JP2002541098A - ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物 - Google Patents

ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物

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JP2002541098A JP2000609053A JP2000609053A JP2002541098A JP 2002541098 A JP2002541098 A JP 2002541098A JP 2000609053 A JP2000609053 A JP 2000609053A JP 2000609053 A JP2000609053 A JP 2000609053A JP 2002541098 A JP2002541098 A JP 2002541098A
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ルビン，ポール，ディー．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ジプラシドン代謝産物を用いる新規な方法およびジプラシドン代謝産物を含む新規な医薬組成物に関する。本発明の方法および組成物は、神経弛緩薬性障害および関連障害の治療に適する。本発明は更に、ジプラシドンスルホキシドおよびジプラシドンスルホンの調製方法を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．発明の分野 本発明は、ジプラシドン代謝産物の使用方法およびジプラシドン代謝産物を含
む組成物に関する。
【０００２】 ２．発明の背景 ジプラシドンは、化学名を(5-[2-{4-(1,2-ベンジソチアゾール-3-イル)ピペリ
ジン-1-イル}エチル]-6-クロロオキシンドール)ハイドロクロライド水和物とい
う、置換型のベンズイソチアゾリルピペラジンである。ジプラシドンの遊離塩基
は以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】 ジプラシドンおよびその用途の幾つかについては、米国特許第4,831,031号お
よび同第5,312,925号に記載されている。
【０００４】 クロザピンおよびリスペリドンと同様に、ジプラシドンは非常に強力で選択性
の高い、5-HT2受容体およびドーパミンD2受容体のアンタゴニストである。Seege
r, T.F.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275(1):101-113 (1995)。ジプラシドン
は抗精神病薬として特性付けられるが、セロトニンおよびノルアドレナリンの再
取込みを抑制するその能力のために、抗不安作用および抗うつ作用も有し得る。
Davis, R.およびMarkham, A., CNS Drugs, 8(2):154-159 (1997)。ジプラシドン
の治療における潜在的能力は、5-HT1A、5-HT1D、5-HT2C受容体サブタイプに対す
るその親和性を高めることによっても増大させることができる。Seeger, T.F.ら
, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275(1):101-113 (1995)。
【０００５】 ジプラシドンの代謝は複雑である。健常なヒトに経口投与した場合、この薬剤
は少なくとも次の４つの主な経路により広範に代謝される：１）ピペラジニル窒
素に結合したエチル側鎖のN-脱アルキル化；２）スルホキシドまたはスルホンの
形成をもたらすイオウにおける酸化；３）ベンズイソチアゾール部分の還元的切
断；および４）C=N結合の水和と、それに続いて起こるイオウの酸化またはベン
ズイソチアゾール部分のN-脱アリール化。Prakash, C.ら, Drug Metab. Dispos. , 25(7):863-872 (1997)。少なくとも12種のヒトにおける代謝産物が同定されて
いる：ジプラシドンスルホキシド（ZIP-SO）；ジプラシドンスルホン（ZIP-SO2
）；3-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ベンズイソチアゾール（BITP）；BITPスルホキ
シド；BITPスルホン；6-クロロ-5-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ
-インドール-2-オン；6-クロロ-5-(2-{4-[イミノ-(2-メルカプト-フェニル)メチ
ル]-ピペラジン-1-イル}エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；6-クロロ-5
-(2-{4-[イミノ-(2-メチルスルファニル-フェニル)メチル]-ピペラジン-1-イル}
エチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；S-メチル-ジヒドロ-ジプラシドン；S
-メチル-ジヒドロ-ジプラシドンスルホキシド；ジヒドロ-ジプラシドンスルホキ
シド；および(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)酢酸。
２つの代謝産物ZIP-SOおよびZIP-SO2は、両者ともジプラシドンのイオウ原子の
酸化により形成され、これらを本明細書で述べる。これらの代謝産物は次の構造
を有する。
【０００６】
【化２】
【化３】 ZIP-SOおよびZIP-SO2は共に主要な代謝産物ではなく、ヒトの尿中に見られる
ジプラシドン代謝産物のそれぞれ約10％未満および約３％未満を占める。Prakas
h, C.ら, Drug Metab. Dispos., 25(7):863-872 (1997)。どちらの代謝産物もジ
プラシドンの抗精神病活性に寄与する見込みはまずない、と報告されている。Pr
akash, C.ら, Drug Metab. Dispos., 25(7):863-872 (1997)。事実、ジプラシド
ン代謝産物は通常はD2受容体部位および5-HT2A受容体部位において活性でないこ
とが報告されている。Ereshefsky, L., J. Clin. Psych., 57（増補11）:12-25
(1996)。
【０００７】 ジプラシドンには幾つかの利点があるが、残念なことに、その投与には多くの
副作用が伴う。ジプラシドンの副作用の例としては、悪心、傾眠、無気力、めま
い感、錐体外路症状、静座不能、心血管系障害、男性の性機能障害および血清中
肝臓酵素レベルの上昇が挙げられるが、それらに限らない。Davis, R.およびMar
kham, A., CNS Drugs, 8(2):154-159 (1997)。これらの副作用により、投薬のレ
ベル、頻度および薬物治療の期間が著しく制限される可能性がある。したがって
、ジプラシドンの利点は有するがその欠点は殆ど持たない化合物を見出すことが
望ましい。
【０００８】 ３．発明の概要 本発明は、ジプラシドン代謝産物、好ましくはジプラシドンスルホキシドおよ
びジプラシドンスルホンを用いる新規な方法、ならびにそれらを含む新規な組成
物に関する。本発明の以前では、これらの代謝産物はin vivoでの活性が殆ど、
または全くないと報告されていた。本発明は、これらの代謝産物のin vivoでの
使用、ならびに5-HT2受容体におけるセロトニン再取込みの抑制および／または
ドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑制により改善される障害の
治療および予防に有用な医薬組成物および単位剤形（single unit dosage form
）への添合を包含する。そのような障害には、精神病性および神経弛緩薬性（ne
uroleptic）の障害が含まれる。１つの好ましい実施形態において、ジプラシド
ン代謝産物は、ヒトを含む哺乳動物における神経弛緩薬性障害および関連障害の
治療または予防に用いられる。
【０００９】 本発明の化合物および組成物は更に、上記の疾患および障害を治療および予防
し、同時にジプラシドンの投与に随伴する副作用を低減または防止することがで
きる。
【００１０】 3.1定義 本明細書中で用いられる「患者」なる用語は、哺乳動物、特にヒトをいう。
【００１１】 本明細書中で用いられる「ジプラシドン代謝産物」なる用語は、ヒトにおける
ジプラシドンの代謝の産物である化合物を意味する。ジプラシドン代謝産物とし
ては、ジプラシドンスルホキシド（ZIP-SO）；ジプラシドンスルホン（ZIP-SO2
）；3-（ピペラジン-1-イル）-1,2-ベンズイソチアゾール（BITP）；BITPスルホ
キシド；BITPスルホン；6-クロロ-5-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒド
