JP2002527381A - アレルギー性疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents
アレルギー性疾患を処置するための組成物および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、および関連の障害の処置に有用な薬学的組成物に関する。１実施態様において、組成物は、治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニスト、治療有効量の少なくとも１種のＨ3アンタゴニスト、および治療有効量の少なくとも１種のＨ1アンタゴニストの組み合わせを含む。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、アレルギー性鼻炎および他の呼吸器疾患の処置のための組成
物および方法に関する。詳細には、本発明は、ニューロキニンレセプターのアン
タゴニストとヒスタミンレセプターのアンタゴニストとの組み合わせを含む組成
物、およびこのような組成物を用いて上記の疾患を処置する方法を開示する。
物および方法に関する。詳細には、本発明は、ニューロキニンレセプターのアン
タゴニストとヒスタミンレセプターのアンタゴニストとの組み合わせを含む組成
物、およびこのような組成物を用いて上記の疾患を処置する方法を開示する。
【０００２】 （発明の背景） ＮＫ1レセプターおよびＮＫ2レセプターのようなニューロキニンレセプターは
、哺乳動物の中枢神経系、循環系および末梢組織中に見出され、そして様々な生
物学的プロセスに関係する。従って、ニューロキニンレセプターのアンタゴニス
トは、以下の様々な哺乳動物疾患の処置または予防に有用であることが予想され
る：例えば、肺障害（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、およ
び気道機能亢進）；皮膚障害および痒み（例えば、アトピー性皮膚炎、および皮
膚膨疹および発赤）；神経炎症性疾患（例えば、関節炎、偏頭痛、痛覚（ｎｏｃ
ｉｃｅｐｔｉｏｎ））；ＣＮＳ疾患（例えば、不安、嘔吐、パーキンソン病、運
動障害および精神病）；痙攣性障害、腎臓障害、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛お
よび摂食障害（例えば、食料摂取阻害）；アレルギー性鼻炎、神経変性障害、乾
癬、ハンティングトン病、うつ病、およびクローン病のような様々な疾患。ＮＫ 1 レセプターは、微小血管の漏出および粘液分泌に関与することが報告され、そ
してＮＫ2レセプターは、平滑な筋収縮に関連し、ＮＫ1およびＮＫ2レセプター
アンタゴニストが喘息の処置および予防に特に有用になる。ＮＫ1およびＮＫ2レ
セプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，７９８，３５９号；同第５
，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；同第５，７８３，５７９号；
同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６７号；同第５，６９１，３６
２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４，３１６号；および「Ｒｅｃ
ｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃ．Ｊ．Ｏｈｎｍａｃｈｔ Ｊｒ．ら、Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ
．Ｄｏｈｅｒｔｙ編、３３、７１〜８０（１９９８）などで報告され、そして関
連の障害が周知である。例えば、Ｒ．Ａｓｌａｎｉａｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．
Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，７（３），２０１〜２０７（１９９７）ならびにそ
の中で引用される参考文献により、議論が提供される。
、哺乳動物の中枢神経系、循環系および末梢組織中に見出され、そして様々な生
物学的プロセスに関係する。従って、ニューロキニンレセプターのアンタゴニス
トは、以下の様々な哺乳動物疾患の処置または予防に有用であることが予想され
る：例えば、肺障害（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、およ
び気道機能亢進）；皮膚障害および痒み（例えば、アトピー性皮膚炎、および皮
膚膨疹および発赤）；神経炎症性疾患（例えば、関節炎、偏頭痛、痛覚（ｎｏｃ
ｉｃｅｐｔｉｏｎ））；ＣＮＳ疾患（例えば、不安、嘔吐、パーキンソン病、運
動障害および精神病）；痙攣性障害、腎臓障害、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛お
よび摂食障害（例えば、食料摂取阻害）；アレルギー性鼻炎、神経変性障害、乾
癬、ハンティングトン病、うつ病、およびクローン病のような様々な疾患。ＮＫ 1 レセプターは、微小血管の漏出および粘液分泌に関与することが報告され、そ
してＮＫ2レセプターは、平滑な筋収縮に関連し、ＮＫ1およびＮＫ2レセプター
アンタゴニストが喘息の処置および予防に特に有用になる。ＮＫ1およびＮＫ2レ
セプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，７９８，３５９号；同第５
，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；同第５，７８３，５７９号；
同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６７号；同第５，６９１，３６
２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４，３１６号；および「Ｒｅｃ
ｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃ．Ｊ．Ｏｈｎｍａｃｈｔ Ｊｒ．ら、Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ
．Ｄｏｈｅｒｔｙ編、３３、７１〜８０（１９９８）などで報告され、そして関
連の障害が周知である。例えば、Ｒ．Ａｓｌａｎｉａｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．
Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，７（３），２０１〜２０７（１９９７）ならびにそ
の中で引用される参考文献により、議論が提供される。
【０００３】 Ｈ3レセプターの発見は、かなり最近の出来事である。Ｈ3レセプターはＣＮＳ
中に最も多量に分布し、そして末梢組織中に、より少量分布する。Ｈ3レセプタ
ーは、ＣＮＳにおいてのみでなく、末梢組織においても同様に、様々な生理学的
プロセスの重要な、通常の神経調節機構と考えられる。従って、Ｈ3レセプター
およびアンタゴニストの議論は、Ｊ．Ｇ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ編、３３、３１〜４０（１９９８）に見い出され得る。
中に最も多量に分布し、そして末梢組織中に、より少量分布する。Ｈ3レセプタ
ーは、ＣＮＳにおいてのみでなく、末梢組織においても同様に、様々な生理学的
プロセスの重要な、通常の神経調節機構と考えられる。従って、Ｈ3レセプター
およびアンタゴニストの議論は、Ｊ．Ｇ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ編、３３、３１〜４０（１９９８）に見い出され得る。
【０００４】 ＮＫ1およびＨ1レセプターの両方を拮抗する化合物は、例えば、ＷＯ ９６−
０６０９４（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ，１９９６）に開示される
。Ｈ1およびＨ3レセプターの二重アンタゴニストは、例えば、係属中の米国特許
出願第０８／９０９，３１９号（１９９７年８月１４日出願）に記載される。係
属中の米国特許出願第６０／０６８，６３８号（１９９７年１２月２３日出願）
は、ロイコトリエンアンタゴニストおよびＨ1レセプターを含む組成物を開示す
る。
０６０９４（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ，１９９６）に開示される
。Ｈ1およびＨ3レセプターの二重アンタゴニストは、例えば、係属中の米国特許
出願第０８／９０９，３１９号（１９９７年８月１４日出願）に記載される。係
属中の米国特許出願第６０／０６８，６３８号（１９９７年１２月２３日出願）
は、ロイコトリエンアンタゴニストおよびＨ1レセプターを含む組成物を開示す
る。
【０００５】 ニューロキニンアンタゴニストの効力を増強して、それら全体の効力を改良す
ることが非常に所望される。
ることが非常に所望される。
【０００６】 （発明の要旨） 上記の目的および他の目的および要件が、一実施態様において、アレルギー性
鼻炎、および喘息、咳、ぜん鳴などの他の呼吸疾患の処置および予防のための組
成物を提供する本発明によって解決される。本発明の組成物は以下の（ｉ）、（
ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む：（ｉ）治療的有効量の少なくとも１つのニュー
ロキニンアンタゴニスト；（ｉｉ）治療的有効量の少なくとも１つのＨ3アンタ
ゴニスト；および（ｉｉｉ）治療的有効量の少なくとも１つのＨ1アンタゴニス
ト。１つ以上のアンタゴニストは、所望ならば、薬学的に受容可能な誘導体（例
えば、塩、エステルなど）で置き換えられ得る。必要に応じて、この組成物は、
薬学的に受容可能なキャリア、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリンな
ど）、咳抑制剤（例えば、デキストロメトルファン（ｄｅｘｒｔｏｍｅｔｈｏｒ
ｐｈａｎ）など）、去痰薬（例えば、グアイフェネシなど）、鎮痛薬（例えば、
アスピリン、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンなど）またはそれらの混
合物をさらに含み得る。
鼻炎、および喘息、咳、ぜん鳴などの他の呼吸疾患の処置および予防のための組
成物を提供する本発明によって解決される。本発明の組成物は以下の（ｉ）、（
ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む：（ｉ）治療的有効量の少なくとも１つのニュー
ロキニンアンタゴニスト；（ｉｉ）治療的有効量の少なくとも１つのＨ3アンタ
ゴニスト；および（ｉｉｉ）治療的有効量の少なくとも１つのＨ1アンタゴニス
ト。１つ以上のアンタゴニストは、所望ならば、薬学的に受容可能な誘導体（例
えば、塩、エステルなど）で置き換えられ得る。必要に応じて、この組成物は、
薬学的に受容可能なキャリア、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリンな
ど）、咳抑制剤（例えば、デキストロメトルファン（ｄｅｘｒｔｏｍｅｔｈｏｒ
ｐｈａｎ）など）、去痰薬（例えば、グアイフェネシなど）、鎮痛薬（例えば、
アスピリン、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンなど）またはそれらの混
合物をさらに含み得る。
【０００７】 一般に、本発明の組成物中のニューロキニンアンタゴニスト含有量は、約１〜
１，０００ミリグラム、好ましくは、約１０〜５００ミリグラム、そして典型的
には、約５０〜２００ミリグラムである。Ｈ3アンタゴニストの量は、一般に、
約１〜１，０００ミリグラム、好ましくは、約１〜５００ミリグラム、そして典
型的には、約１〜５０ミリグラムである。Ｈ1アンタゴニストの量は、一般に、
約１〜２００ミリグラム、好ましくは、約１〜１００ミリグラム、そして典型的
には、約２〜１０ミリグラムである。
１，０００ミリグラム、好ましくは、約１０〜５００ミリグラム、そして典型的
には、約５０〜２００ミリグラムである。Ｈ3アンタゴニストの量は、一般に、
約１〜１，０００ミリグラム、好ましくは、約１〜５００ミリグラム、そして典
型的には、約１〜５０ミリグラムである。Ｈ1アンタゴニストの量は、一般に、
約１〜２００ミリグラム、好ましくは、約１〜１００ミリグラム、そして典型的
には、約２〜１０ミリグラムである。
【０００８】 本発明はさらに、このような処置を必要とする哺乳生物において、喘息および
アレルギー性障害、くしゃみ、痒く鼻水のでる鼻、鼻うっ血、目の充血、流涙、
耳または口蓋の痒み、静脈洞炎、ならびに後鼻漏症候群に関連する咳を処置する
ための、上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
アレルギー性障害、くしゃみ、痒く鼻水のでる鼻、鼻うっ血、目の充血、流涙、
耳または口蓋の痒み、静脈洞炎、ならびに後鼻漏症候群に関連する咳を処置する
ための、上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０００９】 （発明の詳細な説明） 一実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息および関連の障害の
処置および予防に有用な薬学的組成物を開示する。この組成物は、治療的有効量
の少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、治療的有効量の少なくとも
１つのＨ3アンタゴニスト、および治療的有効量の少なくとも１つのＨ1アンタゴ
ニストを組み合わせて含む。１つ以上のアンタゴニストは、薬学的に受容可能な
誘導体（例えば、塩（例えば、塩酸塩など）、エステルなど）によって置き換え
られ得る。
処置および予防に有用な薬学的組成物を開示する。この組成物は、治療的有効量
の少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、治療的有効量の少なくとも
１つのＨ3アンタゴニスト、および治療的有効量の少なくとも１つのＨ1アンタゴ
ニストを組み合わせて含む。１つ以上のアンタゴニストは、薬学的に受容可能な
誘導体（例えば、塩（例えば、塩酸塩など）、エステルなど）によって置き換え
られ得る。
【００１０】 現在公知であるいくつかのニューロキニンアンタゴニストは、本発明の実施に
おいて有用である。このような有用なニューロキニンアンタゴニストの非限定的
な例には、例えば、オキシム、ヒドラゾン、ピペリジン、ピペラジン、アリール
アルキルアミン、ヒドラゾン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン、キノ
リン、イソキノリン、アザノルボルナン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピンなど
の化学クラスに属するものが挙げられる。多くは、本特許明細書で先に引用され
る米国特許に開示される。好ましいＮＫアンタゴニストは、上記の米国特許第５
，７９８，３５９号；同第５，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；
同第５，７８３，５７９号；同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６
７号；同第５，６９１，３６２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４
，３１６号に開示されるものである。このように開示される化合物のいくつかの
一般式は以下である：
おいて有用である。このような有用なニューロキニンアンタゴニストの非限定的
な例には、例えば、オキシム、ヒドラゾン、ピペリジン、ピペラジン、アリール
アルキルアミン、ヒドラゾン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン、キノ
リン、イソキノリン、アザノルボルナン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピンなど
の化学クラスに属するものが挙げられる。多くは、本特許明細書で先に引用され
る米国特許に開示される。好ましいＮＫアンタゴニストは、上記の米国特許第５
，７９８，３５９号；同第５，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；
同第５，７８３，５７９号；同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６
７号；同第５，６９１，３６２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４
，３１６号に開示されるものである。このように開示される化合物のいくつかの
一般式は以下である：
【００１１】
【化１３】 ここで、Ｚは以下である：
【００１２】
【化１４】 ここで、Ｂは、ＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮＲ6Ｒ7 であり、 ｍ＝０または１であり、 Ｐは、Ｒ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして Ｙは、Ｈ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6Ｃ
ＯＲ2であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは、上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同一であるかまたは異
なり得； Ａは、＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であ
り； Ｔは、Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；または
Ｒ2−架橋シクロアルキルであり； Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇ（ここで、ｎ＝１〜６
である）であり； Ｇは、Ｈ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯ
ＮＲ6Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ 2 ）ＮＲ6Ｒ7であり、ただし、ｎ≠１のとき、Ｇはさらに、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7また
はＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＯＣＦ3から独立して選択
される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし
、Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、このＮＲ6Ｒ7はＣ5〜Ｃ6環の一部
を形成し得、ここで、０〜２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、ただし、さらに、このＣ5〜Ｃ6環は、その環上に置
換基を含み得、その置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6から
なる群から選択される。
ＯＲ2であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは、上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同一であるかまたは異
なり得； Ａは、＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であ
り； Ｔは、Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；または
Ｒ2−架橋シクロアルキルであり； Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇ（ここで、ｎ＝１〜６
である）であり； Ｇは、Ｈ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯ
ＮＲ6Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ 2 ）ＮＲ6Ｒ7であり、ただし、ｎ≠１のとき、Ｇはさらに、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7また
はＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＯＣＦ3から独立して選択
