TW201602109A - 作為ｐａｒ－２訊息傳遞路徑之抑制劑之咪唑并嗒 - Google Patents

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史蒂芬妮 萊薩
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Abstract

本發明係關於適用作PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑的化合物。本發明亦關於包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物；使用本發明化合物治療多種疾病、病症及病狀的方法；製備本發明化合物之方法；用於製備本發明化合物之中間物；及在活體外應用中使用該等化合物的方法，該等應用諸如研究生物學及病理學現象中的GPCR、研究由此等GPCR介導的細胞內訊息轉導路徑及比較性評估新的PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑。本發明化合物具有式I： □其中變數如本文中所定義。

Description

作為PAR-2訊息傳遞路徑之抑制劑之咪唑并嗒 相關申請案
本申請案主張美國臨時申請案第61/882,173號(2013年9月25日申請)及第61/901,617號(2013年11月8日申請)之優先權。此等申請案之整個內容以引用的方式併入本文中。
蛋白酶活化受體(PAR)為G蛋白偶合受體(GPCR)家族，其包含PAR-1、PAR-2、PAR-3及PAR-4。當酶(諸如凝血酶或胰蛋白酶)以蛋白裂解方式使其N末端區域的一部分裂解時，PAR典型地被活化。此裂解使N末端胞外域(稱為「繫鏈配位體」)之區域暴露，咸信此區域結合至PAR受體之第二細胞外環內所含之殘基，從而使得活性構形穩定化。模擬繫鏈配位體序列的短合成肽已成功地用於活化除PAR-3外的所有PAR受體。
PAR-2藉由若干種宿主源及病原體源絲胺酸蛋白酶活化，包括胰蛋白酶、肥大細胞類胰蛋白酶、組織激肽釋放素，及凝血級聯之成員TF-FVIIa及FVa-FXa。雖然經修飾之PAR-2合成促效劑(諸如2-氟醯基-LIGRLO-NH2)已報導為此受體之更強活化劑，但合成配位體(諸如SLIGKV-NH2)可選擇性地活化人類PAR-2。
PAR-2已顯示為介導發炎、疼痛及疥癬之重要受體。舉例而言，PAR-2活化導致角質化細胞、內皮細胞及人類上皮細胞株(諸如A549) 釋放炎性細胞激素及趨化性激動素。此外，活體內投與PAR-2活化蛋白酶及合成促效劑誘導發炎反應。特定而言，若干研究已顯示，在嚙齒動物蹠內投與PAR-2促效劑產生水腫反應，此水腫反應部分地與神經元PAR-2活化相關。
類似研究已顯示PAR-2為神經原性發炎、傷痛刺激之介體及疼痛傳導之介體。此部分地由以下介導：脊神經後根神經節中之PAR-2依賴性訊息傳遞路徑活化、周邊組織及脊髓中之C纖維釋放神經肽，及感覺神經元中之瞬時受體電位V型1及4受體增強。
若干研究已表明PAR-2活化在瘙癢症中的角色。PAR-2對神經末梢之直接活化作用與PAR-2對常駐型細胞(包括角質化細胞)之間接影響被認為導致疥癬。
此外，活體外研究與活體內研究均已表明PAR-2活化在組織重塑中的角色。首先，PAR-2活化可促進纖維母細胞及肌纖維母細胞增殖及生長因子(諸如CTGF)及細胞外基質組分(包括膠原蛋白)分泌。另外，PAR-2活化已顯示牽涉細胞遷移且此路徑活化最近已顯示可促進腫瘤生長及轉移。
依靠使用PAR-2缺乏小鼠、阻斷性PAR-2抗體或PAR-2拮抗劑(諸如GB88)的多項研究揭示PAR-2活化在多種疾病之病理生理學中的重要角色，該等疾病包括哮喘、慢性疼痛、類風濕性關節炎、牙周炎、發炎腸病、大腸急躁症、皮膚病、癌症、纖維化疾病及神經疾病(回顧於Yau等人，Journal of Medicinal Chemistry,2013年7月)。其他研究已顯示，飲食誘發型肥胖、脂肪性發炎及與PAR-2表現相關的代謝功能障礙藉由PAR-2拮抗作用減弱。
鑒於所有此等原因，需要開發PAR-2訊息傳遞路徑之強效及選擇性抑制劑以便治療由發炎、癌症或損傷引起的發炎及傷痛刺激(疼痛)。
本發明係關於用作PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑的化合物。本發明亦關於包含本發明化合物的醫藥學上可接受之組合物；使用本發明化合物治療各種疾病、病症及病狀的方法；製備本發明化合物的方法；用於製備本發明化合物的中間物；及在活體外應用中使用該等化合物的方法。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為；其中n為1或2；Z為-O-、-CH2-或-NX-；X為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；J為CN、側氧基；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；或3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，其具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子；其中該J視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-或-S-置換；或位於相同或不同原子上的兩個J基團與其所結合的原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；其中該3至6員環視情況經出現一次之側氧基取代； p為0至4；R5為-(V)b-Y；其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-6烷基取代，其中該C1-4烷基中至多三個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或C(O)置換；Y為H、CN；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、CN、-OP(=O)(OR)2、苯基或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換，其中該C1-6脂族視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或-OR取代；及R1為H或F；R2為-(V2)a-Y2；其中V2為C1-4脂族；Y2為鹵基、C1-6脂族；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y2視情況經出現1至4次之JY取代；及a及b各自獨立地為0或1；R3為H或F；及R4為H、鹵基、CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或 芳族雙環；其中該R4視情況且獨立地經出現1至3次之側氧基、鹵基或C1-6脂族取代，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及各R獨立地為H或C1-4烷基。
在另一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A為；其中n為1或2；Z為-O-、-CH2-或-NX-；X為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；J為CN、側氧基；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中該J視情況且獨立地經出現1至2次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-或-S-置換；或位於相同或不同原子上的兩個J基團與其所結合的原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；其中該3至6員環視情況經出現一次之側氧基取代；p為0至4；R5為-(V)b-Y；其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-或C(O)置換；Y為H；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部 分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及R為H或C1-4烷基；R1為H或F；R2為-(V2)a-Y2；其中V2為C1-4脂族；Y2為鹵基、C1-6脂族；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y2視情況經出現1至4次之JY取代；及a及b各自獨立地為0或1；R3為H或F；及R4為鹵基、CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中該R4視情況且獨立地經出現1至3次之側氧基、鹵基或C1-6脂族取代，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換。
本發明化合物可為PAR-2訊息傳遞路徑之極強抑制劑。
本發明之一態樣提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之變數各自且獨立地如下文所述。
A為。在一個特定實施例中，A為、 、、、或。在另一個 特定實施例中，A為或。在另一個特定實施例中， A為、、或。在另一個特定實施例中，A為
在另一個特定實施例中，A為、或 。在另一個特定實施例中，A為或。 在另一個特定實施例中，A為、、或 。在另一個特定實施例中，A為或。 在另一個特定實施例中，A為或。在另一個特定 實施例中，A為。
J為環A中視情況存在之取代基，且應瞭解，環A中之Z中之CH2亦可視情況經J取代。J為CN、側氧基；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或位於相同或不同原子上之兩個J基團與其所結合之原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環。J視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-或-S-置換。由兩個J形成的3至6員環視情況經出現一次之側氧基取代。在一個特定實施例中，J視情況且獨立地經出現1至2次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-或-S-置換。在另一特定實施例中，J為側氧基、CN、鹵基、- OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)NR、-C(=O)O(C1-6烷基)，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在另一個特定實施例中，J為視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在另一特定實施例中，J為甲基。在另一特定實施例中，J為JA、JB、JC或JD，其中JA及JB各獨立地為C1-4烷基，或JA及JB與其所結合的碳原子一起形成具有0至1個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環，且其中JA及JB各獨立地為甲基。
n為1或2。在一個特定實施例中，n為1。
p為0、1、2、3或4。在一個特定實施例中，p為1、2或3。在另一特定實施例中，p為1或2。
Z為-O-、-CH2-或-NX-。在一個特定實施例中，Z為-NX-。在另一個特定實施例中，Z為Z1或Z2。Z1為-O-、-CH2-或-NX-，其中X為X1。Z2為-CH2-或-NX-，其中X為X2。
X為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5。在一個特定實施例中，X為R5或-C(O)R5。在另一個特定實施例中，X為-C(O)R5。在另一個特定實施例中，X為X1或X2。X1為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5。X2為R5。
R5為-(V)b-Y，其中b為0或1。在一個特定實施例中，b為0。在另一個特定實施例中，b為1。
V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；且其中V視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，且該C1-4烷基中至多兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或C(O)置換。在一個特定實施例中，V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視 情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，V為C1-6烷基，其中該C1-6烷基中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換，且V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代。在另一個特定實施例中，V為-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
Y為H；CN；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環。Y視情況經出現1至4次之JY取代。在一個特定實施例中，Y為H；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。在另一個特定實施例中，Y為H或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。在另一個特定實施例中，Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基、或雙環[1.1.1.]戊烷基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。在另一個特定實施例中，Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。在另一個特定實施例中，Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、氧雜環丁烷基、噻吩基、苯基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒 基、異噻唑基或雙環[1.1.1.]戊烷基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。在另一個特定實施例中，Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代。
JY為側氧基、鹵基、CN、-OP(=O)(OR)2、苯基或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換，其中該C1-6脂族視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或-OR取代。在另一個特定實施例中，JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換。在另一個特定實施例中，JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換，且其中該C1-6脂族視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基取代。在另一個特定實施例中，JY為側氧基、鹵基、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、-C(=O)NHR、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NRC(=O)O(C1-4烷基)、苯基，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在另一個特定實施例中，JY為側氧基、OCH3或苯基。在另一個特定實施例中，JY為鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在另一個特定實施例中，JY為鹵基或C1-4烷基。
R1為H或F。在一個特定實施例中，R1為H。
R2為-(V2)a-Y2。在一個特定實施例中，a為0。在另一個特定實施例中，a為1。
V2為C1-4脂族。在一個特定實施例中，V2為C1-4烷基。在另一個特定實施例中，V2為-C≡C-。
Y2為鹵基；C1-6脂族；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y2視情況經出現1至4次之JY取代。在又一個特定實施例中，Y2為鹵基、甲基、苯基、3至6員環 脂族或3至7員雜環基，其中該雜環基具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子，其中Y2視情況經取代。在又一個特定實施例中，Y2為視情況經取代的3至6員環脂族，諸如環丙基或環己基。在另一個特定實施例中，Y2為氯、甲基、4-氟苯基、環丙基、環己基或四氫呋喃基。在另一個特定實施例中，Y2為視情況經出現1至4次之JY取代的苯基，該JY則選自鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在另一個特定實施例中，Y2為視情況經鹵基取代的苯基。在另一個特定實施例中，Y2為4-氟苯基。
R3為H或F。在一個特定實施例中，R3為H。
R4為H；鹵基；CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環。R4視情況且獨立地經出現1至3次之側氧基、鹵基或C1-6脂族取代，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換。在一個特定實施例中，R4視情況經取代且選自鹵基；CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環。在另一個特定實施例中，R4為H、C1-4脂族，或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環，其中該C1-4脂族視情況經出現1至3次之鹵基、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中該單環視情況經出現1至3次之鹵基、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。在另一個特定實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之單環。在另一個特定實施例中，R4為視情況經取代之 C1-4烷基或視情況經取代之單環，該單環選自四氫哌喃基、環丙基、嗎啉基或噻吩基。在另一個特定實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基。在另一個特定實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基。在另一個特定實施例中，R4為甲基、CF3、異丙基或第三丁基。在另一個特定實施例中，R4為甲基、CF3或異丙基。在另一個特定實施例中，R4為CF3。
各R獨立地為H或C1-4烷基。在一個特定實施例中，各R獨立地為H、甲基或乙基。
在一些實施例中，Z為-NX-。在其他實施例中，J為甲基。在其他實施例中，p為1或2。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，J為側氧基、CN、鹵基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)NR、-C(=O)O(C1-6烷基)，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。
在一些實施例中，A為 其中Z1為-O-、-CH2-或-NX-，其中X為X1；Z2為-CH2-或-NX-，其中X為X2；X1為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；X2為R5；JA為C1-4烷基； JB為C1-4烷基；或JA及JB與其所結合之碳原子一起形成具有0至1個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；及JC為甲基；及JD為甲基。
在一些實施例中，A為或。在一些實施例中， A為、或，其中Z1、Z2、JA、JB、JC及JD各獨立地如上文所述。
在一些實施例中，A為
在一些實施例中，A為或。X、JA、JB、JC及JD各獨立地如上文所述。
在一些實施例中，A如前段中所述，及：R5為-(V)b-Y；V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且 獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況且獨立地經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2或-NRC(O)C1-4烷基取代；Y為H或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；及JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換。
在一些實施例中，A如上文任一前段中所述，且X為-R5或C(O)R5。
在一些實施例中，式(I)中之A及X各自獨立地如上文任一前段中所述，且R5為-(V)b-Y；其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基、或雙環[1.1.1.]戊烷基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、-C(=O)NHR、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NRC(=O)O(C1-4烷基)、苯基，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基；及b為0或1。
在一些實施例中，式(I)中之A及X各自獨立地如上文任一前段中所述，且R5為-(V)b-Y；其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且 獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、OCH3或苯基；及b為0或1。
在一些實施例中，A為、、、 其中Z1為-O-、-CH2-或-NX-；Z2為-CH2-或-NX-；X為-C(O)R5；R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況且獨立地經鹵基、C1-4烷基、OH、NHR、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；Y為H或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及R為H或C1-4烷基； b為0或1；JA為甲基；JB為甲基；或JA及JB與其所結合之碳原子一起形成具有0至1個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；及JC為甲基；及JD為甲基。
在一些實施例中，A為 其中Z1為-O-、-CH2-或-NX-；Z2為-CH2-或-NX-；X為-C(O)R5；R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；Y為H或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及R為H或C1-4烷基；b為0或1；JA為甲基； JB為甲基；或JA及JB與其所結合之碳原子一起形成具有0至1個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；及JC為甲基；及JD為甲基。
在一些實施例中，JA為甲基。在其他實施例中，JB為甲基。在其他實施例中，JA與JB均為甲基。
在一些實施例中，X為-C(O)R5。
在一些實施例中，X為R5。
在一些實施例中，X如上文前段所述，且R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基、或雙環[1.1.1.]戊烷基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、-C(=O)NHR、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NRC(=O)O(C1-4烷基)、苯基，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基；及b為0或1。
在一些實施例中，R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4 烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、OCH3或苯基；及b為0或1。
根據另一實施例，R5如上文前述兩個段落所述，且R2為-(V2)a-Y2。在一些實施例中，a為1且V2為-C≡C-。在其他實施例中，a為0。在一些實施例中，Y2為鹵基、甲基、苯基、3至6員環脂族或3至7員雜環基，其中該雜環基具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子，其中Y2視情況經取代。在其他實施例中，Y2為氯、甲基、4-氟苯基、環丙基、環己基或四氫呋喃基。在其他實施例中，Y2為視情況經出現1至4次之JY取代的苯基，該JY則選自鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。在其他實施例中，Y2為視情況經鹵基取代的苯基。在一些實施例中，a為0且Y2為4-氟苯基。
在一些實施例中，R4為H、C1-4脂族，或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環，其中該C1-4脂族視情況經出現1至3次之鹵基、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中該單環視情況經出現1至3次之鹵基、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之單環。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之單環，該單環選自四氫哌喃基、環丙基、嗎啉基或噻吩基。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R4為甲基、CF3、異丙基或第三丁基。在一些實施例中，R4為甲基、CF3或異丙基。在一些實施例中，R4為甲基、CF3或異丙基。在其他實施例中，R4為CF3。
在一些實施例中，R1為H，且R3為H。
另一個實施例提供式(II)所示之化合物： 其中R4、A及JY如本文中所定義。
在一些實施例中， A為、、、或 R4為異丙基、第三丁基、環丙基、甲基環丙基或CF3；X為R5或-C(O)R5；R5為(V)b-Y，其中V為-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；及Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、氧雜環丁烷基、噻吩基、苯基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基或雙環[1.1.1.]戊烷基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代之C1-4烷基；及b為0或1。
在一些實施例中，A、R4、X、R5及JY各自獨立地如上文前段所述，且b為0。
在一些實施例中，A、R4、X、R5、JY及b各自獨立地如上文前段所述，且X為-C(O)R5。
在一些實施例中， A為、、或； R4為異丙基、第三丁基、環丙基、甲基環丙基或CF3；X為R5或-C(O)R5；R5為V-Y，其中V為-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；及Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；及JY為鹵基或C1-4烷基。
另一實施例提供由任一以下結構式表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
另一實施例提供由任一以下結構式表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
在一些實施例中，式(I)及(II)每一者中之變數如本發明化合物(包括上表中之化合物)中所描繪。
一般而言，本發明化合物可藉由本文所述的方法或藉由熟習此項技術者已知的其他方法製備。本發明化合物之特定例示性製法描述於下文範例章節中。
在一個實施例中，製備由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法係採用使化合物(X-1)與化合物(Y-1)在適於形成式(I)所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應的步驟： 其中化合物(X-1)與化合物(Y-1)之變數各自獨立地如上文針對式(I)所述。可使用此項技術中已知可完成反應的任何適合條件，諸如醯胺化條件。特定適合條件如下文範例章節中所述。
在另一個實施例中，製備式(I)所示化合物或其醫藥學上可接受 之鹽(其中A為；Z為-NX-；且式(I)之其餘變數各自獨立地如上文所述)的方法係採用使化合物(X-2)與X-L1在適於形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應的步驟：
X-L1中之X如上文針對式(I)所述且X-L1中之L1為鹵基(例如-Cl)或-OH，且化合物(X-2)中之變數各自獨立地如上文針對式(I)所述。可使 用此項技術中已知可完成反應的任何適合條件，諸如碳-氮偶合反應條件(例如親核取代、醯胺化等)。特定適合條件如下文範例章節中所述。
在另一個實施例中，製備由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法係採用使化合物(X-3)與R2-L3在適於形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應的步驟：
化合物(X-3)中之L2為鹵基(例如-Cl)，且化合物(X-3)中之其餘變數各自獨立地如上文針對式(I)所述，且其中R2-L3中之L3為-B(ORa)2，其中Ra為-H或兩個Ra與其所連接之原子一起形成視情況經C1-2烷基取代之二氧雜硼雜環戊烷，且R2-L3中之R2如上文針對式(I)所述。在一個特定實施例中，兩個Ra與其所連接之原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。可使用此項技術中已知可完成反應的任何適合條件，諸如鈴木偶合反應條件。特定適合條件如下文範例章節中所述。
本發明化合物包括本文中一般性描述的彼等物，且進一步藉由本文所揭示之類別、子類及物質說明。除非另外說明，否則如本文所用，應用以下定義。為本發明起見，化學元素係根據元素週期表CAS版(Handbook of Chemistry and Physics第75版)鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001，該等文獻之整個內容以引用的方式併入本文中。
如本文所述，原子之指定數目範圍包括其中的任何整數。舉例而言，具有1至4個原子的基團可具有1、2、3或4個原子。
如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，諸如本文一般性說明或如藉由本發明之特定類別、子類及物質所例示的取代基。應瞭解，片語「視情況經取代」可與「經取代或未經取代」互換地使用。一般而言，術語「經取代」不論前面是否有術語「視情況」，均指所指定結構中之氫基經指定取代基之基團置換。除非另外說明，否則視情況經取代之基團可在該基團之每個可取代位置上具有取代基，且當任何指定結構中超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，每個位置上的取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳為引起穩定或化學上可能化合物形成的彼等組合。
除非另外說明，否則藉由自環中心所繪之一鍵連接的取代基意謂該取代基可鍵結至環中的任何位置。舉例而言，在下述實例i中，J1可鍵結至吡啶基環上的任何位置。在雙環中，經兩個環所繪之一鍵指示取代基可與雙環之任何位置鍵結。舉例而言，在下述實例ii中，J1可鍵結至5員環(例如氮原子)，及鍵結至6員環。
如本文所用，術語「穩定」係指當經受允許其產生、偵測、回收、純化的條件時不會實質上改變且用於本文揭示的一或多個目的化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可能的化合物為在40℃或低於40℃之溫度下、在缺乏水分時或在其他化學反應條件下保持至少一週時不實質上改變的化合物。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂直鏈(亦即不分 枝)、分支鏈或環狀的經取代或未經取代之烴鏈，其完全飽和或含有一或多個具有連至分子其餘部分之單一連接點的不飽和單元。
除非另外說明，脂族基含有1至20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至8個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至6個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。脂族基可為經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基、烯基或炔基。特定實例包括(但不限於)甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基。脂族基亦可為環狀基團，或具有直鏈或分支鏈基團與環狀基團之組合。此等脂族基類型之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、-CH2-環丙基、CH2CH2CH(CH3)-環己基。
術語「環脂族」(或「碳環」或「碳環基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族的單環C3-C8烴或雙環C8-C12烴，其具有連至分子其餘部分的單一連接點，其中該雙環系統中之任何個別環具有3至7個成員。環脂族基團之實例包括(但不限於)環烷基及環烯基。特定實例包括(但不限於)環己基、環丙烯基及環丁基。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」意謂其中一或多個環成員為經獨立選擇之雜原子的非芳族、單環、雙環或三環環系統。在一些實施例中，「雜環」、「雜環基」或「雜環」基團具有三至十四個環成員，其中一或多個環成員為獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，且系統中之各環含有3至7個環成員。
雜環實例包括(但不限於)3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫嗎啉基、3-硫嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌 基、2-四氫哌基、3-四氫哌基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環戊烷、苯并二硫雜環己烷及1,3-二氫咪唑-2-酮。
環狀基團(例如環脂族及雜環)可呈線狀稠合、橋接，或可為螺環。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N上經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。如熟習此項技術者所知，不飽和基團可為部分不飽和或完全不飽和基團。部分不飽和基團之實例包括(但不限於)丁烯、環己烯及四氫吡啶。完全不飽和基團可為芳族、反芳族或非芳族。完全不飽和基團之實例包括(但不限於)苯基、環辛四烯、吡啶基、噻吩基及1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
如本文所用，術語「烷氧基」或「硫烷基」係指經由氧(「烷氧基」)或硫(「硫烷基」)原子連接的如先前定義之烷基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵脂族」及「鹵烷氧基」意謂視情況而定，經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。此術語包括全氟化烷基，諸如-CF3及-CF2CF3。
術語「鹵素」及「鹵基」係指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)之一部分使用的術語「芳基」係指具有總計五至十 四個環成員之單環、二環及三環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族環且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。
單獨或如「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中作為較大部分之一部分所用之術語「雜芳基」係指具有總計五至十四個環成員之單環、雙環及三環環系統，其中系統中至少一個環為芳族，系統中至少一個環含有一或多個雜原子且其中系統中之各環均含有3至7個環成員。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」或術語「雜芳族」互換使用。雜芳基環之實例包括(但不限於)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、嗒基(例如3-嗒基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡基、1,3,5-三基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
應瞭解，術語「雜芳基」包括在兩種不同形式之間平衡存在的某些雜芳基環類型。更特定而言，例如，諸如氫化吡啶與吡啶酮之物質(同樣，羥基嘧啶與嘧啶酮)意欲包涵於「雜芳基」定義內。
