MXPA04007752A - Terapia de combinacion para tratamiento de esquizofrenia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un nuevo tratamiento para esquizofrenia. Se ha descubierto que la esquizofrenia respondera a la combinacion de un antisicotico atipico y un compuesto valproato. Esta combinacion es especialmente util para aminorar los sintomas agudos de esquizofrenia. La invencion tambien se extiende a nuevas formulaciones que contienen un antisicotico en combinacion con un compuesto de valproato.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA TRATAMIENTO DE ESQUIZOFRENIA La presente invención se dirige al uso de un compuesto valproato y un antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia. Otros aspectos de la invención están dirigidos a composiciones farmacéuticas que contienen tanto un compuesto valproato como un antipsicótico atípico.

ANTECEDENTES Las condiciones psicóticas como la esquizofrenia y los desórdenes relacionados (como desorden esquizoafectivo) son enfermedades complejas y heterogéneas de etiología incierta que afligen aproximadamente entre 1 y 2% de la población mundial. La esquizofrenia se caracteriza por tener "síntomas positivos" (alucinaciones, delusiones, y desorganización conceptual), y "síntomas negativos'1 (apatía, retiro social, conmoción, y pobreza de vocabulario). La actividad anormal del neurotransmisor dopamina es una característica de la esquizofrenia. La actividad dopaminérgíca se reduce en el sistema mesocortical (produciendo síntomas negativos) y se intensifica en el sistema mesolímbico (produciendo síntomas positivos o psicóticos). Dado que la mayoría de los signos visibles de la esquizofrenia están asociados con exceso de actividad dopaminérgica, la terapia de medicamentos inicial se enfoca en bloquear los receptores de dopamina en el Sistema Nervioso Central. La clorpromazina fue el primer agente de este tipo en ser desarrollado para la esquizofrenia, a partir de 1950. La clorpromazina tiene gran afinidad por el receptor D2, funcionando como un antagonista de ese receptor. Una cantidad de otros antagonistas D2 fue desarrollada posteriormente. Estos antagonistas D2 incluyen tioridazina, flufenazina, haloperidol, tioxanteno, flupentixol, molindona, y loxapina. Estos antagonistas D2 son efectivos para tratar posibles síntomas de esquizofrenia, pero tienen poco o ningún efecto sobre los síntomas negativos. Una desventaja adicional de los antagonistas D2 es la alta incidencia de efectos colaterales extrapiramídales, incluyendo rigidez, convulsiones, brad iquinesía (movimiento lento) y bradifrenia (pensamiento lento) así como disquinesias y distonias tardías. Debido a los significativos efectos colaterales y a la eficacia limitada asociados con los antagonistas D2, los investigadores intentaron encontrar nuevos agentes antipsicóticos que tuvieran diferentes mecanismos de acción. Los investigadores observaron otros neurotransmisores en el sistema nervioso central para determinar qué impacto, si lo había, podrían tener sobre la esquizofrenia. Los neurotransmisores que habían sido estudiados incluyeron la serotonina ("5HT") y el ácido gamma-aminobutírico ("GABA"). Los investigadores habían evaluado también la habilidad de los inhibidores de la fosfolipasa, antagonistas de neuroquinina, moduladores AMPA, y antagonistas opioides para aliviar la esquizofrenia. Estos esfuerzos condujeron al desarrollo de una nueva clase de antipsicóticos que aliviaran la esquizofrenia por medio de la transmisión serotonérgica en el sistema nervioso central. Estos agentes son conocidos comúnmente como los "antipsicóticos atípicos". Todos los antipsicóticos atípicos están ligados a los receptores 5HT2 en el sistema nervioso central. Estos compuestos actúan como antagonistas de serotonina en estos receptores 5HT2. Una discusión detallada del mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos está descrita por Lieberman y coautores, Biol. Psychiatry 1998:44:1099-1177. Ejemplos de estos agentes incluyen clozapina, olanzapina, y risperidona. Al menos dos receptores GABA distintos han sido identificados hasta la fecha: GABAA y GABAB. Wassef y coautores. J. Clin Psycopharmacol 1999; 19:222-232. Los investigadores postularon que los agonistas GABAB podían tener utilidad en la esquizofrenia, dado que estos agonistas regulan hacia abajo la transmisión dopaminérgica en el sistema nervioso central. Ejemplos de estos agonistas GABA incluyen las benzodiazepinas (como Valium, librium, etc.), GABA vinil, y ácido valproico. A pesar de la promesa teórica, los estudios clínicos con estos agonistas GABAB han producido resultados diversos, Wassef supra.

