノ酸を、P2’に塩基性又は疎水性アミノ酸を、P3’に小残基(アラニン、グリシン、又はセリン)を好む(Netzel−Arnett et al.,1991;Turk et al.,2001)。したがって、MMP−1はR41↓S42FLトロンビン部位で効率的に切断しない可能性がある。MMP−1切断部位を決定するために、PAR1のN末端ドメインに相当する26アミノ酸ペプチド(TR26、PAR1の残基36〜61)を合成した(図2A〜B)。トロンビン切断部位領域及び隣接領域を含む合成26マーペプチドTR26(A36−S61)又はTR26−P40N(A36−K61)を、10nMのトロンビン、10nMのMMP−1(APMAで活性化したもの、ヒト線維芽細胞から精製)、又はPBSバッファーと37℃で10分間インキュベートした。、記載されているようにペプチド切断混合物をRP−HPLCによって分離しMALDI−質量分析により切断産物を同定した(Kuliopulos 1999)。TR26ペプチドとトロンビンのインキュベーションは、質量分析による測定で、予想された切断ペプチドTR20(残基42〜61)を生じた。一方、TR26ペプチドとMMP−1のインキュベーションは、PAR1残基40〜61に相当するTR22を生じた(図2A〜B)。このことは、MMP−1が、トロンビン切断部位R41−S42から2アミノ酸残基分N末端側にある部位のLD39↓P40RSFLでPAR1細胞外ドメインを切断することを示している。
MMP−1によるLD↓P40RSでのPAR1の切断は、トロンビンにより生じるものよりも長いテザーリガンドP40RSFLLRN−を生成する。MMP−1により生成されるテザーリガンドがPAR1を活性化することができることの更なる証拠を得るために、合成ペプチドPR−SFLLRN(PR−TRAP)がPAR1シグナル伝達を刺激する能力を試験した。
次いで、コラーゲン依存性血小板凝集に対するメタロプロテアーゼ又はPAR1の薬理学的遮断の影響を調べた(図5参照)。健常固体に由来するゲルろ過血小板(0.3mg/mlのフィブリノーゲンを補充)を、図示した阻害剤の存在下又は非存在下(0.2%DMSOビヒクル)で5μg/mlのコラーゲンに暴露し、血小板凝集計キュベット(250μl)中で37℃、900rpmで撹拌させた。血小板を、トロンビン阻害剤PPACK(200μM)又はヒルジン(1U/ml)、Znキレート剤1,10−フェナントロリン(1,10−PA;100μM)、メタロプロテアーゼ広域阻害剤MMP−200(200nM)、MMP−1阻害剤FN−439(3μM)、PAR1リガンド結合部位阻害剤RWJ−56110(1μM)、PAR1阻止抗体(75μg/ml)、PAR1pepducinリポペプチドP1pal−12(3μM)若しくはP1pal−7(3μM)、PAR4pepducinリポペプチドP4pal−10(3μM)、MMP−8阻害剤(25nM)、又はMMP9/13阻害剤(10nM)と5分間プレインキュベートした。
破綻したアテローム性プラークにおける血小板の活性化は、高剪断応力条件下で、コラーゲン原線維の豊富な内皮下表面上で起こる。コラーゲン表面上での血小板−血小板血栓の初期形成及び広がりにおけるMMP−1及びPAR−1の役割を、MMP−1又はPAR1を特異的に阻害することで調べた(図6A〜6B参照)。
MMP−1の阻害がコラーゲン誘導血小板活性化を抑止することを更に実証するために、一連の実験を行い、pro−MMP−1の切断及び活性化を阻害することが知られているMMP−2阻害剤存在下で血小板の凝集能を調べた。
次いで、MMP1−PAR1経路をブロックすることで、インビボでコラーゲンにより仲介される全身性の血小板活性化から保護することができるかどうかを決定するために一連の実験を行った。モルモットはヒト同様に血小板上にPAR1を発現し(Leger et al.,2006a)、モルモットMMP−1はヒトMMP−1と90%の同一性を有する(Huebner et al.,1998)ことから、モルモットを血小板機能を試験する関連モデルとした。
クエン酸ナトリウム、EDTA、アピラーゼ、1,10−フェナントロリン、A−23187、及びU−46619はシグマ社から入手した。ADP及び繊維性I型コラーゲンはクロノログ社(Chronolog Corp)から入手した。MMP−200はエンザイム・システムズ・プロダクツ社(Enzyme Systems Products)から入手した。
II−(A)血栓性状態を防止するための新規な標的としてのMMP1−PAR1
マトリックスメタロプロテアーゼは、間質コラーゲンの切断及び脆弱なアテローム性プラークの発生を招く慢性的な炎症促進性且つ組織再構築性のイベントに関与する(Sukhova et al.,1999)。ヒトアテローム性動脈硬化病変の病理解剖学的研究から、大きなプラークが虚血症状を引き起こし得ることが示唆されているが、アテローム性動脈硬化症に関連する罹患率及び死亡率の主な寄与因子は、急性ラーク破綻後の露出したコラーゲン表面上での過剰な血小板血栓形成である(Glass and Witztum,2001;Ruggeri,2002)。
MMP−1/PAR−1シグナル伝達経路に作用する薬剤は、当該技術分野で周知の方法を用いて発見することができる。最初の工程では、MMP−1−PAR−1シグナル伝達経路内の標的分子に結合する薬剤を同定する。次いで、選択された薬剤の有効性を、本明細書に記載されているようにインビトロのPAR−1シグナル伝達アッセイ又は切断アッセイを用いて評価し、その後、血栓性病態のモデル動物を用いてインビボで評価する。MMP−1/PAR−1特異的薬剤は、MMP−1−PAR−1シグナル伝達経路のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得る。
一実施形態では、本発明は標的タンパク質又はその断片(例えばPAR−1)の精製を必要とする。
別の実施形態では、PAR−1タンパク質又はその断片は、真核細胞中で発現され得る。標準的な組換えDNA技術を用いて、PAR−1核酸を宿主細胞中での核酸の発現に適した形態のベクター中にクローニングする。好ましくは、組換え発現ベクターは、核酸配列に作動可能に連結された真核細胞内での発現を容易化する1又は複数の調節配列を含む。「調節配列(regulatory sequence)」という用語は、プロモーター、エンハンサー、及びその他の発現制御領域(例えばポリアデニル化シグナル)を含む。調節配列としては、ヌクレオチド配列の構成的発現を方向付けるもの並びに組織特異的な調節及び/又は誘導性配列が含まれる。発現ベクターのデザインは、形質転換する宿主細胞の選択、所望するタンパク質の発現レベル等の要素に応じて変わり得る。本発明の発現ベクターは、本明細書に記載されているような核酸にコードされる融合タンパク質又はポリペプチドを初めとするタンパク質又はポリペプチド(例えば、PAR−1タンパク質、PAR−1タンパク質の変異体形態、融合タンパク質等)を生産するように、宿主細胞に導入することができる。例えば、PAR−1ポリペプチドは、昆虫細胞(例えばバキュロウイルス発現ベクターを用いる)、酵母細胞、又は哺乳動物細胞中で発現させることができる。好適な宿主細胞についてはGoeddel,(1990).Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.に更に詳細に記載されている。
本発明は、修飾因子(modulator)、すなわち、PAR−1又はMMP−1タンパク質に結合し、例えばPAR−1若しくはMMP−1の発現又はPAR−1若しくはMMP−1の活性に対する阻害効果を有する候補化合物若しくは候補薬剤又は被験化合物若しくは被験薬剤(例えば、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣薬、ペプトイド、小分子、又はその他の薬物)を同定する方法(本発明では「スクリーニングアッセイ」ともいう)を提供する。そのようにして同定された化合物は、治療プロトコール中で、標的遺伝子産物(例えばPAR−1又はMMP−1遺伝子)の活性を修飾するため、標的遺伝子産物の生物学的機能を変化させるため、又は標的遺伝子の正常な相互作用を乱す化合物を同定するために使用することができる。
アテローム性動脈硬化病変の発症におけるMMP−1及びPAR1の役割は、アポリポタンパク質E(apoE)欠損マウス等のアテローム性動脈硬化症のモデル動物を用いて研究することができる。