如本文所用，術語「保護基」與「保護基團」可互換且係指用於暫時阻斷具有多個反應性位點之化合物中之一或多個所要官能基的試劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個或較佳所有以下特徵：a)以良好產率與官能基選擇性加成以得到經保護之基質；b)該經保護之基質對於在一或多個其他反應性位點發生的反應具有穩定性；及c)可藉由不與所再生之脫除保護基之官能基發生化學反應的試劑以良好產率選擇性地移除。如熟悉此項技術者所瞭解，在一些情況下，試劑不與化合物中之其他反應基團發生化學反應。在其他情況下，試劑亦可與化合物中之其他反應基團反應。保護基之實例詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley & Sons,New York：1999(及該書之其他版本)，該等文獻之整個內容以引用的方式併入本文中。如本文所用，術語「氮保護基」係指用於暫時阻斷多官能化合物中之一或多個所要氮反應性位點的試劑。較佳氮保護基亦具有上文針對保護基舉例說明的特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G於「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版，第7章，John Wiley & Sons,New York：1999，該等文獻之整個內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，烷基或脂族鏈中之亞甲基或碳單元視情況經另一原子或基團置換。此等原子或基團之實例包括(但不限於)氮、氧、硫、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-及-SO2-。此等原子或基團可組合而形成較大基團。此等較大基團之實例包括(但不限於)-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-及-NRSO2NR-，其中R為例如H或C1-6脂族。應瞭解，此等基團可經由單鍵、雙鍵或參鍵鍵結至脂族鏈中之亞甲基或碳單元。視情況存在之置換(在此情況下為氮原子)(經由雙鍵鍵結至脂族鏈)之實 例為-CH2CH=N-CH3。在一些情況下，尤其在末端，視情況存在之置換可經由參鍵鍵結至脂族基。此基團之一實例為CH2CH2CH2C≡N。應瞭解，在此情形下，末端氮不鍵結至另一原子。
亦應瞭解，術語「亞甲基單元」或「碳單元」亦可指分支鏈或經取代之亞甲基或碳單元。舉例而言，在異丙基部分[-CH(CH3)2]中，置換最先陳述之「亞甲基單元」的氮原子(例如NR)產生二甲胺[-N(CH3)2]。在諸如此類之情況中，熟習此項技術者將瞭解，氮原子不與任何其他原子鍵結，且「NR」中之「R」在此情況下將不存在。
除非另外說明，否則視情況存在之置換形成化學上穩定化合物。視情況存在之置換可存在於鏈內及/或鏈之任一末端；亦即位於連接點及/或亦位於末端。兩個視情況存在之置換在鏈內亦可彼此相鄰，只要其產生化學上穩定化合物。舉例而言，C3脂族可視情況經2個氮原子置換而形成-C-N≡N。視情況存在之置換亦可完全置換鏈中之全部碳原子。舉例而言，C3脂族可視情況經-NR-、-C(O)-及-NR-置換而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另外說明，若置換發生於末端，則置換原子結合至末端上之氫原子。舉例而言，若-CH2CH2CH3之亞甲基單元視情況經-O-置換，則所得化合物可為-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。應瞭解，若末端原子不含有任何自由價電子，則氫原子不必需位於末端(例如-CH2CH2CH=O或-CH2CH2C≡N)。
除非另外說明，否則本文中所繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體、幾何、構形及旋轉異構體)形式。舉例而言，本發明包括各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體，及(Z)及(E)構形異構體。如熟悉此項技術者所瞭解，取代基可圍繞任何可旋轉鍵自由地旋轉。舉例而言，如所繪之取 代基亦代表。
因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體、幾何、構形及旋轉異構體混合物均在本發明之範疇內。
除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。
另外，除非另外說明，否則本文中所繪之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下而不同的化合物。舉例而言，除由氘或氚置換氫或由13C或14C增濃碳置換碳外具有本發明結構之化合物均在本發明之範疇內。此等化合物適用作例如生物學分析中之分析工具或探針。
醫藥學上可接受之鹽
本發明化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之任何無毒鹽，其投與接受者時，能夠直接或間接地提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。如本文所用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的彼等物。此等鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間當場製備。酸加成鹽可如下製備：1)使呈游離鹼形式之純化化合物與適合有機或無機酸反應，及2)分離由此形成之鹽。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
鹼加成鹽可如下製備：1)使呈酸形式之純化化合物與適合有機或無機鹼反應，及2)分離由此形成之鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂及鈣)、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦設想本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化。水溶性或油溶性或分散性產物可藉由此四級化反應獲得。
適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。而本身不為醫藥學上可接受之其他酸及鹼可用於製備在獲得本發明之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時適用作中間物的鹽。
化合物用途及治療方法
本發明之一個態樣提供作為PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑且因此適用於治療或降低疾病、病狀或病症(其中PAR-2牽涉該疾病、病狀或病症)之嚴重程度的化合物。
另一實施例提供一種藉由向有需要之個體投與本文所述化合物來治療該個體中由PAR-2介導之疾病、病狀或病症的方法。不希望受特定理論束縛，PAR-2驅動主要機制，諸如不緻密上皮障壁、組織重塑、神經免疫調節、內皮活化及細胞募集，及導致慢性發炎疾病的發炎。在一些實施例中，該等化合物係選自由式(I)或(II)化合物組成之群。
在一些實施例中，該疾病、病狀或病症係選自發炎疾病、傷痛刺激(疼痛)、瘙癢症(疥癬)。在一些實施例中，傷痛刺激係由發炎、癌症或損傷引起。PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑可能顯示治療益處之此等疾病之實例包括(但不限於)發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎)、大腸急躁症、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、纖維化、齒齦炎、牙周炎、血管炎(例如韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis))、異位性皮炎、牛皮癬、內瑟頓氏症候群(Netherton syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮症、間質性肺病、多肌炎、皮膚肌炎、葡萄膜炎、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、多發性硬化症、發炎性疼痛、手術後切口疼痛、神經病變性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛及痛風關節疼痛。顯示蛋白裂解活性增強的其他疾病可受益於PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑。
在另一個實施例中，該疾病、病狀或病症係選自膳食誘發性肥胖、脂肪性發炎或代謝功能障礙。在一些實施例中，代謝功能障礙與PAR-2表現相關。
在另一個實施例中，該疾病、病狀或病症係選自癌症，包括(但不限於)結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、鼻咽癌、食道腺癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤。顯示蛋白質分解活性增強或牽涉組織因子及凝血級聯的其他癌症可受益於PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑。
在另一個實施例中，該疾病、病狀或病症係選自過度血管生成之缺陷，如實體腫瘤生長、腫瘤轉移、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、眼血管生成介導病症(糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性及其他眼血管生成病症)及血管生成介導發炎性病症中所顯現。
在另一個實施例中，該疾病、病狀或病症為纖維化。在一些實施例中，纖維化包括(但不限於)肝纖維化、肺纖維化、囊腫性纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、胰纖維化、硬皮症及心臟纖維化。在一些實施例中，纖維化包括(但不限於)皮膚纖維化及腸纖維化。
術語「癌症」意謂以細胞生長失去調節為特徵的疾病。
醫藥學上可接受之衍生物或前藥
除本發明化合物之外，本發明化合物之醫藥學上可接受之衍生物或前藥亦可以組合物使用以治療或預防本文中所鑑別之病症。
本發明化合物亦可以醫藥學上可接受之衍生物形式存在。
「醫藥學上可接受之衍生物」為加合物或衍生物，其在投與有需要之患者時，能夠直接或間接地提供如本文另外描述之化合物或其代謝物或殘餘物。醫藥學上可接受之衍生物之實例包括(但不限於)酯及此等酯之鹽。
「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」意謂本發明化合物之任何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽，其在投與接受者時，能夠直接或間接地提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。尤其有利之衍生物或前藥為當該等化合物投與患者時(例如， 藉由使經口投與之化合物更容易吸收於血液中)提高本發明化合物之生物可用性或相對於母物質增強母化合物傳遞至生物代謝區(例如腦或淋巴系統)的彼等衍生物或前藥。
本發明化合物之醫藥學上可接受的前藥包括(不限於)酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。
醫藥組合物
本發明亦提供適用作PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑的化合物及組合物。
本發明之一個態樣提供醫藥學上可接受之組合物，其包含本文所述之任何化合物且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
如本文所用，醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括適於所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、滑潤劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑以及用於其製備的已知技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容(諸如產生不良的生物學效應或以其他方式與醫藥學上可接受之組合物中之任何其他組分發生有害的相互作用)，否則其使用涵蓋於本發明範疇內。
可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的某些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；諸如人血清白蛋白之血清蛋白；諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀之緩衝物質；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯-阻斷聚合 物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油劑，諸如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質之水；等滲鹽水；林格爾氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑；釋放劑；塗層劑；甜味劑；調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
投與個體之組合物
PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑或其藥物鹽可調配成醫藥組合物投與動物或人類。包含有效治療或預防本文所述疾病或病狀之量之PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的此等醫藥組合物為本發明之另一實施例。
治療所需之化合物之確切量將因個體而異，此視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似情況而定。本發明化合物較佳以劑量單位形式調配以便於投藥及劑量均一性。如本文中使用，表述「劑量單位形式」係指適於待治療患者之藥劑的實體不連續單元。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排出速率；治療持續時間；與所用特定化合物組 合使用或相容的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文中使用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
在一些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。一些實施例提供所組合製劑之同時、分別或依序使用。
投藥模式及劑型
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或鼻噴霧或經由吸入投與人類及其他動物，此視待治療之感染的嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明之化合物可以每日每公斤個體體重約0.01毫克至約50毫克且較佳每公斤個體體重約1毫克至約25毫克，每日一或多次經口或非經腸投與，以獲得所要治療作用。
口服液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術，使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，如1,3-丁二醇中之溶液。在可使用之可接受之媒劑及溶劑中，有水、林格爾氏溶液、U.S.P.及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮 發油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可對可注射調配物進行滅菌，例如經由細菌滯留性過濾器過濾，或併入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑，該等組合物可在使用前溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射儲槽形式係藉由形成化合物於生物降解性聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質來製備。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物降解性聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將化合物截留於與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
經直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
口服固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，例如石蠟；f) 吸收促進劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型的固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為僅在或優選在腸道某特定部分釋放或選擇性地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型的固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物亦可與如上文所述之一或多種賦形劑一起呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如腸衣、釋放控制型包衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。依通常實務，此等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑以及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為僅在或優選在腸道某特定部分釋放或選擇性地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。必要時，將活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及任何所需的防腐劑或緩衝劑在無 菌條件下混合。在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體可控性地遞送化合物的額外優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適合介質中來製備。亦可使用吸收增強劑增強化合物穿過皮膚之流動。可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、頰內、陰道或經由植入式儲集器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。
本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可使用之可接受之媒劑及溶劑中，有水、林格爾氏溶液及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙基化形式，亦可用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。其他常用界面活性劑(諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans))及其他通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥組合物可以經口可接受之任何劑型(包括(但不限 於))膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)經口投與。在口服錠劑之情況下，常用載劑包括(但不限於)乳糖及玉米澱粉。典型地亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。以膠囊形式經口投藥時，有用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當口服需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。需要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥組合物可以用於直腸投藥的栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適當非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。此等材料包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括容易藉由局部施用可及的區域或器官，包括眼、皮膚或下部腸道之疾病。容易製備適用於此等區域或器官中之每一者的局部調配物。
下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
局部施用時，醫藥組合物可調配成含有懸浮於或溶於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏。適於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可調配成含有懸浮於或溶於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗液或乳膏。適合載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼用而言，醫藥組合物可在有或無諸如氯化苯甲基烷銨之防腐劑之情況下，調配成於pH值經調節之等張性無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳調配成於pH值經調節之等張性無菌生理鹽水中之溶液。或者，對於眼用而言，醫藥組合物可調配於諸如石蠟 脂之軟膏中。
本發明之醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑、於鹽水製備成溶液。
可與運載物質合併而製備單一劑型的抑制劑之量視所治療之宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，組合物應經調配以便可向接受此等組合物之患者投與0.01毫克-100毫克/公斤體重/日之劑量之抑制劑。
亦應瞭解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排出速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。抑制劑之量亦視組合物中之特定化合物而定。
聯合另一藥劑投與
視所治療或預防之特定病狀而定，通常為了治療或預防該病狀而投與的其他藥物可連同本發明化合物一起投與。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分分別投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑一起混合於單一組合物中。
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含依序或共投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一藥劑。
生物樣品
作為PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑，本發明之化合物及組合物亦適用於生物樣品中。本發明之一態樣係關於抑制生物樣品中之PAR-2活 性，該方法包含使該生物樣品與本文所述化合物或包含該化合物之組合物接觸。如本文所用，術語「生物樣品」意謂活體外或離體樣品，包括(不限於)細胞培養物或其萃取物；獲自哺乳動物的活檢材料或其萃取物；及血液、唾液、尿、糞、精液、淚液或其他體液或其萃取物。術語「本文所述化合物」包括式I化合物。
抑制生物樣品中之PAR-2活性適用於熟習此項技術者已知的多種目的。此等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植及生物標本儲存。
研究GPCR
本發明之另一態樣係關於研究生物學及病理學現象中之GPCR；研究由此等GPCR介導之路徑；及新GPCR之比較性評估。此等用途之實例包括(但不限於)生物學分析，諸如酶分析及基於細胞之分析。
可分析化合物作為PAR-2訊息傳遞路徑抑制劑在活體外、活體內或在細胞株中之活性。活體外分析包括確定PAR-2之合成活化劑(諸如SLIGKV-NH2)或PAR-2之蛋白酶依賴性活化劑(諸如胰蛋白酶活化)之抑制的分析。
本發明之另一態樣提供藉由使本文所述化合物與PAR-2接觸來調節PAR-2活化的方法。
治療方法
在一個態樣中，本發明提供治療或降低疾病、病狀或病症之嚴重程度的方法，其中PAR-2牽涉疾病病況。在另一個態樣中，本發明提供治療或降低疾病、病狀或病症之嚴重程度的方法，其中抑制PAR-2與治療疾病有關。在另一個態樣中，本發明提供使用調節PAR-2訊息傳遞路徑的化合物治療或降低疾病、病狀或病症之嚴重程度的方法。
本發明之一個態樣係關於抑制患者之PAR-2訊息傳遞路徑的方 法，該方法包含向患者投與本文所述化合物或包含該化合物的組合物。在一些實施例中，該方法用於治療或預防發炎或疼痛。
本發明之另一態樣提供治療、預防或降低發炎疾病之嚴重程度的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之化合物或包含化合物之醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，該個體為患者。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為人類。
在某些實施例中，化合物或醫藥學上可接受之組合物之「有效量」為有效治療該疾病的量。根據本發明之方法，該等化合物及組合物可使用有效治療或降低該疾病之嚴重程度的任何量及任何投藥途徑投與。
一個態樣提供一種抑制患者中之PAR-2的方法，該方法包含如本文所述投與本文所述化合物。另一實施例提供減少發炎的方法，該方法包含向患者投與本文所述化合物，其中變數如本文所定義。
一些實施例包含向該患者投與另一種治療劑，其中該另一種治療劑適於治療該疾病；且該另一種治療劑連同該化合物一起作為單一劑型投與或與該化合物作為多個劑型之一部分分別投與。
化合物及組合物之用途
本發明亦提供式I化合物或包含化合物之組合物用於治療患者之PAR-2介導疾病。另一實施例提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於治療、預防或減少患者之發炎、傷痛刺激(疼痛)或瘙癢症。又一個實施例提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於治療患者之發炎性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)、大腸急躁症、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、纖維化(例如肝纖維化、肺纖維化、囊腫性纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、胰纖維化、硬皮症、心臟纖維化、皮膚纖維化或腸纖維化)、齒齦炎、牙周炎、血管炎(例如韋格納氏肉芽腫病)、異位性皮炎、牛皮癬、內瑟頓氏症候群、全身性紅斑 狼瘡(SLE)、硬皮症、間質性肺病、多肌炎、皮膚肌炎、葡萄膜炎、阿茲海默氏症、帕金森氏病、多發性硬化症、發炎性疼痛、手術後切口疼痛、神經病變性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛及痛風關節疼痛。
另一態樣提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於抑制細胞中PAR-2對蛋白質水解之活化作用。另一態樣提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於抑制細胞中之PAR-2活性。
另一態樣提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於治療選自膳食誘發性肥胖、脂肪性發炎或代謝功能障礙之疾病、病狀或病症。在一些實施例中，代謝功能障礙與PAR-2表現相關。在另一個態樣中，該疾病、病狀或病症為癌症。癌症之特定實例如上文所述。
藥劑製造
本發明亦提供式I化合物或包含該化合物之組合物的用途，係用於製造供治療患者之PAR-2介導疾病用的藥劑。另一實施例提供式I化合物或包含該化合物之組合物的用途，係用於製造供治療、預防或減少患者之發炎或傷痛刺激(疼痛)的用途。又一個實施例提供式I化合物或包含該化合物之組合物的用途，係用於製造供治療患者之以下疾病用之藥劑：發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、齒齦炎、異位性皮炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮症、間質性肺病、多肌炎、皮膚肌炎、葡萄膜炎、阿茲海默氏症、帕金森氏病、多發性硬化症、發炎性疼痛、手術後切口疼痛、神經病變性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛及痛風關節疼痛。
另一態樣提供式I化合物或包含該化合物之組合物的用途，係用於製造供抑制細胞中之PAR-2對蛋白質水解之活化作用的藥劑。另一態樣提供式I化合物或包含該化合物之組合物用於製造供抑制細胞中 之PAR-2活性的藥劑。
一個實施例提供本文所述之化合物或組合物的用途，係用於製造供治療發炎或疼痛用的藥劑。
在一些實施例中，該化合物或組合物係與適於治療該疾病的另一種治療劑組合。
範例
本發明化合物可根據下述流程以及根據一般技術者通常已知的步驟，按照說明書製備。該等化合物可藉由已知方法分析，包括(但不限於)LCMS(液相層析質譜)及NMR(核磁共振)。
質譜樣品係在採用電噴霧電離、以單一MS模式操作的Waters UPLC Acquity質譜儀上分析。將樣品引入使用層析法的質譜儀中。用於質譜分析的移動相係由0.1%甲酸及乙腈-水混合物組成。如本文所用，術語「Rt時間」係指與化合物相關的LC-MS滯留時間(分鐘)。除非另外說明，否則用於獲得所報導滯留時間的LC-MS方法如下文所詳述：
方法A：5%-85%乙腈-水歷時6分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
方法B：50%-100%乙腈-水歷時6分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
方法C：5%-85%乙腈-水歷時3分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
方法D：10%-100%乙腈-水歷時6分鐘運作時間，Waters XSelect CHSTM C18 2.5μm，4.6mm ID x30mm Column XP。流速為1.0mL/min。
方法E：5%-85%乙腈-水歷時6分鐘運作時間，Waters Acquity UPLC® HSS C18 SB 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0 mL/min。
方法F：5-85%乙腈-水歷時2分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
方法G：50%-90%乙腈-水歷時6分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
方法H：50%-100%乙腈-水歷時3分鐘運作時間，Waters AcquityHSS T3 1.8μm，2.1mm ID x50mm。流速為1.0mL/min。
藉由逆相HPLC純化係在標準條件下使用Phenomenex Gemini 21.2mm ID x 250mm管柱(5μ)及Gemini 21.2mm ID x 75mm管柱(5μ，110Å)進行。溶離係使用線性梯度CH3CN-H2O(具有或不具有0.01% TFA緩衝液)作為移動相來進行。溶劑系統係根據化合物之極性定製，流速：20mL/min。藉由UV或Waters 3100質量偵測器(ESI正模式)收集化合物。合併含有所要化合物的溶離份，濃縮(旋轉蒸發器)以移除過量CH3CN且將所得水溶液凍乾以得到所要材料。
核磁共振(NMR)光譜記錄在INOVA 400MHz Varian儀器上。殘餘溶劑質子(1H)用作內標。使用以下溶劑：氯仿-d、甲醇-d4、DMSO-d6。1H NMR資料如下呈現：相對於四甲基矽烷之低場化學位移(ppm)(多重性，耦合常數，積分)。使用以下縮寫報導NMR資料：s：單峰；d：雙峰；t：三重峰；q：四重峰；p：五重峰；h：六重峰；dd：雙二重峰；ddd：雙組雙二重峰；dddd：雙聯雙組雙二重峰；dt：三二重峰；dtd：雙組三二重峰；ddt：三組雙二重峰；dq：四二重峰；dp：五二重峰；td：雙三重峰；qd：雙五重峰；m：多重峰。
藉由矽膠急驟層析法純化係在標準條件下使用(但不限於)任一以下儀器及來源進行：使用Biotage® SNAP柱芯KP-Sil管柱10g、25g、50g、100g或340g的BiotageTM SP1或SP2純化系統，及使用Silica RediSep®Rf正相管柱12g、24g、40g、80g、120g、220g或330g的 CombiFlash®Rf Teledyne Isco純化系統。溶劑系統係根據化合物之極性定製。合併含有所要化合物的溶離份且濃縮(旋轉蒸發器)以移除溶劑及得到所要物質。
縮寫清單
下述實例中使用以下縮寫：Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq 水溶液
ATP 三磷酸腺苷
BF3 ．OEt2 三氟化硼乙醚
Bn 苯甲基
Br2 溴
ACN，CH3CN 乙腈
CD3OD 甲醇-d4
CDCl3 氯仿-d
conc 濃縮
Cs2CO3 碳酸銫
CuI 碘化銅(I)
CuSO4 硫酸銅(II)
CV 管柱體積
℃ 攝氏度
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 氯化亞甲或二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d6 氘化二甲亞碸
Equiv 當量
EtOAc 乙酸乙酯
g 公克
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基),N,N,N",N"-四甲基钅尿
h 小時
HCl 鹽酸
Hex 己烷
HPLC 高壓液相層析
IPA 異丙醇
iPAc 乙酸異丙酯
K3EDTA 乙二胺四乙酸三鉀鹽
LCMS 液相層析質譜
LiOH 氫氧化鋰
M 莫耳濃度
MHz 兆赫
MC 甲基纖維素或美多秀(methocel)
mg 毫克
mL 毫升
mM 毫莫耳濃度
MeOH 甲醇
MeONa 甲醇鈉
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
MS 質譜儀
MTBE 甲基第三丁基醚
μM 微莫耳濃度
N 當量(莫耳)濃度
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2CO3 碳酸鈉
NaIO4 高碘酸鈉
Na2SO4 硫酸鈉
Na2S2O3 硫代硫酸鈉
NH4Cl 氯化銨
1HNMR 質子核磁共振
NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物
OsO4 四氧化鋨
ON 隔夜
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
Pd2(dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd/C 鈀/碳
PdCl2 氯化鈀(II)
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
PdCl2(dppf).DCM 二氯化(1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵)鈀(II)
Pd(OH)2 二羥鈀
Pd(PPh3)4 肆(三苯膦)鈀(0)
psi 磅/平方吋
Py 吡啶
r.b.f.(rbf) 圓底燒瓶
RT(rt或r.t.) 室溫
SDS 十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉
S-Phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
TBAF 氟化四丁基銨
TBDMSOTf 三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯
TBS 第三丁基二甲基矽烷基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺醯基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMS 三甲基矽烷基
TMSI 碘化三甲基矽烷
TMSN3 疊氮化三甲基矽烷
TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯
TNBS 2,4,6-三硝基苯磺酸
UPLC 超效能液相層析
維生素E-TPGS D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯
以下通用流程及實例說明如何製備本發明化合物。在以下通用合成路線(例如通用合成路線1至4)中：R6：H或O；R7：烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；R8：A' O-烷基，或O-芳基；R9：鹵素、OMs、OTf或ONf；R10：芳基、雜芳基、烷基或雜烷基；R11：-Si(R7)3；及 AA：
以下通用流程及實例說明如何製備本發明化合物。
通用程序1：醯胺形成
將適當羧酸(1.0當量)溶於DMF或NMP(0.15至0.3M)中，隨後添加HATU(1.1至1.5當量)、相應胺(1.1-1.2當量)及惠尼格氏鹼(Hünig's base)(2.5至3.5當量)。混合物在室溫下攪拌45分鐘至16小時。可使用此等4種處理程序中之任一者1.添加水且過濾固體，得到所要產物；2.添加水且過濾固體，得到所要產物，自EtOH中再結晶；3.添加水及15% NaOH且過濾固體，得到所要產物，自EtOH中再結晶；4.將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相再用水及鹽水(1：1混合物)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。
通用程序2：脫除保護基BOC
經BOC保護之適當胺(1.0當量)及4N HCl之1,4-二噁烷溶液(5.0當量)於1,4-二噁烷(0.2M)及MeOH(0.02M)中在室溫下攪拌1小時至16小時。在真空下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之所要產物。
通用程序3：醯胺形成
將適當羧酸(1.2當量)溶於DMF或NMP(0.02至0.4M)中，隨後添加HATU(1.1至1.5當量)、相應胺(1.0當量)及惠尼格氏鹼(3.0至5.0當量)。混合物在室溫下攪拌45分鐘至16小時。可使用此等4種處理程序中之任一者
1.添加水且過濾固體，得到粗酯
2.藉由製備性HPLC純化酯
3.添加水且過濾固體，得到粗酯，接著藉由製備性HPLC純化
4.將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相再用水及鹽水(1：1混合物)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。
通用程序4：酯水解
