DE1767891C3 - Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat

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DE1767891C3 DE1767891A DE1767891A DE1767891C3 DE 1767891 C3 DE1767891 C3 DE 1767891C3 DE 1767891 A DE1767891 A DE 1767891A DE 1767891 A DE1767891 A DE 1767891A DE 1767891 C3 DE1767891 C3 DE 1767891C3
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    • A61K31/65—Tetracyclines

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenteral, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat, einer löslichen Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Tetracyclinderivat Doxycyclin eingesetzt und der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt wird. Die erfindungsgemäß erhältlichen Lösungen sind Ober einen Zeitraum von mindestens 24 jo Monaten physikalisch und chemisch beständig, d.h. behalten auch ihre mikrobiologische Aktivität bei.
»Doxycyclin« ist bekanntlich die chemische Kurzbezeichnung für «-ö-Desoxy-S-hydroxyietracyclin, ein biosynthetisches Breitspectrum-Antibiotikum der folgenden Formel:
OH
CH3 I N(CH3J2
40
CONH2
Das Wirkungsspectrum von Doxycyclin umfaßt bekanntlich die Mehrzahl der grampositiven und gramnegativen Bakterien (Aerobier und Anaerobier). Die Anwendbarkeit dieses wertvollen Antibiotikums wurde jedoch bisher dadurch eingeschränkt, daß es nicht gelang, verträgliche Lösungen herzustellen. So konnte Doxycyclin bisher nicht parenteral in Lösung verabreicht werden, da man zwar Lösungen im stark sauren oder alkalischen Bereich herstellen konnte, diese Lösungen aber weder physikalisch stabil noch lokal verträglich waren. b0
Aus der DE-AS 10 53 734 ist ein Verfahren zur Löslichmachung und Stabilisierung von Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Bromtetracyclin, und deren löslichen Salzen bekannt, bei dem das Tetracyclinantibiotikum mit einer löslichen Erdalkaliionenquelle, b5 einem Pyridinderivat, wie Nicotinsäureamid, und gegebenenfalls einem «-Oxysäureion, z. B. einem Ascorbat, versetzt wurde. Mit diesem Verfahren wurde zwar gegenüber dem bis dahin bekannten Verfahren eine gewisse Verbesserung in der Löslichmachung und Stabilisierung bestimmter Tetracycliiiantibiotika erreicht; diese Verbesserung ermöglichte jedoch lediglich die Herstellung von Präparaten, die erst kurz vor der Anwendung in Wasser gelöst werden. Die hergestellten Präparate hatten beim Lösen in Wasser pH-Werte von 2,0 bis etwa 5,0 und wurden dann auf höhere pH-Werte eingestellt Die Stabilitätsuntersuchungen erstreckten sich längstens fiber einen Zeitraum von 16 Tagen, wonach in dem untersuchten Fall (bei einem pH-Wert von 4,0) bereits 52% der mikrobiologischen Aktivität bei Raumtemperatur verlorengegangen waren. Ein pharmazeutisches Produkt gilt jedoch nur dann als noch verwendungsfähig, wenn es am Ende der Aufbewahrungsdauer noch mindestens 90% der Ausgangsaktivität enthält und keine physikalischen oder chemischen Veränderungen aufgetreten sind. Für die Herstellung handelsfähiger Lösungen von Tetracyclinderivaten, insbesondere von Doxycyclin, die bei Raumtemperatur oder Kühlraumbedingungen eine Stabilitätsdauer von mindestens 18 Monaten aufweisen müssen, konnte der DE-AS 10 53 734 daher kein brauchbarer Hinweis entnommen werden.
Der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon zu Arzneimitteln ist vielfach bekannt So hat man Polyvinylpyrrolidon bereits als Depotsubstanz für Hormone, Antibiotika, Alkaloide usw. verwendet Es wurde auch bereits als Träger für die Wirkstoffe einem Gemisch eines Penicillinderivates und des Kreislaufhormons Kallikrein zugesetzt Ferner wurden bereits leicht lösliche Trockenpräparate von Arzneimitteln, wie Vitaminen oder Hormonen, mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon hergestellt
Weiterhin wurde Polyvinylpyrrolidon auch bereits als Lösungsvermittler für Polypeptidantibiotika, wie Gramicidin, Tyrocidin und Tyrothricin, eingesetzt
Schließlich ist aus der NL-OS 66 07 516 auch bereits ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Oxytetracyclinlösungen für die parenteral^ perorale und örtliche Anwendung bekannt bei dem das Oxytetracyclin als Salz oder Base in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser gelöst oder suspendiert eine Magnesiumverbindung zugesetzt und die Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,5 eingestellt wird.