される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし
、Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、このＮＲ6Ｒ7はＣ5〜Ｃ6環の一部
を形成し得、ここで、０〜２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、ただし、さらに、このＣ5〜Ｃ6環は、その環上に置
換基を含み得、その置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6から
なる群から選択される。
【００１３】 特に好ましいニューロキニンアンタゴニストは、上記の米国特許に開示される
ものであり、これは以下の一般式およびその立体異性体に属する：
ものであり、これは以下の一般式およびその立体異性体に属する：
【００１４】
【化１５】 以下の一般式を有する立体異性体が特により好ましい：
【００１５】
【化１６】 ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2ま
たは
たは
【００１６】
【化１７】 である。
【００１７】 現在公知のＨ3レセプターアンタゴニストは、容易に化学的に分類され得ない
。本発明の実施に有用な例示的なＨ3レセプターアンタゴニストには、チオペラ
ミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（技術用語：Ｎ−シクロヘキシル−４−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド、ＣＡＳ登録
番号：１０６２４３−１６−７）、イムプロミジン（技術用語：Ｎ−［３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル］グアニジン、ＣＡＳ登録
番号：６５５７３−０２−６）、ブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）（技術用
語：Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−メチルチオ
ウレア、ＣＡＳ登録番号：５５７２０−２７−９）、クロベンプロピット（ｃｌ
ｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）（技術用語：カルバミミドチオカルボン酸（ｃａｒｂａ
ｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）の［（４−クロロフェニル）メチル］−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエステル、ＣＡＳ登録番号：１
４５２３１−４５−４）、インペタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチ
ジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（技術用語：Ｎ−［２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−［２−［［（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチルグアニジン、Ｃ
ＡＳ登録番号：９９６１６−１４−５）、Ｒ−ソプロミジン（ＣＡＳ登録番号：
７９３１３−７５−０）、ＳＫＦ−９１４８６（技術用語：［３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）プロピルグアニジン、ＣＡＳ登録番号：４６１２９−２８
−６）、ＧＲ−１７５７３７（ＣＡＳ登録番号：２０３８７４−７８−６）、Ｇ
Ｔ−２０１６（ＣＡＳ登録番号：１５２２４１−２４−２）、ＧＴ−２３３１、
ＵＣＬ−１１９９（技術用語：２−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エチル］チオ］−５−ニトロピリジン、ＣＡＳ登録番号：１５２０３０−１６−
５）、１Ｈ−イミダゾール−４−ペンタンアミン（ＣＡＳ登録番号：３４９７３
−９１−６）、クロザピン（技術用語：８−クロロ−１１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、ＣＡＳ登録
番号：５４２４１−０１−９）、および化合物Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル
）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］フェニル］メ
チル］ウレア（この構造は以下：
。本発明の実施に有用な例示的なＨ3レセプターアンタゴニストには、チオペラ
ミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（技術用語：Ｎ−シクロヘキシル−４−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド、ＣＡＳ登録
番号：１０６２４３−１６−７）、イムプロミジン（技術用語：Ｎ−［３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル］グアニジン、ＣＡＳ登録
番号：６５５７３−０２−６）、ブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）（技術用
語：Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−メチルチオ
ウレア、ＣＡＳ登録番号：５５７２０−２７−９）、クロベンプロピット（ｃｌ
ｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）（技術用語：カルバミミドチオカルボン酸（ｃａｒｂａ
ｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）の［（４−クロロフェニル）メチル］−
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエステル、ＣＡＳ登録番号：１
４５２３１−４５−４）、インペタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチ
ジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（技術用語：Ｎ−［２−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−［２−［［（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチルグアニジン、Ｃ
ＡＳ登録番号：９９６１６−１４−５）、Ｒ−ソプロミジン（ＣＡＳ登録番号：
７９３１３−７５−０）、ＳＫＦ−９１４８６（技術用語：［３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）プロピルグアニジン、ＣＡＳ登録番号：４６１２９−２８
−６）、ＧＲ−１７５７３７（ＣＡＳ登録番号：２０３８７４−７８−６）、Ｇ
Ｔ−２０１６（ＣＡＳ登録番号：１５２２４１−２４−２）、ＧＴ−２３３１、
ＵＣＬ−１１９９（技術用語：２−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エチル］チオ］−５−ニトロピリジン、ＣＡＳ登録番号：１５２０３０−１６−
５）、１Ｈ−イミダゾール−４−ペンタンアミン（ＣＡＳ登録番号：３４９７３
−９１−６）、クロザピン（技術用語：８−クロロ−１１−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、ＣＡＳ登録
番号：５４２４１−０１−９）、および化合物Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル
）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］フェニル］メ
チル］ウレア（この構造は以下：
【００１８】
【化１８】 に示される）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｈ3アンタゴニストとし
ての特定のベンズアミジンおよびベンジルアミジンは、Ｒ．Ａｓｌａｎｉａｎら
、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，
２２６３〜２２６８（１９９８）により記載された。他の化合物が、Ｈ3レセプ
ターにおける活性を決定するために、公知の方法（例えば、モルモット脳膜アッ
セイおよびモルモットの神経回腸収縮アッセイを含み、この両方は米国特許第５
，３５２，７０７号に記載される）によって容易に評価され得る。他の有用なア
ッセイは、ラットの脳膜を使用し、そして、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｈ3−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓ
ｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３，６
１０〜６１３（１９９０）に記載される。
ての特定のベンズアミジンおよびベンジルアミジンは、Ｒ．Ａｓｌａｎｉａｎら
、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，
２２６３〜２２６８（１９９８）により記載された。他の化合物が、Ｈ3レセプ
ターにおける活性を決定するために、公知の方法（例えば、モルモット脳膜アッ
セイおよびモルモットの神経回腸収縮アッセイを含み、この両方は米国特許第５
，３５２，７０７号に記載される）によって容易に評価され得る。他の有用なア
ッセイは、ラットの脳膜を使用し、そして、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｈ3−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓ
ｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３，６
１０〜６１３（１９９０）に記載される。
【００１９】 多数の化学物質がヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニスト活性を有すること