Los investigadores también intentaron tratar la esquizofrenia usando combinaciones de drogas con diferentes mecanismos de acción. Wasef y coautores reportaron el uso de un antagonista D2 (haloperidol) en combinación con un agonista GABAB (divalproex sodio) para aliviar las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia. J. Clin Psycopharmacol Vol 20 No. 3 357-361 (2000). Wassef y coautores evaluaron la combinación en una prueba clínica en la que participaron 12 pacientes. El grupo en tratamiento recibió haloperidol e divalproex sodio. El grupo control recibió haloperidol solo. El grupo en tratamiento mostró una mejora mayor que el grupo control. Los autores concluyeron que estas combinaciones ameritaban un estudio adicional. Kausen y coautores reportaron un estudio que involucró a 14 pacientes esquizofrénicos crónicos que habían sido mantenidos con clozapina (un antipsicótico atípico) al menos durante los últimos 2 años (Neuropsychobiology 11:59-64 (1984). Se suministró valproato de sodio a estos pacientes durante 90 días y luego fue descontinuado. Los síntomas de los pacientes fueron evaluados mientras recibían la combinación y con la clozapina sola. El valproato no tuvo ningún efecto significativo en los síntomas de los pacientes. Mientras la clozapina ha mostrado eficacia significativa en el control de los síntomas negativos de la esquizofrenia, su uso amplio también ha llamado la atención acerca de algunos efectos colaterales serios. Uno de los efectos colaterales más serios son los ataques. Balen reportó sobre el uso de valproato profilácticamente para prevenir ataques en pacientes que tomaban clozapina (Int. J. Psychiatry Clin. Prat. ¾ (249-251) (1999) No se describieron impactos sobre los síntomas de esquizofrenia. Tañer y coautores también describieron resultados similares Int. J. Psychiatry Clin Pract. 2/1 (53-55) (1998). En vista de la amplia incidencia de la esquizofrenia y de los significativos costos asociados con esta enfermedad, nuevos regímenes de tratamiento aún permanecen como una valiosa contribución a la ciencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, ha sido descubierto un nuevo régimen terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. Se ha descubierto que la esquizofrenia puede ser tratada administrando concurrentemente a un paciente con esquizofrenia, un antipsicótico atípico y un compuesto valproato. En una modalidad posterior, ha sido descubierto que esta combinación es especialmente benéfica para tratar esquizofrénicos durante la fase aguda de su enfermedad. La fase aguda está caracterizada como una fase psicótica florida. Esta puede incluir comportamientos violentos o peligrosos, alucinaciones, delusiones, hostilidad, comportamiento bizarro, paranoia, etc. Durante su fase aguda, es casi imposible para los pacientes funcionar en condiciones sociales normales. Los pacientes típicamente son hospitalizados durante esta fase aguda. Esta fase aguda también está referida típicamente a una psicosis asociada con esquizofrenia. La adición de un compuesto valproato mejorará la recuperación de los pacientes de esta fase aguda de esquizofrenia. Los síntomas de la psicosis se apaciguarán más rápidamente que en un paciente que sólo está tomando un antipsicótico atípico. De esta manera, el valproato servirá para acortar el periodo de tiempo que el paciente muestra estos síntomas visibles de la psicosis y potencialmente acortará la duración de su hospitalización. La combinación de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico también es útil en el tratamiento de otras enfermedades mentales, aparte de la esquizofrenia. La psicosis está asociada frecuentemente con esquizofreniformia y demencia. La psicosis asociada con estas enfermedades remitirá a una velocidad mayor cuando el paciente es tratado con la combinación de esta invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A) ESQUIZOFRENIA La esquizofrenia, un desorden psicótico mayor, es una condición crónica que frecuentemente tiene efectos devastadores en la vida de los pacientes y acarrea un alto riesgo de suicidio y otros comportamientos que amenazan la vida. Las manifestaciones del desorden incluyen múltiples procesos psicológicos, incluyendo percepción (como alucinaciones), ideación, prueba de la realidad (como delusiones), emoción (como decaimiento, afecto inapropiado) procesos de pensamiento (como dificultad para asociaciones), y comportamiento (como catatonía, desorganización). Las características de comportamiento y psicológicas de la esquizofrenia están asociadas con una variedad de deterioros en la funcionalidad social y ocupacional. Las principales manifestaciones de la esquizofrenia están descritas en términos de síntomas positivos y negativos (déficit), y síntomas desorganizados. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, deluciones, comportamiento bizarro, hostilidad, negativa a cooperar, e ideación paranoica. Los síntomas negativos incluyen amplitud e intensidad restringida de la expresión emocional (decaimiento afectivo), pensamiento y productividad del lenguaje reducidos (alogia), anhedonia, apatía, e iniciación disminuida del comportamiento dirigido a objetivos (avolición). Los síntomas desorganizados incluyen desorganización en el habla (desorden del pensamiento) y en el comportamiento y atención pobre. Los subtipos de esquizofrenia los tipos paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado, y residual. El manejo de la esquizofrenia usualmente involucra una variedad de intervenciones (como manejo psiquiátrico, intervenciones psicosociales, terapia de medicamentos, terapia electroconvulsiva, etc.), dirigidas a reducir la frecuencia, severidad, y consecuencias psicosociales de los episodios agudos y a reducir la morbilidad y mortalidad generales del desorden. La mayoría de los pacientes alternan entre episodios psicóticos agudos y fases estables con remisión total o parcial. Durante la fase aguda de la esquizofrenia, que es una fase psicótico florida, el tratamiento está dirigido a aliviar o reducir los síntomas agudos, incluyendo comportamientos violentos y otros peligrosos, mientras mejora el funcionamiento de roles. Frecuentemente durante esta fase aguda, los pacientes muestran alucinaciones y/o deluciones (síntomas positivos), pensamiento severamente desorganizado, y usualmente son incapaces de cuidar de sí mismos apropiadamente. Los síntomas negativos con frecuencia también aumentan en severidad durante los episodios agudos. Es durante esta fase aguda que la combinación de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico tiene su mayor eficacia. La adición de un compuesto valproato acelerará la tasa a la cual el paciente se recupera de la fase aguda de esta enfermedad. Los síntomas psicóticos asociados con esta fase de la enfermedad se disiparán más rápidamente con la adición de un compuesto valproato al régimen de tratamiento. La fase aguda de la esquizofrenia también se conoce como una exacerbación aguda de esquizofrenia, psicosis aguda asociada con esquizofrenia, y esquizofrenia aguda. Para los propósitos de esta solicitud, estos términos deben ser tratados como sinónimos. Durante la fase de estabilización, que está caracterizada por una severidad decreciente de los síntomas psicóticos agudos, la terapia está dirigida a minimizar el stress y proporcionar apoyo para reducir la posibilidad de recaída, mejorando el retorno del paciente a la vida comunitaria, y facilitando la reducción continuada de los síntomas y la consolidación de la remisión. Esta fase puede durar un periodo de 6 meses o más, después del inicio de un episodio agudo. Durante esta fase de la enfermedad, los pacientes también se pueden beneficiar de la combinación de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico. Esta combinación puede reducir la incidencia de los síntomas positivos de la esquizofrenia y reducir la tasa de recaída al estado agudo. Una vez que los síntomas se han estabilizado relativamente, el desorden entra en la fase estable (también conocida comúnmente como la fase de mantenimiento). El tratamiento durante esta fase está dirigido a mantener el nivel de funcionamiento y calidad de vida de los pacientes, al tiempo que previene la recaída. La combinación de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico puede ayudar a prevenir recaídas hacia la fase aguda de la esquizofrenia. Otros beneficios para los esquizofrénicos de la administración concurrente de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico serán apreciados por los conocedores de la materia.

Puede encontrarse información adicional del diagnóstico y tratamiento de la esquizofrenia en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Revisado, 4a. Ed. (2000), ("DSM-IV-TR"). El DSM-IV-TR fue preparado por el Equipo de Nomenclatura y Estadísticas de la Asociación Siquiátrica Americana. Los pacientes que podrían considerarse esquizofrénicos de acuerdo al criterio DSM comúnmente se beneficiarán de la administración concurrente de un antipsicótico atípico y un compuesto valproato.