Wenn man jedoch versucht dieses bekannte Verfahren auf Doxycyclin zu übertragen, so erhält man im angegebenen pH-Bereich keine Lösung.
Da Doxycyclin in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften dem Tetracyclin und Oxytetracyclin sehr ähnlich ist, wobei z. B. der isoelektrische Punkt von Doxycyclin wie der von Tetracyclin und allen anderen Tetracyclinderivaten im pH-Bereich von 43 bis 5,5 liegt, und bekannt ist, daß die Löslichkeit verschiedener Tetracycline beim isoelektrischen Punkt ein' Minimum erreicht und keines der anderen Tetracycline im pH-Bereich des isoelektrischen Punktes in Wasser löslich ist, konnte nicht erwartet werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren ausgerechnet im Bereich des isoelektrischen Punktes, d. h. im pH-Bereich von 5 bis 6 durchführbar wäre und die erfindungsgemäß erhältlichen Lösungen sogar besonders beständig sein. Demgegenüber war die Beständigkeit von Oxytetracyclin im pH-Bereich von 8,0 bis 9,5, wie sie in der NL-OS 66 07 516 beschrieben wird, viel eher zu erwarten.
Darüber hinaus war bekannt, daß Tetracycline bei pH-Werten zwischen 2 und 6 leicht am C4 epimerisieren und dabei ihre mikrobiologische Wirksamkeit verlieren
(J. Pharm. Sei. 52 [1963J S. 752 und J. Pharm. PharmacoL 20[1968}S.539).
Die Ähnlichkeit der Eigenschaften von Doxycyclin und Tetracyclin oder Oxytetracyclin zeigt sich auch in den pKa- Werten:
Tetracyclin 33 7,7 9,7
Oxytetracyclin 33 7.4 9a
Doxycyclin 3,4 7,7 9,7
Die allgemeine Ähnlichkeit der Eigenschaften von ι ο Doxycyclin, Tetracyclin und Oxytetracyclin konnte den Fachmann, der sich die Aufgabe gestellt hatte, eine beständige Doxycyclinlösung für die parenterale, perorale und lokale Anwendung zu finden, keineswegs veranlassen, einen Lösungsvermittler, der mit Doxycydin im pH-Bereich der bekannten Oxytetracyclinl&sung keine befriedigenden Ergebnisse ei brachte, nun bei pH-Werten auszuprobieren, bei denen eine Löslichkeit erfahrungsgemäß noch viel weniger zu erwarten war, stattdessen aber mit einem leichten Verlust der mikrobiologischen Wirksamkeit gerechnet werden mußte.
Es war aber in hohem Maße überra ;:■ r;d, daß die erfindungsgemäß erhältliche Doxycycliniu„;ig so langfristig beständig und lokal gut verträglich ist
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Doxycyclin in Form der freien Base oder eines der Salze zusammen mit dem Polyvinylpyrrolidon und einer löslichen Magnesiumverbindung, z. B. Magnesiumoxid, Magnesiumchlorid, Magnesiumascorbat, Ma- jo gnesiumlactat oder Magnesiumgluconat, bei einem pH-Wert von 5 bis 6 in Wasser gelöst Dabei wird eine spritzfertige, stabile Injektionslösung auf Vorrat hergestellt
Wird Doxycyclin in Form der Salze eingesetzt so r> wird der pH-Wert vorzugsweise mit einer Base, insbesondere einer organischen Base, eingestellt
Beispiele für Doxycyclinsalze sind das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconai, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salizylat, Glucuronat, Formiat oder Glutamat Als Basen können organische Basen, wie Trishydroxymethyl-aminomethan, Aminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Dimethylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin oder auch Ammoniak oder Natriumhydroxid eingesetzt v> werden.