將適當酯(1.0當量)溶於二噁烷(0.05至0.3M)中，隨後添加2M LiOH(1.5至2.5當量)。混合物在室溫下攪拌45分鐘至16小時。可使用此等2種處理程序中之任一者1.將水與EtOAc或DCM一起添加且分離各相。有機相再用水及鹽水(1：1混合物)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發；2.添加水且過濾固體，得到粗酸，接著需要時藉由製備性HPLC純化。
通用程序5：鈴木偶合(1)
向適當芳基鹵化物(1當量)於DMF(0.03至0.4M)中之溶液中添加所結合之酸或酸酯(1至1.5當量)、PdCl2(dppf)2-DCM(0.01至0.25當量)及Na2CO3(2至5當量)。藉由N2鼓泡5分鐘除氣之後，將混合物加熱在60℃與105℃之間加熱2至18小時。可使用以下處理程序：
1.將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相再用水及鹽水(1：1混合物)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。
2.將混合物冷卻至室溫且向反應溶液中添加4mL水。沈澱物經Büchner過濾且用冷水沖洗，得到產物。
通用程序6：鈴木偶合(2)
向含有適當芳基鹵化物(1當量)於二噁烷(0.03至0.4M)中之溶液的圓底燒瓶(rbf)中添加Pd2(dba)3.CHCl3(0.02至0.25當量)及S-Phos(0.05至0.5，2當量之Pd原子)。所得溶液用氮氣除氣5分鐘，隨後分別添加K3PO4(2至5當量)及所結合之酸或酸酯(1至2.5當量)。接著在60℃與105℃之間攪拌2至18小時。向混合物中添加DCM及NaHCO3。分離各層且水相再用DCM萃取兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。
通用程序7：鈴木偶合(3)
向含有適當芳基鹵化物(1當量)溶於THF(0.03至0.4M)中之溶液的圓底燒瓶中添加2M Na2CO3(2至5當量)。反應混合物用N2除氣5分鐘，接著添加適當酸酯或酸(1至1.5當量)，隨後添加Pd(PPh3)4(0.01至0.25當量)。攪拌反應混合物，同時在60℃與85℃之間加熱2小 時至18小時。添加水及EtOAc，且分離各相。此步驟再執行兩次，隨後經MgSO4乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。
通用程序8：鈴木偶合(4)
向含有適當芳基鹵化物(l當量)於DMF(0.03至0.4M)中之溶液的圓底燒瓶中添加2M Na2CO3(2至5當量)。反應混合物用N2除氣5分鐘，接著添加適當酸酯或酸(1至1.5當量)，隨後添加Pd(PPh3)4(0.01至0.25當量)。攪拌反應混合物，同時在60℃與85℃之間加熱2小時至18小時。
1.將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相再用水及鹽水(1：1混合物)洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物。
2.將混合物冷卻至室溫且向反應溶液中添加4mL水。沈澱物經Büchner過濾且用冷水沖洗，得到產物。
通用程序9：C-N偶合
向含有適當哌酮(1.0當量)之二噁烷(0.1M)或甲苯(0.05M)中添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.3至0.4當量)、碘芳基或溴芳基(1.5當量)、CuI(0.15至0.2當量)及K2CO3(3.0當量)或第三丁醇鉀(2當量)。混合物在微波反應器中在170℃攪拌2小時或在120℃攪拌16小時。殘餘物在矽膠柱芯上純化，得到所要產物。
通用程序10：N-烷基化
向溶於DMF(1mL)中之適當哌-2-酮(1當量)中添加適當鹼，諸如NaH(1至2當量)，且在此溫度下攪拌10分鐘。添加親電子劑(2至5當量)且反應物在室溫至100℃範圍內攪拌1至18小時，得到所要產物。
通用程序11：氫化
向含有適當烯烴(1.0當量)之MeOH(0.01M)中添加鈀/炭源(0.1當量)。混合物在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌1小時至16小時。殘餘物經 矽藻土過濾，得到所要產物。
通用程序12：氫化
向含有苯甲基化芳基(1.0當量)之EtOH(0.05至0.5M)中添加20% Pd(OH)2/C(0.05至0.25當量)。混合物在75℃、在H2(g)下攪拌1小時至18小時。殘餘物經矽藻土過濾，得到所要產物。
通用程序13：藉由鋅粉還原
向含有適當烯烴(1.0當量)之AcOH(0.1M)中添加鋅粉(10當量)。混合物在室溫下或40℃攪拌2小時，得到所要產物。
通用程序14：四唑形成
向DMF(0.08至0.1M)、IPA(0.1至0.15M)及水(0.2至0.3M)中之適當氰基(1.0當量)中添加NaN3(3當量)及ZnBr2(1eq)。混合物在60℃ 攪拌2小時，得到所要產物。
通用程序15：脫除TBS保護基
將此中間物溶於THF(0.1M)中，接著添加TBAF(1當量)。混合物在室溫下攪拌2小時，得到所要產物。
通用程序16：脫除PMB保護基
經PMB保護之適當芳基於TFA(0.03M)中之混合物在60℃加熱3小時，得到所要產物。
通用程序17：脫溴
適當溴芳基(1當量)、MeOH(0.01M)、20% Pd(OH)2/C(0.1當量)之混合物在60℃加熱1小時，得到所要產物。
通用程序18：酮還原
向含有適當酮(1.0當量)之MeOH(0.03M)中添加NaBH4(2當量)。 混合物在室溫下攪拌1至72小時，得到所要產物。
通用程序19：S N Ar
向溶於THF(0.2M)中之適當芳基鹵化物(1.0當量)中添加鹼，諸如DIPEA(2-5eq)，及相應胺(2當量)。混合物在微波反應器中、在120℃加熱30分鐘，得到所要產物。
通用程序20：二氟烷基化-脫羧
哌-2-酮(1當量)、K2CO3(3當量)與2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(2當量)於DMSO(0.05M至0.2M)中之混合物在室溫下攪拌16小時，接著在100℃攪拌1至12小時，得到所要產物。
通用程序21：鈴木偶合
哌-2-酮(1當量)、DMAP(3當量)、銅源(諸如二乙氧基銅)(0.1至0.25當量)、適當鹼(諸如NaHMDS)(1當量)、環丙基酸(2當量)與甲苯(0.1至0.25M)之混合物在95℃攪拌18小時，得到所要產物。
通用程序22：三唑烷基化
添加含有I-343(1當量)之DCM(0.2M)，隨後添加磷酸二第三丁基酯氯甲基酯(1.3當量)、TBAI(0.2當量)及Cs2CO3(1.5當量)且溶液在60℃攪拌6小時。藉由矽膠層析法分離區位異構體，得到標題化合物。
通用程序23：磷酸酯水解
在0℃，向適當磷酸二第三丁酯類似物(1當量)於DCM(0.15M)中之溶液中添加TFA(30當量)且溶液攪拌30分鐘，得到標題化合物。
通用程序24：脫除保護基
向經保護之四唑(1當量)於DCM(0.02M至0.1M)中之溶液中添加HCl(20當量)。在室溫下攪拌1至5小時，得到所要產物。
通用合成路線19
通用程序25：酯水解
酯(1當量)於水及1M HCl(3至10當量)中之溶液在85℃加熱72小時。製備性HPLC純化，得到所要產物。
製備中間物A：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-氯-4-甲基-嗒 -3-胺及6-氯-5-甲基-嗒 -3-胺
3,6-二氯-4-甲基-嗒(3g，18.40mmol)於濃氨水(20mL，1.057mol)中之懸浮液在密封容器中加熱至130℃維持15小時。冷卻至室溫後，其用水稀釋且過濾。固體在減壓下乾燥且直接用於下一步驟(2.2g)。NMR顯示其含有兩種異構體：6-氯-4-甲基-嗒-3-胺及6-氯-5-甲基-嗒-3-胺，比率為約1：1.8。
步驟II：6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向得自步驟I之混合物(305mg)於DMF(3mL)中之溶液中添加3- 溴-2-側氧基-丙酸甲酯(769mg，4.25mmol)。混合物在70℃加熱隔夜。在減壓下移除溶劑且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈固體狀之6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(156mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),6.99(m,1H),4.01(s,3H),2.72(d,3H)。
步驟III：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(53mg，0.2mmol)於二噁烷(2ml)中之溶液中添加(4-氟苯基)酸(49.3mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(9.6mg，0.012mmol)及Na2CO3(235μl之2M水溶液，0.47mmol)。除氣之後，將混合物加熱至100℃且在氮氣下攪拌5小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(54mg，75%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.09-7.84(m,2H),7.34(m,1H),7.25-7.11(m,2H),4.01(s,3H),2.77(d,3H)。
步驟IV：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物A)
向6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(50mg)於MeOH(1.6ml)/水(0.4ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(16mg，0.38mmol)且混合物在50℃攪拌2小時。其接著用樹脂Amberlite IR 120(H)中和，過濾且濃縮至乾燥，得到6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(40mg)，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),8.16-7.82(m,2H),7.38(t,1H),7.23(t,2H),2.76(d,3H)。
製備中間物B：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-氯-4-(三氟甲基)嗒 -3-胺
3,6-二氯-4-(三氟甲基)嗒(2g，9.22mmol)於二噁烷(20mL)/氨水(5.6g，6.2mL，92.1mmol)中之溶液在密封容器中在50℃加熱2天。所得反應混合物用EtOAc(60mL)稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，乾燥且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到6-氯-4-(三氟甲基)嗒-3-胺(1.27g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),5.50(s,2H)。
步驟II：6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-氯-4-(三氟甲基)嗒-3-胺(1.22g，6.18mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(3.10g，1.8mL，15.44mmol)。混合物在70℃加熱5小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-30%溶離、藉由急驟層析法純化，得到6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.21g，70%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.44(m,1H),4.02(s,3H)。
步驟III：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)酸(30.0mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(5.8mg，0.0071mmol)及Na2CO3(143μl之2M水溶液，0.29mmol)。除氣之後，將混合物加熱至100℃且在氮氣 下攪拌5小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-80%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(48mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.08-7.97(m,2H),7.82(t,1H),7.31-7.22(m,2H),4.02(s,3H)。
步驟IV：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物B)
向6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(45mg)於MeOH(1.6mL)/水(0.4mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(16mg，0.38mmol)且混合物在50℃攪拌2小時。其接著用樹脂Amberlite IR 120(H)中和，過濾且濃縮至乾燥，得到6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(40mg)，其直接用於下一步驟。LC-MS：326.26(M+H+)。
製備中間物C：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
步驟I：6-(4-氟苯基)嗒 -3-胺
向6-氯嗒-3-胺(7.5g，57.89mmol)於二噁烷(120mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)酸(9.09g，63.68mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(945.7mg，1.16mmol)及Na2CO3(57.9mL之2M水溶液，115.8mmol)。除氣之後，混合物在110℃、在氮氣下加熱隔夜。其接著用EtOAc(150mL)及水(50mL)稀釋。混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。將有 機層與水層分離，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用EtOAc濕磨若干次，得到呈棕色固體狀之6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(8.5g)。LC-MS：190.08(M+H+)。
步驟II：4-溴-6-(4-氟苯基)嗒 -3-胺
在20分鐘期間內，向6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(5g，26.43mmol)與NaHCO3(4.44g，52.86mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中逐滴添加Br2(4.65g，1.5mL，29.1mmol)之MeOH溶液(10mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著過濾。用MeOH洗滌固體。濾液用EtOAc稀釋，用Na2S2O3水溶液、水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之MeOH/DCM 0-6%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈灰色固體狀之4-溴-6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.87(m,2H),7.85(s,1H),7.20-7.07(m,2H),5.26(s,2H)。
步驟III：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯(中間物C)
向4-溴-6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(3.4g，12.68mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(4.59g，25.4mmol)。混合物在70℃加熱6小時。冷卻至室溫後，其接著用水稀釋且過濾。固體用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(3.4g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(d,1H),8.22(d,1H),8.11(m,2H),7.27(m,2H),3.96(s,3H)。
合成中間物C之替代方法
向4-溴-6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(20g，74.6mmol)於DMF(176.5mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(17.6mg，97.0mmol)。混合物在75℃加熱4小時。藉由將冰添加至反應混合物中來冷卻混合物且添加水以將總體積調節至2L。接著攪拌混合物1小時且藉由 Büchner漏斗過濾來收集所形成之沈澱物。所得沈澱物用水洗滌且風乾隔夜，得到呈淺綠色固體狀之8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(19.9g)。LC-MS：m/z=351.25(M+H+)。
製備中間物D：6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向中間物C(170mg，0.49mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(163.2mg，0.9710mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(19.8mg，0.024mmol)及Na2CO3(728.0μL之2M水溶液，1.46mmol)。將混合物除氣且在110℃加熱5小時。其接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-40%溶離、藉由急驟層析法純化，得到6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(108mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.11-7.74(m,2H),7.38(s,1H),7.21(m,2H),6.84(m,1H),5.78(t,1H),3.98(s,3H),2.33(m,3H)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物D)
向6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(31mg)於MeOH(1mL)/THF(1mL)/水(0.5mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(9mg，0.21mmol)。混合物加熱至60℃且攪拌2小時。其接著用樹脂Amberlite IR(120)H中和，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(22mg)直接用於下一步 驟。LC-MS：298.3(M+H+)。
製備6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯之替代程序
步驟I：6-(4-氟苯基)-4-異丙烯基-嗒 -3-胺
向4-溴-6-氯-嗒-3-胺(2.15g，10.31mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.73g，10.31mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(421mg，0.52mmol)及Na2CO3(10.3mL之2M溶液，20.6mmol)。將混合物除氣且在100℃、在氮氣下加熱5小時。接著向混合物中添加(4-氟苯基)酸(1.73g，12.37mmol)、額外量之PdCl2(dppf)-DCM(210mg，0.26mmol)及Na2CO3(10.3mL之2M水溶液，20.6mmol)。混合物在110℃進一步攪拌隔夜。其接著用EtOAc及水稀釋，接著經矽藻土墊過濾。有機部分用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈灰色固體狀之6-(4-氟苯基)-4-異丙烯基-嗒-3-胺(3.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01-7.84(m,2H),7.37(s,1H),7.19-6.97(m,2H),5.50-5.42(m,1H),5.30(m,1H),5.03-4.90(m,2H),2.12(m,3H)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-4-異丙烯基-嗒-3-胺(2.72g，11.86mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(4.77g，2.8ml，23.72mmol)。混合物在70℃加熱隔夜，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。混合物 用EtOAc濕磨若干次，得到呈固體狀之6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.97g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.95(m,2H),7.38(s,1H),7.23-7.08(m,2H),6.85(t,1H),5.78(t,1H),3.98(s,3H),2.34(m,3H)。
製備中間物E：6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.59g，5.11mmol)於DCM(20mL)/MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200mg)。混合物在H2氛圍(氣球)下氫化且在室溫下攪拌3小時。混合物經矽藻土過濾之後，在減壓下移除溶劑，得到呈固體狀之6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.59g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.13-7.79(m,2H),7.30(d,1H),7.23-7.08(m,2H),3.99(s,3H),3.87(m,1H),1.43(d,6H)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物E)
向6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.59g)於MeOH(10mL)/THF(5mL)/水(2mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(321.5mg，7.66mmol)。混合物在60℃加熱2小時。其接著用樹脂Amberlite IR 120(H)中和，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(1.48g)直接用於下一步驟。LC-MS：300.3(M+H+)。
製備中間物F：8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向中間物C(30mg，0.086mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加環丙基酸(14.7mg，0.1714mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(3.5mg，0.0043mmol)及K3PO4(54.5mg，0.257mmol)。將混合物除氣且在100℃、在氮氣下加熱5小時。其用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到8-環丙基-6-(4-氟苯基)-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.94-7.82(m,2H),7.22-7.07(m,2H),6.85(d,1H),3.99(s,3H),2.81(m,1H),1.37-1.28(m,2H),1.18-1.05(m,2H)。
步驟II：8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物F)
向8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(21mg)於MeOH(1ml)/四氫呋喃(1ml)/水(0.5ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(6mg，0.1430mmol)。混合物加熱至60℃且攪拌1小時。其接著用樹脂Amberlite IR(120)H中和，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(17mg)直接用於下一步驟。LC-MS：298.09(M+H+)。
製備中間物G：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-(4-氟苯基)嗒 -3-胺
3-氯-6-(4-氟苯基)嗒(1.6g，7.67mmol)於濃氨水(20mL，1.06mol)中之懸浮液在密封容器中加熱至130℃維持2天。冷卻至室溫後，混合物用水稀釋，接著過濾。固體用水洗滌，真空乾燥且用20CV之MeOH/DCM 3-8%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(880mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14-7.89(m,2H),7.80-7.62(m,1H),7.28-7.10(m,2H),6.99(d,1H)。
步驟II：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)嗒-3-胺(760mg，4mmol)於二噁烷(10mL)/DMF(10mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(640μl，6.01mmol)。混合物在60℃加熱1小時。接著添加額外0.5當量之3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯且所得混合物攪拌一小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且濾液用甲烷磺酸(260μl，4.0mmol)處理，隨後加熱至75℃維持3小時。反應混合物接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。所得殘餘物用20CV之EtOAc/己烷50-100%溶離、藉由急驟層析法純化，得到6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(550mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,1H),8.17-8.04(m,1H),8.00-7.81(m,2H),7.55(d,1H),7.24(t,2H),4.02(s,3H)。
步驟III：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物G)
向6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(62mg，0.23mmol)於MeOH(3ml)/水(1ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(19.2mg，0.46mmol)且混合物隨後在60℃加熱1小時。反應混合物接著用樹脂Amberlite IR 120(H)中和，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(50mg)直接用於下一步驟。LC-MS：258.28(M+H+)。
製備中間物H：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向中間物C(1.3g，3.71mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(857.9mg，5.57mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(151.6mg，0.1856mmol)及Na2CO3(3.7mL之2M水溶液，7.4mmol)。將混合物除氣且在100℃、在氮氣下加熱5小時。其接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到主要含有所要6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1g)的混合物，其直接用於下一步驟而不進一步純化。
步驟II：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(750mg)於MeOH(3ml)/DCM(15ml)中之溶液中添加催化量的10% Pd/C。混合物在室溫下、在H2氛圍(氣球)下氫化1小時。經矽藻土過濾之後， 在減壓下移除溶劑且殘餘物8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(664mg)直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.17-7.77(m,2H),7.31(t,1H),7.24-7.02(m,2H),3.99(s,3H),3.19(m,2H),1.44(t,3H)。
步驟III：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物H)
向8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(664mg)於水(2ml)/MeOH(10ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(140mg，3.34mmol)且所得混合物加熱至60℃維持1小時。其接著用樹脂Amnerlite IR 120(H)中和，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(536mg)直接用於下一步驟。LC-MS：286.3(M+H+)。
製備I-1及中間物I：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮
步驟I(I-1)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物B(190mg，0.58mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(333.2mg，0.88mmol)、DIPEA(226.6mg，305μL，1.75mmol)及(2S)-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯(175.5mg，0.88mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基- 哌-1-甲酸第三丁酯(259mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,1H),8.11-7.97(m,2H),7.76(s,1H),7.27-7.13(m,3H),5.34(d,1H),4.78-4.27(m,2H),3.97(t,1H),3.57-2.83(m,3H),1.49(s,9H),1.22(d,3H)。
步驟II：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(中間物I)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(259mg)於DCM(1.5mL)中之溶液中4M HCl(1mL之4M溶液，4mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，得到呈固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(3S)-3-甲基哌-1-基]甲酮(鹽酸鹽，220mg)，其用於下一步驟而不純化。(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯亦可使用DCM/TFA(1：1比率)脫除保護基，得到呈TFA鹽形式之中間物I且原樣使用。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),8.27-7.94(m,3H),7.51-7.12(m,2H),5.35(s,1H),4.69(s,1H),3.84-3.42(m,3H),3.33(s,1H),3.17-3.01(m,1H),1.38(s,3H)。
LC-MS：508.4(M+H+)。
製備I-2及中間物J：[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮
步驟I(I-2)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]- 2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物A(108mg，0.40mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加(2S)-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯(119.6mg，0.60mmol)、HATU(227.1mg，0.60mmol)及DIPEA(102.9mg，140μL，0.80mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。其接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-60%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(142mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.06-7.86(m,2H),7.29(m,1H),7.22-7.00(m,2H),5.26(d,H),4.78-4.19(m,2H),4.03-3.82(m,1H),3.59-2.83(m,3H),2.69(d,3H),1.47(s,9H),1.19(s,3H)。
LC-MS：455.7(M+H+)。
步驟II：[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(中間物J)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(140mg)於DCM(1mL)中之溶液中添加HCl(500μL於二噁烷中之4M溶液，2.0mmol)且所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，得到呈固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(3S)-3-甲基哌-1-基]甲酮(鹽酸鹽，122mg)，其直接用於下一步驟。LC-MS：355.41(M+H+)。
製備中間物K：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(鹽酸鹽)
步驟I：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物E(1.37g，4.58mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加(2S)-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯(1.1g，5.5mmol)、HATU(2.26g，5.95mmol)及DIPEA(1.775g，2.4mL，13.73mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。其接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(1.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.00-7.75(m,2H),7.30(d,1H),7.23-7.17(m,2H),5.34(s,1H),4.56(m,1H),4.33(s,1H),3.93(s,1H),3.60(d,1H),3.54-2.76(m,3H),1.47(d,15H),1.21(d,3H)。
步驟II：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(鹽酸鹽)(中間物K)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(1.8g)於DCM(5mL)中之溶液中添加氯化氫(10mL於二噁烷中之4M溶液，40mmol)且所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(3S)-3-甲基哌-1-基]甲酮(鹽酸鹽，1.7g)直接用於下一步驟。LC-MS：382.6(M+H+)。
製備I-3及中間物L：[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]- [(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(鹽酸鹽)
步驟I(I-3)：(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物H(210mg，0.74mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(2S)-2-甲基哌-1-甲酸第三丁酯(176.9mg，0.883mmol)、HATU(363.8mg，0.96mmol)及DIPEA(190.2mg，256μL，1.47mmol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(293mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.07-7.80(m,2H),7.28(t,1H),7.24-7.12(m,2H),5.29(d,1H),4.80-4.27(m,2H),3.93(s,1H),3.59-2.84(m,5H),1.46(m,12H),1.22(d,3H)。LC-MS：468.2(M+H+)。