脈管形成は、アテローム性動脈硬化症の進行を促進し得、プラークの不安定性及び破綻に寄与し得る。したがって、MMP−PAR1シグナル伝達は、脈管形成を刺激することでアテローム性動脈硬化の形成に寄与し得る。そこで、高脂肪食を15週間与え、MMP−1コラゲナーゼ阻害剤MMP Inh−1(FN−439)又はPAR1アンタゴニストP1pal−7のいずれかで処置したapoE−/−マウスの大動脈外膜における脈管形成を評価した。次いで、マウスをケタミン/キシラジンで麻酔し、10%ホルマリンで圧力固定した。腹部大動脈を単離して取り出し、10%ホルマリンで1時間固定し、外膜脂肪を取った。その後、以下の手法を用いて、腹部大動脈を内皮細胞マーカーであるCD31についてホールマウント免疫染色し、複数の共焦点セクションから3次元投影画像を構築した。簡潔には、組織を0.3%のTriton−X100を含む5%ヤギ血清のTris緩衝生理食塩水(TBST)で1時間ブロッキングし、TBSTで1000倍希釈した一次抗体と一緒に4℃で一晩インキュベートした。TBSTで複数回洗浄した後、TBSTで希釈した蛍光タグ化二次抗体と一緒に組織を4時間インキュベートした。組織を洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで10分間後固定した。次いで、大動脈を縦方向に切断し、外膜側を上側にして顕微鏡用スライド上に広げた。組織を、Vectashield封入剤を用いてホールマウントし、Leica TCS SP2共焦点顕微鏡(ツァイス社製)を用いて画像化した。共焦点画像から、Z軸方向に積み重ねた3次元投影画像を構築した。NIH Image Jを用いて画像の定量を行った。使用した抗体は、ハムスター抗マウスPECAM−1(ケミコン社製)及びCy3−抗ハムスター(ジャクソン・イムノラボ社(Jackson Immunolabs)製)である。
MMP−1/PAR−1シグナル伝達経路は、限定されるものであるがMMP−1又はMMP−2の阻害剤等の、MMP−1 PAR−1シグナル伝達経路のその他の潜在的阻害剤を用いて、血小板中で阻害され得る。血小板凝集阻害におけるこれらの化合物の有効性は、本明細書に記載の細胞ベースのアッセイ及び血栓性病態のモデル動物を用いて評価することができる。
MMP−1により仲介されるPAR−1活性化の阻害剤は、標準的な薬学的実務に従い、単独で又は薬学的に許容されるキャリア、補形剤、若しくは希釈剤と共に医薬組成物に含めてヒトを含む哺乳動物に投与され得る。化合物は、経口投与されてよく、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所経路等による非経口投与でもよい。
本明細書に記載のPAR−1シグナル伝達薬剤の用途の1つは、血栓性病態のリスク又はアテローム性動脈硬化症等の血栓性病態再発のリスクがある患者の予防的処置である。高血圧や高コレステロールレベル等の危険因子を示す患者に、医師が処方する1日の処方に従って治療有効量の薬剤が与えられる。処置により何らかの望ましくない副作用が生じないように、患者の密な監視が必要である。適切な用量は、任意の危険因子の重症度及び患者の年齢、性別、並びに患者が血栓性病態の家族歴又は血栓性病態に対するその他の遺伝的素因を有するかどうかに応じて変わる。一実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、血栓症のリスクが高い患者に、例えば手術の後又はステント等の医療器具若しくは人工心臓等の人工臓器の移植の後に、予防的に投与され得る。
患者から採った血小板中の活性化PAR−1レベルを測定するために種々の方法を用いることができる。一般的に、そのような方法は、MMP−1に仲介されるPAR−1ペプチド(残基1〜39)に選択的に結合する薬剤(例えば抗体)をサンプルと接触させてサンプル中のペプチドレベルを評価することを含む。別の実施形態では、方法は、MMP−1によって切断されたPAR−1又はPAR−1活性化に関連するパラメータを検出する。好ましい実施形態では、抗体は検出可能なラベルを有する。抗体は、ポリクローナル抗体であってもよく、更に好ましくはモノクローナル抗体であってもよい。インタクトな抗体又はその断片(例えば、Fab又はF(ab)2)を使用してもよい。プローブ又は抗体に関して、「標識された」という用語は、検出可能な物質をプローブ又は抗体にカップリングさせる(すなわち物理的に連結する)ことによるプローブ又は抗体の直接標識及び検出可能な物質との反応性によるプローブ又は抗体の間接的標識を包含することが意図される。
血小板は、全血献血による副産物として又は血小板フェレーシスから得ることができる。献血された血液は通常、別々に使用することができる血小板を初めとする種々の血液成分を分離するための処理を受ける。例えば、単位量の献血された全血を処理して(通常は濃縮赤血球(prc)として濃縮された)赤血球、(通常は血小板濃縮液(PC)として濃縮された)血小板、及び血漿に分離することができる。典型的な処理プロトコールによれば、血液は、画分の中でもとりわけ、血小板含有液、例えば多血小板血漿(PRP)又はバフィーコートを形成するように処理することができ、これは更に処理(遠心を含む)されてPCを形成する。更に、最終輸血製品を生成する前に、複数単位の血小板又はバフィーコートをプールすることができる。
ステント等の移植可能な医療器具の表面
本明細書に記載されているMMP−1/PAR−1被験化合物は、PAR−1活性化に関連する他の医学的状態の診断及び処置にも使用され得る。例えば、本明細書に記載の化合物の恩恵を受け得る医学的状態としては、限定されるものではないが、以下が含まれる:慢性的炎症性腸疾患、例えば炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、及び潰瘍性大腸炎、並びに線維性疾患(fibrotic disorder)、例えば肝線維症及び肺線維症(例えば、Vergnolle,et al.,J Clin Invest(2004).114(10):1444;Yoshida,et al,Aliment Pharmacol Ther(2006).24(Suppl 4):249;Mercer,et al,Ann NY Acad Sci(2007).1096:86−88;Sokolova and Reiser,Pharmacol Ther(2007).PMID:17532472参照)、虚血再灌流障害、例えば心筋、腎臓、脳、及び腸の虚血再灌流障害(例えば、Strande,et al.,Basic Res.Cardrol(2007).102(4):350−8;Sevastos,et al.,Blood(2007).109(2):577−583;Junge,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.(2003).100(22):13019−24;及びTsuboi,et al.,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2007).292(2):G678−83参照。PARI細胞内シグナル伝達の阻害は、細胞の単純ヘルペスウイルス(HSVI及びHSV2)感染(Sutherland,et al.,J Thromb Haemost(2007).5(5):1055−61参照)を抑制するため並びに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(AD)及びパーキンソン病(Nishimura et al.Cell,Vol.116,Issue 5,671−682,(2004);Ishida et al.J Neuropathol Exp Neurol.2006.Jan,65(1):66−77;Rosenberg(2009).The Lancet Neurology,Vol.8,205−216参照)、敗血症(Kaneider et al.,Nature Immunology 8,1303−1312(2007))、又は子宮内膜症(Hirota et al.J Clin Endocrinol Metab 2005,90(6):3673−3679)、がん及び脈管形成(Tsopanoglou NE and Maragoudakis ME. Semin Thromb Hemost.2007,Oct,33(7):680−7に概説)の発生においても使用することができる。
参照文献
Bergmeier,W.,Burger,P.C.,Piffath,C.L.,Hoffmeister,K.M.,Hartwig,J.H.,Nieswandt,B.,and Wagner,D.D.(2003).Metalloproteinase inhibitors improve the recovery and hemostatic function of in vitro−aged or −injured mouse platelets. Blood 102,4229−4235.