が知られている。多くのこのような化合物は、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、アルキルアミン、フェノチアジン、ピペリジンなどとして広く分類され得
る。本発明の実施に有用な例示のＨ1レセプターアンタゴニストには、アステミ
ゾール、セテリジン（ｃｅｔｅｒｉｚｉｎｅ）、アザタジン、アゼラスチン、ア
クリバスチン、ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シ
クリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カル
ビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ
ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（デスロラタジンまたは「ＤＣＬ」としても公知）、ド
キシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆ
ｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、
ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミ
ゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラス
チン、ノルアステミゾール、ノルメチルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミ
ン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプ
ラジンおよびトリポリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物
が、Ｈ1レセプターにおける活性を決定するために、公知の方法によって（例え
ば、単離モルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特定の遮断を含む）、
容易に評価され得る。
が知られている。多くのこのような化合物は、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、アルキルアミン、フェノチアジン、ピペリジンなどとして広く分類され得
る。本発明の実施に有用な例示のＨ1レセプターアンタゴニストには、アステミ
ゾール、セテリジン（ｃｅｔｅｒｉｚｉｎｅ）、アザタジン、アゼラスチン、ア
クリバスチン、ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シ
クリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カル
ビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ
ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（デスロラタジンまたは「ＤＣＬ」としても公知）、ド
キシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆ
ｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、
ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミ
ゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラス
チン、ノルアステミゾール、ノルメチルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミ
ン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプ
ラジンおよびトリポリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物
が、Ｈ1レセプターにおける活性を決定するために、公知の方法によって（例え
ば、単離モルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特定の遮断を含む）、
容易に評価され得る。
【００２０】 さらなる実施態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、および他の
アレルギー性障害、くしゃみ、かゆみの鼻水、鼻のうっ血、眼の赤み、流涙、眼
または口蓋のかゆみ、あえぎ（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、副鼻腔炎、および鼻後しず
く症状に関連する咳の処置の必要のある哺乳動物におけるこのような症状の処置
のための方法を開示し、この方法は、上述のニューロキニンアンタゴニスト、Ｈ 3 アンタゴニストおよびＨ1アンタゴニストを含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する。
アレルギー性障害、くしゃみ、かゆみの鼻水、鼻のうっ血、眼の赤み、流涙、眼
または口蓋のかゆみ、あえぎ（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、副鼻腔炎、および鼻後しず
く症状に関連する咳の処置の必要のある哺乳動物におけるこのような症状の処置
のための方法を開示し、この方法は、上述のニューロキニンアンタゴニスト、Ｈ 3 アンタゴニストおよびＨ1アンタゴニストを含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する。
【００２１】 本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、意図され
る投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または
液体充填のいずれか）、構造のための散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性
顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、かつ従来の薬学的
実施と一致する適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中でキャ
リア材料として集合的に呼ばれる）と混合されて投与される。例えば、錠剤また
はカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分が、任意の経口非毒性
の薬学的に受容可能な不活性キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロ
ース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カル
シウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと合わされ
得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、
崩壊剤および着色剤がまたこの混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約
５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤には、デンプン
、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムのような天然および合成ゴム
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ルおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの投薬形態における使
用について、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな
どが挙げられ得る。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが
挙げられる。甘味剤および香味剤および保存剤もまた、適切である場合に含まれ
得る。上述の用語のいくつかは、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤な
どが、以下により詳細に議論される。
る投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または
液体充填のいずれか）、構造のための散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性
顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、かつ従来の薬学的
実施と一致する適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中でキャ
リア材料として集合的に呼ばれる）と混合されて投与される。例えば、錠剤また
はカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分が、任意の経口非毒性
の薬学的に受容可能な不活性キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロ
ース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カル
シウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと合わされ
得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、
崩壊剤および着色剤がまたこの混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約
５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤には、デンプン
、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムのような天然および合成ゴム