步驟II：[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(3S)-3-甲基哌 -1-基]甲酮(中間物L)
向(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(290mg)於DCM(1mL)中之溶液中添加HCl(1mL於二噁烷中之4M溶液，4.0mmol)且所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，產生[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(3S)-3-甲基哌-1-基]甲酮(鹽酸鹽)(258mg)，其直接用於 下一步驟。LC-MS：368.19(M+H+)。
製備I-4及中間物M：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮(鹽酸鹽)
步驟I(I-4)：4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物H(190mg，0.67mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(171.3mg，0.80mmol)、HATU(329.2mg，0.87mmol)及DIPEA(232μL，1.3mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(235mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.04-7.86(m,2H),7.26(s,1H),7.22-7.11(m,2H),4.39-3.92(m,2H),3.73-3.40(m,4H),3.09(m,2H),1.65-1.59(m,6H),1.50-1.40(m,12H)。LC-MS：482.5(M+H+)。
步驟II：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮(鹽酸鹽)(中間物M)
向4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(235mg)於DCM(1mL)中之溶液中添加HCl(1mL於二噁烷中之4M溶液，4.0mmol)且所得混合物在室溫下攪拌1小 時。在減壓下移除揮發物，產生(2,2-二甲基哌-1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽，212mg)，其直接用於下一步驟。LC-MS：382.72(M+H+)。
製備I-5及中間物N：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮(鹽酸鹽)
步驟I(I-5)：4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
向中間物E(59mg，0.20mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(50.7mg，0.24mmol)、HATU(97.4mg，0.26mmol)及DIPEA(51mg，69μL，0.39mmol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水連續地洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(58mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),8.11-7.87(m,2H),7.24-7.10(m,3H),4.28(s,2H),3.77-3.43(m,5H),1.61(s,6H),1.51-1.40(m,15H)。LC-MS：497.5(M+H+)。
步驟II：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮(中間物N)
向4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(55mg)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加HCl (0.5mL於二噁烷中之4M溶液，2.0mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，得到(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽，48mg)，其直接用於下一步驟。LC-MS：397.5(M+H+)。
製備中間物O：8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
步驟I：6-氯咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
將6-氯嗒-3-胺(300g，2.316mol)及N,N-二甲基乙醯胺(3.000L)饋入配備有機械攪拌器、N2、冷凝器及溫度探測器的12L 4頸圓底燒瓶中。隨後逐份添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(605.5g，3.011mol)。混合物在50℃維持1小時30分鐘。用水/冰浴將混合物冷卻至室溫且歷經2小時將水(6L)逐滴添加至反應混合物中。接著在室溫下攪拌隔夜。
所形成的沈澱物藉由Büchner過濾(約30分鐘)濾出。沈澱物用3×500mL水洗滌且在真空下、在Büchner上乾燥2小時，接著在真空烘箱中、在40℃乾燥20小時，得到呈米色固體狀之6-氯咪唑并[2,1-f]嗒-2-甲酸甲酯(330.11g，1.521mol，65.66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=0.7Hz,1H),8.30(dd,J=9.7,0.8Hz,1H),7.50(d,J=9.6Hz,1H),3.87(s,3H)。LC-MS：212.12(M+H+)。
步驟II：8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯(中間物O)
將水(98.10mL)及TFA(15.86g，10.72mL，139.1mmol)裝入配備有滴液漏斗、N2入口、冷凝器、溫度探測器及機械攪拌器的1L 3頸圓底燒瓶中。一旦放熱完成，則添加6-氯咪唑并[2,1-f]嗒-2-甲酸 甲酯(20g，92.72mmol)、2,2-二甲基丙酸(37.88g，21.30mL，370.9mmol)及MeCN(196.2mL)，隨後添加AgNO3(7.875g，1.810mL，46.36mmol)。將反應混合物包裹於鋁箔中且溫熱至80℃。經由滴液漏斗，歷經30分鐘添加磺氧基硫酸氫鹽(氨水(1))(35.24g，166.9mmol)於水(98.10mL)中之溶液。添加完成時，移除加料漏斗且混合物裝備冷凝器且在80℃加熱30分鐘。
反應物冷卻至室溫且用200mL iPAc稀釋。濾液於冰/水浴中冷卻至0℃且添加NH4OH直至pH=8。20分鐘之後，混合物在矽藻土上過濾且用iPAc洗滌。分離各層且水層用1×200mL iPAc萃取。合併之有機萃取物用2×200mL 1N NaOH/鹽水1：1溶液洗滌。有機相在矽藻土上再次過濾以移除Ag鹽，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到33g黑色泡沫膠狀物。
粗產物吸收於矽膠(50g)上，接著在標準條件下藉由矽膠急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(7.36g，27.28mmol，29.43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),7.17(s,1H),3.88(s,3H),1.53(s,9H),1.11(s,1H)。
LC-MS：268.25(M+H+)。
製備中間物P：8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
步驟I：8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向中間物O(500mg，1.822mmol)於DMF(7.288mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)酸(280.4mg，2.004mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM (29.76mg，0.03644mmol)及Na2CO3(1.822mL，2M，3.644mmol)。藉由N2鼓泡5分鐘除氣之後，將混合物在80℃加熱18小時(隔夜)。將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相用水及鹽水(1：1混合物)再洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈亮米色固體狀之8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(555mg，1.695mmol，93.06%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.51(s,1H),7.46-7.36(m,2H),3.89(s,3H),1.60(s,9H)。
LC-MS：327.96(M+H+)。
步驟II：8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸(中間物P)
將8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.1g，3.360mmol)溶於MeOH(53.66ml)中且添加NaOH(6.720mL，2.5M，16.80mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時。添加6N HCl直至達到酸性pH。將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈米色固體狀之8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(1.05g，3.324mmol，98.92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.98(s,1H),8.74(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.50(s,1H),7.45-7.38(m,2H),1.60(s,9H)。
LC-MS：313.97(M+H+)，滯留時間：3.06。
製備中間物Q：[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
步驟I：4-[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
使用中間物P(1.0當量)、DMF(0.3M)、HATU(1.1當量)、3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(1.1當量)及惠尼格氏鹼(2.5當量)、根據通用程序1製備該中間物，得到4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(47.6g，93.5mmol，97.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.49(s,1H),7.45-7.37(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.59-3.44(m,4H),1.59(s,9H),1.50(s,6H),1.43(s,9H)。LC-MS：510.13(M+H+)，滯留時間：2.18分鐘，使用方法C。
步驟II：[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮(中間物Q)
使用4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(1.0當量)及4N HCl於1,4-二噁烷(5.0當量)中之溶液、在1,4-二噁烷(0.2M)及MeOH(0.02M)中、根據通用程序2製備該中間物，得到呈固體狀之4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌鹽酸鹽(52.76g，118.3mmol，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,2H),8.59(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.51(s,1H),7.47-7.37(m,2H),4.16-4.06(m,2H),3.35(s,2H),3.22(s,2H),1.59(d,J=3.2Hz,15H)。LC-MS：410.71(M+H+)，滯留時間：1.15分鐘，使用方法C。
製備中間物R：[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
步驟I：8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
使用中間物O 8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(18g，67.24mmol)、二噁烷(150ml)、2-(4,4-二氟環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18g，73.74mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(2.7g，3.306mmol)及Na2CO3(67ml，2M，134.0mmol)、根據通用程序5製備產物，得到8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(20.2g，57.82mmol，85.99%)。
步驟II：8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(20.2g，57.82mmol)於DCM(500ml)中之溶液中添加催化量的20% Pd(OH)2/C(3g)。混合物使用H2氣球氫化且在室溫下攪拌隔夜。混合物在矽藻土上過濾且在減壓下移除揮發物，得到呈狀之8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(20.24g，57.60mmol，85.65%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(s,1H),6.76(s,1H),3.95(s,3H),2.82(ddt,J=11.2,7.6,3.6Hz,1H),2.41-2.17(m,2H),2.12-1.77(m,6H),1.58(s,9H)。
步驟III：8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
使用8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(20.24g，57.60mmol)於水(20ml)/四氫呋喃(40ml)/MeOH(40ml)中及LiOH(水(1))(4.23g，100.8mmol)、在60℃維持2小時、根據通用程序4製備該產物，得到呈灰白色固體狀之8-(第三丁基)-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(19g，56.32mmol，83.77%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.41(s,1H),6.83(s,1H),2.85(tt,J=11.2,3.6Hz,1H),2.44-2.20(m,2H),2.12-1.78(m,6H),1.56(s,9H)。
步驟IV：4-[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
使用8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(500mg，1.482mmol)、DMF(10ml)、HATU(845.3mg，2.223mmol)、惠尼格氏鹼(775μL，4.449mmol)及3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(476.4mg，2.223mmol)、根據通用程序1製備該產物。在標準條件下藉由矽膠急驟層析法進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物4-[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(766mg，1.435mmol，96.85%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(s,1H),6.72(s,1H),4.31(t,J=6.3Hz,2H),3.68-3.34(m,4H),2.81(t,J=10.9Hz,1H),2.24(dt,J=12.3,7.2Hz,2H),2.12-1.72(m,6H),1.59(s,6H),1.52(t,J=1.9Hz,9H),1.47(d,J=1.7Hz,9H)。LC-MS：534.26(M+H+)。
步驟V：[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮(中間物R)
使用4-[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸酯(766mg，1.435mmol)、DCM(3ml)及4M HCl/二噁烷(1.5ml，4M，6.000mmol)、通用程序2製備該產物， 得到呈灰白色固體狀之[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(鹽酸(1))(650mg，1.383mmol，96.38%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.49(s,1H),7.26(s,1H),4.37-4.05(m,2H),3.56-3.39(m,2H),3.32(s,2H),3.17-2.86(m,1H),2.35-1.79(m,8H),1.70(s,6H),1.56(s,9H)。
實例1(I-6)：氮雜環庚-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮I-6
向中間物A(15mg，0.055mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(31.5mg，0.083mmol)及氮雜環庚烷(5.48mg，6.2μL，0.055mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且所得殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之氮雜環庚-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(11mg，49%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.06-7.86(m,2H),7.28(d,1H),7.24-7.15(m,2H),4.05(t,2H),3.78-3.48(m,2H),2.70(d,3H),2.00-1.80(m,4H),1.64(m,4H)；LC-MS：353.3(M+H+)，滯留時間：3.94分鐘，使用方法B。
實例2(I-7)：氮雜環庚-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮I-7
使用中間物B(20mg)及相應胺(27.7μL)、依循流程16中類似於 實例1所述程序製備標題化合物(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),8.16-7.88(m,2H),7.73(d,1H),7.24(d,2H),4.21-4.01(m,2H),3.85-3.69(m,2H),1.87(m,4H),1.76-1.58(m,4H)；LC-MS：407.3(M+H+)，滯留時間：4.49分鐘，使用方法A。
實例3(I-8)：(S)-4-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-2-甲基哌 -1-甲酸苯甲酯I-8
使用中間物A(16mg)及相應胺(20.7mg)、依循流程16中類似於實例1所述程序製備標題化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.08-7.88(m,2H),7.51-7.29(m,6H),7.24-7.08(m,2H),5.36(d,1H),5.17(d,2H),4.83-4.31(m,2H),4.04(s,1H),3.41(d,2H),3.03(d,1H),2.69(s,3H),1.26(d,3H)。LC-MS：489.4(M+H+)，滯留時間：4.36分鐘，使用方法A。
實例4(I-9)(R)-1-((S)-4-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-2-甲基哌 -1-基)-2-羥基-4,4-二甲基戊-1-酮1-9
使用中間物J(25mg)及相應胺(31.6mg)、依循流程16中類似於實例1所述程序製備標題化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.20-7.97(m,2H),7.65(d,1H),7.38-7.15(m,2H),5.02(s,1H),4.78-4.21(m,3H),4.05- 3.42(m,2H),3.25-3.04(m,2H),2.69(d,3H),1.34-1.13(m,3H),1.09-0.94(m,10H),0.90-0.77(m,1H)。LC-MS：482.1(M+H+)，滯留時間：3.94分鐘，使用方法A。
實例5(I-10)(3R,4R)-1-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯I-10
使用中間物A(20mg)及相應胺(21.4mg)、依循流程16中類似於實例1所述程序製備標題化合物(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),8.05-7.90(m,2H),7.34(d,1H),7.25-7.12(m,2H),4.74(m,1H),4.37(d,1H),3.71(m,4H),3.34(d,1H),2.78(s,1H),2.71(d,3H),2.35(s,1H),1.94(m,2H),0.97(d,3H)。LC-MS：411.3(M+H+)，滯留時間：3.58分鐘，使用方法A。
實例6(I-11)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-甲酸2-吡啶基甲基酯I-11
向2-吡啶基甲醇(10.7mg，0.096mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(15.6mg，0.096mmol)。混合物在室溫下攪拌直至觀測到2-吡啶基甲醇消失。接著向反應混合物中添加中間物I(TFA鹽)(50mg，0.096mmol)及DIPEA(37.2mg，50μL，0.2882 mmol)。所得混合物在氮氣下加熱至60℃維持2天。在減壓下移除溶劑之後，殘餘物用20CV之MeOH/DCM 0-8%溶離、藉由急驟層析法純化，得到混合物，使用逆相HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-甲酸2-吡啶基甲基酯(4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.43(m,1H),8.17-8.01(m,3H),7.78(m,1H),7.40(d,1H),7.33-7.10(m,3H),5.15(s,2H),5.05(d,1H),4.60-4.21(m,2H),3.97(d,1H),3.53(d,1H),3.43-3.25(m,1H),3.17-2.85(m,1H),1.18(d,3H)。LC-MS：543.3(M+H+)，滯留時間：3.58分鐘，使用方法A。
實例7(I-12)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-甲酸3-吡啶基甲基酯I-12
使用中間物I(50mg)及相應3-吡啶基甲醇、依循流程17中類似於實例6所述程序製備標題化合物(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.62(m,2H),8.60(m,1H),8.04-7.95(m,2H),7.83-7.66(m,2H),7.32(m,1H),7.28(d,1H),7.24(d,1H),5.44(d,1H),5.25-5.14(m,2H),4.74-4.38(m,2H),4.05(s,1H),3.57-2.84(m,3H),1.27(d,3H)。LC-MS：543.4(M+H+)，滯留時間：3.25分鐘，使用方法A。
實例8(I-13)：(2R)-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]-2-羥基-4,4-二甲基-戊-1-酮I-13
使用中間物G(20mg)及相應胺(25mg)、依循流程16中類似於實例1所述程序製備標題化合物(17mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.32-8.08(m,3H),7.90(d,1H),7.41-7.23(m,2H),4.92(s,1H),4.47(d,3H),4.09-3.39(m,2H),3.28-2.95(m,2H),1.71-1.15(m,5H),1.03(s,9H)。LC-MS：469.45(M+H+)，滯留時間：3.61分鐘，使用方法A。
實例9(I-14)：(2R)-1-[(2S)-4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]-2-羥基-4,4-二甲基-戊-1-酮I-14
使用中間物F(17mg)及相應胺(15.7mg)、依循流程16中類似於實例1所述程序製備標題化合物(19mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.05-7.75(m,2H),7.21-7.10(m,2H),7.02(d,1H),5.52(s,1H),5.01-4.35(m,3H),3.79-2.82(m,5H),2.49(d,1H),1.36-1.21(m,7H),1.07-0.93(m,11H)。LC-MS：508.2(M+H+)，滯留時間：4.39分鐘，使用方法A。
實例10(I-15)及11(I-16)：N-[(1R)-1-(環己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(I-15)及(2R)-2-胺基-3-環己基-1-[(2S)-4- [6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]丙-1-酮(I-16)
步驟I(I-15)：N-[(IR)-1-(環己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
向中間物I(20mg，0.045mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-環己基-丙酸(14.7mg，0.054mmol)、HATU(25.7mg，0.068mmol)及DIPEA(23.3mg，31μL，0.18mmol)。混合物接著在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑之後，殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-50%溶離、藉由急驟層析法純化，產生呈白色固體狀之N-[(1R)-1-(環己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(26mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,1H),8.11-7.86(m,2H),7.76(s,1H),7.22(s,2H),5.62-5.36(m,1H),5.20(m,1H),5.02-4.34(m,3H),3.98-2.71(m,3H),1.93(s,1H),1.74-1.60(m,4H),1.51-1.32(m,14H),1.29-1.09(m,6H)。LC-MS：661.5(M+H+)，滯留時間：5.39分鐘，使用方法A。
步驟II(I-16)：(2R)-2-胺基-3-環己基-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟-甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]丙-1-酮
向N-[(1R)-1-(環己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基) 咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(20mg)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.5mmol)且混合物隨後在室溫下攪拌2小時。接著在減壓下移除揮發物，產生呈白色固體狀之(2R)-2-胺基-3-環己基-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-基]丙-1-酮(三氟乙酸鹽)(20mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.18(m,3H),7.42-7.17(m,2H),5.16(d,1H),4.54(d,2H),4.22(d,1H),3.90-3.49(m,2H),3.22-2.99(m,1H),2.02-1.54(m,8H),1.36-1.21(m,6H),1.02(s,2H)；LC-MS：562.5(M+H+)，滯留時間：3.67分鐘，使用方法A。
實例12(I-17)：1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-甲基-哌 -1-基]丙-2-烯-1-酮I-17
在0℃，向中間物K(32mg，0.077mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加DIPEA(30mg，40μL，0.23mmol)及丙-2-烯醯氯(10.4mg，9.3μL，0.11mmol)。接著將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物且殘餘物用20CV之EtOAc/己烷0-100%溶離、藉由急驟層析法純化，得到呈白色固體狀之1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-甲基-哌-1-基]丙-2-烯-1-酮(27mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.02-7.81(m,2H),7.27(d,1H),7.23-7.17(m,2H),6.59(m,1H),6.33(d,1H),5.73(m,1H),5.51(s,1H),5.10-4.04(m,3H),3.61-2.90(m,4H),1.48-1.45 (m,6H),1.30(d,3H)。LC-MS：436.2(M+H+)，滯留時間：3.73分鐘，使用方法A。
實例13(I-19)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮 步驟I：6-氯-4-異丙烯基-嗒 -3-胺
將4-溴-6-氯-嗒-3-胺(10g，48mmol)溶於四氫呋喃(240mL)中且用Na2CO3(72mL，2M水溶液，144mmol)處理。反應混合物用氮氣除氣5分鐘，接著添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.5g，9.5mL，50.4mmol)，隨後添加Pd(PPh3)4(5.5g，4.8mmol)。反應混合物在80℃攪拌隔夜。此時添加HCl(2N)直至溶液pH達到1。水層用乙酸乙酯洗滌3次。在0℃向水層中添加氫氧化鈉球粒，直至溶液pH呈鹼性，接著用乙酸乙酯萃取溶液(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到黑色固體。
另外，沈澱物在上述水相中形成且將其過濾，水層用乙酸乙酯洗滌，用氫氧化鈉球粒中和且用乙酸乙酯萃取3次。合併之最後3個萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮且合併，得到第一黑色固體。將合併物質溶於最小體積之甲醇中且添加水。黑色沈澱物形成且混合物於冰浴中攪拌隔夜，隨後在Büchner漏斗上過濾，得到呈固體狀之標題化合物(5.92g，72%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.04(s,1H),5.50-5.42(m,1H),5.34-5.27(m,1H),4.99(s,2H),2.10-2.06(m,3H)。LCMS：m/z=170.39(M+H+)。
步驟II：6-氯-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向6-氯-4-異丙烯基-嗒-3-胺(2.57g，15.2)於N,N-二甲基甲醯胺(38mL)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(5.5g，3.2mL，30.3mmol)。反應混合物在75℃加熱3小時。此時，向混合物中添加冰，接著攪拌直至形成沈澱物。固體在Büchner漏斗上過濾，用冷水沖洗且在真空下乾燥一個週末，得到呈黑色固體狀之所要產物(2.74g，72%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43(s,1H),7.03(s,1H),6.97(s,1H),5.86-5.82(m,1H),3.98(s,3H),2.27(dd,J=1.4,0.8Hz,3H)。LCMS：m/z=252.05(M+H+)。
步驟III：6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
將6-氯-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(2.74g，10.5mmol)溶於甲醇(70ml)中且所得溶液用氮氣除氣5分鐘。接著向反應混合物中添加PtO2(118.8mg，0.5230mmol)且在1個大氣壓之H2(氣球)下有力地攪拌3小時。完成後，反應混合物用氮氣除氣數分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋且接著添加矽藻土。所得混合物經矽藻土墊過濾且殘餘物用甲醇及二氯甲烷沖洗。在真空下濃縮濾液且將其溶解於乙酸乙酯及水中。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，產生標題化合物(2.4g，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.42(s,1H),6.95(d,J=0.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.89-3.76(m,1H),1.40(d,J=6.9Hz,6H)。LCMS：m/z=254.24(M+H+)。
步驟IV：6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
在0℃，向6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(2.4g，9.5mmol)於四氫呋喃(35.5ml)及水(12ml)中之溶液中一次性添加氫氧化鋰(475.8mg，19.87mmol)。使反應混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。完成後，向溶液中添加乙酸乙酯及1N HCl。分配各層且水層使用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(2.27g，定量)。LCMS：m/z=241.21(M+H+)。
步驟V(I-18)：4-(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
將6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(2.3g，9.5mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(37.8ml)及DIPEA(3.06g，4.12ml，23.65mmol)中。添加HATU(3.95g，10.4mmol)，隨後添加3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(2.23g，10.4mmol)。將溶液攪拌1小時。完成後，向反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液。分配各層且水層用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗產物藉由使用0-100%乙酸乙酯：己烷的急驟層析法純化，得到標題化合物(2.13g，51%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d) δ 8.27(s,1H),6.89(s,1H),4.31-4.17(m,2H),3.67-3.45(m,5H),1.63-1.58(m,6H),1.51-1.46(m,9H),1.44-1.37(m,6H)。LCMS：m/z=436.45(M+H+)。
步驟VI：(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
在室溫下，將4-(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(1g，2.29mmol)溶於二氯甲烷(3ml)及三氟乙酸(3ml，38.94mmol)中。所得溶液攪拌30分鐘。完成後，在真空下濃縮反應混合物。接著將粗產物溶於二氯甲烷中且添加NaHCO3飽和水溶液。接著攪拌溶液15分鐘，分配各層且水相用二氯甲烷萃取3次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(770.4mg，98%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(s,1H),6.89(s,1H),4.03-3.95(m,2H),3.73-3.53(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.89(s,2H),1.59(s,6H),1.40(d,J=6.9Hz,6H)。