Bergmeier,W.,Rabie,T.,Strehl,A.,Piffath,C.L.,Prostredna,M.,Wagner,D.D.,and Nieswandt,B.(2004).GPVI down−regulation in murine platelets through metalloproteinase−dependent shedding.Thromb Haemost 91,951−958.
Berman,J.,Green,M.,Sugg,E.,Anderegg,R.,Millington,D.S.,Norwood,D.L.,McGeehan,J.,and Wiseman,J.(1992).Rapid optimization of enzyme substrates using defined substrate mixtures.J Biol Chem 267,1434−1437.
Bhatt,D.L.,and Topol,E.J.(2003).Scientific and Therapeutic Advances in Antiplatelet Therapy.Nature Rev Drug Discovery 2,15−28.
Boire,A.,Covic,L.,Agarwal,A.,Jacques,S.,Sharifi,S.,and Kuliopulos,A.(2005).PAR1 is a Matrix Metalloprotease−1 Receptor that Promotes Invasion and Tumorigenesis of Breast Cancer Cells.Cell 120,303−313.
Chang,J.Y.(1985).Thrombin specificity.Requirement for apolar amino acids adjacent to the thrombin cleavage site of polypeptide substrate.Eur J Biochem 151,217−224.
Chackalamannil S,Wang Y,Greenlee WJ,Hu Z,Xia Y,Ahn HS,Boykow G,Hsieh Y,Palamanda J,Agans−Fantuzzi J,Kurowski S,Graziano M,Chintala M.(2008).Discovery of a novel, orally active himbacine−based thrombin receptor antagonist(SCH 530348)with potent antiplatelet activity.J Med Chem.Jun 12;51(11):3061−4
Chackalamannil S,Wang Y,Greenlee WJ,Hu Z,Xia Y,Ahn HS,Boykow G,Hsieh Y,Palamanda J,Agans−Fantuzzi J,Kurowski S,Graziano M,Chintala M,Chesney,C.M.,Harper,E.,and Colman,R.W.(1974).Human platelet collagenase.J Clin Invest 53,1647−1654.
Chintala M.,Shimizu K.,Ogawa M.,Yamaguchi H.,Doi M.,and Jensen P.,(2008).Basic and Translational Research on Proteinase−Activated Receptors:Antagonism of the Proteinase−Activated Receptor 1 for Thrombin,a Novel Approach to Antiplatelet Therapy for Atherothrombotic Disease J Pharmacol Sci 108,433−438
Conant,K.,Hillaire,C.S.,Nagase,H.,Visse,R.,Gary,D.,Haughey,N.,Anderson,C.,Turchan,J.,and Nath,A.(2004).Matrix metalloproteinase 1 interacts with neuronal integrins and stimulates dephosphorylation of Akt.J Biol Chem 279,8056−8062.
Coughlin,S.R.(2000).Thrombin signalling and protease−activated receptors.Nature 407,258−264.
Covic,L.,Gresser,A.L.,Talavera,J.,Swift,S.,and Kuliopulos,A.(2002a).Activation and inhibition of G protein−coupled receptors by cell−penetrating membrane−tethered peptides.Proc Natl Acad Sci(USA)99,643−648.
Dollery,C.M.,and Libby,P.(2006).Atherosclerosis and proteinase activation.Cardiovasc Res 69,625−635.
Dumin,J.A.,Dickeson,S.K.,Stricker,T.P.,Bhattacharyya−Pakrasi,M.,Roby,J.D.,Santoro,S.A.,and Parks,W.C.(2001).Prc−collagenase−1(matrix metalloproteinase−1)binds the alpha(2)beta(1)integrin upon release from keratinocytes migrating on type I collagen.J Biol Chem 276,29368−29374.
Egeblad,M.,and Werb.Z.(2002).New Functions for the Matrix Metalloproteinases in Cancer Progression.Nature Rev Cancer 2,161−174.
Fressinaud,E.,Sakariassen,K.S.,Rothschild,C.,Baumgartner,H.R.,and Meyer,D.(1992).Shear rate−dependent impairment of thrombus growth on collagen in nonanticoagulated blood from patients with von Willebrand disease and hemophilia A. Blood 80,988−994.
Furie,B.,and Furie,B.C.(2008).Mechanisms of Thrombus Formation.N.Engl.J.Med.359:938−49.
Galt,S.W.,Lindemann,S.,Allen,L.,Medd,D.J.,Falk,J.M.,Mclntyre,T.M.,Prescott,S.M.,Kraiss,L.W.,Zimmerman,G.A.,and Weyrich,A.S.(2002).Outside−in signals delivered by matrix metalloproteinase−1 regulate platelet function.Circ Res 90,1093−1099.
Gast,A.,Tschopp,T.B.,and Baumgartner,H.R.(1994).Thrombin plays a key role in late platelet thrombus growth and/or stability.Effect of a specific thrombin inhibitor on thrombogenesis induced by aortic subendothelium exposed to flowing rabbit blood.Arterioscler Thromb 14,1466−1474,
Giesen,P.L,Rauch,U.,Bohrmann,B.,Kling,D.,Roque,M.,Fallon,J.T.,Badimon,J.J.,Himber,J.,Riederer,M.A.,and Nemerson,Y.(1999).Blood−borne tissue factor:another view of thrombosis,Proc Natl Acad Sci USA 96,2311−2315.