Auch dann, wenn Doxycyclin in Form der freien Base und zusätzlich beispielsweise Magnesiumchlorid eingesetzt wird, kann es sich als notwendig erweisen, zur Einstellung des pH-Wertes eine Base zuzugeben.
In den meisten Fällen, wo Doxycyclin in Form der freien Base eingesetzt wird, und in manchen Fällen wo Doxycyclinsalze und Magnesiumoxid verwendet werden, stellt man den pH-Wert vorteilhaft mit Hilfe einer Säure, vorzugsweise einer organischen Säure ein. Als Säuren kommen z. B. Ascorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Glucuronsäure, GIuconsäure, Gentisinsäure, Isonicotinsäure, Glutaminsäure, aber auch Chlorwasserstoffsäure in Frage.
Ascorbinsäure wird besonders bevorzugt, da sie to zusätzlich als Antioxydationsmittel wirkt. Es können auch zusätzlich Antioxydationsmittel, wie Formaldehydsulfoxylate oder Natriummetabisulfit, in Mengen von 0,1 bis 1 %, bezogen auf die Lösung, zugesetzt werden.
Als Polyvinylpyrrolidon kännen handelsübliche Sor- b5 ten für parenterale pharmazeutische Präparate geeigneter Reinheit mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 60 000, vorzugsweise etwa 10 000 bis 17 000, verwendet werden. Besonders geeignet für die parenterale Anwendung ist ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 13 000. Die Konzentration des Polyvinylpyrrolidon in der Lösung beträgt etwa 5 bis 40%, vorzugsweise 10 bis 25%.
Die Konzentration an Doxycyclin in der Lösung kann Ibis 15% betragen.
Das molare Verhältnis von Magnesium zu Doxycyclin kann 0,5 :1 bis 5 :1 betragen. Ein Verhältnis von 2 :1 wird bevorzugt
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1
0,216 g Doxycyclinhydrochlorid wurden mit 1400 g Polyvinylpyrrolidon und 0,120 g Trishydroxymethylaminomethan innig vermischt In einer gesonderten Ampulle wurden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCl2 · 6 H2O) in 8,5 ml Wasser gelöst Durch Verunreinigung der beiden Mischungen wurde eine Lösung vorbereitet. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 5,5.
Beispiel 2
In 5,0 g eines 30%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung (mittleres Molekulargewicht ca. 13 000) wurden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCI2 ■ 6 H2O) gelöst In dieser Lösung wurden 0,200 g Doxycyclinbase suspendiert und unter Rühren und langsamen Hinzufügen von 2-Aminoäthanol auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 5,5.
Beispiel 3
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0363 g Magnesiumoxid und 0,287 g Doxycyclinglucuronat suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 0,175 g Glucuronsäure wurde der pH-Wert der Lösung auf 5,4 bis 5,6 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5,0 ml aufgsfüllt Der Polyvinylpyrrolidongehalt der Lösung betrug dann 20%.
Beispiel 4
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0363 g Magnesiumoxid und 0,288 g Doxycyclingluconat suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 3,6 g einer 49%igen Gluconsäurelösung wurde der pH-Wert auf 5,5 bis 5,7 eingestellt, wobei das Doxycyclin in Lösung ging. Mit Wasser wurde schließlich auf 10,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 5
0,279 g Doxycyclinascorbat und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 0,158 g Ascorbinsäure wurde der pH-Wert auf 5,4 bis 5,6 eingestellt. Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 6
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,269 mg Doxycyclingentisinat und 0,0363 g Magnesiumoxid suspendiert. Anschließend wurde der pH-Wert mit ca. 0,138 g Gentisinsäure auf 5,2 bis 5,4 eingestellt. Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 7
0,216 g Doxycyclinhydrochlorid und 0,183 g Magnesiumchloridhexahydrat wurden in 2,17 g einer 20%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert Mit ca. 0,06 g ·> Monoäthanolamin wurde der pH-Wert nach und nach auf 5,4 bis 5,6 gebracht, wobei das Doxycyclin in Lösung ging. Anschließend wurden in der Mischung 0,02 g Natriumformaldehydsulfoxylat als Antioxydans gelöst Mit Wasser wurde anschließend auf 3,0 ml aufgefallt ι ο
Wenn die Lösung für die intramuskuläre Applikation vorgesehen war, so konnten noch zusätzlich 2% eines geeigneten Lokalanästetikums (z. B. Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid) in die Lösung eingearbeitet werden.