ロ-インドール-2-オン；6-クロロ-5-(2-{4-[イミノ-(2-メルカプト-フェニル)メ
チル]-ピペラジン-1-イル}エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；6-クロロ
-5-(2-{4-[イミノ-(2-メチルスルファニル-フェニル)メチル]-ピペラジン-1-イ
ル}エチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン；S-メチル-ジヒドロ-ジプラシドン
；S-メチル-ジヒドロ-ジプラシドンスルホキシド；ジヒドロ-ジプラシドンスル
ホキシド；および(6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)酢
酸が挙げられるが、それらに限定されない。好ましいジプラシドン代謝産物とし
ては、ZIP-SOおよびZIP-SO2が挙げられる。
【００１２】 本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」なる用語は、無機酸および有
機酸を含む製薬上許容される非毒性の酸から調製される塩をいう。好適な非毒性
の酸としては、例えば酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸
、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコ
ール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢
酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、 ステアリン酸、コハク酸、スルファ
ニル酸、硫酸、酒石酸、およびp-トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸
が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい非毒性の酸としては、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、
好ましい塩の例としては、塩酸塩およびメシラート塩が挙げられる。
【００１３】 本明細書中で用いられる「患者における5-HT2受容体におけるセロトニン再取
込みの抑制および／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑
制により改善される障害の治療方法」なる用語は、異常なセロトニンレベルおよ
び／またはドーパミンレベルに関連する疾患状態の症状の緩和を意味する。その
ような症状は、患者において5-HT2受容体におけるセロトニン再取込みの抑制お
よび／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑制により軽減
または緩和される。患者において5-HT2受容体におけるセロトニン再取込みの抑
制および／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑制により
治療される障害としては、神経弛緩薬性障害、片頭痛、急性間欠性ポルフィリン
症、難治性しゃっくり、パーキンソン病および癲癇が挙げられるが、それらに限
定されない。
【００１４】 本明細書中で用いられる「精神病」なる用語は、器質的損傷を伴っていても伴
っていなくてもよく、人間の精神的判断能力（mental capacity）、情動的反応
、現実を認識したり、コミュニケーションをとったり、他と関連付けたりする能
力の著しい歪みまたは混乱を引き起こして、日常生活における普通の要求に対処
する本人の能力を低下させてしまう精神障害または行動障害を意味する。精神病
としては、幻覚、パラノイア、情動精神病（躁病性精神病）、アルコール精神病
、動脈硬化性精神病、健忘精神病、双極性精神病（躁うつ病）、チェーン−スト
ークス精神病、更年期精神病、うつ病性精神病、薬物性精神病、記憶障害精神病
、ヒステリー性精神病、感染消耗精神病、コルサコフ精神病、感染後精神病、産
後精神病、外傷後精神病、老年性精神病、状況精神病、中毒精神病、外傷精神病
、ウィンディゴ精神病、分裂・情動精神病、精神分裂病および関連する障害が挙
げられるが、それらに限定されない。Diagnostic and Statistical Manual of M ental Disorders（「精神障害の診断および統計マニュアル」）, 第４版 , Ameri
can Psychiatric Association (1997)［DSM-IV（商標）］。
【００１５】 本明細書中で用いられる「情動障害」なる用語は、うつ病、注意欠陥障害、注
意欠陥多動性障害、ならびに双極性および躁病性症状（しかしそれらに限定され
ない）を含む群から選ばれる障害を意味する。「注意欠陥障害」（ADD）および
「注意欠陥多動性障害」（ADDH）なる用語、または注意欠陥／多動性障害（AD/H
D）は、本明細書においては、Diagnostic and Statistical Manual of Mental D isorders（「精神障害の診断および統計マニュアル」）, 第４版 , American Psy
chiatric Association (1997) ［DSM-IV（商標）］およびDiagnostic and Stati stical Manual of Mental Disorders（「精神障害の診断および統計マニュアル
」）, 第３版 , American Psychiatric Association (1981) ［DSM-III（商標）
］に見られるような、一般に承認されている意味に従って用いられる。
【００１６】 本明細書中で用いられる「うつ病の治療方法または予防方法」なる用語は、う
つ病の症状の緩和を意味し、かかる症状としては、気分のむら、強い悲しみ感、
絶望、精神活動の減退（mental slowing）、集中力の低下、悲観的心配、心的動
揺および自己卑下が挙げられるが、それらに限定されない。身体的変化も緩和す
ることができ、かかる身体的変化としては、不眠、食欲不振、体重減少、エネル
ギーおよび性欲の減退、ならびに異常なホルモン性概日リズムが挙げられる。
【００１７】 本明細書中で用いられる「不安」なる用語は、当業界で承認されている意味と
一致する。例えば、DSM-IV（登録商標）を参照されたい。不安には、不安発作、
浮動性不安、知的不安、分離不安および状況不安が含まれるが、それらに限定さ
れない。「治療方法または予防方法」なる用語は、これらの障害と関連して用い
る場合、これらの障害に関連する症状および／または作用の改善、予防または緩
和を意味する。
【００１８】 本明細書中で用いられる「ジプラシドンの副作用」なる用語は、悪心、傾眠、
無気力、めまい、運動障害（錐体外路症状）、静座不能、心血管系障害（体位性
低血圧および頻脈）、呼吸障害（鼻詰まりではなく、コリーザ的症状として説明
される）、頭痛、消化不良、男性の性機能障害および血清中肝臓酵素レベルの上
昇（しかしこれらに限定されない）を含む群から選ばれる作用を意味する。
【００１９】 ４．発明の詳細な説明 本発明は、ジプラシドン代謝産物を用いた、特にZIP-SOおよびZIP-SO2を用い
た神経弛緩薬性障害および関連障害の治療方法に関する。これまで、ZIP-SOおよ
びZIP-SO2には薬理学的活性が殆ど、または全くないと考えられていた。本発明
は更に、ZIP-SOおよびZIP-SO2のようなジプラシドン代謝産物を含む固形および
液状の医薬組成物ならびに単位剤形、ならびにZIP-SOおよびZIP-SO2の調製方法
に関する。
【００２０】 本発明の方法および組成物は、本明細書に記載の障害を治療および予防し、同
時にそのような障害の治療用の公知の物質(例えばジプラシドン)に随伴する薬剤
−薬剤相互作用および他の副作用を防止または低減するのに用いることができる
。本発明のジプラシドン代謝産物は更に、ジプラシドンと比較して全体的に改善
された治療指数を提供する。
【００２１】 本発明の第1の実施形態は、患者における5-HT2受容体におけるセロトニン再取
込みの抑制および／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑
制により改善される障害の治療方法または予防方法を包含する。5-HT2受容体お
よびD2受容体は中枢（すなわち中枢神経系）または末梢に存在し得る。この方法
は、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量のジプラシドン
代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投
与することを含む。好ましいジプラシドン代謝産物には、ZIP-SOおよびZIP-SO2
が含まれる。5-HT2受容体におけるセロトニン再取込みの抑制および／またはド
ーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑制により改善される障害とし