Glass,C.K.,and Witztum,J.L.(2001).Atherosclerosis.the road ahead.Cell 104,503−516.
Gogly,B.,Groult,N.,Hornebeck,W.,Godeau,G., nd Pellat B.(1996).Collagen zymography as a sensitive and specific technique for the determination of subpicogram levels of interstitial collagenase.Anal Biochem 255,211−216.
He,L.,Pappan,L.K.,Grenache,D.G.,Li,Z.,Tollefsen,D.M.,Santoro,S.A.,and Zutter,M.M.(2003).The contributions of the a2b1 integrin to vascular thrombosis in vivo.Blood 102,3652−3657.
Huang,J.S.,Dong,L.,Kozasa,T.,and Le Breton,G.C.(2007).Signaling through G(alpha)13 switch region I is essential for protease−activated receptor 1 −mediated human platelet shape change,aggregation,and secretion.J Biol Chem 282,10210−10222.
Huebner,J.L,Otterness,I.G.,Freund,E.M.,Caterson,B.,and Kraus,V.B.(1998).Collagenase 1 and collagenase 3 expression in a guinea pig model of osteoarthritis.Arthritis Rheum 41,877−890.
Inauen,W.,Baumgartner,H.R.,Bombeli,T.,Haeberli,A.,and Straub,P.W.(1990).Dose−and shear rate−dependent effects of heparin on thrombogenesis induced by rabbit aorta subendothelium exposed to flowing human blood.Arteriosclerσsis 10,607−615.
Jackson,S.P.,Nesbitt,W.S.,and Kulkarni,S.(2003).Signaling events underlying thrombus formation.J Thromb Haemost 1,1602−1612.
Kaneider,N.C.,Leger,A.J.,Agarwal,A.,Nguyen,N.,Perides,G.,Derian,C.,Covic,L.,and Kuliopulos,A.(2007).Role reversal for the receptor PAR1 in sepsis−induced vascular damage.Nature Imm 8,1303−1312.
Kazes,I.,Elalamy,I.,Sraer,J.D.,Hatmi,M.,and Nguyen,G.(2000).Platelet release of trimolecular complex components MT1−MMP/TIMP2/MMP2:involvement in MMP2 activation and platelet aggregation.Blood 96,3064−3069.
Kuliopulos,A.,Covic,L.,Seeley,S.K.,Sheridan,P.J.,Helin,J.,and Costello,C.E.(1999).Plasmin Desensitization of the PAR1 Thrombin Receptor;Kinetics,Sites of Truncation,and Implications for Thrombolytic Therapy.Biochemistry 38,4572−4685.
Kuliopulos,A.,Mohanlal,R.,and Covic.L.(2004).Effect of Selective Inhibition of the p38 MAP Kinase Pathway on Platelet Aggregation.Thromb Haemost 92,1387−1393.
Leger,A.,Jacques,S.L.,Badar,J.,Kaneider,N.C.,Derian,C.K.,Andrade−Gordon,P.,Covic,L.,and Kuliopulos,A.(2006a).Blocking the Protease−Activated Receptor 1−4 Heterodimer in Platelet−Mediated Thrombosis.Circulation 113,1244−1254.
Leger,A.J.,Covic,L.,and Kuliopulos,A.(2006b).Protease−Activated Receptors and Cardiovascular Diseases.Circulation 113,1070−1077.
Levy,G.G.,Nichols,W.C.,Lian,E.C.,Foroud,T.,McClintick,J.N.,McGee,B.M.,Yang,A.Y.,Siemieniak,D.R.,Stark,K.R.,Gruppo,R.,et al.(2001).Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura.Nature 413,488−494.
Loew,D.,Perrault,C.,Morales,M.,Moog,S.,Ravanat,C.,Schuhler,S.,Arcone,R.,Pietropaolo,C.,Cazenave,J.P.,van Dorsselaer.A.,et al.(2000).Proteolysis of the exodomain of recombinant protease−activated receptors:prediction of receptor activation or inactivation by MALDI mass spectrometry.Biochemistry 39,10812−10822.
Mackman,N.(2004).Role of tissue factor in hemostasis,thrombosis,and vascular development.Arterioscler Thromb Vasc Biol 24,1015−1022.
Mann,K.G.,Whelihan,M.F.,Butenas,S.,and Orfeo,T.(2007).Citrate anticoagulation and the dynamics of thrombin generation.J Thromb Haemost 5,2055−2061.
Moers,A.,Nieswandt,B.,Massberg,S.,Wettschureck,N.,Gruner,S.,Konrad,I.,Schulte,V.,Aktas,B.,Gratacap,M.P.,Simon,M.I.,et al.(2003).G13 is an essential mediator of platelet activation in hemostasis and thrombosis.Nat Med 9,1418−1422.
Netzel−Arnett,S.,Fields,G.B.,Birkedal−Hansen,H.,Van Wart,H.E.,and Fields,G.(1991),Sequence specificities of human fibroblast and neutrophil collagenases[published erratum appears in J Biol Chem 1991 Nov 5;266(31):21326].J Biol Chem 266,6747−6755.
Nieswandt,B.,and Watson,S.P.(2003).Platelet−collagen interactions:is GPVI the central receptor? Blood 102,449−461.
Odake,S.,Morita,Y.,Morikawa,T.,Yoshida,N.,Hori,H.,and Nagai,Y.(1994).Inhibition of matrix metalloproteinases by peptidyl hydroxamic acids.Biochem Biophys Res Commun 199,1442−1446.
Offermanns,S.,Laugwitz,K.−L.,Spicher,K.,and Schultz,C.(1994).G Proteins of the G12 Family are Activated Via Thromboxane A2 and Thrombin Receptors in Human Platelets.Proc Natl Acad Sci(USA)91,504−508.
Okorie,U.M.,Denney,W.S.,Chatterjee,M.S.,Neeves,K.B.,and Diamond,S.L.(2008).Determination of surface tissue factor thresholds that trigger coagulation at venous and arterial shear rates:amplification of 100 fM circulating tissue factor requires flow.Blood 111,3507−3513.
Parry,M A.A.,Myles,T.,Tschopp,J.,and Stone,S.R.(1996).Cleavage of the Thrombin Receptor:Identification of Potential Activators and Inactivators.Biochem J 320,335−341.
Pearce,E.,Tregouet,D.A.,Samnegard,A.,Morgan,A.R.,Cox,C.,Hamsten,A.,Eriksson,P.,and Ye,S.(2005).Haplotype effect of the matrix metalloproteinase−1 gene on risk of myocardial infarction.Circ Res 97,1070−1076.
Rand,M.D.,Lock,J.B.,Veer,C.V.t,Gaffney,D.P.,and Mann,K.G.(1996).Blood Clotting in Minimally Altered Whole Blood.Blood 88,3432−3445.
Ruggeri,Z.M.(2002).Platelets in atherothrombosis.Nature Med 8,1227−1234.