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ルおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの投薬形態における使
用について、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな
どが挙げられ得る。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが
挙げられる。甘味剤および香味剤および保存剤もまた、適切である場合に含まれ
得る。上述の用語のいくつかは、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤な
どが、以下により詳細に議論される。
【００２２】 さらに、本発明の組成物は、持続放出性形態で処方され得、治療効果（すなわ
ち、ニューロキニン拮抗作用、抗ヒスタミン性活性など）を最適化する任意の１
以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得る。持続放出のため
に適切な投薬形態には、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、あるいは活性成分
に含浸され、そしてこのような含浸されたもしくはカプセル化された多孔性ポリ
マーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤の形状にされた制御放出ポリ
マーマトリックスが挙げられる。
ち、ニューロキニン拮抗作用、抗ヒスタミン性活性など）を最適化する任意の１
以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得る。持続放出のため
に適切な投薬形態には、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、あるいは活性成分
に含浸され、そしてこのような含浸されたもしくはカプセル化された多孔性ポリ
マーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤の形状にされた制御放出ポリ
マーマトリックスが挙げられる。
【００２３】 液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、経口
液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加、あるいは非経口注
射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体形態調製
物にはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加、あるいは非経口注
射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体形態調製
物にはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【００２４】 吸入のために適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げ
られ得、これは、不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能な
キャリアと組み合わされ得る。
られ得、これは、不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能な
キャリアと組み合わされ得る。
【００２５】 坐剤の調製について、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物のよう
な低融点ワックスがまず融解され、そして攪拌または類似の混合によってそこで
活性成分が均一に分散される。次いで、この融解均一混合物を簡便な寸法の型へ
注ぎ、冷却し、そしてそれによって凝固させる。
な低融点ワックスがまず融解され、そして攪拌または類似の混合によってそこで
活性成分が均一に分散される。次いで、この融解均一混合物を簡便な寸法の型へ
注ぎ、冷却し、そしてそれによって凝固させる。
【００２６】 また、経口または非経口投与のいずれかのために、液体調製物へ使用の直前に
変換されることが意図される固体形態調製物が挙げられる。このような液体形態
には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。
変換されることが意図される固体形態調製物が挙げられる。このような液体形態
には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。
【００２７】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目
的のための当該分野に従来の（ｒｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）マトリックス
またはリザーバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
ム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目
的のための当該分野に従来の（ｒｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）マトリックス
またはリザーバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【００２８】 好ましくは、本化合物は経口的に投与される。
【００２９】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において
、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するに有効な量）
を含む、適切な寸法にされる単位用量に細分割される。
、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するに有効な量）
を含む、適切な寸法にされる単位用量に細分割される。
【００３０】 単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従って、一般
的に、約０．０１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約０．０１
〜約７５０ミリグラム、より好ましくは約０．０１〜約５００ミリグラム、そし
て典型的には、約０．０１〜約２５０ミリグラムで変化し得るか、または調整さ
れ得る。利用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される
状態の重篤度に依存して変化され得る。このような技法は、当業者に周知である
。一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、１日当たり１または２回投与
され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って制御される。経口投与
についての一般的に推奨される１日当たりの投薬レジメンは、単一用量または分
割用量で、１日当たり約０．０４ミリグラム〜約４，０００ミリグラムの範囲で
あり得る。
的に、約０．０１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約０．０１
〜約７５０ミリグラム、より好ましくは約０．０１〜約５００ミリグラム、そし
て典型的には、約０．０１〜約２５０ミリグラムで変化し得るか、または調整さ
れ得る。利用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される
状態の重篤度に依存して変化され得る。このような技法は、当業者に周知である
。一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、１日当たり１または２回投与
され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って制御される。経口投与
についての一般的に推奨される１日当たりの投薬レジメンは、単一用量または分
割用量で、１日当たり約０．０４ミリグラム〜約４，０００ミリグラムの範囲で
あり得る。
【００３１】 カプセル剤とは、活性成分を含む組成物を保持するまたは含有するためにメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンか
ら作製される特定の容器またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）のこと
をいう。
ルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンか
ら作製される特定の容器またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）のこと
をいう。
【００３２】 錠剤とは、適切な希釈剤とともに活性成分を含む圧縮されたまたは成形された
固体投薬形態のことをいう。錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化によって、または
充填法によって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製され得る。
固体投薬形態のことをいう。錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化によって、または
充填法によって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製され得る。
【００３３】 経口ゲルとは、親水性半固体マトリックス中に分散されたまたは可溶化された
活性成分のことをいう。
活性成分のことをいう。
【００３４】 構成のための散剤とは、水またはジュースに懸濁され得る活性成分および適切
な希釈剤を含む粉末ブレンド物のことをいう。
な希釈剤を含む粉末ブレンド物のことをいう。
【００３５】 希釈剤とは、組成物または投薬形態の主要部分を通常形成する物質のことをい
う。適切な希釈剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビト
ールのような糖；小麦、コーンライスおよびジャガイモから誘導されるデンプン
；ならびに微結晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希
釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量
％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２〜約６０
重量％の範囲であり得る。
う。適切な希釈剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビト
ールのような糖；小麦、コーンライスおよびジャガイモから誘導されるデンプン
；ならびに微結晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希
釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量
％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２〜約６０
重量％の範囲であり得る。
【００３６】 崩壊剤とは、組成物が壊れ（崩壊する）そして医薬を放出するのを助けるため
に、組成物へ添加される材料のことをいう。適切な崩壊剤には、以下が挙げられ
る：デンプン；「冷水可溶性」改質デンプン（例えば、カルボキシメチルスター
チナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、ハリエンジュマメ（ｌｏｃｕｓ
ｔ ｂｅａｎ））；カラヤゴム、ガー、トラガントおよび寒天；セルロース誘導
体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）
；微結晶セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロー
スナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネー
ト（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；クレイ（例えば、ベン
トナイト）；ならびに発泡性混合物。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜
約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
に、組成物へ添加される材料のことをいう。適切な崩壊剤には、以下が挙げられ
る：デンプン；「冷水可溶性」改質デンプン（例えば、カルボキシメチルスター
チナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、ハリエンジュマメ（ｌｏｃｕｓ
ｔ ｂｅａｎ））；カラヤゴム、ガー、トラガントおよび寒天；セルロース誘導
体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）
；微結晶セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロー
スナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネー
ト（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；クレイ（例えば、ベン
トナイト）；ならびに発泡性混合物。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜
約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００３７】 結合剤とは、散剤をともに結合するかまたは「接着し（ｇｌｕｅ）」、そして
顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、従って処方物において「接着
剤」として役立つ物質のことをいう。結合剤は、希釈剤またはバルキング剤（ｂ
ｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）中で既に利用可能な粘着性強度を加える。適切な結
合剤には、以下が挙げられる：スクロースのような糖；小麦、コーンライスおよ
びジャガイモから誘導されるデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガン
トのような天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アル
ミニウムカルシウムのような海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのよう
なセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アンモニウムマグネ
シウムのような無機物。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％
、より好ましくは約３〜約１０重量％、なおより好ましくは約３〜約６重量％の
範囲であり得る。
顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、従って処方物において「接着
剤」として役立つ物質のことをいう。結合剤は、希釈剤またはバルキング剤（ｂ
ｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）中で既に利用可能な粘着性強度を加える。適切な結
合剤には、以下が挙げられる：スクロースのような糖；小麦、コーンライスおよ
びジャガイモから誘導されるデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガン
トのような天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アル
ミニウムカルシウムのような海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのよう
なセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アンモニウムマグネ
シウムのような無機物。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％
、より好ましくは約３〜約１０重量％、なおより好ましくは約３〜約６重量％の
範囲であり得る。
【００３８】 滑沢剤とは、錠剤、顆粒剤などが、圧縮された後、摩擦または摩耗を減少させ
ることによって鋳型または型から離すことが可能となるように、投薬形態へ添加
される物質をいう。適切な滑沢剤には、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムのような金属性ス
テアレート；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ルおよびｄ’ｌ−ロイシンのような水溶性滑沢剤。滑沢剤は、顆粒の表面上、お
よび顆粒と錠剤プレスのパーツとの間に存在しなければならないので、通常、圧
縮の直前の工程で添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量
％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０
．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
ることによって鋳型または型から離すことが可能となるように、投薬形態へ添加
される物質をいう。適切な滑沢剤には、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムのような金属性ス
テアレート；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ルおよびｄ’ｌ−ロイシンのような水溶性滑沢剤。滑沢剤は、顆粒の表面上、お
よび顆粒と錠剤プレスのパーツとの間に存在しなければならないので、通常、圧
縮の直前の工程で添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量
％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０
．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００３９】 グライデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、ケーキングを防止し、そして顆粒の流れ
特性を改良し、その結果、流れが滑らかで均一となる材料である。適切なグライ
デントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグライデント
の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜
約２重量％の範囲であり得る。
特性を改良し、その結果、流れが滑らかで均一となる材料である。適切なグライ
デントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグライデント
の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜
約２重量％の範囲であり得る。
【００４０】 着色剤は、組成物または投薬形態へ色を提供する賦形剤である。このような賦
形剤には、食品グレード色素、および適切な吸着剤（例えば、クレイまたは酸化
アルミニウム）に吸着された食品グレード色素が挙げられ得る。着色剤の量は、
組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％
で変化し得る。
形剤には、食品グレード色素、および適切な吸着剤（例えば、クレイまたは酸化
アルミニウム）に吸着された食品グレード色素が挙げられ得る。着色剤の量は、
組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％
で変化し得る。
【００４１】 バイオアベイラビリティーとは、基準またはコントロールと比較しての、活性
薬剤成分または治療的部分が投与される投薬形態から全身性循環へ吸収される速
度および程度をいう。
薬剤成分または治療的部分が投与される投薬形態から全身性循環へ吸収される速
度および程度をいう。
【００４２】 錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法は、直接圧縮