LCMS：m/z=336.38(M+H+)。
步驟VII：(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
將(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-(2,2-二甲基哌-1-基) 甲酮(740mg，2.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(11ml)及DIPEA(711.7mg，959μL，5.51mmol)中。添加1-羥基環丁烷甲酸(268.6mg，2.31mmol)，隨後添加HATU(921.3mg，2.42mmol)。將所得溶液攪拌3小時。完成後，向反應混合物中添加二氯甲烷及NaHCO3飽和水溶液。分離各層且水層用二氯甲烷萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗產物藉由使用0-100%乙酸乙酯：己烷的急驟層析法、隨後藉由乙醚濕磨來純化，得到標題化合物(583mg，58%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.03-5.87(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.97(t,J=5.6Hz,1H),3.76(t,J=5.6Hz,1H),3.71(s,1H),3.59(s,1H),3.55-3.47(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.57(ddt,J=14.0,8.8,4.8Hz,3H),2.09-1.97(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.52-1.47(m,6H),1.37(d,6H)。LCMS：m/z=435.42(M+H+)。
步驟VIII(I-19)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
向含有(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(88mg，0.20mmol)於二噁烷(1.6ml)中之溶液的圓底燒瓶中添加Pd2dba3(1.9mg，0.0020mmol)及S-Phos(3.16mg，0.0077mmol)。所得溶液用氮氣除氣5分鐘，隨後添加K3PO4水溶液(304μL，2M水溶液，0.608mmol)及4-氟苯基酸(31.2 mg，0.22mmol)。溶液在110℃加熱90分鐘。完成後，向混合物中添加二氯甲烷及水。分配各層且水相用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得粗殘餘物藉由使用0-100%乙酸乙酯：己烷之梯度的急驟層析法純化，得到標題化合物(51mg，48%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.36(s,1H),8.00-7.89(m,2H),7.26(s,1H),7.25-7.17(m,2H),4.48-4.24(m,2H),3.97-3.58(m,4H),2.85(s,1H),2.83-2.68(m,3H),2.22-2.10(m,2H),2.00(dtd,J=11.3,9.6,9.0,5.1Hz,1H),1.81-1.71(m,1H),1.71-1.59(m,6H),1.54-1.39(m,6H)。LCMS：m/z=494.54(M+H+)，滯留時間：1.7分鐘，使用方法C。
實例14(I-20)：1-[4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮 步驟I：8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向4-溴-6-氯-嗒-3-胺(250mg，1.2mmol)於DMF(1ml)及二甲基乙醯胺(2ml)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基-丙酸甲酯(347.1mg，1.92mmol)。反應混合物在70℃加熱18小時。此時，冷卻反應混合物，將水與EtOAc一起添加且分離所得相。有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗反應混合物藉由使用12CV之0至45% EtOAc/己烷、隨後使用5CV之45%至50% EtOAc/己烷之梯度的純化急驟層析法加以純化，得到呈淡黃色固體狀之8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(218mg，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.08(s,1H),3.88(s,3H)。LC-MS：m/z=291.18 (M+H+)。
步驟II：6-氯-8-環丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)於甲苯(1.463ml)中之溶液中添加環丙基酸(12.6mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(16.9mg，0.015mmol)及K2CO3(30.3mg，0.22mmol)。將混合物除氣10分鐘且在100℃、在氮氣下加熱5小時。冷卻反應混合物且將水與EtOAc一起添加且分離各相。水相用EtOAc再次萃取且合併有機相，隨後經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得物質用於後續步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=253.28(M+H+)。
步驟III：8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
向含有6-氯-8-環丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(160mg，0.64mmol)於二噁烷(5.1ml)中之溶液的圓底燒瓶中添加Pd2dba3(5.8mg，0.0064mmol)及S-Phos(9.9mg，0.024mmol)且溶液用氮氣除氣5分鐘。添加K3PO4(953.5μL，2M，1.907mmol)與4-氟苯基酸(115.6mg，0.83mmol)之水溶液且溶液在110℃攪拌2小時。冷卻反應物至室溫且將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相用水洗滌且經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗反應混合物藉由使用12CV之0至75% EtOAc/己烷之梯度的急驟層析法純化，得到呈淡黃色固體狀之8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(85 mg，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),8.20-8.10(m,2H),7.46-7.35(m,3H),3.88(s,3H),2.58(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.44-1.36(m,2H),1.30-1.21(m,2H)。LC-MS：m/z=312.12(M+H+)。
步驟IV：8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
將8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(85mg，0.2730mmol)溶於MeOH(4ml)及NaOH溶液(1.35ml，2M水溶液，2.7mmol)中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向所得反應混合物中添加1mL 6N HCl溶液，接著攪拌1小時。在真空下移除MeOH且添加DCM。所得水相用DCM萃取且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(80mg，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.96(s,1H),8.73(s,1H),8.20-8.09(m,2H),7.46-7.34(m,3H),2.58(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.45-1.37(m,2H),1.32-1.21(m,2H)。LC-MS：m/z=298.12(M+H+)。
步驟V：4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸酯
將8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(80mg，0.27mmol)溶於DMF(3.4ml)中且隨後在室溫下依序添加DIPEA(121.7mg，164μL，0.94mmol)、3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(69.20mg，0.3229mmol)。2分鐘之後，添加HATU(153.5mg，0.40mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水及混合物用EtOAc萃取。所得有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗產物原樣用於下一個反應中。LC-MS：m/z=494.26(M+H+)。
步驟VI：[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
將4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(132.8mg，0.269mmol)溶於DCM(2.5ml)中且添加三氟乙酸(1.0ml，13mmol)。反應物接著在室溫下攪拌1小時。揮發物在減壓下蒸發且溶於DCM中，接著小心地添加飽和NaHCO3水溶液直至獲得鹼性(pH)溶液。分離各相且有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈游離鹼狀之[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(105.9mg，定量產量)。此物質用於下一個反應步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=394.20(M+H+)。
步驟VII(I-20)：1-[4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
在室溫下，在氮氣下，向圓底燒瓶中添加含有[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)之DMF(1.3mL)及DIPEA(37.9mg，51μL，0.29mmol)，隨後添加2-羥基-2-甲基-丙酸(10.5mg，0.10mmol)。2分鐘之後，添加HATU(47.8mg，0.13mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。此時，向反應混合物中添加水，接著用EtOAc萃取。所得有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，接著經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物用12CV之75%至100% EtOAc/己烷溶離、藉由急驟層析法純化。將所得產物溶於ACN及水中，冷凍且凍乾，得到白色粉末。此物質於Et2O中進一步濕磨2小時，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(9.1mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.14(ddd,J=10.3,5.3,2.6Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),5.38(d,J=34.8Hz,1H),4.10(d,J=17.3Hz,4H),3.53(d,J=62.7Hz,2H),1.60-1.40(m,9H),1.35(s,6H),1.29-1.22(m,2H)。LC-MS：m/z=480.26(M+H+)，滯留時間：3.48分鐘，使用方法A。
實例15(I-21)：[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
在氮氣下，在圓底燒瓶中，將[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)溶於DMF(1.3mL)中，且在室溫下依次添加DIPEA(37.9mg，51μL，0.29mmol)、1-羥基環丁烷甲酸(11.7mg，0.10mmol)。2分鐘之後，添加HATU(48mg，0.13mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用EtOAc萃取。所得有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，接著經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得粗混合物用15CV之50%至100% EtOAc/己烷溶離、藉由急驟層析法純化。接著將所分離產物溶於ACN及水中，冷凍且凍乾，得到白色粉末，進一步用Et2O濕磨2小時，過濾乾燥，得到呈白色粉末狀之[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮(17mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=5.3Hz,1H),8.19-8.09(m,2H),7.45(d,J=5.9Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),5.95(d,J=28.2Hz,1H),4.10(dt,J=38.9,5.7Hz,2H),3.78(t,J=5.6Hz,1H),3.66(d,J=48.3Hz,2H),3.50-3.44(m,1H),2.63-2.51(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.51(d,J=12.3Hz,6H),1.45(tt,J=6.2,3.7Hz,2H),1.26(dq,J=8.4,3.6Hz,2H)。LC-MS：m/z=492.27(M+H+)，滯留時間：3.62分鐘，使用方法A。
實例16(I-22)：1-[4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-3-甲基-丁-1-酮
在氮氣下，在圓底燒瓶中，將[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)溶於DMF(1.3mL)中，且在室溫下依次添加DIPEA(38mg，52μL，0.29mmol)、2-羥基-3-甲基-丁酸(11.89mg，0.10mmol)。2分鐘之後，添加HATU(47.8mg，0.13mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加水且反應混合物用EtOAc萃取。所得有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，接著經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質用12CV之40%%至90% EtOAc/己烷溶離、藉由急驟層析法純化。將所得產物溶於ACN及水中，冷凍且凍乾，得到白色粉末，於Et2O中進一步濕磨2小時，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[4-[8-環丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-基]-2-羥基-3-甲基-丁-1-酮(10.3mg，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=4.6Hz,1H),8.18-8.09(m,2H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.39(t,J=8.7Hz,2H),4.75(t,J=7.4Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),4.15-3.95(m,2H),3.86-3.40(m,4H),1.92(dt,J=13.4,7.0Hz,1H),1.60-1.40(m,8H),1.25(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),0.96-0.79(m,6H)。LC-MS：m/z=494.30(M+H+)，滯留時間：3.88分鐘，使用方法A。
實例17(I-23)：5-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯
將6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(50mg，0.17mmol)溶於DMF(1ml)中且在室溫下依次添加DIPEA(75.6mg，102μL，0.58mmol)、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(42mg，0.18mmol)。2分鐘之後，添加HATU(95.3mg，0.25mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應物中添加水且棕色固體自反應混合物中沈澱。所得混合物有力地攪拌10分鐘且經由Büchner漏斗過濾來收集沈澱物。所收集物質用水洗滌若干次，接著在真空下乾燥1小時，得到呈棕色固體狀之5-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(54.8mg，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.20-8.14(m,2H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),4.74-4.68(m,2H),4.29(d,J=6.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.85(s,2H),3.57(dt,J=13.9,6.9Hz,1H),3.24(s,2H),1.49-1.35(m,15H)。LC-MS：m/z=510.22(M+H+)，滯留時間：4.71分鐘，使用方法A。
實例18(I-24)：8-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
將6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(25mg，0.084mmol)溶於DMF(1ml)中且在室溫下依次添加DIPEA(37.8mg，51μL，0.29mmol)、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(鹽酸鹽)(17.7mg，0.092mmol)。2分鐘之後，添加HATU(47.6mg，0.13mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應物中添加水之後，有固體物質沈澱。將混合物攪拌另外30分鐘且藉由Büchner漏斗過濾來收集固體物質。固體物質用水洗滌兩次且在真空下乾燥5小時，得到呈淺棕色固體狀之8-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(20.4mg，53%產率)。LC-MS：m/z=438.12(M+H+)，滯留時間：3.2分鐘，使用方法A。
實例19(I-25)：4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
將6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(25mg，0.084mmol)溶於DMF(1ml)中且在室溫下依次添加DIPEA(37.8mg，51μl，0.29mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(11.8mg，0.092mmol)。2分鐘之後，添加HATU(47.6mg，0.13mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加水且反應混合物用EtOAc萃取。有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，接著經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物進一步藉由HPLC純化且所分離產物於ACN/水中冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(10.4mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.16(ddd,J=10.4,5.4,2.6Hz,2H), 8.11(s,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.54(p,J=6.9Hz,1H),3.36(t,J=6.5Hz,2H),1.70(s,6H),1.44(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS：m/z=410.12(M+H+)，滯留時間：3.43分鐘，使用方法A。
實例20(I-26)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[8-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基]甲酮 步驟I：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲酮
在氬氣下，在圓底燒瓶中，將5-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(22.8mg，0.045mmol)溶於DCM(4.5mL)中，接著添加ZnBr2(151mg，0.67mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且在真空下置放若干小時，產生呈棕色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲酮(18mg)。此物質直接用於下一個反應步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=410.41(M+H+)。
步驟II(I-26)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[8-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基]甲酮
將[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)甲酮(18mg，0.044mmol)溶於DMF(1ml)中，在室溫下依次添加DIPEA(18mg，24μL，0.14mmol)、4-羥基四氫哌喃-4-甲酸(7.1mg，0.048mmol)。2分鐘之後，添加HATU(25mg，0.066mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用EtOAc萃取。有機相用水與鹽水之1：1混合物洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物藉由HPLC純化且純溶離份於ACN及水中冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[8-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基]甲酮(8mg，31%產率)。LC-MS：m/z=538.55(M+H+)，滯留時間：2.82分鐘，使用方法A。
實例21(I-27)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮 步驟I.(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)-[4-(4-羥基四氫-哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
在氮氣下，在圓底燒瓶中，將(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(54.1mg，0.16mmol)溶於DMF(1.5 ml)中，且在室溫下依次添加DIPEA(71.7mg，97μL，0.55mmol)、4-羥基四氫哌喃-4-甲酸(28mg，0.19mmol)。2分鐘之後，添加HATU(90mg，0.24mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用EtOAc萃取。有機相用水與鹽水1：1混合物洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗混合物用15CV之0至10% MeOH/DCM溶離、藉由急驟層析法純化。接著將所分離物質溶於ACN及水中，冷凍且凍乾，得到呈白色粉末狀之(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(50mg，62%產率)。LC-MS：m/z=464.46(M+H+)。
步驟II(I-27)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基1甲酮
至含有(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(40mg，0.078mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液的圓底燒瓶中添加Pd2dba3(0.7mg，0.00077mmol)及S-Phos(1.2mg，0.0030mmol)。所得溶液用氮氣除氣5分鐘，隨後添加K3PO4(116μL，2M水溶液，0.23mmol)及4-氟苯基酸(12mg，0.085mmol)。混合物接著加熱至110℃維持18小時。此時，向混合物中再添加S-Phos、Pd2dba3及酸，且在110℃再攪拌5小時。冷卻反應混合物，接著向混合物中添加DCM及水。分離各層且水相再用DCM萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗混合物藉由HPLC純化且純溶離份於ACN/水中冷凍且凍乾，得到呈 白色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(34.6mg，78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.68(s,1H),7.45-7.37(m,2H),5.55(d,J=30.2Hz,1H),4.19-3.98(m,4H),3.73-3.58(m,5H),3.59-3.50(m,1H),3.50-3.41(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.62(d,J=13.5Hz,2H),1.58-1.47(m,6H),1.44(d,J=6.9Hz,6H)。
LC-MS：m/z=524.22(M+H+)，滯留時間：3.48分鐘，使用方法A。
實例22(I-28)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(2S)-4-(1-羥基環丁烷羰基)-2-甲基-哌 -1-基]甲酮 步驟I：(3S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3-甲基-哌 -1-甲酸酯
將6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(43mg，0.14mmol)溶於DMF(1ml)中且在室溫下依次添加DIPEA(65mg，87μL，0.50mmol)、(3S)-3-甲基哌-1-甲酸第三丁酯(32mg，0.16mmol)。2分鐘之後，添加HATU(82mg，0.22mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用EtOAc萃取。有機層用水與鹽水1：1混合物洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得物質直接用於下一個反應而不進一步純化。LC-MS：m/z=482.18(M+H+)。
步驟II：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(2S)-2-甲基哌 -1-基]甲酮
將(3S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3-甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(69mg，0.14mmol)溶於DCM(2.7ml)中且添加三氟乙酸(163mg，110μL，1.43mmol)。反應物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸發揮發物且所得殘餘物在真空下置放30分鐘。此時，添加DCM且向混合物中小心地添加飽和NaHCO3溶液直至水層呈鹼性(pH)。分離各相且有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(2S)-2-甲基哌-1-基]甲酮(54.7mg，定量)。LC-MS：m/z=382.41(M+H+)。
步驟III(I-28)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[(2S)-4-(1-羥基環丁烷羰基)-2-甲基-哌 -1-基]甲酮
將[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(2S)-2-甲基哌-1-基]甲酮(55mg，0.14mmol)溶於DMF(2ml)中且在室溫下依次添加DIPEA(186.4mg，251μL，1.44mmol)、1-羥基環丁烷甲酸(20 mg，0.173mmol)。2分鐘之後，添加HATU(82mg，0.22mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用EtOAc萃取。有機層用1：1鹽水與水混合物洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗反應混合物用15CV之60%至100% EtOAc/己烷溶離、藉由急驟層析法純化。在減壓下蒸發有機溶劑且將所得油性產物溶於ACN及水中，冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[(2S)-4-(1-羥基環丁烷羰基)-2-甲基-哌-1-基]甲酮(10.6mg，14%產率)。LC-MS：m/z=480.23(M+H+)，滯留時間：3.72分鐘，使用方法A。
實例23(I-29)：4-[6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮 步驟I：8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
將8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.2g，3.43mmol)溶於THF(28.8ml)且用Na2CO3(5.14mL，2M水溶液，10.28mmol)處理。反應混合物用氮氣除氣5分鐘，接著依次添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.08g，5.14mmol)、Pd(PPh3)4(396mg，0.343mmol)。反應混合物在75℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物，添加水及EtOAc，接著分離各相。用EtOAc萃取水相且用鹽水洗滌合併之有機相，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到標題化合物：呈淺棕色固體狀之8-(3,6-二氫 -2H-哌喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.21g)，其用於下一步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=354.37(M+H+)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向含有鈀/碳(903.5mg，0.8490mmol)的帕爾振盪燒瓶(Parr shaker flask)中添加8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.2g，3.40mmol)於MeOH(70ml)及DCM(35ml)中之溶液。將燒瓶置放於帕爾振盪器上，且在真空下移除空氣且經氮氣置換兩次。燒瓶接著在減壓下抽成真空且用氫氣再填充3次且所得懸浮液在40psi氫氣下振盪5天。接著將氫氣抽空且燒瓶用氮氣回填。藉由矽藻土過濾來移除催化劑，用DCM洗滌且在減壓下蒸發濾液，得到呈淡褐色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.2g，99%產率)，其用於後續步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=356.33(M+H+)。
步驟III：6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
向含有6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.2g，3.38mmol)於二噁烷(16.9ml)中之溶液的圓底燒瓶中添加LiOH(4ml，2M水溶液，8.0mmol)且溶液在室溫下攪拌3小時。接著 添加水及乙酸乙酯，且分離各相。有機相用NaHCO3水溶液洗滌兩次且合併之水相使用12N HCl水溶液酸化至pH 1。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在減壓下乾燥。將濾液濃縮至約50mL且冷卻至0℃。過濾所得沈澱物，用冷水洗滌，在減壓下乾燥且與上文所得固體混合，得到標題化合物：呈淡黃色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(903mg，78%產率)。NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.16(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),7.71(s,1H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),4.00(dd,J=11.1,4.2Hz,2H),3.59-3.50(m,2H),2.03(qd,J=12.5,4.4Hz,2H),1.93-1.82(m,2H)。LC-MS：m/z=342.33(M+H+)。
步驟IV(I-29)：4-[6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
將6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(30mg，0.088mmol)溶於DMF(938μL)中，隨後添加HATU(43.5mg，0.11mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(11.8mg，0.092mmol)及DIPEA(45mg，61μL，0.35mmol)。溶液在室溫下攪拌16小時，隨後添加NH4Cl水溶液。將混合物冷卻至0℃且藉由過濾收集所得沈澱物。固體用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-[6-(4-氟苯基)-8-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(26mg，64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.20-8.11(m,2H),8.08(s,1H),7.68(d,J=0.7Hz,1H),7.38(t,J=8.9Hz,2H),3.99 (dd,J=11.3,4.0Hz,2H),3.90-3.77(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.34(d,J=3.6Hz,2H),2.11-1.97(m,2H),1.88(d,J=12.8Hz,2H),1.67(s,6H)。LC-MS：m/z=452.45(M+H+)，滯留時間：1.39分鐘，使用方法C。
實例24(I-30)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮 步驟I：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
在0℃，歷經1小時向6-(4-氟苯基)-8-異丙烯基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(889mg，2.86mmol)與乙酸鈀(64mg，0.286mmol)於DCM(22.31ml)中之溶液中逐滴添加重氮甲烷之醚溶液(171.4mL，1M溶液，171.4mmol)。經矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用0至50% EtOAc/己烷溶離、藉由急驟層析法純化，得到標題化合物：呈固體狀之6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(340mg，37%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.55(s,1H),8.10-7.99(m,2H),7.55(s,1H),7.24(t,J=8.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.59(s,3H),1.44(d,J=2.1Hz,2H),0.98-0.93(m,2H)。LC-MS：m/z=326.04(M+H+)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