B) ANT1PSICÓTICOS ATÍPICOS Los antipsicóticos atípicos también son conocidos para los conocedores de la materia. La característica esencial de un antipsicótico atípico es que tiene un alto nivel de afinidad con el receptor 5HT2 y funciona como un antagonista de serotonina en ese receptor. Si bien el mecanismo exacto por el cual estos compuestos ejecutan su efecto antipsicótico aún está bajo revisión, se cree que al menos parte de su eficacia proviene de su habilidad para modular la transmisión serotonérgica en el sistema nervioso central. Aunque los antipsicóticos atípicos frecuentemente tienen afinidad por los receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central, son mucho menos potentes como antagonistas dopaminérgicos que los antipsicóticos clásicos, como clorpromazina, haloperidol, etc. Para una discusión detallada de estos compuestos y su mecanismo de acción, dirigimos la atención del lector hacia Blin, Comparative Review of New Antipsychotics, Can J. Psychiatry, Vol 44, 235-242 Abril 1999. Adicionalmente a su mecanismo de acción diferente, los antipsicoticos atípicos pueden ser diferenciados de los antipsicoticos clásicos basándose en su perfil de efectos colaterales. Los antipsicoticos atípicos están asociados con una incidencia significativamente reducida de los síntomas extrapiramidales agudos, especialmente distonias, cuando se comparan con un antipsicótico típico como el haloperidol. (Beasley y coautores, Neurophsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996)). Como se usa en esta solicitud, el término "antipsicótico atípico" incluye, pero no está limitado a, olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, zotepina, epli vanserin, MDL 100 907, iloperidona, perospirona, blonanserin, Org-5222, SM-13496, apriprazol y ziprasidona. Cualquier otro compuesto que tenga un perfil farmacológico análogo al de los compuestos ejemplificados arriba también deben ser considerados como incluidos en el término antipsicótico atípico, aún si este compuesto es descubierto después de presentada esta solicitud. La olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3.b][1 ,5]benzodiazepina, es un compuesto conocido y está descrito en la patente estadounidense No. 5,229,382 como útil para el tratamiento de la esquizofrenia, desorden esq uizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leves, y psicosis. La patente estadounidense No. 5,229,382 está incorporada aquí como referencia en su totalidad. La olanzapina es comercializada por Eli Lilly. La dosis recomendada alcanza desde 2.5 mg. Hasta 15 mg. Por día. Una discusión detallada de la olanzapina, su programación de dosis, efectos colaterales potenciales, etc., puede encontrarse en AHFS, Drug Information 2000, página 2135, el cual es publicado por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (editor-McEvoy). La clozapina, 8-cloro-11 -(4-metil-1 -piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1 ,4]diezepina, está descrita en la patente estadounidense No. 3,539,573, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia está descrita por Hanes y coautores, Psychopharmacol. Bu//., 24, 62 (1988). La clozapina es comercializada por Novartis. Las dosis diarias alcanzan desde 25 mg/diarios hasta 900 mg/diarios. Una discusión detallada de la clozapina, su esquema de dosis, efectos colaterales potenciales, etc., puede encontrarse en AHFS, Drug Information 2000, página 2135, el cual es publicado por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (editor-McEvoy). La risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-bencisoxasol-3-ilo)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1,2-a]pirimi-dina-4-ona, y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticos están descritos en la patente estadounidense No. 4,804,663, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La risperidona es comercializada por Janssen. Las dosis diarias alcanzan desde 1 mg/diarios hasta 16 mg/diarios. Una discusión detallada de la clozapina, su esquema de dosis, efectos colaterales potenciales, etc., puede encontrarse en AHFS, Drug Information 2000, página 2142, el cual es publicado por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (editor-McEvoy ). La sertindola, 1-[2-[4-[5-cloro-1 -(4-fluorofenilo)-1 H-indol- 3 - i I o ] - 1 -piperidinil]etil]imidazolina-2-ona, está descrita en la patente estadounidense No. 4,710,500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia está descrito en las patentes estadounidenses Nos. 5.112.838 y 5,238,945. Las patentes estadounidenses Nos. 4,710,500; 5,112,838; y 5,238,945 están incorporadas aquí como referencia en su totalidad. Las dosis diarias alcanzan hasta 10 mg. por día. La quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazep i n- 11 -il-1 -piperazinil)etoxi]etanol, y su actividad en ensayos que demostraron utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, están descritos en la patente estadounidense No. 4,879,288, la cual está incorporada aquí como referencia en su totalidad. La quetiapina es administrada típicamente como su sal (E)-2-butenodiato (2:1). Es comercializada por Astra Zeneca. Las dosis diarias alcanzan desde 25 mg. por día hasta 750 mg. por día. Una discusión detallada de la quetiapina, su esquema de dosis, efectos colaterales potenciales, etc., puede encontrarse en AHFS, Drug Information 2000, página 2142, el cual es publicado por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (editor-McEvoy). La ziprasidona, 5-[2-{4-(1 ,2-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, es administrada comúnmente como monohidrato de clorhidrato. El compuesto está descrito en las patentes estadounidenses Nos. 4,831,031 y 5,312,925. Su actividad en ensayos en los cuales demostró utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia están descritos en la patente estadounidense No. 4,831,031. Las patentes estadounidenses Nos. 4,831,031; 5,312,925 y 5,312,925 están incorporadas aquí como referencia en su totalidad. Las dosis diarias alcanzan desde 5 mg diarios hasta 500 mg. diarios. La zotepina, 2-[(8-clorodibenzo[b,f]tiepina-10-il)oxi]-N,N-dimetiletilamina, es comercializada por Knoll bajo el nombre comercial Zoleptil®. Está aprobada para su uso como antipsicótico en Japón y Alemania. Las dosis diarias para adultos alcanzan desde 25 mg por día hasta 300 mg. por día. La perospirona es comercializada en Japón para la esquizofrenia por Yoshitomi. Las dosis diarias alcanzan desde 30 mg hasta 300 mg. Información adicional acerca del compuesto puede obtenerse de Sumitomo Pharmaceutical, de Japón. La blonanserina está en desarrollo como un antipsicótico en Japón por Dainippon Pharmaceuticals. Actualmente se reporta en pruebas de fase III. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Dainippon. El apiprazol está en desarrollo como un antipsicótico en Europa y los Estados Unidos por Bristol-Myers Squibb. Se reporta que está en pruebas de fase III en humanos. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Bristol-Myers Squibb.

El SM-13496 está en desarrollo como un antipsicótico por Astra Zeneca, y con base en información pública disponible está en pruebas clínicas en fase II. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Astra-Zeneca. El Org-5222 está en desarrollo como un antipsicótico por Organon de los Países Bajos, y se reporta en pruebas clínicas de fase II. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Organon. El MDL 100,907 está en desarrollo como un antipsicótico por Aventis. Se reporta que está en pruebas de fase III en Europa. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en la patente estadounidense No. 6,063,793. La iloperidona está en desarrollo como un antipsicótico por Novartis y se reporta que está en pruebas de fase III en Europa. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Novartis. La epilvanserina estuvo en desarrollo por Sanofi-Synthelabo como un antipsicótico. Mayor información acerca de cómo preparar el compuesto e información relevante de dosis puede ser obtenida en Sanofi.