Beispiel 8 '"'
In 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,240 g Doxycyclinlactat und *\0363 g Magnesiumoxid suspendiert Mit ca. 0,137 g einer 90%igen Milchsäure wurde der pH-Wert langsam auf 5,0 >» eingestellt Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 9
0,200 g Doxycyclinbase und 0,389 g Magnesiumgluco- 2~i nat wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert. Mit Monoäthanolamin wurde der pH-Wert langsam auf 5,6 bis 5,8 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Als Antioxydans wurden in der Mischung 0,020 g Natriummetabisulfit jo gelöst Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 10
0,217 g Doxycyclinhydrochlorid wurden mit 0,389 g j-, Magnesiumgluconat, 0,123 g Trishydroxymethyl-aminomethan, 1,40 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) und 0,020 g Natrinmmetabisulfit innig vermischt. Die Pulvermischung wurde kurz vor der Injektion mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser auf tOml aufgefüllt und gelöst. 4< > Der pH-Wert der Lösung betrug 5,5 bis 5,6.
Beispiel 11
0,220 g Doxycyclinformiat und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung 4-, (K-Wert = 17) suspendiert. Mit ca. 0,042 g Ameisensäure wurde der pH-Wert auf 5,1 bis 5,2 gebracht. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 12
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,255 g Doxycyclinisonicotinat und 0,0363 g Y agnesiumoxid suspendiert Mit cp- 0,111 g Isonicotinv. ^n wurde der pH-Wert der Lösung auf 5,7 bis 5,9 eingestellt, wobei das Doxycyclin nach und nach in Lösung ging. Mit Wasser wurde auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 13
0,266 g Doxycyclinglutamat wurden mit 0,0363 g Magnesiumoxid in 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert Anschließend wurde mit ca. 0,133 g Glutaminsäure der pH-Wert auf 5,6 bis 5,8 gebracht Dabei löste sich das Doxycyclin. Mit Wasser wurde schließlich auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 14
In 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,183 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst. Anschließend wurden in der Lösung 0,200 g Doxycyclinbase suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von Monoäthanolamin auf 5 bis 6 eingestellt. Dabei löste sich das Doxycyclin. Mit Wasser wurde das Volumen auf 5,0 m! gebracht.
Beispiel 15
0,200 g Doxycyclinbase und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in einer 30%igen PVP-Lösung (mittleres Molekulargewicht ca. 13 000) suspendiert, und anschließend wurde der pH-Wert mit einer der in den Beispielen 3 bis 6,8 oder 11 bis 13 eingesetzten Säuren auf 5 bis 6 eingestellt Die entstandene Lösung des Doxycyclin-Magnesium-Komplexes wurde anschließend mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 16
In 5 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0458 g Magnesiumchlorid-hexahydrat und 0,054 g Doxycyclinhydrochlorid suspendiert Anschließend wurde mit ca. 0,020 g Monoäthanolamin der pH-Wert auf 5,5 bis 5,7 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Die Lösung wurde mit Wasser auf 10,0 ml aufgefüllt Die Lösung enthielt 5 mg Doxycyclin pro ml und ließ sich zur lokalen Anwendung am Auge und im Ohr anwenden.
Beispiel 17
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,183 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst und 0,216 g Doxycyclinhydrochlorid suspendiert. Durch Einstellen des pH-Wertes auf 5,5 bis 5,7 mit ca. 0,055 g Monoäthanolamin ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5 ml aufgefüllt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenteral, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat einer löslichen Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, das dadurch gekennzeichnet ist,daß als Tetracyclinderivat Doxycyclin eingesetzt und der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Doxycyclin in Form der freien Base verwendet und der pH-Wert mit Ascorbinsäure eingestellt wird.
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