向6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(340mg，1.05mmol)於二噁烷(5.9ml)中之溶液中添加LiOH(1.05ml，2M水溶液，2.1mmol)且溶液在室溫下攪拌2小時。添加水(10mL)且使用12N HCl水溶液將溶液酸化。藉由過濾收集所形成的沈澱物，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到標題化合物：呈灰白色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(265mg，81%產率)。LC-MS：m/z=312.51(M+H+)。
步驟III(I-30)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
將6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(50mg，0.16mmol)溶於DMF(803μL)中且添加HATU(79mg，0.21mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(22.7mg，0.177mmol)及DIPEA(83mg，112μL，0.64mmol)。溶液在室溫下攪拌16小時，隨後添加水且藉由過濾收集所形成之沈澱物。固體用水洗滌且在減壓下乾燥，得到標題化合物：呈灰白色固體狀之4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(57mg，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.12(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),8.07(s,1H),7.54(s,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.34(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.66(s,6H),1.58(s,3H),0.93(q,J=3.8Hz,2H)。
LC-MS：m/z=422.4(M+H+)，滯留時間：1.65分鐘，使用方法C。
實例25(I-31)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮 步驟I：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
將6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(150mg，0.48mmol)溶於DMF(4.5ml)中且添加HATU(238mg，0.63mmol)、3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(113.6mg，0.53mmol)及DIPEA(249mg，336μL，1.93mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時，接著添加NH4Cl水溶液且水相用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(245mg，定量)，其用於後續步驟中而不進一步純化。LC-MS：m/z=508.17(M+H+)。
步驟II：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮
向4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]- 3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(245mg，0.483mmol)於DCM(5.4ml)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(2.4mL，4M溶液，9.6mmol)且攪拌溶液3小時。在減壓下移除揮發物，得到標題化合物：呈棕色固體狀之(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮鹽酸鹽(219mg，定量)，其用於後續步驟而不進一步純化。LC-MS：m/z=408.4(M+H+)。
步驟III(I-31)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
將(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽)(55mg，0.12mmol)溶於DMF(619μL)中且添加HATU(66mg，0.17mmol)、4-羥基四氫哌喃-4-甲酸(23.5mg，0.161mmol)及DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)且溶液在室溫下攪拌16小時。藉由逆相層析法純化產物，得到標題化合物：呈白色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(39.1mg，59%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),8.17-8.07(m,2H),7.53(s,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),5.60-5.41(m,1H),4.20-3.37(m,10H),1.96(d,J=14.1Hz,2H),1.70(s,2H),1.65-1.40(m,12H),0.93(q,J=3.9Hz,2H)。LC-MS：m/z=536.42(M+H+)，滯留時間：4.3分鐘，使用方法D。
實例26(I-32)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基1-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
將(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽)(55mg，0.124mmol)溶於DMF(620μL)中，隨後添加HATU(66mg，0.17mmol)、2-羥基-2-甲基-丙酸(17mg，0.16mmol)及DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)且溶液在室溫下攪拌16小時。藉由逆相層析法純化產物，得到標題化合物：呈白色固體狀之1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(32mg，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),8.12(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),5.44-5.24(m,1H),4.05(d,J=35.4Hz,5H),3.64-3.38(m,2H),1.69(s,2H),1.59(s,3H),1.55-1.40(m,7H),1.32(s,6H),0.95-0.91(m,2H)。LC-MS：m/z=494.39(M+H+)，滯留時間：4.58分鐘，使用方法D。
實例27(I-33)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
將(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并 [1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽)(55mg，0.12mmol)溶於DMF(619μL)中且添加HATU(66mg，0.17mmol)、1-羥基環丁烷甲酸(19mg，0.16mmol)及DIPEA(96.08mg，129.5μL，0.7434mmol)且溶液在室溫下攪拌16小時。藉由逆相層析法純化產物，得到標題化合物：呈白色固體狀之[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(19mg，31%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48-8.44(m,1H),8.12(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),5.99-5.86(m,1H),4.16-3.93(m,2H),3.83-3.41(m,4H),2.63-2.50(m,2H),2.11-1.93(m,2H),1.81-1.67(m,3H),1.59(d,J=2.0Hz,3H),1.47(d,J=13.1Hz,6H),0.93(q,J=4.0Hz,2H)。LC-MS：m/z=506.61(M+H+)，滯留時間：4.7分鐘，使用方法D。
實例28(I-34)：(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-丙-1-酮
將(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(鹽酸鹽)(55mg，0.12mmol)溶於DMF(619μL)中，隨後添加HATU(75mg，0.20mmol)、(2S)-2-羥基丙酸(17mg，0.19mmol)及DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)且溶液在室溫下攪拌16小時。藉由逆相層析法純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(42mg，70%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=4.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.54(d,J=2.7Hz,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),4.94(dd,J=19.4,7.1Hz,1H),4.40(dp,J=30.2,6.6Hz,1H),4.23-3.39(m,6H),1.73-1.66(m,2H),1.59(s,3H),1.50(s,3H),1.46(d,J=6.2Hz,3H),1.19(t,J=6.4Hz,3H),0.94(dd,J=3.8,2.6Hz,2H)。LC-MS：m/z=480.56(M+H+)，滯留時間：4.3分鐘，使用方法D。
實例29(I-35)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮 步驟I：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
在氮氣下，向烘乾燒瓶中添加CuCl(170mg，1.714mmol)、KOtBu(192mg，1.71mmol)及1,10-菲啉(309mg，1.71mmol)且再次淨化燒瓶。向此混合物中添加DMF(3.4mL)且所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中緩慢添加三甲基-(三氟甲基)矽烷(857μL，於THF中之2M溶液，1.714mmol)，接著在室溫下攪拌1小時。接著中止攪拌且快速添加8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(300mg，0.86mmol)。在氮氣氛圍下再次開始攪拌且所得溶液加熱至50℃維持18小時。完成後，冷卻反應混合物，用Et2O稀釋且經由矽藻土過濾。用Et2O洗滌矽藻土且合併之有機相依次用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑之後，粗混合物用0-50% EtOAc：己烷溶離、藉由急驟層析法純化，得到標題化合物(291mg，34%產率)。LCMS：m/z=340.23(M+H+)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
將6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)溶於THF(1.1ml)、二噁烷(1.1ml)、水(737μL)與LiOH(14.8mg，0.62mmol)之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，向反應混合物中添加1N HCl水溶液且有沈澱物形成。在Büchner漏斗上過濾固體且用冷水沖洗，得到6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸，其用於下一個反應而進一步純化(91mg，95%產率)。LCMS：m/z=326.28(M+H+)。
步驟III(I-35)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(30mg，0.092mmol)、DMF(923μL)、DIPEA(41.7mg，56μL，0.32mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(13.01mg，0.1015mmol)及HATU(53mg，0.14mmol)製備，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(21mg，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.32-8.29(m,1H),8.27-8.20(m,2H),8.14-8.10(m,1H),7.49-7.40(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.36-3.31(m,2H),1.71(s,6H)。注意，在1H NMR 譜中，位於3.36-3.31ppm之多重峰被DMSO-d6中之水訊息覆蓋。LCMS：m/z=436.31(M+H+)，滯留時間：1.49分鐘，使用方法C。
實例30(I-36)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮 步驟I：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
該產物係根據通用程序1，使用6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(91mg，0.28mmol)、DMF(1.9ml)、DIPEA(127mg，171μL，0.98mmol)、3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(69mg，0.32mmol)及HATU(160mg，0.42mmol)製備，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(145mg，99%產率)。LCMS：m/z=522.45(M+H+)。
步驟II：(2,2-二甲基哌 -1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]甲酮
將4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(145mg，0.28mmol)溶於DCM(1ml)中且 向反應混合物中添加三氟乙酸(1ml，13mmol)，在室溫下攪拌1小時。完成後，在真空下濃縮反應混合物。所得殘餘物用DCM稀釋且添加羰酸氫鈉飽和溶液，所得混合物攪拌15分鐘。分配各層且水層用DCM萃取3次。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗產物(117mg，99%產率)原樣用於下一步驟。LCMS：m/z=422.12(M+H+)。
步驟III(I-36)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
該產物係根據通用程序3，使用(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(36mg，0.086mmol)、2-羥基-2-甲基-丙酸(9.9mg，0.095mmol)、DIPEA(12mg，17μL，0.095mmol)、DMF(861μL)及HATU(36mg，0.095mmol)製備，得到1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(16mg，35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.29(s,1H),8.27-8.21(m,2H),7.48-7.41(m,2H),5.46-5.27(m,1H),4.19-3.91(m,4H),3.67-3.58(m,1H),3.47-3.38(m,1H),1.59-1.46(m,6H),1.34(s,6H)。LCMS：m/z=508.49(M+H+)，滯留時間：1.5分鐘，使用方法C。
實例31(I-37)：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序3，使用(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、1-羥基環丁烷甲酸(12mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL，0.19mmol)、DMF(617μL)及HATU(42.24mg，0.1111mmol)製備，得到[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1基]甲酮(26mg，53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82-8.76(m,1H),8.29(s,1H),8.27-8.20(m,2H),7.48-7.41(m,2H),6.00-5.91(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.95(t,J=5.5Hz,1H),3.81-3.70(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.56-1.42(m,7H)。LCMS：m/z=520.45(M+H+)，滯留時間：1.62分鐘，使用方法C。
實例32(I-38)：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序3，使用(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、4-羥基四氫哌喃-4-甲酸(15mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL， 0.19mmol)、DMF(617μL)及HATU(42mg，0.11mmol)製備，得到[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌-1基]甲酮(26mg，47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.29(d,J=1.1Hz,1H),8.27-8.20(m,2H),7.49-7.40(m,2H),5.64-5.45(m,1H),4.17-3.88(m,4H),3.74-3.57(m,5H),3.50-3.39(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.68-1.42(m,8H)。LCMS：m/z=550.50(M+H+)，滯留時間：1.51分鐘，使用方法C。
實例33(I-39)：(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-基]-2-羥基-丙-1-酮
該產物係根據通用程序3，使用(2,2-二甲基哌-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、(2S)-2-羥基丙酸(9.2mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL，0.19mmol)、DMF(617μL)及HATU(42mg，0.11mmol)製備，得到(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-基]-2-羥基-丙-1-酮(28mg，57%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=4.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.27-8.21(m,2H),7.48-7.41(m,2H),4.98(dd,J=22.7,7.2Hz,1H),4.43(dp,J=33.1,6.7Hz,1H),4.12-3.96(m,2H),3.88-3.60(m,3H),3.54-3.41(m,1H),1.54(s,3H),1.50(d,J=4.9Hz,3H),1.21(dd,J=6.6,1.7Hz,3H)。LCMS：m/z=494.41(M+H+)，滯留時間：1.5分 鐘，使用方法C。
實例34(I-40)：[6-(環己烯-1-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序6，使用(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(100mg，0.22mmol)、二噁烷(1.8ml)、Pd2dba3(8.0mg，0.0088mmol)、S-Phos(13.7mg，0.033mmol)、K3PO4水溶液(330μL，2M水溶液，0.66mmol)及1-環己烯基酸(30.5mg，0.24mmol)製備，得到[6-(環己烯-1-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(106mg，95%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(s,1H),7.07(d,J=0.8Hz,1H),6.58(dq,J=4.0,2.0,1.6Hz,1H),4.42-4.21(m,2H),3.92-3.62(m,3H),3.54(p,J=6.9Hz,1H),2.82-2.70(m,2H),2.59-2.49(m,2H),2.35-2.22(m,3H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.86-1.66(m,4H),1.65-1.57(m,7H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。LCMS：m/z=480.55(M+H+)，滯留時間：1.86分鐘，使用方法C。
實例35(I-41)：(6-環己基-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
流程74
將[6-(環己烯-1-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(100mg，0.198mmol)溶於MeOH(2.0ml)中且所得溶液用氮氣除氣5分鐘。接著添加鈀/炭10% w/w(21mg，0.020mmol)且溶液在室溫下、在H2氛圍下攪拌4小時，此時反應完成。溶液用氮氣淨化幾分鐘，接著添加矽藻土且所得混合物經矽藻土過濾且殘餘物用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液，得到(6-環己基-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷-羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(76mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38-8.32(m,1H),7.10(s,1H),5.98(s,1H),4.16-3.96(m,2H),3.81-3.68(m,2H),3.58(s,1H),3.51-3.39(m,2H),3.16(s,1H),2.83-2.73(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.96-1.64(m,7H),1.62-1.44(m,8H),1.43-1.19(m,8H)。LCMS：m/z=482.62(M+H+)，滯留時間：1.8分鐘，使用方法C。
實例36(I-42)：[6-(2-環丙基乙炔基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序6，使用(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(60mg，0.14mmol)、二噁烷(1.1ml)、Pd2dba3(5.0mg，0.0055mmol)、S-Phos(8.6mg，0.021mmol)、K3PO4水溶液(207μL，2M水溶液，0.41mmol)及2-(2-環丙基乙炔基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環 戊烷(29mg，0.15mmol)製備，得到[6-(2-環丙基乙炔基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(18.9mg，27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.43(m,1H),7.14-7.13(m,1H),5.99-5.90(m,1H),4.12-3.96(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.59(s,1H),3.50-3.40(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.84-1.60(m,1H),1.55-1.44(m,7H),1.35(d,J=6.9Hz,6H),1.09(t,J=7.0Hz,1H),1.03-0.93(m,2H),0.91-0.82(m,2H)。LCMS：m/z=464.49(M+H+)，滯留時間：1.63分鐘，使用方法C。
實例37(I-43)：[6-(環戊烯-1-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序6，使用(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(60mg，0.13mmol)、二噁烷(1.1ml)、Pd2dba3(4.8mg，0.0052mmol)、S-Phos(8.2mg，0.020mmol)、K3PO4水溶液(198μL，2M水溶液，0.40mmol)及環戊烯-1-基酸(16mg，0.15mmol)製備，得到[6-(環己烯-1-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(7mg，11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40-8.36(m,1H),7.51(s,1H),6.94(s,1H),6.01-5.88(m,1H),4.17-4.08(m,1H),4.02(t,J=5.6Hz,1H),3.81-3.76(m,1H),3.70(s,1H),3.58(s,1H),3.53-3.41(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.64-2.54(m,4H),2.10-1.93(m,4H),1.84-1.69(m,1H),1.55-1.45(m,7H),1.39 (d,J=6.9Hz,6H)。LCMS：m/z=466.5(M+H+)，滯留時間：1.75分鐘，使用方法C。
實例38(I-44)：[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序6，使用(6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(60mg，0.13mmol)、二噁烷(1.1ml)、Pd2dba3(4.8mg，0.0053mmol)、S-Phos(8.3mg，0.020mmol)、K3PO4水溶液(198μL，2M水溶液，0.40mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(30mg，0.15mmol)製備，得到[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(25mg，38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.37(m,1H),7.47(s,1H),6.96(s,1H),6.01-5.89(m,1H),4.36-4.29(m,2H),4.16-4.08(m,1H),4.01(t,J=5.5Hz,1H),3.87-3.80(m,2H),3.77(t,J=5.7Hz,1H),3.71(s,1H),3.59(s,1H),3.54-3.41(m,2H),2.63-2.52(m,4H),2.10-1.97(m,2H),1.83-1.68(m,1H),1.54-1.43(m,7H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。LCMS：m/z=482.51(M+H+)，滯留時間：1.39分鐘，使用方法C。
實例39(I-45)：[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]-(8-異丙基-6-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)甲酮
[將[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(20mg，0.041mmol)溶於MeOH(2ml)中且所得溶液用氮氣除氣5分鐘。接著添加鈀/炭10% w/w(4.3mg，0.0041mmol)且溶液在室溫下、在H2氛圍下攪拌1小時，此時反應完成。溶液用氮氣淨化幾分鐘，接著添加矽藻土且所得溶液經矽藻土過濾且用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液，得到[4-(1-羥基環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]-(8-異丙基-6-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)甲酮(20mg，95%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.36(m,1H),7.16(s,1H),6.00(s,1H),4.10(t,J=5.7Hz,1H),4.04-3.92(m,3H),3.76(t,J=5.6Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,1H),3.53-3.42(m,4H),3.17(s,1H),3.12-2.99(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.91-1.69(m,5H),1.55-1.44(m,6H),1.37(d,J=6.9Hz,6H)。LCMS：m/z=484.56(M+H+)。
實例40(I-184)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
步驟I：8-乙醯基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
在氮氣下，在乾燥密封管中，將中間物C(2g，5.712mmol)溶解於甲苯(11.42mL)中。向溶液中添加1-乙氧基乙烯基三丁基錫(2.269g，2.123mL，6.283mmol)及三苯膦二氯鈀(40.09mg，0.05712mmol)。反應混合物在100℃攪拌24小時。
將反應混合物冷卻至室溫且添加HCl(2.855mL，4M，於二噁烷中，11.42mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時(OWE)。將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相用飽和鹽水及水(1：1)再洗滌2次。接著經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析法純化係在標準條件下進行，得到呈黃色固體狀之8-乙醯基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(855mg，2.729mmol，47.79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.23-8.15(m,2H),8.12(s,1H),7.49-7.39(m,2H),3.91(s,3H),2.98(s,3H)。LC-MS：313.91(M+H+)。
步驟II：6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
在配備有N2入口的烘乾10ml燒瓶中，將TiCl4(317.9mg，142.8μL，1.676mmol)於DCM(5mL)中之溶液冷卻至-42℃。冷卻後，經由 注射器緩慢添加二甲基鋅(838.0μL，2M，1.676mmol)(於甲苯中)，同時用磁性攪拌器攪拌混合物。攪拌持續10分鐘。
在-42℃，向上述反應混合物中逐滴添加8-乙醯基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(250mg，0.7980mmol)於1.5mL DCM中之溶液且攪拌1小時。使混合物在約2小時期間緩慢地達成室溫。為了完成反應，將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相用NaHCO3洗滌一次且再次分離。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析法純化係在標準條件下進行，得到呈棕色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(235mg，0.7136mmol，89.42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.83(s,1H),7.49-7.38(m,2H),5.71(s,1H),3.88(s,3H),1.75(s,6H)。LC-MS：329.92(M+H+)。
步驟III： 6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
將6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(24mg，0.07288mmol)溶於MeOH(1.171ml)中且添加NaOH(728.8μL，1M，0.7288mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時。添加6N HCl直至達到酸性pH。將水與EtOAc一起添加且分離各相。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色固體狀之6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(22.98mg，0.07288mmol，100.0%)。LC-MS：315.97(M+H+)。
步驟IV： 4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(23mg，0.07295mmol)、DMF(1000 μL)、DIPEA(33.01mg，44.49μL，0.2554mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(10.29mg，0.08025mmol)及HATU(41.60mg，0.1094mmol)製備，得到呈白色蓬鬆固體狀之4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(10.6mg，0.02467mmol，33.81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.14-8.04(m,3H),7.80(s,1H),7.47-7.39(m,2H),5.70(s,1H),3.97-3.89(m,2H),3.58-3.23(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H)。LC-MS：426.41(M+H+)，滯留時間：2.45分鐘，使用方法A。
實例41(I-191)：4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用中間物P(14.0g，44.26mmol)、DMF(138.7ml)、DIPEA(14.29g，19.26ml，110.6mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(6.241g，48.69mmol)及[二甲胺基-(三唑并[5,4-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨(六氟化磷離子)(18.51g，48.69mmol)製備，得到呈淡黃色固體狀之4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-2-酮(14.73g，34.23mmol，77.36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.18-8.10(m,2H),8.08-8.02(m,1H),7.49(s,1H),7.46-7.35(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.19-1.99(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.58(s,9H)。424.69(M+1)，滯留時間：3.18分鐘，使用方法A。
實例42(I-244)：4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
步驟I：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序5，使用DMF(10.00ml)、6-氯-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(描述於實例13、流程26中)(1g，3.942mmol)、(4-氟-3-甲基-苯基)酸(667.5mg，4.336mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(16.10mg，0.01971mmol)及Na2CO3(3.942ml，2M，7.884mmol)製備，得到呈米色固體狀之6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.169g，3.543mmol，89.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.05(ddd,J=7.5,2.3,0.9Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.33(dd,J=9.5,8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.65-3.52(m,1H),2.35(d,J=2.1Hz,3H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS：328.30(M+H+)。