C) COMPUESTOS VALPROATO Varios compuestos valproato actualmente están disponibles comercialmente en Estados Unidos o han sido descritos en la literatura. Uno de estos compuestos es el ácido valproico. El ácido valproico puede ser representado por la siguiente estructura: El ácido valproico está disponible comercialmente en Abbott Laboratories de Abbott Park, Illinois. Los métodos para su síntesis están descritos en Oberreit, Ver.29, 1998 (1896) y Keil, Z. Physiol. Chem. 282, 137 (1947). Su actividad como un compuesto antiepiléptico está descrita en Physician Desk Reference, 52a. Edición, página 421 (1998). Por ingestión oral, la porción ácida se disocia en el tracto gastrointestinal para formar una porción carboxilato (es decir, un ion valproato). La sal de sodio del ácido valproico también se conoce en la materia como un agente anti-epiléptico. También es conocido como valproato de sodio y está descrito en detalle en The Merck Index, 12a. Edición, página 1691 (1996). Puede encontrarse descripciones adicionales en Physician Desk Reference, 52a. Edición, página 417 (1998).

El sodio divalproex es efectivo como un agente antiepiléptico y también se usa para la migraña y el desorden bipolar. Los métodos para su preparación pueden encontrarse en las patentes estadounidenses Nos. 4,988,731 y 5,212,326, el contenido de las cuales se incorpora aquí como referencia. Como el ácido valproico, también se disocia dentro del tracto gastrointestinal para formar un ion valproato. El sodio divalproex puede obtenerse en Abbott Laboratories. Las dosis para el sodio divalproex, ácido valproico y valproato de sodio son similares. Ellas alcanzan desde 250 mg. por día hasta 1 gramo por día, en paciente seleccionados hasta 2 gramos por día y en ocasiones hasta 5 gramos por día. Una discusión detallada de estos tres compuestos, su farmacología, efectos colaterales, esquema de dosis, etc., puede encontrarse en AHFS, Drug Information 2000, página 2142, el cual es publicado por la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (editor-McEvoy). Además de estos compuestos específicos, una persona conocedora de la materia podría reconocer fácilmente que la porción carboxílica del compuesto valproato puede ser funcionalizada en una variedad de formas. Esto incluye formar compuestos que fácilmente metabolicen in-vivo para producir valproato, como la amida de valproato (valproimida) así como otras amidas y ésteres del ácido farmacéuticamente aceptables (como profármacos). Esto incluye también formar una variedad de sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables que son útiles incluyen, pero no están limitadas a cationes basados en metales alcalinos o metales de tierras alcalinas como litio, sodio, potasio, calcio, sales de magnesio y aluminio y las sales de amonio cuaternario no tóxico similares y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina , piperidina, piperazina y similares. Otros compuestos posibles incluyen amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables. "Ester farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos ésteres que retienen, sobre hidrólisis del enlace éster, la efectividad biológica y las propiedades del ácido carboxílico y no son indeseables biológicamente o de otra forma. Para una descripción de los ésteres farmacéuticamente aceptables como profármacos, véase Bundgaard, E., ed., (1985) Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Ámsterdam, el cual está incorporado aquí como referencia. Estos ésteres están formados típicamente del correspondiente ácido carboxílico y un alcohol. Generalmente, la formación de éster puede lograrse mediante técnicas sintéticas convencionales. (Véase, como ejemplo, March Advanced Organic Chemistry, 3a. Edición., John Wiley & Sons, Nueva York p. 1157 (1985) y las referencias citadas allí, y Mark y coautores. Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, Nueva York (1980) los cuales están incorporados aquí como referencia. El componente de alcohol del éster generalmente comprenderá (i) un alcohol alifático C2-C12 que puede o no contener uno o más enlaces dobles y puede o no contener carbonos ramificados o (ii) un aromático C7-C12 o alcoholes heteroaromáticos. Esta invención también contempla el uso de aquellas composiciones que son ésteres y están descritas aquí y el mismo tiempo son sus sales farmacéuticamente aceptables. "Amida farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas amidas que retienen, sobre hidrólisis del enlace amida, la efectividad biológica y las propiedades del ácido carboxílico y no son indeseables biológicamente o de otra forma. Para una descripción de las amidas farmacéuticamente aceptables y profármacos, véase Bundgaard, H., Ed., (1985) Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Ámsterdam. Estas amidas típicamente están formadas a partir del correspondiente ácido carboxílico y una amina. Generalmente, la formación de amida puede lograrse mediante técnicas sintéticas convencionales. (Véase, como ejemplo, March Advanced Organic Chemistry, 3a. Edición., John Wiley & Sons, Nueva York p. 1157 (1985) y Mark y coautores. Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, Nueva York (1980) los cuales están incorporados aquí como referencia. Esta invención también contempla el uso de aquellas composiciones que son amidas, y que están descritas aquí, y al mismo tiempo son sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en esta solicitud, cualquier referencia a "valproato" o a "compuesto valproato" debe ser interpretada como que incluye un compuesto que se disocia dentro del tracto gastrointestinal, o en un medio de disolución in-vitro, para producir un ion valproato, incluyendo, pero no limitado a, ácido valproico, la sal de sodio de valproato, sodio divalproex, cualquiera de las varias sales de ácido valproico descritas anteriormente, y cualquiera de las profármacos de ácido valproico descritas anteriormente. El sodio divalproex es el compuesto valproato preferido de la presente invención.