ては、神経弛緩薬性障害、疼痛、片頭痛、急性間欠性ポルフィリン症、難治性し
ゃっくり、パーキンソン病および癲癇が挙げられるが、それらに限定されない。
神経弛緩障害としては、精神病、情動障害および不安が挙げられる。
【００２２】 したがって、本発明の好ましい実施形態は、患者における精神病の治療方法ま
たは予防方法であって、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効
な量のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物
もしくは包接体を投与することを含む上記方法を包含する。この実施形態は、精
神分裂病、分裂・情動精神病、幻覚、パラノイア、情動精神病（躁病性精神病）
、アルコール精神病、動脈硬化性精神病、健忘精神病、双極性精神病（躁うつ病
）、チェーン−ストークス精神病、更年期精神病、うつ病性精神病、薬物性精神
病、記憶障害精神病、ヒステリー性精神病、感染消耗精神病、コルサコフ精神病
、感染後精神病、産後精神病、外傷後精神病、老年性精神病、状況精神病、中毒
精神病、外傷精神病およびウィンディゴ精神病の治療方法および予防方法を包含
する。
【００２３】 本発明のもう１つの好ましい実施形態は、患者における情動障害の治療方法ま
たは予防方法であって、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効
な量のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物
もしくは包接体を投与することを含む上記方法を包含する。この実施形態は、う
つ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、闘争性(combativeness)、爆発性過
興奮性挙動（explosive hyperexcitble behavior）、ならびに双極性および躁病
性症状の治療方法および予防方法を包含する。
【００２４】 本発明の更にもう１つの好ましい実施形態は、患者における不安の治療方法お
よび予防方法であって、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効
な量のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物
もしくは包接体を投与することを含む上記方法を包含する。この実施形態は、不
安発作、浮動性不安、知的不安、分離不安および状況不安の治療方法および予防
方法を包含する。
【００２５】 本発明のもう１つの好ましい実施形態は、患者における疼痛の治療方法および
予防方法であって、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量
のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もし
くは包接体を投与することを含む上記方法を包含する。
【００２６】 この実施形態に包含される特定の方法において、ジプラシドン代謝産物、また
はその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または包接体は、少なくとも１種
の追加の治療物質と共に補助的に投与される。追加の治療物質の例としては次の
ものが挙げられるが、それらに限定されない：デシプラミン、イミプラミン、ア
ミトリプチリンおよびノルトリプチルなどの三環系抗うつ剤；カルバマゼピンお
よびバルプロエートなどの抗痙攣剤；フルオキセチン、パラオキセチン、セルト
ラリンおよびメチセルジドなどのセロトニン再取込み抑制物質；ベンラファキシ
ンおよびデュロキセチンなどの混合型セロトニン−ノルエピネフリン再取込み抑
制物質；セロトニン受容体アゴニスト；ケトプロフェン、アスピリン、アセトミ
ノフェン、インドメタシン、ケトロラックおよびメトトリメプラジンなどのコリ
ン作用性（ムスカリン性およびニコチン性）鎮痛物質；アドレナリン作用性物質
；ニューロキニンアンタゴニスト；アロプリノールなどのキサンチンオキシダー
ゼ抑制物質；ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物。
【００２７】 本発明の第２の実施形態は、ジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容され
る塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む医薬組成物を包含する。好ましい
ジプラシドン代謝産物には、ZIP-SOおよびZIP-SO2が含まれる。この実施形態は
更に、ジプラシドン代謝産物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和
物もしくは包接体の単回剤形（individual dosage forms）を包含する。本発明
の単回剤形は、経口、粘膜［直腸、経鼻（nasal）もしくは膣を含む］、非経口
（皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内もしくは静脈内を含む）、舌下、経皮、
口腔内（buccal）または局所投与に適するものであり得る。
【００２８】 この実施形態に包含される特定の医薬組成物は、ジプラシドン代謝産物または
その製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体と、少なくとも１種
の追加の治療物質とを含む。追加の治療物質の例としては次のものが挙げられる
が、それらに限定されない：デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンお
よびノルトリプチルなどの三環系抗うつ剤；カルバマゼピンおよびバルプロエー
トなどの抗痙攣剤；フルオキセチン、パラオキセチン、セルトラリンおよびメチ
セルジドなどのセロトニン再取込み抑制物質；ベンラファキシンおよびデュロキ
セチンなどの混合型セロトニン−ノルエピネフリン再取込み抑制物質；セロトニ
ン受容体アゴニスト；ケトプロフェン、アスピリン、アセトミノフェン、インド
メタシン、ケトロラックおよびメトトリメプラジンなどのコリン作用性（ムスカ
リン性およびニコチン性）鎮痛物質；アドレナリン作用性物質；ニューロキニン
アンタゴニスト；アロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼ抑制物質；なら
びにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物。
【００２９】 本発明の第３の実施形態は、ZIP-SOおよびZIP-SO2の調製方法を包含する。こ
れらの方法は、ジプラシドンを少なくとも１種の酸化剤で処理することを含む。
好ましくは、この酸化剤は、過酸化水素；過ヨウ素酸ナトリウム；アルキルペル
オキシド；アルキルヒドロペルオキシド；次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素
酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩；ジオキシラン；硝酸とVIII、IBおよびIIB族
の遷移金属との触媒；分子酸素もしくは空気とランタン系列元素もしくは遷移金
属との触媒；亜硝酸アシル；過ホウ酸ナトリウム；ならびに過酸からなる群から
選ばれる。
【００３０】 4.1 合成および調製 ジプラシドンスルホキシド（ZIP-SO）およびジプラシドンスルホン（ZIP-SO2
）は、ジプラシドンから、当業者に公知の酸化方法を用いて容易に調製される。
ジプラシドンの合成は、米国特許第4,831,031号、同第5,206,366号、同第5,338,
864号および同第5,359,068号に記載されており、それらの開示内容は、参照によ
り本明細書に組み入れる。
【００３１】 通常、スルホキシドは、１モル当量の酸化剤を用いたチオアルキル基の酸化に
より形成される。スルホキシドを、更にもう１モルの酸化剤を用いて更に酸化さ
せて、スルホンを得ることができる。好ましくは、この酸化剤は、過酸化水素；
過ヨウ素酸ナトリウム；アルキルペルオキシド；アルキルヒドロペルオキシド；
次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩；ジオキ
シラン；硝酸と四塩化金(gold tetrachloride)との触媒；過マンガン酸カリウム
；過ホウ酸ナトリウム；過硫酸水素カリウム；分子酸素と硝酸セリウムアンモニ
ウム(ceric ammonium nitrate)との触媒；亜硝酸アシル；過ホウ酸ナトリウム；
ならびに過酸である。March, J., Advanced Organic Chemistry （「先端有機化 学」）, 第４版 , John Wiley & Sons, 1201-1203頁 (1992)。十分な量の酸化剤