步驟II：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
向配備有溫度探測器及N2入口的100ml圓底燒瓶中添加6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(1.0g，3.029mmol)及MeOH(9.916ml)。接著歷經2分鐘逐滴添加NaOH(7.575mL，2M，15.15mmol)且反應混合物(米色漿液，SM不完全溶解於MeOH中)在室溫下攪拌2天(OWE)。添加12N HCl直至達成pH 1-2且 每種物質皆變得可溶。濃縮混合物以移除MeOH，接著在15mL乙酸乙酯中稀釋。分離各層且水相用15ml乙酸乙酯反萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色發泡固體狀之6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(960mg，3.064mmol，101.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),8.73(s,1H),8.06(ddd,J=7.5,2.4,0.9Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.68(d,J=0.8Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),3.67-3.53(m,1H),2.35(d,J=1.9Hz,3H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS：314.3(M+H+)。
步驟III：4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(1.0g，3.192mmol)、DMF(10.00ml)、DIPEA(1.031g，1.389ml，7.980mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(450.0mg，3.511mmol)及[二甲胺基-(三唑并[5,4-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨(六氟化磷離子)(1.335g，3.511mmol)製備，得到呈米色固體狀之4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(1.175g，2.724mmol，85.31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.98-7.84(m,1H),7.64(s,1H),7.30(t,J=9.1Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),3.51(p,J=6.9Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),2.32(s,3H),1.67(s,6H),1.41(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS：424.49(M+H+)，滯留時間：1.87分鐘，使用方法C。
實例43(I-283)：4-[8-第三丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
步驟I：8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用中間物O(106mg，0.3959mmol)、二噁烷(2.639mL)、水(1.320mL)及LiOH(19.91mg，0.8314mmol)製備，得到粗8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(100.4mg，0.3958mmol，100.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.07(s,1H),8.74(s,1H),7.15(s,1H),1.53(s,9H)。LC-MS：254.14(M+H+)。
步驟II：4-(8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(558mg，2.200mmol)、HATU(1.004g，2.640mmol)、DMF(11.00mL)、惠尼格氏鹼(853.0mg，1.150mL，6.600mmol)及3,3-二甲基哌-2-酮(338.4mg，2.640mmol)製備。添加水且所要產物沈澱。固體在Büchner上過濾，得到標題化合物4-(8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-2-酮(710mg，1.951mmol，88.69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.09(t,J=3.1Hz,1H),7.15(s,1H),3.98-3.84(m,2H),3.41-3.32(m,2H),1.69(s,6H),1.51(s,9H)。LC-MS：364.54(M+H+)。
步驟III：4-[8-第三丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -2-酮
該產物係根據通用程序6，使用4-(8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-2-酮(69mg，0.1669mmol)、二噁烷(1.669ml)，Pd2(dba)3.CHCl3(6.910mg，0.006676mmol)、S-Phos(10.42mg，0.02537mmol)、K3PO4(250.4μL，2M，0.5007mmol)及[4-(三氟甲基)苯基]酸(63.40mg，0.3338mmol)製備。粗油狀物用Et2O濕磨且固體經Büchner過濾，得到標題化合物4-[8-第三丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(37.06mg，0.06888mmol，41.27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.34-8.28(m,2H),8.13-8.08(m,1H),7.98-7.92(m,2H),7.57(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.44-3.37(m,2H),1.71(s,6H),1.60(s,9H)。LC-MS：474.71(M+H+)，滯留時間：1.89分鐘，使用方法C。
實例44(I-316)：[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(3-羥基-3-甲基-環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序3，使用中間物N(83.05mg，0.1923mmol)、HATU(87.76mg，0.2308mmol)、DMF(641.0μL)、惠尼格氏鹼(99.41mg，134.0μL，0.7692mmol)及(1S,3S)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸(27.52mg，0.2115mmol)製備，得到標題化合物[6-(4-氟苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(3-羥基-3-甲基-環丁烷羰 基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(48.83mg，0.09620mmol，50.03%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55-8.51(m,1H),8.19-8.13(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.44-7.37(m,2H),4.98(d,J=14.7Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.49-3.42(m,1H),2.94-2.77(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.58-1.36(m,12H),1.33-1.22(m,3H)。LC-MS：508.73(M+H+)，滯留時間：1.57分鐘，使用方法C。
實例45(I-343)：(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)(2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌 -1-基)甲酮
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(55g，122.2mmol)、DMF(545ml)，DIPEA(55.28g，74.50ml，427.7mmol)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(16.31g，128.3mmol)及HATU(六氟化磷離子)(48.78g，128.3mmol)製備，得到呈白色固體狀之(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)(2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌-1-基)甲酮(49.76g，95.69mmol，78.31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=6.3Hz,1H),8.17-8.04(m,2H),7.45(d,J=9.7Hz,1H),7.38(td,J=8.9,3.0Hz,2H),4.27(t,J=5.9Hz,1H),4.13(t,J=5.6Hz,1H),4.02(d,J=16.9Hz,2H),3.78(s,1H),3.71(dd,J=6.6,4.8Hz,2H),2.37(d,J=6.4Hz,3H),1.58(s,6H),1.54(s,3H),1.51(s,4H),1.46(s,4H)。LC-MS：519.47(M+1)，滯留時間： 1.58分鐘，使用方法C。
實例46(I-436)[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌 -1-基]甲酮
步驟I：8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序，使用8-第三丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(300mg，1.121mmol)、DMF(2.802ml)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(8.202mg，0.01121mmol)、(4-氯苯基)酸(192.8mg，1.233mmol)及Na2CO3(1.121ml，2M，2.242mmol)製備，得到8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(371mg，1.079mmol，96.26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.16-8.09(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.53(s,1H),3.89(s,3H),1.60(s,9H)。LC-MS：344.24(M+H+)。
步驟II：8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
將8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(4.64 g，13.50mmol)溶於二噁烷(33.76ml)、MeOH(16.87ml)及水(16.87ml)中。添加LiOH(678.9mg，28.35mmol)且所得溶液在室溫下攪拌18小時。添加1N HCl以酸化至pH 2-3。形成沈澱物且經Büchner過濾，得到標題化合物8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(4.21g，12.77mmol，94.56%)。LC-MS：330.29(M+H+)。
步驟III：4-[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
該產物係根據通用程序1，使用8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(482mg，1.184mmol)、DMF(5.920ml)、HATU(540.3mg，1.421mmol)、惠尼格氏鹼(459.1mg，618.7μL，3.552mmol)及3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(304.5mg，1.421mmol)製備，得到4-[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(533mg，1.013mmol，85.57%)。LC-MS：527.4(M+H+)。
步驟IV：[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
該產物係根據通用程序2，使用4-[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(532mg，1.011mmol)製備，得到標題化合物[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(鹽酸(1))(467.5mg，1.011mmol，100.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.15-8.09(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.51(s,1H),4.16-4.04(m,2H),3.36-3.28(m,2H),3.23-3.15(m,2H),1.67-1.55(m,15H)。LC-MS：427.35(M+H+)。
步驟V：[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌 -1-基]甲酮
該產物係根據通用程序3，使用[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(鹽酸(1))(1.33g，2.876mmol)、HATU(1.640g，4.314mmol)、DMF(10ml)、惠尼格氏鹼(1.486g，2.003ml，11.50mmol)及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(402.1mg，3.164mmol)製備，得到標題化合物[8-第三丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌-1-基]甲酮(675.01mg，1.217mmol，42.32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.97(s,1H),8.59-8.49(m,1H),8.17-8.06(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.55-7.44(m,1H),4.65-4.09(m,3H),3.94-3.66(m,3H),2.44-2.30(m,3H),1.66-1.43(m,15H)。LC-MS：535.47(M+H+)，滯留時間：3.49分鐘，使用方法A。
實例47(I-442)：3-苯甲基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮
步驟I：3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮
在N2下，向2-胺基-N-苯甲基-2-甲基-丙醯胺(50mg，0.2601mmol)於甲苯(3.251mL)中之溶液中依次添加原甲酸三乙酯(46.25mg，51.91μL，0.3121mmol)、AcOH(21.08mg，19.96μL，0.3511mmol)。使溶液回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。 溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3洗滌一次，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮(52.6mg，0.2601mmol，99.98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.26-7.20(m,2H),4.62(s,2H),1.19(s,6H)。LC-MS：202.96(M+H+)。
步驟II：3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮
在N2下，向3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮(53mg，0.2620mmol)於MeOH(1.541mL)中之溶液中添加NaBH4(19.82mg，20.97μL，0.5240mmol)。1小時，完全反應物用AcOH中和且真空濃縮。殘餘物用EtOAc溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色黏油狀之3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮(26mg，0.1273mmol，48.58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.32(m,2H),7.31-7.19(m,3H),4.34(s,2H),4.05(s,2H),3.28-3.03(m,1H),1.11(s,6H)。LC-MS：205.29(M+H+)。
步驟III：3-苯甲基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮
該產物係根據通用程序1，使用6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(35mg，0.1111mmol)(描述於實例42、流程81中)，DMF(2ml)、HATU(50.68mg，0.1333mmol)、惠尼格氏鹼(57.44mg，77.41μL，0.4444mmol)及3-苯甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮(24.96mg，0.1222mmol)製備，得到呈固體狀之3-苯甲基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑啶-4-酮(38.8mg，0.07650mmol，68.86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.99-7.90(m,1H),7.67(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.27(m,4H),5.40(s,2H),4.58(s,2H), 3.44-3.24(m,1H),2.38-2.30(m,3H),1.64(s,6H),1.37(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS：500.10(M+H+)，滯留時間：4.50分鐘，使用方法A。
實例48(I-448)[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌 -1-基]
該產物係根據通用程序3，使用中間物R(10.99g，25.35mmol)、DMF(125ml)、HATU(11.08g，29.15mmol)、惠尼格氏鹼(10.6ml，76.05mmol)及5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.222g，25.35mmol)製備，獲得呈白色固體狀之[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌-1-基]甲酮(鹽酸(1))(8.45g，14.20mmol，56.00%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.39(d,J=7.9Hz,1H),7.18(dd,J=7.1,1.1Hz,1H),4.34(dd,J=15.5,7.3Hz,4H),3.95(s,1H),3.87-3.72(m,1H),3.03(tt,J=7.4,3.4Hz,1H),2.68(d,J=7.1Hz,3H),2.24-1.85(m,8H),1.66(s,3H),1.63(s,3H),1.57(s,5H),1.55(s,4H)。LC-MS：543.59(M+H+)，滯留時間：3.08分鐘，使用方法A。
實例49(I-452)[8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-[4-(3-羥基-3-甲基-環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌 -1-基]甲酮
流程88
該產物係根據通用程序3，使用中間物R(90mg，0.2076mmol)、DMF(5ml)、HATU(118mg，0.3103mmol)、惠尼格氏鹼(145μL，0.8325mmol)及(1S,3S)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸(30mg，0.2305mmol)製備，獲得呈白色固體狀之8-第三丁基-6-(4,4-二氟環己基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-[4-(3-羥基-3-甲基-環丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌-1-基]甲酮(92mg，0.1543mmol，74.30%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.40(d,J=10.2Hz,1H),7.21(d,J=18.2Hz,1H),4.20(t,J=5.7Hz,2H),3.82-3.68(m,2H),3.62(d,J=9.2Hz,2H),3.08-2.89(m,2H),2.35-1.88(m,12H),1.64-1.53(m,15H),1.38(d,J=10.2Hz,3H)。LC-MS：546.25(M+H+)，滯留時間：3.35分鐘，使用方法A。
實例50(I-462)：6-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-10-酮
該產物係根據通用程序1，使用8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(50mg，0.1596mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(72.20mg，97.30μL，0.5586mmol)、8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(29.53mg，0.1915mmol)及HATU(六氟化磷離子)(91.03mg，0.2394mmol)製備，得到呈白色固體狀之6-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-10-酮(58.8mg，0.1181mmol，74.01%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.18-8.10(m,2H),8.08-8.02(m,1H),7.49(s,1H),7.46-7.35(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.19-1.99(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.58(s,9H)。LC-MS：450.07(M+1)，滯留時間：3.71分鐘，使用方法A。
實例51(I-493)：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟I：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(95mg，0.234mmoL)、順-4-甲氧羰基-環己烷甲酸(45.6mg，1.05eq，0.245mmoL)、HATU(93mg，0.245mmol)、DIPEA(163ul，0.936mmol)及DMF(0.7mL)製備，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯。LC-MS：579.75(M+1)，滯留時間：2.05分鐘，使用方法A。
步驟II：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯、二噁烷(0.4mL)及2M LiOH(234ul，2eq)製備，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)- 3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1-甲酸(2.28mg，0.004mmol，2%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 12.12(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.23-8.02(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.38(td,J=8.8,1.7Hz,2H),4.22-3.96(m,2H),3.77(t,J=5.6Hz,1H),3.61(d,J=21.2Hz,2H),3.45(t,J=5.7Hz,1H),2.06-1.84(m,2H),1.62-1.27(m,23H)。564.4(M+1)，滯留時間：5.43分鐘，使用方法D。
實例52(I-494)：(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸
步驟I：(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(95mg，0.234mmoL)、反-4-甲氧羰基-環己烷甲酸(45.6mg，1.05eq，0.245mmoL)、HATU(93mg，0.245mmol)、DIPEA(163ul，0.936mmol)及DMF(0.7mL)製備，得到(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1-甲酸甲酯。LC-MS：579.57(M+1)，滯留時間：2.01分鐘，使用方法C。
步驟II：(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環己烷-1-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1- 甲酸甲酯、二噁烷(0.4mL)及2M LiOH(234ul，2eq)製備，得到(1R,4R)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環己烷-1-甲酸(48.15mg，0.085mmol，37%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.49(d,J=8.6Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.38(td,J=8.8,1.4Hz,2H),4.19-4.06(m,2H),3.78(t,J=5.7Hz,1H),3.63(d,J=25.4Hz,2H),3.46(d,J=5.8Hz,1H),2.20-2.07(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.80-1.61(m,2H),1.61-1.25(m,20H)。LC-MS：564.4(M+1)，滯留時間：5.25分鐘，使用方法D。
實例53(I-551)：4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -1-羰基]環己烷甲酸
步驟I：6-異丙烯基-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序7，使用中間物O(500mg，1.971 mmol)、THF(12ml)、2M Na2CO3(2.96mL，2M，5.920mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(556μL，2.958mmol)及Pd(PPh3)4(228mg，0.1973mmol)，得到粗6-異丙烯基-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯。
LC-MS：260.01(M+H+)。
步驟II：6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸甲酯
粗6-異丙烯基-8-異丙基-咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(511mg，1.971mmol)及10% Pd/C(419.5mg，3.942mmol)於EtOH(10ml)及AcOH(0.5ml)中之懸浮液用H2鼓泡6天。添加矽藻土且過濾混合物。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈淺黃色油狀之6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(434mg，1.661mmol，84.26%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.40(d,J=0.8Hz,1H),6.81(s,1H),3.97(d,J=0.7Hz,3H),3.79(p,J=6.9Hz,1H),3.07(p,J=6.9Hz,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H)。
LC-MS：261.97(M+H+)。
步驟III：6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸甲酯(433mg，1.657mmol)、二噁烷(15ml)、THF(7.5ml)及2M LiOH(6.6mL，2M，13.20mmol)製備，得到呈淺黃色油狀之6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(409mg，1.654mmol，99.80%)，用於後續步驟而不進一步純化。
LC-MS：248.29(M+H+)。
步驟IV：4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -1-甲酸第三丁酯
該產物係根據通用程序1，使用粗6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(369mg，1.492mmol)、DMF(6.5mL)、HATU(680mg， 1.788mmol)、惠尼格氏鹼(910μL，5.224mmol)及3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(377μL，1.719mmol)製備。殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-甲酸酯(510.6mg，1.151mmol，77.15%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.21(s,1H),6.74(s,1H),4.25(s,2H),3.53(ddd,J=24.0,16.7,8.4Hz,5H),3.06(p,J=7.0Hz,1H),1.59(s,6H),1.47(s,9H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
LC-MS：444.46(M+H+)。
步驟V：(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)-(2,2-二甲基哌 -1-基)甲酮
該產物係根據通用程序2，使用4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-甲酸第三丁酯(509mg，1.147mmol)、DCM(14mL)及TFA(1.77mL，22.97mmol)製備，得到呈黃色固體狀之(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(394mg，1.147mmol，100.0%)，其用於後續步驟而不進一步純化。
LC-MS：344.46(M+H+)。
步驟VI：4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -1-羰基]環己烷甲酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)-(2,2-二甲基哌-1-基)甲酮(50mg，0.1456mmol)、DMF(700.0μL)、HATU(67mg，0.1762mmol)、DIPEA(89μL，0.5110mmol)及4-甲氧基羰基環己烷-1-甲酸(31mg，0.1665mmol)製備。殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈白色固體狀之4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-羰基]環己烷甲酸甲酯(64mg，0.1138mmol，78.17%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(dd,J=12.6,3.9Hz,1H),6.75(d,J=3.4Hz,1H),4.34(d,J=27.2Hz,2H), 3.77(d,J=5.7Hz,1H),3.72-3.64(m,4H),3.52(s,1H),3.12-3.00(m,1H),2.83-2.40(m,2H),2.35-2.00(m,2H),1.75(s,2H),1.63(d,J=2.7Hz,6H),1.61-1.51(m,6H),1.45-1.36(m,6H),1.33(d,J=2.0Hz,6H)。
LC-MS：512.56(M+H+)。
步驟VII：4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基-哌 -1-羰基]環己烷甲酸
該產物係根據通用程序4，使用4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-羰基]環己烷甲酸甲酯(60mg，0.1173mmol)、二噁烷(1mL)、THF(500μL)、MeOH(500μL)及3N LiOH(391μL，3M，1.173mmol)製備，得到呈白色固體狀之4-[4-(6,8-二異丙基咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基-哌-1-羰基]環己烷甲酸(54mg，0.09432mmol，64.79%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(d,J=12.2Hz,1H),6.75(d,J=4.1Hz,1H),4.36(dt,J=29.2,5.7Hz,2H),3.79(t,J=6.0Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.36-2.24(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.72-1.62(m,5H),1.61-1.53(m,6H),1.40(d,J=6.9Hz,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=2.5Hz,3H),1.31(d,J=2.5Hz,3H)。LC-MS：498.51(M+H+)，滯留時間：1.50分鐘，使用方法C。
實例54(I-555及I-556)：(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸及(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸
步驟I：合成(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯及(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(200mg，0.4485mmoL)、3-甲氧羰基環丁烷甲酸(78.03mg，0.4934mmol)、HATU(255.8mg，0.673mmol)、DIPEA(313uL，1.794mmol)及DMF(0.7mL)製備。藉由製備性HPLC純化非對映異構體，得到(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯(21.2mg，0.039mmol，17%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53-8.49(m,1H),8.18-8.11(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.66-3.56(m,5H),3.55-3.46(m,2H),3.36-3.24(m,1H),3.19-3.03(m,1H),2.41-2.30(m,4H),1.64-1.57(m,9H),1.54-1.45(m,6H)。LC-MS：550.87(M+1)，滯留時間：3.86分鐘，使用方法A；及(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯(22.7mg，0.041mmol，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54-8.51(m,1H),8.17-8.11(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.47-7.35(m,2H),4.21-4.10(m,2H),3.69-3.56(m,5H),3.57-3.50(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.16-3.02(m,1H),2.48-2.29 (m,4H),1.66-1.55(m,9H),1.54-1.43(m,6H)。550.22(M+1)，滯留時間：3.91分鐘，使用方法A。