Rutter JL,Mitchell TI,Buttice G,Meyers J,Gusella JF,Ozelius LJ,Brinckerhoff CE(1998)A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase−1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription.Cancer Res 58:5321−5325
Sawicki,G.,Salas,E.,Murat,J.,Miszta−Lane,H.,and Radomski,M.W.(1997).Release of gelatinase A during platelet activation mediates aggregation.Nature 386,616−619.
Schwertz,H.,Tolley,N.D.,Foulks,J.M.,Denis,M.M.,Risenmay,B.W.,Buerke,M.,Tilley,R.E.,Rondina,M.T.,Harris,E.M.,Kraiss,L.W.,et al.(2006).Signal−dependent splicing of tissue factor pre−mRNA modulates the thrombogenicity of human platelets.J Exp Med 203,2433−2440.
Seeley,S.,Covic.L.,Jacques,S.L.,Sudmeier,J.,Baleja,J.D.,and Kuliopulos,A.(2003).Structural Basis for Thrombin Activation of a Protease−Activated Receptor:Inhibition of Intramolecular Liganding.Chemistry & Biology 10,1033−1041.
Steinhubl,S.R.,Schneider,D.J.,Berger,P.B.,and Becker,R.C.(2007).Determining the efficacy of antiplatelet therapies for the individual:lessons from clinical trials.J Thromb Thrombolysis.
Stephens,G.,Yan,Y.,Jandrot−Perrus,M.,Villeval,J.L.,Clemetson,K.J.,and Phillips,D.R.(2004).Platelet activation induces metalloproteinase−dependent GPVl cleavage to down−regulate platelet reactivity to collagen,Blood 105,186−191.
Sukhova,G.K.,Schonbeck,U.,Rabkin,E.,Schoen,R.J.,Poole,A.R.,Billinghurst,R.C.,and Libby,P.(1999).Evidence for Increased Collagenolysis by Interstitial Collagenases−1 and −3 in Vulnerable Human Atheromatous Plaques.Circulation 99.
Sundaresan,P.,and Farndale,R.W.(2002).p38 mitogen−activated protein kinase dephosphorylation is regulated by protein phosphatase 2A in human platelets activated by collagen.FEBS letts 528,139−144.
Suzuki,H.,Kusuyama,T.,Sato,R.,Yokota,Y.,Tsunoda,F.,Sato,T.,Shoji,M.,Iso,Y.,Koba,S.,and Katagiri,T.(2008).Elevation of matrix metalloproteinases and interleukin−6 in the culprit coronary artery of myocardial infarction. Eur J Clin Invest 38,166−173.
Turk,B.E.,Huang,L.L.,Piro,E.T.,and Cantley,L.C.(2001).Determination of protease cleavage site motifs using mixture−based oriented peptide libraries.Nat Biotech 19,661−667.
Veen,G.,Meyer,A.,Verheugt,F.W.,Werter,C.J.,de Swart,H.,Lie,K.I.,van der Pol,J.M.,Michel,H.R.,and van Eenige,M.J.(1993).Culprit lesion morphology and stenosis severity in the prediction of reocclusion after coronary thrombolysis:angiographic results of the APRICOT study.Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis.J Am Coll Cardiol 22,1755−1762.
Vu,T.−K.H.,Hung,D.T.,Wheaton,V.I.,and Coughlin,S.R.(1991).Molecular Cloning of a Functional Thrombin Receptor Reveals a Novel Proteolytic Mechanism of Receptor Action,Cell 64,1057−1068.
Wyatt CA,Coon Cl,Gibson JJ,Brinckerhoff CE(2002).Potential for the 2G single nucleotide polymorphism in the promoter of matrix metalloproteinase to enhance gene expression in normal stromal cells.Cancer Res 62:7200−7202.
Claims (87)
- 患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記タンパク質切断が、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の酵素活性を必要とする、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、胸痛、息切れ、胸部圧迫感、左腕の圧迫感、左下顎角の圧迫感、発汗過多、嘔気、嘔吐、動悸、不安、及び異常な感覚からなる群から選択される少なくとも1つの症状を示す又は示した、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記血栓性病態に関連する1又は複数の危険因子を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記血栓性病態が、血小板凝集により生じる病状を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記病状が、急性冠動脈症候群、動脈血栓症、静脈血栓症、末梢動脈疾患、不安定狭心症、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、及び肺塞栓症からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記患者が癌と診断されている、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤の前記投与が、前記患者の血小板活性化を実質的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、PAR−1に結合するリガンド結合分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リガンド結合分子が、前記切断部位上に結合することによりPAR−1の前記切断を実質的に阻害する、請求項9に記載の方法。
- 前記リガンド結合分子が、PAR−1のコンホメーション変化を誘導することによりPAR−1の前記切断を実質的に阻害する、請求項9に記載の方法。
- 前記薬剤が、MMP−1に結合するリガンド結合分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、MMP−1又はPAR−1に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、MMP−1又はPAR−1に結合する小分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1酵素活性を実質的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、プロテアーゼによるproMMP−1の切断を実質的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)によるproMMP−1の切断を実質的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるMMP−1活性化を実質的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、FN−439、組織メタロプロテアーゼ阻害剤(TIMP)、MMP−200、シペマスタット(Trocade)、プリノマスタット、BAY 12−9566、バチミスタット、BMS−275291、マリマスタット、MMI270(B)(メタスタット、Ro 32−3555、RS−130,830、PD 166793、及びアンコリノシドB〜Dからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記患者の血小板中のトロンボキサンシグナル伝達経路及びADPシグナル伝達経路の少なくとも1つを実質的に阻害する第2の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- PAR−1のシグナル伝達活性の少なくとも一部も実質的に阻害する第2の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- トロンビン依存性のPAR1活性化を実質的に阻害する第2の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に第2の抗血栓剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の抗血栓剤が、抗血小板薬、抗凝固薬、及び血栓溶解薬からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記第2の抗血栓剤が、チエノピリジン、プロスタグランジン類似体、COX阻害剤、ビタミンKアンタゴニスト、糖タンパク質IIB/IIIA阻害剤、及びトロンビン阻害剤からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記第2の抗血栓剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ヘパリン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、及びビバリルジンからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記第2の抗血栓剤が、PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記薬剤が、静脈内(I.V.)注射、皮下注射、筋肉内注射、経口摂取、経鼻、局所、直腸内、膣内、及び非経口摂取からなる群から選択される手段により投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、薬学的に許容される補形剤、キャリア、又は希釈剤と共に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 患者の血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)のタンパク質切断により生じる前記患者のPAR−1シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤がSCH 530348を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記薬剤が、PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 血栓性病態を処置する方法であって、血栓性病態であると診断された又は血栓性病態を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤が、プロテイナーゼによるproMMP−1の切断を実質的に阻害する、請求項39に記載の方法。
- 前記薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)によるproMMP−1の切断を実質的に阻害する、請求項39に記載の方法。
- 前記薬剤が、コラーゲンにより開始されるMMP−1活性化を実質的に阻害する、請求項39に記載の方法。