が存在すると、チオアルキル基はスルホキシドを単離することなく直接スルホン
へと変換できる。必要があれば、当業者に公知の適切な方法を用いて、ベンズイ
ソチアゾリル環の窒素を保護してもよい。一例は、無水物と反応させて対応する
アミドを得ることであり、そのアミドはイオウの酸化の後で取り除くことができ
る。例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry（「先端有機化学」）, 第 4版 , 401頁および418-419頁 (1985)を参照されたい。適切な溶媒には、アセトニ
トリル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、N-メチルピロリドン、ジメチルホ
ルムアミド、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタ
ノール、イソブタノール、tert-ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物が含ま
れ、適当である場合には水系混合物が含まれる。
【００３２】 4.2 医薬組成物および使用方法 本発明の活性化合物（すなわちジプラシドン代謝産物）は、抗精神病薬および
抗精神弛緩薬であり、したがって広範囲の疾患および症状の治療または予防に用
いることができる。しかし、疾患または症状の急性または慢性管理における本発
明の特定の活性成分の予防的または治療的投与量は、その疾患または症状の性質
および重篤度、ならびに該活性成分の投与経路に応じて変わる。投与量および（
おそらく）投与頻度はまた、個々の患者の年齢、体重および反応性によっても変
わる。当業者であれば、そのような要因を十分に考慮して適切な投薬レジメンを
容易に選択することができる。通常、本明細書に記載の症状について推奨される
一日用量の範囲は１日当たり約１mgから約1000mgの範囲内であり、朝に１日１回
の単回用量として投与されるが、好ましくは日中に食事と共に分割用量として投
与される。更に好ましくは、一日用量は、等しい分割量で１日２回投与される。
好ましくは、一日用量の範囲は１日当たり約５mgから約500mg、更に好ましくは
１日当たり約10mgから約200mgとすべきである。患者の管理において、この治療
は、単回用量または分割用量のいずれかとして、低めの用量（おそらく約１mgか
ら約25mg）でスタートし、必要に応じて１日当たり約200mgから約1000mgまで増
やしていくが、これは患者の全体的な反応性に依存する。
【００３３】 当業者であれば理解するように、ここで記載した範囲外の活性成分の投与量を
用いなければならない場合もある。血流からのジプラシドン代謝産物の除去は、
腎臓および肝臓の機能に依存するので、総一日用量は、中程度の肝障害の患者で
は少なくとも50％減らすこと、および低〜中程度の腎障害の患者では25％減らす
ことが推奨される。血液透析を受けている患者の場合、総一日用量は５％減らす
こと、およびその用量を透析治療が完了するまで抑えておくことが推奨される。
更に、臨床医学者または治療医師であれば、個々の患者の反応に関連して、治療
をどのように、そして何時中断、調整または終結させるかが判っていることを一
言述べておく。
【００３４】 本明細書中で、精神弛緩薬性障害のような5-HT2受容体におけるセロトニン再
取込みの抑制および／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの
抑制により改善される障害の治療または予防に関して用いられる「治療上有効な
量」なる表現は、上記の投与量および投薬頻度スケジュールを含む。当業者であ
れば容易に理解するように、様々な治療上有効な量が各種の疾患および障害に適
用できる。同様に、そのような障害を治療または予防するには十分であるが、ジ
プラシドンに随伴する副作用を誘発するには不十分もしくは該副作用を低減する
のに十分な量もまた、上記の投与量および投薬頻度スケジュールに含まれる。
【００３５】 有効投与量のジプラシドン代謝産物を患者に投与するには、いずれの適切な投
与経路も用い得る。例えば、経口、粘膜（直腸を含む）、非経口（皮下、筋肉内
、ボーラス注射および静脈内を含む）、舌下、経皮、経鼻、口腔内などの経路を
用いることができる。疾患または障害の急性の治療または管理では、活性成分を
経口投与することが好ましい。疾患または障害の急性の治療または管理では、活
性成分を非経口投与することが好ましい。
【００３６】 本発明の医薬組成物は、活性成分として少なくとも１種のジプラシドン代謝産
物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含んでな
り、また製薬上許容される担体と、場合により上記で挙げた追加の治療成分を含
む当業者に公知の他の治療成分も含み得る。この医薬組成物は固形でも液状でも
よい。固形組成物の例としては、結晶状、非結晶状（すなわちアモルファス状）
、水和化および無水の組成物が挙げられる。好ましい医薬組成物は水和物であり
、例えばメシラート二水和物、メシラート三水和物および塩酸塩一水和物が挙げ
られるが、それらに限定されない。そのような水和物は米国特許第5,312, 925号
、PCT国際公開第WO/97/42190号およびPCT国際公開第WO/97/42191号に記載されて
おり、これらの開示内容はそれぞれ本明細書に組み入れる。この医薬組成物はま
た、包接複合体であってもよく、例えばPCT国際公開第WO/97/41896号（この開示
内容は本明細書に組み入れる）に記載されているものが挙げられる。
【００３７】 本発明の組成物は、経口、粘膜（直腸を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボー
ラス注射および静脈内を含む）、舌下、経皮、経鼻、口腔内投与に適するが、い
かなる場合も最も好適な経路は、治療しようとする症状の性質および重篤度に応
じて決定される。この組成物は単位剤形とするのが都合がよく、製薬の分野で公
知のいずれの方法を用いて調製してもよい。剤形としては、錠剤、キャプレット
剤（caplets）、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散剤、懸濁剤、坐剤、液剤、カプ
セル剤、軟質弾性ゼラチンカプセル剤、貼付剤などが挙げられる。好ましい剤形
は経口投与に適するものである。凍結乾燥した剤形は経口投与してもよいし、再
構成して患者への非経口投与に適する無菌の液状剤形としてもよい。
【００３８】 実際の使用において、ジプラシドン代謝産物は、活性成分として、慣用の製薬
配合技法に従って製薬上許容される担体と組み合せて均質な混合物にすることが
できる。この担体は、投与に要求される製剤の形態に応じて、多種多様な形態を
取ることができ、いくつかの成分を含んでもよい。本発明の組成物は、懸濁液、
溶液およびエリキシル；エアロゾル；またはデンプン、糖、微結晶セルロース、
希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など（しかしそれらに限定されない
）の賦形剤を含むが、それらに限定されない。好ましくは、その医薬組成物は経
口用製剤の形態である。
【００３９】 経口投与に適する本発明の医薬組成物は、別個の医薬単位剤形、例えばそれぞ
れが所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、軟質弾性ゼラチンカプセル
剤、錠剤、キャプレット剤またはエアロゾルスプレー剤などとして、または粉剤
もしくは顆粒剤として、または水系液体、非水系液体、水中油型乳濁液もしくは
油中水型乳濁液中で調製した液剤または懸濁剤とすることができる。そのような
組成物は、活性成分を担体と結合させる工程を含む、製薬の分野で公知のどの方
法で調製してもよい。通常、この組成物は、活性成分を液状担体または微粉砕し
た固形担体またはそれらの両者と均一かつ均質に混合し、次に必要があればその
生成物を所望の形状にすることにより調製される。経口用固形製剤は経口用液状
製剤よりも好ましい。好ましい経口用固形製剤はカプセル剤および錠剤である。
【００４０】 錠剤は、圧縮または成形技法により調製できる。圧縮型の錠剤は、適切な機械
で、易流動性の形態（例えば粉末または顆粒）の活性成分を、場合により結合剤
、滑沢剤、不活性希釈剤、顆粒化剤、界面活性剤もしくは分散剤などと混合して
圧縮することにより調製できる。成形型の錠剤は、適当な装置で、不活性液状希
釈物で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造できる。好ましく
は、それぞれの錠剤、カシェ剤、キャプレット剤またはカプセル剤は、約１mgか
ら約1000mgのジプラシドン代謝産物を含み、更に好ましくは約５mgから約500mg
、最も好ましくは約10mgから約200mgを含む。
【００４１】 本発明の医薬組成物はまた、当業界で公知の慣用の方法を用いて、軟質弾性ゼ