D) ADMINISTRACIÓN Como se señaló anteriormente, se ha descubierto que la esquizofrenia puede ser tratada administrando concurrentemente a un paciente (en este caso, humano) con esta necesidad, un antipsicótico atípico y un compuesto valproato. Se ha descubierto que esta combinación es especialmente útil durante las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia. Los síntomas agudos de la esquizofrenia remitirán más rápidamente en los pacientes que sean tratados con un compuesto valproato y un antipsicótico atípico. La terapia de combinación es especialmente útil en el alivio de los síntomas positivos de la esquizofrenia (como alucinaciones, delusiones, paranoia, hostilidad, etc.) Como se usa en esta solicitud, el término "administración concurrente" se refiere a administrar el compuesto valproato a un esquizofrénico a quien le ha sido prescrito (o ha consumido) al menos un antipsicótico atípico, en un momento apropiado, de tal manera que los síntomas del paciente puedan remitir. Esto puede significar administración simultánea del compuesto valproato y el antipsicótico atípico, o administración de las medicaciones a tiempos diferentes, pero apropiados. El establecimiento de un esquema de dosis correcto puede ser definido fácilmente por una persona versada en la materia, como un siquiatra, u otro médico. El rango de dosis al cual el antipsicótico atípico y el compuesto valproato será administrado concurrentemente puede variar ampliamente. La dosis específica puede elegirse por el médico de los pacientes tomando en cuenta la elección del antipsicótico particular, la severidad de la enfermedad de los pacientes, cualesquiera otras condiciones médicas o enfermedades que el paciente esté sufriendo, otras drogas que el paciente esté tomando y su potencial para causar una interacción o efecto adverso, la respuesta previa de los pacientes a estos antipsicóticos atípicos, etc. Como una guía general, sin embargo, el antipsicótico atípico y el compuesto valproato será administrado concurrentemente en un esquema de dosis mencionado a continuación: a) olanzapina: desde cerca de 0.25 a 50 mg., una vez al día; preferiblemente de 1 a 30 mg. una vez al día; y más preferible 1 a 25 mg. una vez al día; b) clozapina; desde cerca de 12.5 a 900 mg. diariamente; preferiblemente de cerca de 150 a 450 mg diariamente. c) risperidona: desde cerca de 0.25 a 16 mg. diariamente; preferiblemente de cerca de 2 - 8 mg diariamente. d) sertindole: desde cerca de 0.0001 a 1 mg/kg diariamente; e) quetiapina: desde cerca de 1.0 a 40 mg/kg. Administrado una vez al día o en dosis divididas; f) ziprasidona: desde cerca de 5 a 500 mg. diariamente; preferiblemente desde cerca de 50 a 100 mg. diariamente; g) zotepina: desde cerca de 25 a 500 mg. diariamente; más comúnmente desde cerca de 75 mg. hasta 300 mg/ día. h) divalproex sodio: desde cerca de 250 mg hasta 500 mg. diariamente; preferiblemente hasta 2500 mg por día. Esta guía refleja los rangos de dosis comunes para estas medicinas, generalmente aceptadas por la comunidad médica. Se presentan para ilustrar adicionalmente la invención y no deben ser interpretadas como un límite en manera alguna. El compuesto valproato y el antipsicótico atípico deben ser administrados concurrentemente en cantidades que sean efectivas para tratar la esquizofrenia del paciente. En términos más generales, se puede crear una combinación de la presente invención escogiendo una dosis de un antipsicótico atípico y una dosis del compuesto valproato de acuerdo con el espíritu de la guía anterior.

La terapia antipsicótica de la presente invención se lleva a cabo administrando un antipsicótico atípico junto con un compuesto valproato en cualquier manera que proporcione niveles efectivos de los compuestos en el cuerpo al mismo tiempo. El valproato es absorbido desde en tracto gastrointestinal mediante administración oral. Todos los antipsicóticos atípicos ejemplificados anteriormente, son absorbidos desde el tracto gastrointestinal. Típicamente, la combinación puede ser administrada oralmente. Sin embargo, la invención no está limitada a la administración oral. Cebe interpretarse que la invención cubre cualquier ruta de administración que sea apropiada para las medicinas involucradas y para el paciente. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para pacientes que son olvidadizos o que rehúsan tomar medicina por vía oral. Las inyecciones pueden ser apropiadas para pacientes que rehúsan sus medicamentos. Una de las drogas puede ser administrada por una ruta, por ejemplo, oral, y las otras pueden ser administradas por vía transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal, en circunstancias particulares. La vía de administración puede ser variada en cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de las drogas y la conveniencia del paciente y el cuidador.

E) FORMULACIONES El antipsicótico atípico y compuesto de valproato pueden ser administrados como una composición farmacéutica simple, y de la misma forma las composiciones farmacéuticas que incorporan ambos componentes son modalidades importantes de la presente invención. Estas composiciones pueden tomar cualquier forma física que sea conveniente para los farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas convenientes para la administración oral son preferidas particularmente. Estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva de cada uno de los compuestos, cuya cantidad efectiva está relacionada con la dosis diaria de los compuestos que van a ser administrados. Cada unidad de dosis puede contener las dosis diarias de todos los compuestos, o puede contener una fracción de las dosis diarias, como un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de dosis puede contener la dosis entera de uno de los compuestos y una fracción de la dosis de los otros compuestos. En este caso, el paciente tomaría diariamente una de las unidades de dosis de la combinación, y una o más unidades que contienen sólo los otros compuestos. Las cantidades de cada droga que va a estar contenida en cada unidad de dosis dependen de la identidad de las drogas elegidas para la terapia, y otros factores como la indicación para la cual se está suministrando la terapia antipsicótica. Los ingredientes inertes y manera de formular las composiciones farmacéuticas son convencionales, excepto por la presencia de la combinación de la presente invención. Los métodos de formulación usados en la ciencia farmacéutica pueden usarse aquí. Todos los tipos de composiciones usuales pueden usarse, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, aerosoles o polvos intranasales, pastillas, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde cerca de 0.5% hasta cerca de 50% de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y el tipo de composición que va a ser usado. La cantidad de los compuestos, sin embargo, es definida mejor como la cantidad efectiva, que es la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita este tratamiento. La actividad de las combinaciones antipsicóticas no depende de la naturaleza de la composición, por lo que las composiciones son elegidas y formuladas en cualquier forma de composición deseada. Se proveerá alguna discusión sobre diferentes composiciones, seguida de algunas formulaciones típicas. Las cápsulas son preparadas mezclando los compuestos con un diluyente apropiado y vaciando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias en polvo como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, celulosa especialmente cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, mannitol y sacarosa, harinas de grano y polvos similares comesti bles. Si se desea, las cápsulas pueden ser formuladas de manera tal que el contenido sea sacado de las cápsulas por el paciente antes de ser ingeridas. El medicamento puede ser diluido en comidas, jugos, etc., con el fin de simplificar la administración a aquellos que tienes dificultad para tragar. Por ejemplo, Abbott Laboratories vende una preparación conocida como Depakote Sprinke Capsules. Los métodos para fabricar esta forma de dosis podrían ser sencillos para los versados en la materia. Los medicamentos también pueden ser formulados en líquidos o jarabes, como es conocido en la materia, para simplificar su administración. El medicamento se disuelve en un liquido. Se agregan saborizantes, antioxidantes, estabilizadores, etc., como es conocido en la materia. Estas formas de dosis tienen utilidad particular con los pacientes ancianos, y los que tienen demencia. Las tabletas se preparan por compresión directa, mediante granulación húmeda, o mediante granulación seca. Sus formulaciones usualmente incorporan diluyentes, enlazantes, lubricantes y desintegrantes además del compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, mannitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de la celulosa en polvo también son útiles. Los enlazantes típicos para tabletas son sustancias como almidón, gelatina y azúcares como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales o sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El pol ieti feng I icol , etilcelulosa y ceras también pueden servir como enlazantes.