- 前記薬剤が、FN−439、組織メタロプロテアーゼ阻害剤(TIMP)、MMP−200、シペマスタット(Trocade)、プリノマスタット、BAY 12−9566、バチミスタット、BMS−275291、マリマスタット、MMI270(B)、メタスタット、Ro 32−3555、RS−130,830、PD 166793、及びアンコリノシドB〜Dからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記薬剤がテトラサイクリン化合物を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンを含む、請求項44に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 血管形成術、冠動脈バイパス術、及び直視下心臓手術からなる群から選択される少なくとも1つの手技が前記患者に行われた後に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記患者に2週間以下の期間投与される、請求項46に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)のタンパク質切断により生じる前記患者のPAR−1シグナル伝達活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 前記薬剤が、PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者の大動脈内のアテローム性プラークのサイズを減少させる、請求項49に記載の方法。
- 前記薬剤がSCH 530348を含む、請求項49に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテローム性動脈硬化症であると診断された又はアテローム性動脈硬化症を発症する相当なリスクがある患者に、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1酵素活性を実質的に阻害する治療有効量の薬剤を投与することを含む、方法。
- 血小板の保存又は輸送のための媒体であって、前記媒体中に含まれる血小板上のプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
- PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを更に含む、請求項56に記載の媒体。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項57に記載の媒体。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項58に記載の媒体。
- グルコースを更に含む水溶液である、請求項56に記載の媒体。
- その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約5日以上である、請求項56に記載の媒体。
- その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約1ヶ月以上である、請求項56に記載の媒体。
- その中に含まれる正常血小板の平均半減期が約6ヶ月以上である、請求項56に記載の媒体。
- 血小板の保存又は輸送のための媒体であって、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1酵素活性を阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
- 血小板の保存又は輸送のための媒体であって、39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)のタンパク質切断により生じるPAR−1シグナル伝達活性を実質的に阻害する有効濃度の薬剤を含む、媒体。
- 前記薬剤が、PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを含む、請求項65に記載の媒体。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項66に記載の媒体。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項67に記載の媒体。
- 前記薬剤がSCH 530348を含む、請求項65に記載の媒体。
- 患者において出血性イベントが発現するリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1活性を実質的に阻害する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
- 患者の血友病状態若しくは凝血異常状態又はそのリスクを診断する方法であって、前記患者の体内でマトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の活性化又はMMP−1活性を過剰に刺激する遺伝的欠陥を前記患者が有するかどうかを決定することを含む、方法。
- 単離されたポリペプチドであって、配列が、ヒトプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのタンパク質切断により生じる2つの断片の一方の連続する5個以上のアミノ酸残基を含み、前記ポリペプチドが更に、前記タンパク質切断により生じた切断部位で一方の末端が終わる、単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、N末端にプロリンを有する、請求項72に記載の単離されたポリペプチド。
- PRSFLLRN(配列番号1)のポリペプチド配列である、請求項72に記載の単離されたポリペプチド。
- 患者から採った血小板中における請求項72に記載のポリペプチドの量を測定することを含む、患者の血栓性病態を診断する方法。
- PAR−1アンタゴニストを同定する方法であって、
(a)請求項72に記載の単離されたポリペプチドを用意する工程;
(b)候補薬剤を用意する工程;
(c)前記候補薬剤の存在下で血小板を前記単離されたポリペプチドに接触させる工程;
(d)PAR−1シグナル伝達活性を測定する工程;及び
(e)前記候補薬剤存在下での前記PAR−1シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記PAR−1シグナル伝達活性と比較する工程
を含み、前記候補薬剤非存在下でのPAR−1シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのPAR−1シグナル伝達活性の少なくとも10%の低下により、前記候補薬剤がPAR−1アンタゴニストとして同定される、方法。 - 前記PAR−1シグナル伝達活性が、Rho−GTP経路のシグナル伝達又はMAPK経路のシグナル伝達を含む、請求項76に記載の方法。
- PAR−1アンタゴニストを同定する方法であって、
(a)活性化MMP−1を用意する工程;
(b)候補薬剤を用意する工程;
(c)MMP−1がPAR−1を切断する条件下で前記候補薬剤存在下にて血小板を前記活性化MMP−1に接触させる工程;
(d)PAR−1シグナル伝達活性を測定する工程;及び
(e)前記候補薬剤存在下での前記PAR−1シグナル伝達活性を前記候補薬剤非存在下での前記PAR−1シグナル伝達活性と比較する工程;
を含み、前記候補薬剤非存在下でのPAR−1シグナル伝達活性と比べた前記候補薬剤存在下でのPAR−1シグナル伝達活性の少なくとも10%の低下により、前記候補薬剤がPAR−1アンタゴニストとして同定される、方法。 - 前記PAR−1シグナル伝達活性が、Rho−GTP経路のシグナル伝達又はMAPK経路のシグナル伝達を含む、請求項78に記載の方法。
- 前記患者のプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)の39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのタンパク質切断を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
- 39位のアスパラギン酸(D39)と40位のプロリン(P40)の間でのプロテアーゼ活性化受容体−1(PAR−1)のタンパク質切断により生じるPAR−1シグナル伝達活性を実質的に阻害する薬剤を含むマトリックス層でコーティングされた医療器具。
- 前記薬剤がSCH 530348を含む、請求項81に記載の医療器具。
- 前記マトリックス層が、生体適合性ペプチドマトリックスである、請求項81に記載の医療器具。
- 前記器具が移植可能である、請求項81に記載の医療器具。
- 前記薬剤が、PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドを含む、請求項81に記載の医療器具。
- 前記PARファミリーメンバーのpepducinリポペプチドが、PAR−1pepducinリポペプチドを含む、請求項85に記載の医療器具。
- 前記PAR−1pepducinリポペプチドが、P1i3pal−7、P1i3pal−12、P1i3pal−12S、P1i3pal−10S、P1i1pal−11、P1i2pal−7、P1i2pal−11、P1i2pal−16、P1i2pal−21、P1i4pal13、及びP1i4pal13Rからなる群から選択される、請求項86に記載の医療器具。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16836009P | 2009-04-10 | 2009-04-10 | |
US16835309P | 2009-04-10 | 2009-04-10 | |
US61/168,360 | 2009-04-10 | ||
US61/168,353 | 2009-04-10 | ||
PCT/US2010/030783 WO2010118435A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-04-12 | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012523438A true JP2012523438A (ja) | 2012-10-04 |
JP2012523438A5 JP2012523438A5 (ja) | 2013-05-30 |
Family
ID=42936908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012504929A Pending JP2012523438A (ja) | 2009-04-10 | 2010-04-12 | メタロプロテイナーゼ−1(mmp−1)によるpar−1活性化 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20120121706A1 (ja) |
EP (3) | EP2416799B1 (ja) |
JP (1) | JP2012523438A (ja) |
AU (1) | AU2010233089B2 (ja) |
CA (1) | CA2758322C (ja) |
DE (1) | DE202010018378U1 (ja) |
WO (1) | WO2010118435A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2019131941A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2020-12-10 | 株式会社カネカ | 細胞凝集抑制剤 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012090207A2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Par1 and par2 c-tail peptides and peptide mimetics |
EP2606828B1 (en) | 2011-12-20 | 2018-04-11 | Angioclinic AG | Hyaluronic acid and its use for treating venous insufficiency and varicose veins |
JP2014514259A (ja) * | 2011-03-02 | 2014-06-19 | アクイラス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 |
AU2012239880B2 (en) * | 2011-04-08 | 2017-06-15 | Tufts Medical Center, Inc. | Pepducin design and use |
HUE046396T2 (hu) | 2012-01-12 | 2020-02-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Kiméra faktor VIII polipeptidek és ezek alkalmazása |
ES2935489T3 (es) | 2012-02-15 | 2023-03-07 | Bioverativ Therapeutics Inc | Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas |
KR102008190B1 (ko) | 2012-02-15 | 2019-08-07 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 재조합 인자 viii 단백질 |
WO2013183725A1 (ja) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | 国立大学法人九州大学 | 非ヒトモデル動物、非ヒトモデル動物の作製方法及び抗血栓薬のスクリーニング方法 |
JP6603128B2 (ja) | 2012-07-11 | 2019-11-06 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | XTENおよびvonWillebrand因子タンパク質を有する第VIII因子の複合体、および、その使用 |
US9789209B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-10-17 | The Regents Of The University Of California, Berke | Activatable membrane-interacting peptides and methods of use |
WO2014210547A1 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Biogen Idec Ma Inc. | Thrombin cleavable linker |
US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
TW201602109A (zh) | 2013-09-25 | 2016-01-16 | 維泰克斯製藥公司 | 作為par-2訊息傳遞路徑之抑制劑之咪唑并嗒 |