ラチンカプセル単位剤形の形態の医薬組成物として製剤化してもよい。例えば、
Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50 (177)を参照されたい。軟質弾性ゼラチンカ
プセル剤は、硬質ゼラチンカプセル剤よりも多少厚みのある軟質で球状のゼラチ
ン外皮を有し、この場合、ゼラチンは可塑化剤、例えばグリセリン、ソルビトー
ルまたは類似のポリオールの添加により可塑化される。このカプセル外皮の硬度
は、用いるゼラチンの種類ならびに可塑化剤および水の量を変更することにより
変えることができる。この軟質ゼラチン外皮は、真菌の増殖を防止するために、
メチルパラベン、プロピルパラベンおよびソルビン酸などの防腐剤を含んでもよ
い。活性成分は、液状のビヒクルまたは担体に溶解または懸濁させることができ
、かかる液状のビヒクルまたは担体としては植物油、鉱油、グルコール(例えば
ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール)、トリグリセライド、界
面活性剤（例えばポリソルベート）またはそれらの組合せが挙げられる。
【００４２】 本発明の組成物および剤形において用いられる製薬上許容される賦形剤は、結
合剤、充填剤、それらの混合物であり得る。また製薬上許容される賦形剤には、
滑沢剤、崩壊剤、またはそれらの混合物も含まれ得る。好ましい賦形剤は、乳糖
、クロスカルメロース、微結晶セルロース、前ゼラチン化デンプン（pre-gelati
nized starch）およびステアリン酸マグネシウムである。本発明の１つの実施形
態は、あらゆる単糖類または二糖類の賦形剤を実質的に含まない医薬組成物を包
含する。
【００４３】 本発明の組成物および剤形における使用に適する結合剤としては、コーンスタ
ーチ、馬鈴薯デンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム（
例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩
、粉末トラガカン、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセ
ルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばNo.2208
、2906、2910）、微結晶セルロースまたはそれらの混合物が挙げられるが、それ
らに限定されない。
【００４４】 微結晶セルロースの好適な形態としては、例えばAVICEL-PH-101、AVICEL-PH-1
03およびAVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avice
l Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.から入手可能）として販売されている物質が
挙げられる。代表的な好適な結合剤は、FMC CorporationからAVICEL RC-581とし
て販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースと
の混合物である。
【００４５】 本発明の組成物および剤形における使用に適する充填剤としては、タルク、炭
酸カルシム（例えば顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デ
キストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、前
ゼラチン化デンプン、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定され
ない。
【００４６】 本発明の医薬組成物中の結合剤／充填剤は、典型的には該医薬組成物の約50重
量％から約99重量％で存在する。
【００４７】 崩壊剤は、水系の環境に曝された時に錠剤を崩壊させるのに用いる。崩壊剤が
多過ぎると大気中の水分によりビンの中で崩壊する可能性がある錠剤ができてし
まい、少な過ぎると崩壊を引き起こすのに不十分な場合があり、そのため剤形か
らの該薬剤成分の放出の速度および程度を変えてしまう可能性がある。したがっ
て、本発明に従って製造されるジプラシドン代謝産物の剤形を形成するためには
、少な過ぎたり多過ぎて薬物成分の放出を不利に変化させてしまうことのない十
分な量の崩壊剤を用いなければならない。用いる崩壊剤の量は、製剤のタイプお
よび投与様式に基づいて様々であり、当業者であれば容易に判る。典型的には、
この医薬組成物では、約0.5から約15重量％の崩壊剤、好ましくは約１から約５
重量％の崩壊剤が用い得る。
【００４８】 本発明の組成物および剤形における使用に適する崩壊剤としては、アガー-ア
ガー（agar-agar）、アルギニン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロ
スカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（polacril
in potassium）、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯もしくはタピオカデ
ンブン、他のデンプン、前ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアル
ギン、他のセルロース、ゴムまたはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限
定されない。
【００４９】 本発明の組成物および剤形における使用に適する滑沢剤としては、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビ
トール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン
酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実
油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン
酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラルリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が
挙げられるが、それらに限定されない。その他の滑沢剤としては、例えば、シロ
イド（syloid）シリカゲル（AEROSIL 200、Baltimore MDのW.R. Grace Co.製）
、合成シリカの凝集エアロゾル（Plano, TexasのDeaussa C0.により販売）、CAB
-O-SIL（Boston, MassのCabot Co.から製造、販売されている発熱性二酸化ケイ
素製品）、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意で、典型的には
該医薬組成物の約１重量％未満の量で添加できる。
【００５０】 上記で述べた一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は、当業者に公知である
制御放出手段または送達デバイスにより投与してもよく、かかる手段およびデバ
イスとしては、例えば米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,80
9号、同第3,598,123号、ならびに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,05
9,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,47
6号、同第5,354,556号および同第5,733,566号（これらの開示内容はそれぞれ、
そっくり参照することにより本明細書に組み入れる）に記載されているものが挙
げられる。これらの医薬組成物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
、他のポリマー性マトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング
、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアなど、またはそれらの組合せを用いて、
そこに含まれる１種以上の活性成分を遅延放出または制御放出させて、様々な比
率で所望の放出プロフィールを得ることができる。本明細書中に記載のものを含
む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の医薬組成物との使用に合わせ
て容易に選ぶことができる。したがって、制御放出用に適合させた錠剤、カプセ
ル剤、ゲルキャップ剤（gelcaps）、キャプレット剤などの経口投与に適する単
位剤形は本発明に包含される。