および充填法によって生成される顆粒の圧縮のような乾燥方法、または湿潤方法
あるいは他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセ
ル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた周知である。
および充填法によって生成される顆粒の圧縮のような乾燥方法、または湿潤方法
あるいは他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセ
ル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた周知である。
【００４３】 本開示に対する、材料および方法の両方に対する多くの改変、変化および代替
が実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、変化および代
替が、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
が実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、変化および代
替が、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4184 Ａ６１Ｋ 31/4184 31/437 31/437 31/439 31/439 31/4402 31/4402 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4458 31/4458 31/451 31/451 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/495 31/495 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5415 31/5415 31/55 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 11/04 11/04 11/06 11/06 27/14 27/14 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 ピウィンスキ， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， クリントン タウンシップ， サドル リッジ ドライブ ６ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA21 AA22 BA44 MA01 MA02 MA05 ZA622 ZA632 4C086 AA01 AA02 BA03 BA07 BB03 BC21 BC27 BC38 BC39 BC42 BC50 BC51 BC89 CB05 MA03 MA05 MA35 MA41 MA52 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA62 ZA63 ZB13 ZC42 ZC45 4C206 AA01 AA02 FA01 FA03 MA03 MA05 MA55 MA61 MA72 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA62 ZA63 ZC42 ZC45
Claims (32)
- 【請求項１】 治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニス
トまたはその薬学的に受容可能な誘導体； 治療有効量の少なくとも１種のＨ3アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能
な誘導体；および 治療有効量の少なくとも１種のＨ1アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能
な誘導体 を組み合わせて含む、薬学的組成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり１〜１，０００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり１０〜５００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり５０〜２００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ3アンタゴ
ニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量当
たり１〜１，０００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ3アンタゴ
ニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量当
たり１〜５００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ3アンタゴ
ニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量当
たり１〜５０ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ1アンタゴ
ニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量当
たり１〜２００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ1アンタゴ
ニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量当
たり１〜１００ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ1アンタ
ゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単位投薬量
当たり２〜１０ミリグラムの量で存在する、組成物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキ
ニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化１】 を有する化合物であって、ここでＺが、以下： 【化２】 であり、ここで、ＢがＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮＲ 6 Ｒ7であり、 ｍ＝０または１であり、 ＰはＲ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして ＹはＨ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6ＣＯＲ2 であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同じであっても異なってい
てもよく； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であり；
ＴはＲ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；またはＲ2−
架橋シクロアルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇであり、ここでｎ＝１〜６
であり、 ＧはＨ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯＮＲ6 Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ
Ｒ6Ｒ7であり、ただし、ｎが１でない場合、ＧはさらにＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7または
ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、またはＯＣＦ3から独立して選
択される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし、
Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、該ＮＲ6Ｒ7は、Ｃ5〜Ｃ6環の一部を
形成し得、ここで、０〜２個の環のメンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、さらにただし、該Ｃ5〜Ｃ6環は、該環上に置換基を
含み得、該置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からなる群か
ら選択される、薬学的組成物。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキ
ニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化３】 を有する化合物およびその立体異性体であって、ここで、Ｒ＝Ｈ；ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2または 【化４】 である、薬学的組成物。 - 【請求項１３】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキ
ニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化５】 を有する化合物であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ
；または 【化６】 である、薬学的組成物。 - 【請求項１４】 前記ニューロキニンアンタゴニストがＲ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ2 を有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
- 【請求項１５】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ3アンタ
ゴニストは、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、インペンタミ
ン、ミフェチジン、チオぺラミド、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫ
Ｆ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣ
Ｌ−１１９９、１Ｈ−イミダゾール−４−ペンタナミン、クロザピンおよびＮ−
（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル］フェニル］メチル］ウレアからなる群から選択される、薬学的組
成物。 - 【請求項１６】 請求項１５に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ3アン
タゴニストがＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］フェニル］メチル］ウレアである、薬学的組成
物。 - 【請求項１７】 前記Ｈ3アンタゴニストがＧＴ−２３３１である、請求項
１５に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１８】 前記Ｈ1アンタゴニストがエタノールアミン、エチレンジ
アミン、アルキルアミン、フェノチアジン、またはピペリジンである、請求項１
に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１９】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記Ｈ1アンタ
ゴニストが、セテリジン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリ
バスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジ
ン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシ
ロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレ
チリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、
レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベ
ラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テル
フェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリポリ
ジンからなる群から選択される、薬学的組成物。 - 【請求項２０】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項１９
に記載の薬学的組成物。 - 【請求項２１】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン
である、請求項１９に記載の薬学的組成物。 - 【請求項２２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、薬学的に受容可
能なキャリア、うっ血除去薬、鎮咳剤および去痰薬からなる群から選択される、
１つ以上の物質をさらに含有する、薬学的組成物。 - 【請求項２３】 喘息、アレルギー性鼻炎、くしゃみ、そう痒鼻水（ｉｔｃ
ｈｉｎｇ ｒｕｎｎｙ ｎｏｓｅ）、鼻のうっ血、目の発赤、流涙、目または口
蓋のかゆみ、ぜん鳴、後鼻漏症状に関連する咳、ならびにこのような処置が必要
な哺乳動物におけるアレルギーに関連する呼吸性障害を処置するための方法であ
って、該処置は、治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニスト
、またはその薬学的に受容可能な誘導体；治療有効量少なくとも１種のＨ3アン
タゴニスト、またはその薬学的に受容可能な誘導体；および治療有効量の少なく
とも１種のＨ1アンタゴニスト、またはその薬学的に受容可能な誘導体を組み合
わせて含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項２４】 請求項２３に記載の方法であって、前記ニューロキニンア
ンタゴニストが、以下の一般式： 【化７】 を有する化合物であり、ここで、Ｚは、 【化８】 であり、ここで、Ｂは、ＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7であり、 ｍ＝０または１であり、 ＰはＲ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして ＹはＨ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6ＣＯＲ2 であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同じであっても異なってい
てもよく； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であり；
ＴはＲ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；またはＲ2−
架橋シクロアルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇであり、ここでｎ＝１〜６
であり、 ＧはＨ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯＮＲ6 Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ
Ｒ6Ｒ7、ただし、ｎが１でない場合、ＧはさらにＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6（
ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、またはＯＣＦ3から独立して選
択される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし、
Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、該ＮＲ6Ｒ7は、Ｃ5〜Ｃ6環の一部を
形成し、ここで、０〜２の環のメンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2−か
らなる群から選択され得、さらにただし、該Ｃ5〜Ｃ6環は、該環上に置換基を含
み得、該置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からなる群から
選択される、方法。 - 【請求項２５】 請求項２３に記載の方法であって、前記ニューロキニンア
ンタゴニストが、以下の一般式： 【化９】 を有する化合物であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ
；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2；または 【化１０】 である、方法。 - 【請求項２６】 請求項２３に記載の方法であって、前記ニューロキニンア
ンタゴニストが、以下の一般式： 【化１１】 を有する化合物であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ
；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2；または 【化１２】 である、方法。 - 【請求項２７】 前記ニューロキニンアンタゴニストがＲ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ
Ｍｅを有する化合物である、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２８】 請求項２３に記載の方法であって、前記Ｈ3アンタゴニス
トが、チオぺラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イン
ペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９
１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣＬ−１
１９９、１Ｈ−イミダゾール−４−ペンタナミン、クロザピンおよびＮ−（３，
５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル］フェニル］メチル］ウレアからなる群から選択される、方法。 - 【請求項２９】 請求項２８に記載の方法であって、前記Ｈ3アンタゴニス
トがＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［［４−［（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］フェニル］メチル］ウレアである、方法。 - 【請求項３０】 請求項２３に記載の方法であって、前記Ｈ1アンタゴニス
トが、セテリジン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチ
ン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カ
レバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタ
ジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジ
ン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカ
バスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチ
ン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナ
ジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリポリジンか
らなる群から選択される、方法。 - 【請求項３１】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項３０
に記載の方法。 - 【請求項３２】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン
である、請求項３０に記載の方法。
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