SG11201605242YA (en) | 2014-01-10 | 2016-07-28 | Biogen Ma Inc | Factor viii chimeric proteins and uses thereof |
WO2015107139A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compounds for use as antifibrinolytic agents |
US20160000791A1 (en) | 2014-07-07 | 2016-01-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Par1 modulation to alter myelination |
WO2016205062A1 (en) * | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Shifa Biomedical Corporation | Antithrombotic therapies |
CN106551944A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 南开大学 | 四环素类衍生物作为par-1抑制剂的用途 |
EP3927383A4 (en) * | 2019-02-18 | 2022-11-09 | Lankenau Institute for Medical Research | SCAR REDUCING WOUND CLOSURE MATERIALS |
US11419809B2 (en) | 2019-06-27 | 2022-08-23 | L'oreal | Hair treatment compositions and methods for treating hair |
KR102612229B1 (ko) * | 2021-05-21 | 2023-12-08 | 가천대학교 산학협력단 | N-[(4'-브로모[1,1'-바이페닐]-4-일)설포닐]-l-발린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 아밀로이드 베타의 올리고머화 및 피브릴화 억제용 조성물 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002010784A (ja) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Teijin Ltd | 細胞増殖抑制剤 |
JP2003530875A (ja) * | 2000-04-21 | 2003-10-21 | ニュー イングランド メディカル センター ホスピタル インコーポレイテッド | Gタンパク質共役型受容体(gpcr)のアゴニストおよびアンタゴニスト、および、それらを用いてgpcrを活性化および阻害する方法 |
WO2006126182A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Inspire M.D Ltd. | Stent apparatuses for treatment via body lumens and methods of use |
JP2007525423A (ja) * | 2003-02-20 | 2007-09-06 | プロテオン セラピューティクス,インコーポレーテッド | 生体導管の疾患を治療および予防するための方法 |
WO2008005560A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novacea, Inc. | Prevention of thrombotic disorders with active vitamin d compounds |
WO2010119455A2 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | An injectable sustained release pharmaceutical composition |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990331A (en) | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
US2980584A (en) | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3062717A (en) | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3165531A (en) | 1962-03-08 | 1965-01-12 | Pfizer & Co C | 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same |
US3454697A (en) | 1965-06-08 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic compositions for oral use |
NL6607516A (ja) | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
DE1767891C3 (de) | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
US3784701A (en) | 1970-09-21 | 1974-01-08 | American Cyanamid Co | Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain |
US3957980A (en) | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4868103A (en) | 1986-02-19 | 1989-09-19 | Enzo Biochem, Inc. | Analyte detection by means of energy transfer |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5525348A (en) | 1989-11-02 | 1996-06-11 | Sts Biopolymers, Inc. | Coating compositions comprising pharmaceutical agents |
US5270163A (en) | 1990-06-11 | 1993-12-14 | University Research Corporation | Methods for identifying nucleic acid ligands |
US5475096A (en) | 1990-06-11 | 1995-12-12 | University Research Corporation | Nucleic acid ligands |
AU652596B2 (en) | 1990-12-03 | 1994-09-01 | Celltech Limited | Peptidyl derivatives |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
EP0552108B1 (en) | 1992-01-17 | 1999-11-10 | Lakowicz, Joseph R. | Energy transfer phase-modulation fluoro-immunoassay |
GB9211707D0 (en) | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
DE69333969T2 (de) | 1992-10-30 | 2006-09-14 | The General Hospital Corp., Boston | Wechselwirkendes Fallensystem zur Isolierung von Proteinen |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5552419A (en) | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
GB9323165D0 (en) | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
PL183510B1 (pl) | 1994-10-05 | 2002-06-28 | Darwin Discovery Ltd | Związki peptydowe oraz środek farmaceutyczny |
US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
US6326155B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-12-04 | Dyax Corp. | Engineering affinity ligands for macromolecules |
US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
US20050020607A1 (en) | 1999-05-03 | 2005-01-27 | Newton Roger Schofield | Statin-MMP inhibitor combinations |
US6858577B1 (en) | 1999-06-29 | 2005-02-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Indole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists |
US7696168B2 (en) | 2000-04-21 | 2010-04-13 | Tufts Medical Center, Inc. | G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of activating and inhibiting G protein coupled receptors using the same |
WO2002004461A1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Sankyo Company, Limited | Sels d'addition acides de dérivés hydropyridine |
US7186693B2 (en) | 2001-08-16 | 2007-03-06 | Kimberly - Clark Worldwide, Inc. | Metalloproteinase inhibitors for wound healing |
AU2003228233A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-09 | Zygogen, Llc | Transgenic zebrafish models for thrombosis |
US7438925B2 (en) | 2002-08-26 | 2008-10-21 | Biovention Holdings Ltd. | Drug eluting coatings for medical implants |
US20050025705A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Xinkang Wang | Thrombosis animal models and their use in drug discovery and development |
US7550444B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-06-23 | Surmodics, Inc. | Composition and method for preparing biocompatible surfaces |
US20060204533A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Biotegra, Inc. | Drug Delivery Compositions and Related Methods |
WO2007024472A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES |
WO2007062376A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Florida Atlantic University | Selective inhibition of matrix metalloproteinases |
US7888483B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-02-15 | Irm Llc | Antagonists of protease activated receptor-1 (PAR1) |
JP4861115B2 (ja) * | 2006-09-28 | 2012-01-25 | サントリーホールディングス株式会社 | ラベル、ラベルの製造方法、ラベルの線剥離強度の経時安定化方法、及び容器 |
US7838232B2 (en) * | 2006-10-19 | 2010-11-23 | Auburn University | CaIDAG-GEF1 gene mutations associated with thrombopathy in canines |
WO2008066873A2 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods for identifying ligands that target nucleic acid molecules and nucleic acid structural motifs |