【００５１】 全ての制御放出型薬剤製品は、その非制御型のものにより達成される場合と比
較して薬物療法を改善する、という共通の目的がある。理想的には、最適に設計
された制御放出製剤を内科療法において使用する、ということは、その症状を最
低限の時間で治療または制御するために最少量の薬剤物質を用いることを特徴と
する。制御放出製剤の利点としては次のことが挙げられる：１）薬物の活性が拡
大されること；２）投薬頻度が低減されること；３）患者のコンプライアンスが
増大すること；および４）薬物の最大血漿濃度がより低くなること。最後の利点
は重要である。何故ならば、最大血中濃度が高いと、低めであるがそれでも治療
上有効である血中濃度では起こらない副作用を起こしうる薬物があるからである
。
【００５２】 大部分の制御放出製剤は、まず所望の治療効果を即時に発揮する量の薬物を放
出し、このレベルの治療効果を長期にわたって維持するために、それとは異なる
量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計されている。この一定レベル
の薬物を体内で維持するためには、該薬物は、代謝されて体内から排出される薬
物の量を補充する速度で剤形から放出されなければならない。
【００５３】 活性成分の制御放出は、種々の誘発要因、例えばpH、温度、酵素、水、または
他の生理的条件もしくは化合物などにより刺激されうる。本発明の文脈における
「制御放出成分」なる用語は、本明細書中では、活性成分の制御放出に役立つポ
リマー、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、リポソーム、ミクロスフェア
など、またはそれらの組合せ（しかし、それらに限定されない）などの化合物ま
たは化合物類として定義される。
【００５４】 本発明の医薬組成物はまた、注射（皮下、ボーラス注射、筋肉内または静脈内
）による非経口投与用に製剤化することもでき、例えばマルチドース用容器また
はアンプルなどのように単位剤形に分配してもよい。そのような非経口投与用の
組成物は、水系または油性のビヒクル中で調製した懸濁剤、液剤、乳濁剤などの
形態とすることができ、活性成分に加えて、分散剤、懸濁剤、安定化剤、保存剤
などの１種以上の製剤化剤（formulary agents）を含んでもよい。
【００５５】 本発明は、本発明の組成物の調製を詳細に説明する以下の実施例を参照するこ
とにより更に明確になる。当業者であれば、本発明の目的および利益から逸脱す
ることなしに、物質および方法の両者についての多くの改変が実施可能であるこ
とは明らかであろう。
【００５６】 ５．実施例 5.1 実施例１：ジプラシドンの合成 N2注入口および冷却器を備えた125ml容の丸底フラスコに、0.73g（3.2mmol）
の5-(2-クロロエチル)-6-クロロ-オキシンドール、0.70g（3.2mmol）のN-(1,2-
ベンズイソチアゾール-3-イル)ピペラジン、0.68g（6.4mmol）の炭酸ナトリウム
、２mgのヨウ化ナトリウムおよび30mlのメチルイソブチルケトンを添加する。こ
の反応物を40時間還流し、冷却し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーにかけ、副生成物を酢酸エチル（１L）で、生成物を
メタノール４％の酢酸エチル溶液（1.5L）で溶出させる。生成物の画分（メタノ
ール５％の酢酸エチル溶液中でRf＝0.2）を蒸発させ、塩化メチレン中に取り、H
CLで飽和させたエーテルの添加により沈殿させ；固形分を濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥させ、アセトンで洗浄する。後半の操作は、その固形分をアセトンで
スラリー化し濾過することにより行う。ジプラシドンは、予想どおりの融点（28
8℃〜288.5℃）を有する高融点の非吸湿性の固体生成物として得られる。
【００５７】 5.2 実施例２：ジプラシドンスルホキシドの合成 実施例１に記載のようにして得たジプラシドン（0.70g、1.7mmol）のアセトニ
トリル溶液に30％のH2O2（1.7mmol）を添加する。室温で24時間攪拌した後、こ
の反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィーにかけ、副生成物を酢酸エチル（１L）で、そして生成物をメタ
ノール４％の酢酸エチル溶液（1.5L）で抽出する。生成物の画分を蒸発させ、塩
化メチレン中に取り、HCLで飽和させたエーテルの添加により沈殿させる。固形
分を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、アセトンで洗浄する。
【００５８】 5.3 実施例３：ジプラシドンスルホンの合成 実施例２に記載のようにして得たジプラシドンスルホキシド（0.76g、1.7mmol
）のアセトニトリル溶液に、30％のH2O2（1.7mmol）を添加する。室温で24時間
攪拌した後、この反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにかけ、副生成物を酢酸エチル（１L）で、そし
て生成物をメタノール４％の酢酸エチル溶液（1.5L）で抽出する。生成物の画分
を蒸発させ、塩化メチレン中に取り、HCLで飽和させたエーテルの添加により沈
殿させる。固形分を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、アセトンで洗浄する
。
【００５９】 あるいはまた、ジプラシドンスルホンは、ジプラシドンの一段階酸化により得
てもよい。実施例１に記載のようにして得たジプラシドン（0.70g、1.7mmol）の
アセトニトリル溶液に、30％のH2O2（3.4mmol）を添加する。室温で24時間攪拌
した後、この反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーにかけ、副生成物を酢酸エチル（１L）で、そして生
成物をメタノール４％の酢酸エチル溶液（1.5L）で抽出する。生成物の画分を蒸
発させ、塩化メチレン中に取り、HCLで飽和させたエーテルの添加により沈殿さ
せる。固形分を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、アセトンで洗浄する。
【００６０】 5.4 実施例４：5-HT2受容体活性 レセプター選択・増幅技術（R-SAT）（Receptor Technologies Inc., Winoosk
i, VT）を用いて、NIH 3T3細胞で発現させたクローン化ヒト・セロトニン5-HT2
受容体サブタイプに対するジプラシドンおよびジプラシドン代謝産物の潜在的な
アゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を測定する。このアッセイは
、ラセミ体ノルシサプリド、シサプリドおよびそれらのエナンチオマーの潜在的
なアゴニスト活性および／またはアンタゴニスト活性を測定するための公知のア
ッセイの変法である。［Bursteinら, J. Biol. Chem., 270:3141-3146(1995)；
およびMessierら, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995)］ このアッセイは、マーカー酵素β-ガラクトシダーゼと関心のあるセトロニン
受容体との共発現を含む。リガンドは、該受容体と、したがって該マーカーとを
発現する細胞の増殖を刺激する。リガンド誘導性の作用は、該マーカーのアッセ
イにより調べることができる。
【００６１】 NIH 3T3細胞をインキュベートし、プレーティングし、次にヒト5-HT2セロトニ
ン受容体、pSV-β-ガラクトシダーゼおよびサケ精子DNAを用いてトランスフェク
トする。１日後に培地を交換し、２日後にトリプシン化した細胞のアリコートを
96ウェルプレートのウェルに入れる。該リガンドの存在下で培養した５日後に、
β-ガラクトシダーゼのレベルを測定する。次に、この細胞を濯ぎ、基質o-ニト
ロフェニル β-D-ガラクトピラノシドと共にインキュベートする。16時間後、プ
レートをプレートリーダーで405nmにて読み取る。各化合物を、活性について、
７種の異なる濃度（10、2.5、0.625、0.156、0.039、0.0098および0.0024nM）に
て３回試験する。
【００６２】 5.5 実施例５：ドーパミンD2受容体活性 競合的放射性受容体アッセイを用いて、D2ドーパミン受容体に対するフェニル
アミノテトラリンおよび他の参照リガンドの親和性（IC50）を測定する。D2アッ
セイは、非特異的結合を特定する[3H]YM-09151-2（0.0065nM）および(+)-ブタク
ラモール（butaclamol）（0.25μM）との90分間のインキュベーションを用いる
。Jarvie, J.R.ら, Eur. J. Pharmacol., 144:163-171(1987)およびKula, N.S.