En una formulación de tabletas es necesario un lubricante para evitar que la tableta se perfore por quedarse pegada en el troquel. El lubricante se escoge de sólidos viscosos como talco, estearato de calcio y magnesio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son sustancias que aumentan de volumen cuando son humedecidas al romper la tableta y liberarse el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginos, y gomas. Más particularmente, almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja en polvo natural, resinas con intercambio de catión, ácido alginico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, pueden ser usados, así como también laurilsulfato de sodio. Las formulaciones entéricas frecuentemente son usadas para proteger un ingrediente activo del fuerte contenido ácido del estómago. Estas formulaciones son creadas cubriendo una dosis sólida con una capa de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos, y soluble en ambientes básicos. Las cubiertas de ejemplo son ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa. Las tabletas están cubiertas con frecuencia, con azúcar como saborizante y sellador. Los compuestos pueden ser formulados también como tabletas masticables, usando en la formulación grandes cantidades de sustancias de sabor agradable, como mannitol, como es ahora una práctica establecida. Formulaciones en tabletas de disolución instantánea también se usan ahora con frecuencia para asegurar que el paciente consume la forma de dosis, y para evitar la dificultad en tragar objetos sólidos que molesta a algunos pacientes. Cuando se desea administrar la combinación como supositorio, se pueden usar las bases usuales. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, la cual puede ser modificada por adición de ceras hasta alcanzar el punto de fusión lentamente. Las bases para supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también son de amplio uso. Los parches transdérmicos se han tornado populares recientemente. Típicamente, comprenden una composición resinosa en la cual se disolverán las drogas, o se disolverán parcialmente, la cual es mantenida en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Han aparecido muchas patentes en el campo recientemente. Otras composiciones en parche más complicadas también están en uso, particularmente aquellas que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales las drogas son bombeadas por acción osmótica.

F) NUEVO EMPAQUE Para mejorar la conveniencia del paciente, el antipsicótico atípico y el compuesto valproato pueden ser formulados en una forma de dosis simple. Alternativamente, el antipsicótico atípico y el compuesto valproato pueden estar cada uno en formas de dosis separadas, pero empacados en un contenedor sencillo para ser dispensado por el farmacéutico (como un empaque de ampolla). Este empaque típicamente está diseñado para ayudar a un paciente a cumplir con un régimen de dosis y a consumir todo el medicamento requerido. Ejemplos de este empaque son bien conocidos para los conocedores de la materia farmacéutica. Por ejemplo, Pfizer distribuye un antibiótico conocido como Zithromax ®. Los pacientes deben consumir 2 pildoras en el primer día y una pildora después durante 4 días para erradicar la infección. Para permitir que un paciente cumpla con una programación complicada como esta, Pfizer empaca el medicamento en un empaque de ampolla que comúnmente se conoce como Z-pack. Empaques similares se usan con esteroides en los cuales la dosis puede ser disminuida. Las pastillas anticonceptivas son otro ejemplo de empaque de fármacos para mejorar la conveniencia (como artículos de manufactura). El antipsicótico atípico y el compuesto valproato pueden ser incorporados en un empaque como este para mejorar la conveniencia del paciente. Si se desea, este empaque puede usarse aún si el antipsicótico atípico y el compuesto valproato están en forma de dosis simple. Las particularidades de este tipo de empaque serán fácilmente advertidas por los conocedores de la materia. Así como es bien conocido a los conocedores de la materia, el fármaco empacado incluirá un inserto que describe las drogas, sus dosis, posibles efectos colaterales e indicación. Así, se debe interpretar que la invención incluye un empaque que contiene al menos un compuesto valproato en combinación con un antipsicótico atípico. Esto puede ser en formas de dosis simples o separadas. El empaque incluirá un inserto que indique que la combinación debe ser usada para tratar esquizofrenia y exacerbaciones específicamente agudas de esquizofrenia.

G) OTRA ENFERMEDAD PSICÓTICA Como se dijo anteriormente, la combinación de un antipsicótico atípico y un compuesto valproato tendrá eficacia en psicosis asociadas con otras enfermedades mentales relacionadas con la esquizofrenia. Una de estas enfermedades es el desorden es uizof reniforme. La esquizofreniformia es una condición que muestra los mismos síntomas que la esquizofrenia, pero está caracterizada por un inicio agudo con resolución en dos semanas a seis meses. Frecuentemente, la esquizofreniformia se usa para describir un primer episodio esquizofrénico del paciente. El paciente presenta síntomas idénticos a los que se ven en la fase aguda de la esquizofrenia, pero en paciente no tiene historia previa de esquizofrenia. Los clínicos también se refieren a la esquizofreniformia como "esquizofrenia temprana". Los síntomas de los pacientes son similares a los que se muestran durante la fase aguda de la esquizofrenia (por ejemplo, comportamiento psicótico evidente) los cuales fueron descritos anteriormente en la sección A. La combinación de compuesto valproato y un antipsicótico atípico mejorará la tasa a la cual desaparece este comportamiento psicótico. La discusión anterior en las secciones B-F es igualmente relevante para tratar el desorden esquizofreniforme. Los mismos antipsicóticos atípicos pueden ser utilizados en las mismas dosis descritas anteriormente. De esta forma, los mismos compuestos valproato pueden ser utilizados en las mismas dosis descritas anteriormente. La forma de administración, formulaciones apropiadas, empaque de los productos, etc., son iguales que para la esquizofrenia. El comportamiento psicótico también puede estar asociado con la demencia. La demencia es un desorden mental orgánico caracterizado por una pérdida general de las habilidades intelectuales que comprende deterioro de la memoria, juicio, pensamiento abstracto, así como también cambios en la personalidad. Las causas más comunes de la demencia son el Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, y enfermedad de infarto múltiple. Si un paciente con demencia muestra comportamiento psicótico, la combinación de un compuesto valproato y un antipsicótico atípico mejorará la tasa a la cual esta psicosis se disipa. Como con la esquizofreniformia, la discusión anterior en las secciones B-F son igualmente relevantes para cualquier psicosis asociada con demencia. Los siguiente ejemplos se presentan para ilustrar más la invención. No deben ser interpretados como limitantes de la invención en manera alguna.

H) EJEMPLOS Las siguientes fórmulas típicas se proveen para el interés e información del científico farmacéutico.