US7947447B2 (en) | 2007-01-16 | 2011-05-24 | Somalogic, Inc. | Method for generating aptamers with improved off-rates |
EP2134344A1 (en) | 2007-03-23 | 2009-12-23 | Schering Corporation | Reduction of adverse events.after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist |
EP2155782A2 (en) * | 2007-03-26 | 2010-02-24 | Dako Denmark A/S | Mhc peptide complexes and uses thereof in infectious diseases |
US8383156B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-02-26 | Cordis Corporation | Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate |
US20090018646A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Zhao Jonathon Z | Coating Employing an Anti-Thrombotic Conjugate |
JP5483023B2 (ja) * | 2008-03-27 | 2014-05-07 | 国立大学法人東北大学 | がん細胞運動およびがん細胞浸潤抑制剤 |
-
2010
- 2010-04-12 JP JP2012504929A patent/JP2012523438A/ja active Pending
- 2010-04-12 CA CA2758322A patent/CA2758322C/en active Active
- 2010-04-12 WO PCT/US2010/030783 patent/WO2010118435A2/en active Application Filing
- 2010-04-12 US US13/263,715 patent/US20120121706A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-12 EP EP10762578.2A patent/EP2416799B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-12 AU AU2010233089A patent/AU2010233089B2/en not_active Ceased
- 2010-04-12 DE DE202010018378.2U patent/DE202010018378U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2010-04-12 EP EP15185115.1A patent/EP2990051B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-12 EP EP15178959.1A patent/EP3061460A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-08-14 US US14/460,353 patent/US9376499B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-26 US US15/165,988 patent/US20170065668A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003530875A (ja) * | 2000-04-21 | 2003-10-21 | ニュー イングランド メディカル センター ホスピタル インコーポレイテッド | Gタンパク質共役型受容体(gpcr)のアゴニストおよびアンタゴニスト、および、それらを用いてgpcrを活性化および阻害する方法 |
JP2002010784A (ja) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Teijin Ltd | 細胞増殖抑制剤 |
JP2007525423A (ja) * | 2003-02-20 | 2007-09-06 | プロテオン セラピューティクス,インコーポレーテッド | 生体導管の疾患を治療および予防するための方法 |
WO2006126182A2 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Inspire M.D Ltd. | Stent apparatuses for treatment via body lumens and methods of use |
WO2008005560A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novacea, Inc. | Prevention of thrombotic disorders with active vitamin d compounds |
WO2010119455A2 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | An injectable sustained release pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CIRCULATION, VOL.116 II-674 (2007), JPN6014018580, ISSN: 0002806092 * |
J PHARMACOL SCI., VOL.108 NO.4 P.433-8. (2008), JPN6014018577, ISSN: 0002806091 * |
J THROMB HAEMOST., VOL.5 NO.3 P.571-6. (2007), JPN6014018575, ISSN: 0002806090 * |
NAT MED., VOL.8 NO.10 P.1161-1165 (2002), JPN6014018584, ISSN: 0002806094 * |
別冊・医学のあゆみ 血液疾患 VER.3 P.159-61. (2005), JPN6014018581, ISSN: 0002806093 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2019131941A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2020-12-10 | 株式会社カネカ | 細胞凝集抑制剤 |
JP7257333B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-04-13 | 株式会社カネカ | 細胞凝集抑制剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120121706A1 (en) | 2012-05-17 |
US20150023975A1 (en) | 2015-01-22 |
WO2010118435A3 (en) | 2011-03-17 |
EP2416799A4 (en) | 2013-04-17 |
CA2758322A1 (en) | 2010-10-14 |
DE202010018378U1 (de) | 2016-04-07 |
CA2758322C (en) | 2019-04-02 |
EP2416799A2 (en) | 2012-02-15 |
EP3061460A1 (en) | 2016-08-31 |
EP2990051B1 (en) | 2016-10-26 |
AU2010233089A1 (en) | 2011-11-03 |
US9376499B2 (en) | 2016-06-28 |
EP2416799B1 (en) | 2017-11-01 |
WO2010118435A2 (en) | 2010-10-14 |
AU2010233089B2 (en) | 2016-05-26 |
US20170065668A1 (en) | 2017-03-09 |
EP2990051A1 (en) | 2016-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9376499B2 (en) | PAR-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) | |
Trivedi et al. | Platelet matrix metalloprotease-1 mediates thrombogenesis by activating PAR1 at a cryptic ligand site | |
Mahalanobish et al. | Matrix metalloproteinase: An upcoming therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis | |
Versteeg et al. | New fundamentals in hemostasis | |
JP6033781B2 (ja) | 低分子ペプチド阻害剤によるCD40L/Mac−1相互作用の選択的ターゲティングならびに炎症およびアテローム形成の治療のためのその使用 | |
Park et al. | Characterization of the cytokine profile of platelet rich plasma (PRP) and PRP-induced cell proliferation and migration: Upregulation of matrix metalloproteinase-1 and-9 in HaCaT cells | |
JP2014500271A (ja) | 創傷治癒を促進するためのグランザイムb阻害剤組成物、方法および使用 | |
AU2014326974B2 (en) | Peptides inhibiting cold-inducible RNA binding protein activity | |
Singh et al. | Valproic acid in prevention and treatment of COVID-19 | |
Koukos et al. | Serine and metalloprotease signaling through PAR1 in arterial thrombosis and vascular injury | |
US8227412B2 (en) | Bioactive parstatin peptides and methods of use | |
Mueller-Ladner et al. | Cysteine proteinases in arthritis and inflammation | |
US10398755B2 (en) | Clusterin pharmaceuticals and treatment methods using the same | |
US8680044B2 (en) | Methods and uses for inhibiting platelet coagulation | |
WO2019238933A1 (en) | Use of pi3kc2b inhibitors for the preservation of vascular endothelial cell barrier integrity | |
CA2594927A1 (en) | Hunter-killer peptides and methods of use | |
US20060135416A1 (en) | Multifunctional context-activated protides and methods of use | |
WO2018002311A1 (en) | Treatment and prevention of atherothrombosis by inhibition of syk kinase | |
US11026992B2 (en) | Compositions and methods for preventing and reducing inflammation and treating disorders associated with inflammation | |
US20170253864A1 (en) | Recombinant fusion proteins for preventing or treating adhesions of tissues or organs | |
EP4000627A1 (en) | Treatment of abdominal aortic aneurysm after its clinical manifestation | |
Korol | The Role of Cytoskeletal Signaling in Lens EMT | |
Pang | The Role of Adenomatous Polyposis Coli in Slit2/Robo1 Signaling and Actin Remodeling | |
WO2023235964A1 (en) | Thrombolytic protease resistant adamts13 mutants | |
Leslie | Exploring the Role of EBP50 in Vascular Inflammation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130411 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140806 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140813 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140908 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140916 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150331 |