ら, Dev. Brain Res., 66:286-287(1992)。これらの条件下で、[3H]SCH23390のK D は0.34nMであり、[3H]-YM-09151-2のKDは0.045nMである。試験物質を、IC50を
含むように範囲を設定した（bracketed）６種以上の濃度で２回実施することに
より評価する。３回繰り返して行い、得られたデータをALLFITプログラムを用い
て分析する。
【００６３】 新規な放射性リガンド[3H](±)-4の脳の膜への結合は、σリガンド[3H]DTG用
に開発したアッセイ条件を用いて特性決定する。Weber, E.ら, Proc. Nat. Acad . Sci. U.S.A. , 83:8784-8788(1986)。簡単に説明すると、凍結したモルモット
の脳（小脳を除く；Keystone Biologicals, Cleveland, OHから入手）を解凍し
、0.32Ｍのショ糖を含有する氷冷10mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.0）中でホモジネ
ートする（10ml/g組織）。このホモジネートを４℃にて1000gで15分間遠心分離
し、上清を４℃にて31,000gで15分間再遠心分離する。P2ペレットを10mM Tris緩
衝液（pH 7.4、 25℃）中に３ml/g組織で懸濁し、室温で４℃で15分間インキュ
ベートする。得られたペレットを10mM Tris（pH 7.4）中で20mgタンパク質／ml
で−70℃で保存する。結合パラメーターを測定するために、50mM Tris-HCl緩衝
液（pH 7.4）中で調製した６種の濃度（0.02〜2.0nM）の遊離リガンド（Ｆ）（
全容量2.0ml）を含むガラス製試験管（３連）に入れた1.0mgの脳タンパク質（50
μl）を用い、特異的結合を特定するために過剰のBMY-14802（5.0μM）を用いて
、リガンド飽和曲線を作製する。試験管を30℃で60分間インキュベートし、次に
ブランデル・セルハーベスター（Brandel cell harvester）でガラス繊維シート
により濾過し、続いてカットし、液体シンチレーションスペクトロメトリーによ
りトリチウムについて計測する。結果はまず、特異的結合（Ｂ）に対する結合／
遊離リガンド（B/F）の比率（B/F）としてスカッチャード−ローゼンタール（Sc
atchard-Rosenthal）線形化フォームでプロットして、見かけの親和性KD（傾き
）および結合部位の密度Bmax（ｘ切片）の推定値を出す。これらの値は、Machin
toshマイクロコンピューター用に改変したLIGAND曲線適合プログラムを用いて検
証する。Munson, P.J.ら, Analyt. Biochem., 107:220-239(1980)。これらの条
件下で、[3H]4のKDは0.031nMである。
【００６４】 競合的結合アッセイでは、試験管を50pM（理論上のKD）の[3H]4と共にインキ
ュベートし（60分間、30℃）、非特異的結合を特定するのに５μM BMY-14802を
用いる。４〜８種の濃度（10pM〜10μM）の試験化合物を用い、得られた競合デ
ータをコンピューター曲線に当てはめて、IC50±SEMを求める。
【００６５】 5.6 硬質ゼラチンカプセル剤形 表Ｉに、本発明の医薬組成物の好適なカプセル剤形の成分を示す。
【００６６】
【表１】 活性成分（すなわちジプラシドンスルホキシド）をふるいにかけ、指定の賦形
剤とブレンドする。この混合物を、当業界で公知の適切な装置および方法を用い
て、適切な大きさに作ったツーピース型の硬質ゼラチンカプセルに充填する。Re
mington’s Pharmaceutical Sciences（「レミントンの製剤科学」）, 第16版ま
たは第18版を参照されたい（それぞれ、参照によりその全体を本明細書中に組み
入れるものとする）。別の用量は、充填重量を変え、必要があればそれに合うよ
うにカプセルの大きさを変えることにより調製できる。上記の安定な硬質ゼラチ
ンカプセル製剤のいずれも作ることができる。
【００６７】 5.7 硬質ゼラチンカプセル剤形 表IIに、本発明の医薬組成物の好適なカプセル剤形の成分を示す。
【００６８】
【表２】 活性成分（すなわちジプラシドンスルホン）をふるいにかけ、指定の賦形剤と
ブレンドする。この混合物を、当業界で公知の適切な装置および方法を用いて、
適切な大きさに作ったツーピース型の硬質ゼラチンカプセルに充填する。別の用
量は、充填重量を変え、必要があればそれに合うようにカプセルの大きさを変え
ることにより調製できる。上記の安定な硬質ゼラチンカプセル製剤のいずれも作
ることができる。
【００６９】 5.8 圧縮錠剤剤形 表IIIに、本発明の医薬組成物の圧縮錠剤剤形の成分を示す。
【００７０】
【表３】 活性成分（すなわちジプラシドンスルホキシド）を適当なふるいにかけ、賦形
剤とブレンドして均一なブレンド物を得る。この乾燥ブレンド物を選別（screen
）し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、得られた粉末状ブレン
ド物を圧縮して、所望の形状および大きさの錠剤にする。他の強度の錠剤は、活
性成分と賦形剤との比率を変えるか、あるいは表中の重量を変更することにより
調製できる。
【００７１】 本発明を特定の実施形態について説明してきたが、特許請求の範囲で特定され
ている本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、種々の変更および修正
を行うことが可能であることは当業者には明らかであろう。そのような修正もま
た、本発明の特許請求の範囲内にあるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/137 Ａ６１Ｋ 31/137 31/138 31/138 31/165 31/165 31/192 31/192 31/381 31/381 31/405 31/405 31/519 31/519 31/616 31/616 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イェル，ウイリアム，イー． アメリカ合州国 01460 マサチューセッ ツ州 リトルトン，アーニーズ ドライブ 20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC61 DD06 EE01 4C076 AA36 AA53 BB01 BB21 BB22 BB25 BB31 CC01 4C084 AA17 MA02 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA63 NA05 NA14 ZA011 ZA031 ZA032 ZA082 ZA121 ZA122 ZA151 ZA181 ZC142 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA04 BB02 BC13 BC15 BC80 CB06 DA17 DA27 MA01 MA02 MA04 MA09 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA63 NA05 NA14 ZA01 ZA03 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZC14 ZC20 ZC42 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA04 DA25 FA14 FA21 GA06 KA06 MA01 MA02 MA04 MA12 MA13 MA14 MA55 MA57 MA72 MA75 MA76 MA77 MA79 MA83 NA05 NA14 ZA01 ZA03 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZC14 ZC20 ZC42 ZC75

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者における、5-HT2受容体におけるセロトニン再取込みの
    抑制および／またはドーパミンD2受容体におけるドーパミン再取込みの抑制によ
    り改善される障害の治療方法または予防方法であって、そのような治療または予
    防が必要な患者に、治療上有効な量のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許
    容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含む上記方法。
  2. 【請求項２】 前記障害が、神経弛緩薬性障害、片頭痛、急性間欠性ポルフ
    ィリン症、難治性しゃっくり、パーキンソン病および癲癇からなる群から選ばれ
    る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 患者における神経弛緩薬性障害の治療方法または予防方法で
    あって、そのような治療または予防が必要な患者に、治療上有効な量のジプラシ
    ドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体
    を投与することを含む上記方法。
  4. 【請求項４】 前記患者がヒトである、請求項１または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ジプラシドン代謝産物がジプラシドンスルホキシドまた
    はジプラシドンスルホンである、請求項１または３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記神経弛緩薬性障害が精神病、情動障害および不安からな
    る群から選ばれる、請求項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記精神病が、精神分裂病、分裂・情動精神病、幻覚、パラ
    ノイア、情動精神病、アルコール精神病、動脈硬化性精神病、健忘精神病、双極
    性精神病、チェーン−ストークス精神病、更年期精神病、うつ病性精神病、薬物
    性精神病、記憶障害精神病、ヒステリー性精神病、感染消耗精神病、コルサコフ
    精神病、感染後精神病、産後精神病、外傷後精神病、老年性精神病、状況精神病
    、中毒精神病、外傷精神病およびウィンディゴ精神病からなる群から選ばれる、