FORMULACIÓN 1 Se prepara una cápsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Olanzapina 2.5 Divalproex sodio 500 Almidón seco 150 Estearato de magnesio 10 Total mg. 662.5 FORMULACIÓN 2 Se prepara una tableta usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Olanzapina 1.25 Divalproex sodio 250 Celulosa microcristalina 275 Dióxido de silicio, ahumado 10 Ácido esteárico 5 Total mg. 541.25 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas cada una de las cuales pesa 541.25 mg. FORMULACIÓN 3 prepara una tableta usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Risperidona 1.0 Divalproex sodio 500 Celulosa microcristalina 275 Dióxido de silicio, ahumado 10 Ácido esteárico 5 Total mg. 800 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas cada una de las cuales pesa 791 mg.

EJEMPLO 4 Este estudio, el cual fue aleatorio y doble ciego fue diseñado para examinar el potencial de beneficio incremental conferido por la combinación de un derivado valproato, divalproex sodio, con un agente antipsicótico atípico comúnmente usado (versus monoterapia antipsicótica) en pacientes hospitalizados por psicosis aguda asociada con esquizofrenia. Hay tres criterios clave usados para evaluar la eficacia del tratamiento de combinación usado en este ensayo: Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), (Kay y coautores, 1987); Escala de Evaluación Siquiátrica Breve - derivada de la PANSS (BPRS-d), y la Escala de Impresión Global Clínica (CGI) (Guy, 1976). Todas estas evaluaciones pueden usarse para evaluar la utilidad clínica de los agentes antipsicóticos. La PANSS está diseñada para medir la severidad de una sicopatología en pacientes con esquizofrenia. La subescala PANSS positiva examina síntomas positivos como delusiones y alucinaciones; mientras que la subescala PANSS negativa evalúa los síntomas negativos de la esquizofrenia, tales como decaimiento emocional y embotamiento afectuoso. La BPRS es otra evaluación estándar de sicopatología; tiene aspectos que se solapan con los de la PANSS y en consecuencia, puede ser derivada de la PANSS como se hizo en el caso de este estudio. La CGI es una escala en dos partes que evalúa la impresión del médico sobre el estado actual de la enfermedad del paciente. (CGI-Severidad) y el mejoramiento o empeoramiento del paciente a partir de un estado inicial (CGI-Mejoramiento).

PACIENTES Y MÉTODOS PACIENTES Fueron incluidos pacientes entre 18 y 65 años de edad que estaban hospitalizados con una exacerbación aguda de esquizofrenia. Los pacientes con un diagnóstico actual DSM-IV de esquizofrenia, como fue confirmado por una Entrevista Clínica Estructurada para DSMV-IV (SCID) realizada durante la selección, (Fiest y coautores, 1999), fueron seleccionados para ser incluidos sobre la base de tener 1) una puntuación total en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) de 60 o mayor (Kay y coautores 1987), basado en una escala de uno a siete puntos), al momento de la selección; 2) puntuaciones de alguno de dos los cuatro aspectos del grupo de psicosis de la BPRS, derivado de la PANSS (BPRSd) (Key y coautores, 1987) que correspondían a síntomas positivos (como comportamiento alucinatorio, contenido de pensamiento inusual, desorganización conceptual, y suspicacia), totalizando ocho o más; 3) y, un total de seis o más en hostilidad y falta de cooperación o excitación y tensión. El paciente elegible debía haber tenido una respuesta positiva al tratamiento con antipsicóticos en los dos años anteriores a su participación en este estudio. Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenían un diagnóstico actual de desorden esquizoafectivo, psicosis inducida por drogas, episodio maníaco, o episodio depresivo, así como aquellos que tuvieron ideación seria violenta, homicida o suicida. También fueron excluidas del estudio mujeres gestantes o lactantes y pacientes con datos de laboratorio clínico significativamente anormales, condiciones médicas inestables, o una condición subyacente que podría confundir la interpretación de los resultados del estudio.

DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio fue aleatorio, doble ciego, con grupo paralelo, con prueba multicéntrica, consistente en un periodo de limpieza y un periodo de tratamiento doble ciego de cuatro semanas. El protocolo fue aprobado por la Junta Revisora Institucional de cada sitio que participó en el estudio. Se obtuvo consentimiento escrito de cada paciente o del representante legalmente autorizado del paciente antes de reclutarlo para el estudio. Después de que se obtuvo el consentimiento escrito, cada paciente que cumplía con los criterios de ingreso entró en el periodo de limpieza del estudio, el cual duró por al menos tres veces la vida media de eliminación del medicamento antipsicotico o psicotrópico que el paciente estaba tomando. Los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente uno por uno en dos grupos de tratamiento: 1) monoterapia con olanzapina (Zyprexa ®, Eli Lilly and Company); 2) monoterapia con risperidona (Risperidal ®, Janssen Pharmaceutical); 3) divalproex (Depakote ® tabletas de liberación prolongada, Abbott Laboratories) mas olanzapina; o 4) divalproex mas risperidona. El uso concurrente de cualquier medicamento antipsicotico diferente de las drogas en estudio no fue permitido durante el estudio. El divalproex fue iniciado en el día 1 a 15 mg/kg/día (administrado 2 veces diarias) y fue determinada la concentración para respuesta clínica, como juzgó apropiado el investigador, durante 12 días hasta una dosis máxima de 30 mg/kg/día. La olanzapina y risperidona fueron iniciadas a 5 mg/día y 2 mg/día, respectivamente (administrada una sola vez al día), incrementándose hasta 10 mg/día y 4 mg/día, respectivamente, en el día 3, e incrementada a un objetivo de dosis diaria de 15 mg/día y 6 mg/día respectivamente, en el día 6. Una vez que estas dosis fueron logradas, continuaron para el resto del estudio. Los investigadores fueron instruidos para descontinuar la participación de cualquier paciente que no pudiera tolerar las dosis objetivo fijadas de olanzapina o risperidona. Ciertos medicamentos auxiliares fueron permitidos mientras se necesitaron durante los periodos de limpieza y el tratamiento, pero no durante ocho horas antes de los puntajes de eficacia. El hidrato de cloro (hasta 2 mg/día) o tartrato de zolpidem (hasta 10 mg/día) podían ser usados para el control del insomnio. El lorazepam (hasta 6 mg/día durante la fase de limpieza, hasta 4 mg/día durante las semanas 1 y 2 del tratamiento, y hasta 2 mg/día durante la semana 3 del tratamiento) fue permitido para el control de la agitación severa. El uso de hidrato doral, lorazepam, y tartrato de zolpidem fue prohibido durante la semana 4. El clorhidrato de propanolol (a discreción del investigador) podía ser prescrito para akathisia, y el mesilato de benzotropina (hasta 4 mg/d) podía ser prescrito para el control de los síntomas piramidales. Se solicitó a los pacientes que permanecieran hospitalizados durante 28 días. Sin embargo, se les permitió dejar el hospital a partir de los 7 días, con tal que el paciente completara la fase de establecimiento de la dosis, de dos semanas y tuviera una puntuación en CGI-Mejoramiento de "muy mejorado" después del día 14. Después de dejar el hospital, se solicitó a los pacientes regresar al sitio del estudio para los exámenes, clasificaciones y procedimientos programados.