步驟IIa：(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸(I-555)
該產物係根據通用程序4，使用(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯(17.4mg，0.032mmol)、二噁烷(0.4mL)及2M LiOH(234ul，0.468mmol)製備，得到(1S,3S)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸(15.7mg，0.029mmol，78.5%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 12.09(s,1H),8.49(d,J=6.4Hz,1H),8.16-8.07(m,2H),7.45(d,J=2.7Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.72-3.37(m,4H),3.30-3.08(m,1H),3.05-2.86(m,1H),2.40-2.18(m,4H),1.63-1.36(m,15H)。536.5(M+1)，滯留時間：1.69分鐘，使用方法C。
步驟IIb：(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)環丁烷-1-甲酸(I-556)
該產物係根據通用程序4，使用(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸甲酯(19.1mg，0.035mmol)、二噁烷(0.4mL)及2M LiOH(234ul，0.468mmol)製備，得到(1R,3R)-3-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)環丁烷-1-甲酸(48.15mg，0.085mmol，37%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 12.13(s,1H),8.49(d,J=4.6Hz,1H),8.11(ddd,J=8.9,5.5,1.1Hz,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),4.20-3.99(m,2H),3.66-3.32(m,5H),2.94(dd,J=9.8,4.6Hz,1H),2.46-2.24(m,4H),1.56(d,J=2.4Hz,9H),1.47(d,J=9.5Hz,6H)。536.5(M+1)，滯留時間： 1.69分鐘，使用方法C。
實例55(I-560)：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-4-側氧基丁酸
步驟I：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-4-側氧基丁酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(100mg，0.244mmol)、4-甲氧基-4-側氧基丁酸(45.6mg，0.293mmoL)、HATU(120.7mg，0.318mmol)、DIPEA(170ul，0.977mmol)及DMF(1.0ml)製備，得到4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯(65.75mg，0.126mmol，51.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56-8.49(m,1H),8.18-8.11(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.25(t,J=5.5Hz,1H),4.17(t,J=5.8Hz,1H),3.72(t,J=5.6Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.61-3.55(m,3H),3.51(t,J=5.8Hz,1H),2.68-2.53(m,4H),1.65-1.46(m,15H)。524.78(M+1)，滯留時間：1.86分鐘，使用方法C。
步驟II：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-4-側氧基丁酸
該產物係根據通用程序4，使用4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)哌-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯(61mg， 0.1165mmol)、二噁烷(1.0mL)及2M LiOH(350ul，0.70mmol)製備，得到4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-基)-4-側氧基丁酸(59.3mg，0.1164mmol，95%)。510.5(M+1)，滯留時間：1.65分鐘，使用方法C。
實例56(I-561)：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸
步驟I：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(100mg，0.244mmol)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸(45.6mg，0.293mmoL)、HATU(120.7mg，0.318mmol)、DIPEA(170ul，0.977mmol)及DMF(1.0mL)製備，得到4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(69.7mg，0.126mmol，51.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56-8.49(m,1H),8.17-8.11(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.23(t,J=5.6Hz,1H),4.16(t,J=5.8Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.56-3.51(m,3H),3.51-3.44(m,1H),2.68(s,1H),2.62(s,1H),1.65-1.45(m,15H),1.18(s,6H)。552.83.(M+1)，滯留時間：2.02分鐘，使用方法C。
步驟II：4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸
該產物係根據通用程序4，使用4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯(64.5mg，0.1169mmol)、二噁烷(1.0mL)及2M LiOH(351uL，0.702mmol)，得到4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸(63mg，0.1112mmol，95%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 11.76(s,1H),8.49(d,J=9.3Hz,1H),8,11(ddd,J=8.9,5.3,2.2Hz,2H),7.45(d,J=3.8Hz,1H),7.38(td,J=8.8,1.8Hz,2H),4.16(dt,J=23.4,5.9Hz,2H),3.67(t,J=5.6Hz,1H),3.58(d,J=1.9Hz,2H),3.46(t,J=5.8Hz,1H),2.56(d,J=24.0Hz,2H),1.65-1.37(m,15H),1.14(s,6H)。538.8.(M+1)，滯留時間：1.98分鐘，使用方法C。
實例57(I-563)：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸
步驟I：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯
該產物係根據通用程序3，使用中間物Q(100mg，0.244mmoL)、(1S,4S)-4-(甲氧羰基)-4-甲基環己烷-1-甲酸(58.7mg，0.293 mmol)、HATU(120.7mg，0.318mmol)及DIPEA(170ul，0.977mmol)、在DMF(1.0ml)中製備。藉由製備性HPLC純化，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(55.6mg，0.094mmol，38.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56-8.49(m,1H),8.18-8.10(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.63(s,5H),3.51-3.43(m,1H),2.72-2.59(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.67-1.44(m,17H),1.44-1.16(m,4H),1.13-1.07(m,3H)。592.31.(M+1)，滯留時間：2.14分鐘，使用方法C。
步驟II：(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(48.5mg，0.082mmol)、二噁烷(1.0mL)及2M LiOH(246uL，0.492mmol)製備，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-1-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸(47mg，0.0813mmol，99%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 12.11(s,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.11(ddd,J=8.8,5.5,3.1Hz,2H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),7.38(td,J=8.8,2.1Hz,2H),4.22-4.06(m,2H),3.81-3.71(m,1H),3.61(d,J=24.0Hz,2H),3.49-3.38(m,1H),2.15-1.89(m,2H),1.66-1.28(m,19H),1.28-0.97(m,6H)。578.6.(M+1)，滯留時間：1.90分鐘，使用方法C。
實例58(I-567)：4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -2-酮
步驟I：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-甲酸
該產物係根據通用程序4，使用中間物C(1.5g，4.284mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、THF(6mL)、3M LiOH(10mL，3M，30.00mmol)製備，得到8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(1.19g，3.540mmol，82.64%)。336.15(M+1)+,1.24分鐘，使用方法C。
步驟II：4-(8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -2-酮
該產物係根據通用程序1，使用8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-甲酸(1g，2.975mmol)、3,3-二甲基哌-2-酮(439mg，3.425mmol)、DMF(10mL)、HATU(1.36g，3.577mmol)及DIPEA(1.81mL，10.39mmol)製備，得到：4-(8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-2-酮(1.1g，2.465mmol，82.83%)。446.28(M+1)+,1.30分鐘，使用方法C。
步驟III：4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基)-3,3-二甲基哌 -2-酮
該產物係根據通用程序8，使用4-[8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-3,3-二甲基-哌-2-酮(60mg，0.1344mmol)、DMF(700μL)、Na2CO3水溶液(200μL，2M，0.4000mmol)、3-噻吩基 酸酸(21mg，0.1641mmol)及Pd(PPh3)4(16mg，0.01385mmol)，得到4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基)-3,3-二甲基哌-2-酮(56mg，0.1072mmol，77.52%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.87-8.81(m,1H),8.49-8.43(m,1H),7.99(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.86(d,J=5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.51(dd,J=5.1,3.0Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.32-4.23(m,2H),3.72-3.63(m,2H),1.90(s,6H)。450.34(M+1)+,1.58分鐘，使用方法C。
實例59(I-484)：(8-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基)(4-羥基-2,2-二甲基哌啶-1-基)甲酮
步驟I：1-[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮
該產物係根據通用程序1，使用中間物P(50mg，0.1596mmol)、DMF(1.000mL)、DIPEA(82.51mg，111.2μL，0.6384mmol)、2,2-二甲基哌啶-4-酮(鹽酸(1))(31.34mg，0.1915mmol)及HATU(六氟化磷離子)(91.03mg，0.2394mmol)，得到1-[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮(67.4mg，0.03350mmol，20.99%)423.17(M+1)+，滯留時間：2.31分鐘；滯留時間：3.44分鐘，使用方法C。
步驟II：[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-1-哌啶基)甲酮
該產物係根據通用程序X，使用1-[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮(67.4mg，0.1595mmol)、MeOH(2ml)及NaBH4(12.07mg，12.77μL，0.3190mmol)製備。藉由逆相HPLC純化係在標準條件下進行，得到[8-第三丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基]-(4-經基-2,2-二甲基-1-哌啶基)甲酮(20.6mg，0.04741mmol，29.72%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),8.17-8.10(m,2H),7.47(s,1H),7.44-7.36(m,2H),4.72(d,J=4.5Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.84(dt,J=13.4,5.1Hz,1H),3.50-3.38(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.47(m,14H),1.44(s,3H)。425.4.(M+1)，滯留時間：3.44分鐘，使用方法A。
使用Ca FLIPR TETRA 分析(384孔)、以拮抗劑模式測試PAR2化合物的方案
將23000個HT-29細胞(ATCC#HTB-38)塗鋪於384孔黑色透明平底盤中且在5% CO2氛圍下、在37℃、在25uL 1% FBS/McCoy培養基中培育隔夜。次日添加25uL FLIPR鈣5 Molecular Devices分析試劑(目錄號：R-8186)。培養盤在37℃及室溫下分別培育45分鐘及15分鐘。使用Biomek FX製備化合物於100% DMSO中之稀釋液且在HBSS中20倍稀釋，接著藉由使用黑色未滅菌FLIPR Tetra移液管嘴(384 Molecular Devices)(目錄號：9000-0764)的FLIPRTETRA(10倍稀釋)直接添加5.5uL至細胞中。
進行首次讀取以確定測試化合物是否可獨自活化Ca2+反應。
細胞與化合物一起在室溫下培育30分鐘，接著在同一盤中藉由6.2uL固定濃度活化劑(最終濃度：8μM SLIGKV、1U/mL凝血酶、3.1U/mL胰蛋白酶或0.6μM UTP)刺激來以拮抗劑模式讀取。
表1：化合物分析資料
N/A=未獲得
測試PAR2化合物在大鼠活體內之藥物動力學實驗方案
使用由5% N-甲基吡咯啶酮、10%維生素E-TPGS及85%水(v/v/)組 成的溶液調配物或由25% N-甲基吡咯啶酮、35%聚乙二醇400及40%水(v/v/)組成的溶液調配物調配藉由靜脈內途徑遞送的化合物。靜脈內調配物係藉由快速注射(歷時約10秒)，使用附接至針筒的皮下注射針投與(尾靜脈)。劑量體積為1至2mL/kg不等且劑量為0.5至1mg/kg不等。經口遞送的化合物係調配為由5% N-甲基吡咯啶酮、10%維生素E-TPGS及85%水(v/v/)組成的溶液調配物，或使用纖維素衍生物懸浮劑、在添加或不添加濕潤劑/界面活性劑的情況下調配為精細懸浮液。需要時，使用聚焦電聲學研磨法、均質化或低能介質研磨法研磨較大顆粒以降低粒度。使用與纖維素衍生物之1：1組合製備主要化合物之噴霧乾燥固態分散體。測試化合物藉由管飼法，使用附接至針筒的管飼塑膠針經口投與測試化合物。劑量體積為5至10mL/kg不等且劑量為1至600mg/kg不等。
藉由靜脈穿刺(頸靜脈)對大鼠進行採血且將樣品收集於含有K3EDTA的管中。將管置放於濕冰上直至處理。在收集約30分鐘內將樣品離心約10分鐘(在約4℃下)以製備血漿，或在檸檬酸鹽緩衝液中稀釋(1：3)且冷凍儲存(約-30℃)。解凍血漿或全血樣品藉由使用有機溶劑進行蛋白質沈澱、隨後進行離心來萃取。藉由高效液相層析聯合質譜偵測來分離上清液。使用加入空白對照血漿或全血基質中且類似於未知樣品進行萃取的參考標準化合物製備校準曲線。使用非隔室分析計算藥物動力學參數。
PAR2路徑抑制劑之活體內藥理學評估 個體及收容
雄性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rats)分組圈養於溫度控制室內且在動物設施中馴化至少三天後再使用。實驗在循環之光照階段期間進行。動物隨意進食及水。
角叉菜膠誘發大鼠爪水腫模型
藉由在異氟烷麻醉下蹠內投與100ul之1%(重量/體積)(於生理鹽水中)角叉菜膠溶液來誘發周邊發炎。角叉菜膠注射之後2-3-4-5-6小時，使用器官充滿度測量器評估腫脹度。角叉菜膠攻擊之前1至3小時(表9)或角叉菜膠攻擊後2小時(表10)，以指定劑量、以5mL/kg之體積全身性投與測試化合物或媒劑(0.5% MC/0.1% SDS)。
類胰蛋白酶誘發大鼠機械超敏性模型
藉由在異氟烷麻醉下皮內投與含有500ng類胰蛋白酶之體積10ul PBS來誘導周邊致敏。接著將大鼠置放於各別隔室中之絲網網格上且在測試之前允許馴化。類胰蛋白酶注射之後30分鐘，使用垂直於所感染爪之蹠表面施加的經校準之馮弗雷(von Frey)細絲，使用上下方法 (up-and-down method)評估無意識超敏性。類胰蛋白酶攻擊之前3至18小時(表11)或類胰蛋白酶攻擊後30分鐘(表12)，以指定劑量、以5mL/kg之體積全身性投與測試化合物或媒劑(0.5% MC/0.1% SDS)。
小鼠TNBS誘發性結腸炎模型
藉由在異氟烷麻醉下在距離肛門外緣4cm深度處結腸內投與含有1.5mg TNBS之75μl 40%(體積/體積)乙醇溶液來誘發結腸炎。投藥後使小鼠保持低頭額外30秒以確保TNBS之分佈。評估TNBS注射之前開始5天期間的疾病活躍度分數(基線讀數)。疾病活躍度係基於以下參數之組合分數：脫垂延長(0：正常；1：部分；2：中度；3：完全)、糞便稠度(0：正常；1：軟，但仍然成形；2：極軟；3：腹瀉)，及小鼠所展現之病態行為(0：正常；1：具有以下病徵中之每一者：豎毛、駝背、活躍度降低、眼部分或完全閉合、路著足尖行走、肛門阻塞)。TNBS之前1天開始，每天以指定劑量、以10mL/kg體積全身性投與測試化合物或媒劑(0.5% MC/0.1% SDS)，歷時5天。
資料分析
資料以平均作用%表示。使用t檢驗法評估未處理大鼠與發炎大鼠之間比較的統計顯著性，且進行單因子ANOVA(one-way ANOVA)，隨後進行事後比較檢驗法(post-hoc comparison test)評估總體藥物有效性。各組之間的差異在p值<0.05時視為顯著的。*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001，相對於媒劑。
雖然已描述本發明之許多實施例，但顯而易見，本發明基本實例可加以改變從而得到利用本發明之化合物、方法及製程的其他實施例。因此，應瞭解，本發明範疇係由隨附申請專利範圍限定，而非由已藉由本文實例呈現之特定實施例限定。
本文提供的所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。如本文所用，所有縮寫、符號及約定均與當代科學文獻中所用者一致。參見例如Janet S.Dodd編，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington,D.C.：American Chemical Society,1997。

Claims (55)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為，其中n為1或2；Z為-O-、-CH2-或-NX-；X為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；J為CN；側氧基；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中該J視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-或-S-置換；或位於相同或不同原子上的兩個J基團與其所結合的原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；其中該3至6員環視情況經出現一次之側氧基取代；p為0至4；R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況且 獨立地經出現1至3次之鹵基或C1-6烷基取代，其中該C1-4烷基中至多三個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或C(O)置換；Y為H；CN；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、CN、-OP(=O)(OR)2、苯基或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換，其中該C1-6脂族視情況且獨立地經出現1至3次之鹵基或-OR取代；及R1為H或F；R2為-(V2)a-Y2，其中V2為C1-4脂族；Y2為鹵基；C1-6脂族；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y2視情況經出現1至4次之JY取代；及a及b各自獨立地為0或1；R3為H或F；及R4為H；鹵基；CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中該R4視情況且獨立地經出現1至3次之側氧基、鹵基或C1-6脂族取代，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及 各R獨立地為H或C1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中：J為CN；側氧基；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中該J視情況且獨立地經出現1至2次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多一個亞甲基單元視情況且獨立地經-O-、-NR-或-S-置換；或位於相同或不同原子上的兩個J基團與其所結合的原子一起形成具有0至2個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；其中該3至6員環視情況經出現一次之側氧基取代；及R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況經出現1至3次之鹵基或C1-4烷基取代，其中該C1-4烷基中至多兩個亞甲基單元視情況經-O-、-NR-、-S-或C(O)置換；Y為H；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；及JY為側氧基、鹵基、苯基，或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及R4為鹵基；CN；C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單 環；或具有0至6個選自氧、氮或硫之雜原子的6至10員飽和、部分不飽和或芳族雙環；其中該R4視情況且獨立地經出現1至3次之側氧基、鹵基或C1-6脂族取代，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換；及R為H或C1-4烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Z為-NX-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中J為側氧基、CN、鹵基、-OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)NR、-C(=O)O(C1-6烷基)，或視情況經出現1至3次之鹵基取代之C1-4烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中J為甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中p為1或2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中n為1。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中A為 其中Z1為-O-、-CH2-或-NX-，其中X為X1；Z2為-CH2-或-NX-，其中X為X2；X1為R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；X2為R5；JA為C1-4烷基；JB為C1-4烷基； 或JA及JB與其所結合之碳原子一起形成具有0至1個選自氧、氮或硫之雜原子的3至6員飽和單環；及JC為甲基；及JD為甲基。
  9. 如請求項8之方法，其中：R5為-(V)b-Y；V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(O)-置換；其中V視情況且獨立地經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2或-NRC(O)C1-4烷基取代；Y為H或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；及JY為側氧基、鹵基、苯基或C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經O、NR、S或C(O)置換，且其中該C1-6脂族視情況經出現1至3次之鹵基取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中A為或
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中A為、
  12. 如請求項1或2之化合物，其中A為
  13. 如請求項1或2之化合物，其中A為
  14. 如請求項12之化合物，其中A為或。
  15. 如請求項1、12、13及14中任一項之化合物，其中X為-R5或C(O)R5。
  16. 如請求項10、11及15中任一項之化合物，其中R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基、或雙環[1.1.1.]戊烷基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、鹵基、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(=O)OH、- C(=O)O(C1-4烷基)、-C(=O)NHR、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-NRC(=O)O(C1-4烷基)、苯基，或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基；及b為0或1。
  17. 如請求項10、11及15中任一項之化合物，其中R5為-(V)b-Y，其中V為C1-6脂族，其中該C1-6脂族中至多三個碳單元可各自視情況且獨立地經-O-、-NR-、-S-或-C(=O)-置換；其中V視情況經鹵基、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；及Y為H、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為側氧基、OCH3或苯基；及b為0或1。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R2為-(V2)a-Y2。
  19. 如請求項18之化合物，其中a為1且V2為-C≡C-。
  20. 如請求項18之化合物，其中a為0。
  21. 如請求項18之化合物，其中Y2為鹵基、甲基、苯基、3至6員環脂族或3至7員雜環基，其中該雜環基具有1至2個選自氧、氮或硫的雜原子，其中Y2視情況經取代。
  22. 如請求項21之化合物，其中Y2為氯、甲基、4-氟苯基、環丙基、環己基或四氫呋喃基。
  23. 如請求項21之化合物，其中Y2為視情況經出現1至4次之JY取代的苯基，該JY則選自鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代的C1-4烷基。
  24. 如請求項21之化合物，其中Y2為視情況經鹵基取代之苯基。
  25. 如請求項21之化合物，其中a為0且Y2為4-氟苯基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4為H、C1-4脂族，或具有0至4個選自氧、氮或硫之雜原子的3至7員飽和、部分飽和或芳族單環，其中該C1-4脂族視情況經出現1至3次之鹵基、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中該單環視情況經出現1至3次之鹵基、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。
  27. 如請求項26之化合物，其中R4為視情況經取代之C1-4烷基或視情況經取代之單環。
  28. 如請求項27之化合物，其中R4中之該單環視情況經取代且選自四氫哌喃基、環丙基、嗎啉基或噻吩基。
  29. 如請求項27之化合物，其中R4為視情況經取代之C1-4烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R4為甲基、CF3、異丙基或第三丁基。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R4為甲基、CF3或異丙基。
  32. 如請求項31之化合物，其中R4為CF3。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R1為H。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R3為H。
  35. 如請求項1或2之化合物，如式II所示： 其中R4、A及JY如請求項1或2中所定義。
  36. 如請求項35之化合物，其中 A為、、、或 R4為異丙基、第三丁基、環丙基、甲基環丙基或CF3；X為R5或-C(O)R5；R5為(V)b-Y，其中V為-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；及Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、氧雜環丁烷基、噻吩基、苯基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基或雙環[1.1.1.]戊烷基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；JY為鹵基或視情況經出現1至3次之鹵基取代之C1-4烷基；及b為0或1。
  37. 如請求項36之化合物，其中b為0。
  38. 如請求項37之化合物，其中X為-C(O)R5。
  39. 如請求項36之化合物，其中b為1。
  40. 如請求項39之化合物，其中X為R5。
  41. 如請求項35之化合物，其中A為、、或；R4為異丙基、第三丁基、環丙基、甲基環丙基或CF3；X為R5或-C(O)R5；R5為V-Y，其中 V為-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；及Y為H、C1-4脂族、3至6員環烷基、異噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y視情況經出現1至4次之JY取代；及JY為鹵基或C1-4烷基。
  42. 如請求項1之化合物，其係如任一以下結構所示，或其醫藥學上可接受之鹽：
  43. 如請求項1之化合物，如任一以下結構所示，或其醫藥學上可接受之鹽：
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種治療患者之經PAR-2介導之疾病的方法，該方法包括向該患者投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 一種治療、預防或減少患者之發炎或傷痛刺激(疼痛)的方法，該方法包括向該患者投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  47. 一種治療患者之發炎性腸病、大腸急躁症、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、纖維化、齒齦炎、牙周炎、異位性皮炎、牛皮癬、內瑟頓氏症候群(Netherton syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮症、間質性肺病、多肌炎、皮膚肌炎、葡萄膜炎、血管炎、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、多發性硬化症、發炎性疼痛、手術後切口疼痛、神經病變性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛、痛風關節疼痛、癌症、膳食誘發型肥胖、脂肪性發炎或代謝功能障礙的方法，該方法包括投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項47之方法，其中該發炎性腸病為克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎，且其中該血管炎為韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
  49. 如請求項47之方法，其中該纖維化為肝臟纖維化、肺纖維化、囊腫性纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、胰纖維化、硬皮症、心臟纖維化、皮膚纖維化或腸纖維化。
  50. 如請求項47之方法，其中該癌症為蛋白酶驅動型癌症。
  51. 一種抑制細胞中PAR-2對蛋白質水解之活化作用的方法，該方法包括向患者投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 一種抑制細胞中之PAR-2活性的方法，該方法包括向患者投與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，，其中式(I)之變數各自獨立地如上述請求項1至43中任一項所述，該方法包括： 使化合物(X-1)與化合物(Y-1)反應形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中化合物(X-1)與化合物(Y-1)之變數各自獨立地如請求項1至43中任一項針對式(I)所述。
  54. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法， ，其中A為；Z為-NX-；且式(I)之其餘變數各自獨立地如上述請求項1至43中任一項所述，該方法包括：使化合物(X-2)與X-L1反應形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X-L1中之X如請求項1至42中任一項針對式(I)所述且X-L1中之L1選自鹵基或-OH，且其中化合物(X-2)中之變數各自獨立地如請求項1至43中任一項針對式(I)所述。
  55. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法， ，其中式(I)之變數各自獨立地如上述請求項1至43中任一項所述，該方法包括： 使化合物(X-3)與R2-L3反應形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中化合物(X-3)中之L2為鹵基，且化合物(X-3)中之其餘變數各自獨立地如請求項1至42中任一項針對式(I)所述，且其中R2-L3中之L3為-B(ORa)2，其中Ra為-H或兩個Ra與其所連接之原子一起形成視情況經C1-2烷基取代之二氧雜硼雜環戊烷，且R2-L3中之R2如請求項1至43中任一項針對式(I)所述。
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