    請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記情動障害が、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障
    害、双極性症状および躁病性症状からなる群から選ばれる、請求項６に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記不安が、不安発作、浮動性不安、知的不安、分離不安お
    よび状況不安からなる群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ジプラシドン代謝産物が非経口、経皮、粘膜、経鼻、
    口腔内、舌下または経口で投与される、請求項１または３に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ジプラシドン代謝産物が経口投与される、請求項10に
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ジプラシドン代謝産物が錠剤またはカプセル剤の形態
    で経口投与される、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記のジプラシドン代謝産物の治療上有効な量が１日当た
    り約１mgから約1000mgである、請求項１または３に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記のジプラシドン代謝産物の治療上有効な量が１日当た
    り約５mgから約500mgである、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記のジプラシドン代謝産物の治療上有効な量が１日当た
    り約10mgから約200mgである、請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容される塩、溶
    媒和物、水和物もしくは包接体を含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 前記ジプラシドン代謝産物がジプラシドンスルホキシドま
    たはジプラシドンスルホンである、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、セロトニン再取込み抑制物質
    、混合型セロトニン−ノルエピネフリン再取込み抑制物質、セロトニン受容体ア
    ゴニスト、コリン作用性鎮痛物質、アドレナリン作用性物質、ニューロキニンア
    ンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼ抑制物質、ならびにそれらの製薬上許容
    される塩および溶媒和物からなる群から選ばれる追加の治療物質を更に含む、請
    求項16に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 前記三環系抗うつ剤が、デシプラミン、イミプラミン、ア
    ミトリプチリンおよびノルトリプチルからなる群から選ばれる、請求項18に記載
    の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 前記抗痙攣剤が、カルバマゼピンおよびバルプロエートか
    らなる群から選ばれる、請求項18に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記セロトニン再取込み抑制物質が、フルオキセチン、パ
    ラオキセチン、セルトラリンおよびメチセルジドからなる群から選ばれる、請求
    項18に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 前記混合型セロトニン−ノルエピネフリン再取込み抑制物
    質が、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選ばれる、請求項
    18に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 前記コリン作用性鎮痛物質が、ケトプロフェン、アスピリ
    ン、アセトミノフェン、インドメタシン、ケトロラックおよびメトトリメプラジ
    ンからなる群から選ばれる、請求項18に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 前記キサンチンオキシダーゼ抑制物質がアロプリノールで
    ある、請求項18に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 製薬上許容される担体を更に含む、請求項16に記載の医薬
    組成物。
  26. 【請求項２６】 患者への非経口、経皮、粘膜、経鼻、口腔内、舌下または
    経口での投与に適する、請求項16に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 患者への経口投与に適する、請求項26に記載の医薬組成物
    。
  28. 【請求項２８】 ジプラシドン代謝産物の量が約１mgから約1000mgである、
    請求項16に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 ジプラシドン代謝産物の量が約５mgから約500mgである、
    請求項28に記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 ジプラシドン代謝産物の量が１日当たり約10mgから約200m
    gである、請求項29に記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 神経弛緩薬性障害または疼痛の治療および予防に適する剤
    形であって、治療上有効な量のジプラシドン代謝産物またはその製薬上許容され
    る塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む上記剤形。
  32. 【請求項３２】 前記ジプラシドン代謝産物がジプラシドンスルホキシドま
    たはジプラシドンスルホンである、請求項31に記載の剤形。
  33. 【請求項３３】 前記医薬組成物が更に、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、セロ
    トニン再取込み抑制物質、混合型セロトニン−ノルエピネフリン再取込み抑制物
    質、セロトニン受容体アゴニスト、コリン作用性鎮痛物質、アドレナリン作用性
    物質、ニューロキニンアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼ抑制物質、なら
    びにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選ばれる追加の
    治療物質を含む、請求項31に記載の剤形。
  34. 【請求項３４】 前記三環系抗うつ剤が、デシプラミン、イミプラミン、ア
    ミトリプチリンおよびノルトリプチルからなる群から選ばれる、請求項33に記載
    の剤形。
  35. 【請求項３５】 前記抗痙攣剤が、カルバマゼピンおよびバルプロエートか
    らなる群から選ばれる、請求項33に記載の剤形。
  36. 【請求項３６】 前記セロトニン再取込み抑制物質が、フルオキセチン、パ
    ラオキセチン、セルトラリンおよびメチセルジドからなる群から選ばれる、請求
    項33に記載の剤形。
  37. 【請求項３７】 前記混合型セロトニン再取込み抑制物質が、ベンラファキ
    シンおよびデュロキセチンからなる群から選ばれる、請求項33に記載の剤形。
  38. 【請求項３８】 前記コリン作用性鎮痛物質が、ケトプロフェン、アスピリ
    ン、アセトミノフェン、インドメタシン、ケトロラックおよびメトトリメプラジ
    ンからなる群から選ばれる、請求項33に記載の剤形。
  39. 【請求項３９】 前記キサンチンオキシダーゼ抑制物質がアロプリノールで
    ある、請求項33に記載の剤形。
  40. 【請求項４０】 製薬上許容される担体を更に含む、請求項31に記載の剤形
    。
  41. 【請求項４１】 患者への非経口、経皮、粘膜、経鼻、口腔内、舌下または
    経口での投与に適する、請求項31に記載の剤形。
  42. 【請求項４２】 カプセル剤または錠剤である、請求項41に記載の剤形。
  43. 【請求項４３】 ジプラシドン代謝産物の量が約１mgから約1000mgである、
    請求項31に記載の剤形。
  44. 【請求項４４】 ジプラシドン代謝産物の量が約５mgから約500mgである、
    請求項43に記載の剤形。
  45. 【請求項４５】 ジプラシドン代謝産物の量が１日当たり約10mgから約200m
    gである、請求項44に記載の剤形。
  46. 【請求項４６】 ジプラシドンを１モル当量の酸化剤で処理することを含む
    、ジプラシドンスルホキシドの調製方法。
  47. 【請求項４７】 前記酸化剤が、過酸化水素；過ヨウ素酸ナトリウム；アル
    キルペルオキシド；アルキルヒドロペルオキシド；次亜塩素酸ナトリウムおよび
    次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩；ジオキシラン；硝酸と四塩化金との
    触媒；過マンガン酸カリウム；過ホウ酸ナトリウム；過硫酸水素カリウム；分子
    酸素と硝酸セリウムアンモニウムとの触媒；亜硝酸アシル；過ホウ酸ナトリウム
    ；ならびに過酸からなる群から選ばれる、請求項46に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ジプラシドンを２モル当量の酸化剤で処理することを含む
    、ジプラシドンスルホンの調製方法。
  49. 【請求項４９】 前記酸化剤が、過酸化水素；過ヨウ素酸ナトリウム；アル
    キルペルオキシド；アルキルヒドロペルオキシド；次亜塩素酸ナトリウムおよび
    次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩；ジオキシラン；硝酸と四塩化金との
    触媒；過マンガン酸カリウム；過ホウ酸ナトリウム；過硫酸水素カリウム；分子
    酸素と硝酸セリウムアンモニウムとの触媒；亜硝酸アシル；過ホウ酸ナトリウム
    ；ならびに過酸からなる群から選ばれる、請求項48に記載の方法。
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