EVALUACIONES CLÍNICAS El estado psiquiátrico de los pacientes definido por el protocolo fue evaluado usando la PANSS Total y Subescalas y la Escala CGI (Guy 1976). Las evaluaciones fueron realizadas en los días 1 (situación inicial), 3, 5, 7, 10, 14, 21 y 28. La PANSS fue aplicada cuando el paciente se había presentado en las 48 horas previas. La competencia de los evaluadores tenía que cumplir con criterios previamente establecidos antes del inicio del estudio, y se realizó una evaluación interina durante la prueba para asegurarse de la competencia de los evaluadores.

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD Los datos obtenidos para evaluar la seguridad de las drogas en estudio incluyeron exámenes físicos, mediciones de signos vitales y peso corporal, eventos adversos, y resultados de pruebas de laboratorio. Los efectos colaterales extrapiramidales fueron evaluados durante el periodo de tratamiento doble ciego usando una batería de escala de puntuación en movimiento, incluyendo la Escala Simpson-Angus (SAS) (Simpson y Angus 1970), la escala Barnes Akathisia (BAS) (en los días 1, 14 y 28) (Barnes 1989), así como la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) (días 1 y 28) (Guy 1976). Los pacientes fueron vigilados para identificar efectos adversos entre inicio del estudio de la droga y 30 días después de la descontinuación de la terapia, inclusive. Las concentraciones en plasma de valproato fueron evaluadas en el día 28.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS El objetivo primario de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de divalproex en el tratamiento de la esquizofrenia cuando se combinaba con un antipsicótico atípico, con cambios desde un estado inicial hasta la evaluación final en la puntuación total de PANSS siendo el primer punto final de eficacia. Todas las pruebas estadísticas fueron revisadas dos veces, y los valores p de 0.050, después de redondear hasta 3 decimales, fueron considerados estadísticamente significativos. Todos los análisis fueron realizados con el sistema SAS (Versión 6.12). Los dos grupos de monoterapia antipsicótica fueron combinados, del mismo modo los dos grupos de terapia de combinación para las comparaciones de las características de la situación inicial y los parámetros de eficacia. Se seleccionó una muestra objetivo de 120 pacientes cada una para el grupo de monoterapia antipsicótica combinado y el grupo de terapia de combinación combinado, con el objeto de proporcionar un 80% de capacidad para un tamaño efectivo de 0.362 y 90% de capacidad para un tamaño efectivo de 0.418. Los análisis de eficacia fueron desarrollados sobre un juego de datos de los pacientes a quienes se deseaba tratar, lo que incluía a todos los pacientes que aleatoriamente recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio y tuvieron una puntuación PANSS Total registrada como situación inicial y al menos una vez durante el tratamiento. Para localizar las evaluaciones faltantes, se realizó un análisis de "última observación pasada". Esta técnica fue usada para reducir la parcializacion causada por los pacientes que descontinuaban el tratamiento prematuramente por falta de eficacia. La comparabilidad de la situación inicial entre la combinación de los grupos de monoterapia antipsicótica de acuerdo con las características demográficas fue realizada por un análisis de varianza de una sola vía (ANOVA) con grupo de tratamiento como el principal efecto para variables cuantitativas (edad, peso) y por la prueba exacta de Fisher para variables cualitativas (género, raza). Para la prueba estadística, la raza fue categorizada como caucásica y no caucásica. Para las variables de historia siquiátrica, la comparabilidad de la situación inicial entre grupos de tratamiento fue examinada mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon (edad y diagnóstico final), por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (número de hospitalizaciones en su vida, número de intentos de suicidio), y por la prueba exacta de Fisher (subtipo de esquizofrenia). La comparabilidad de la situación inicial entre grupos de tratamiento para todas las puntuaciones de la escala de eficacia y movimiento fue examinada mediante ANOVA en dos direcciones con factores para el grupo de tratamiento y el investigador. Las diferencias de tratamiento (terapia de combinación vs. monoterapia antipsicótica) en el porcentaje de pacientes que descontinuaron prematuramente el estudio fue evaluada mediante la prueba exacta de Fisher tanto en general como para cada aspecto individual.

Las comparaciones de los grupos de combinación y monoterapia fueron hechas mediante concentraciones en plasma de ácido valproico total, usando un modelo de efectos mezclados (con efectos para grupo de tratamiento, visita, grupo de tratamiento por interacción de visita, centro de estudio, edad y peso). Las diferencias de tratamiento en el porcentaje de pacientes a quienes se les garantizó su salida del hospital y el porcentaje de pacientes que usaron medicación auxiliar fueron evaluados mediante la prueba exacta de Fisher. Las diferencias de tratamiento en el número y porcentaje de días que cada medicamento fue prescrito y en la dosis diaria promedio de cada medicamento fueron evaluados mediante ANOVA de una sola vía. Las diferencias de tratamiento en referencia al cambio desde la situación inicial hasta cada evaluación para la puntuación total PANSS y subescalas, puntuación total BPRSd y subescalas, el aspecto suplementario de ira de la PANSS, y la puntuación de severidad de CGI fueron evaluados usando ANOVA de dos vías con factores para el tratamiento y el investigador. Debido a que había diferencias en la situación inicial en la puntuación de la Escala Positiva PANSS y el aspecto individual para delusiones PANSS, se realizó un análisis de covariación (ANCOVA) con factores para el tratamiento y el investigador y con la situación inicial como covariada. También se realizaron medidas repetidas post-hoc de ANOVA en datos de casos observados usando procedimientos mixtos con factores de efecto fijo para el día de visita programado, tratamiento, e investigador, y una estructura de covariación AR(1). Las diferencias de tratamiento en el porcentaje de pacientes con al menos 20% y 30% de mejora a partir de la situación inicial hasta la evaluación final en la puntuación PANSS total a cada visita programada fueron evaluadas mediante la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, con investigadores como estratos. Para el cambio desde la situación inicial hasta el valor final en la puntuación de PANSS total, se realizó un análisis de varianza (ANOVA) con factores por investigador, droga en estudio (divalproex vs. Placebo), tipo de antipsicótico (olanzapina vs. Risperidona), y la interacción entre la droga en estudio y el antipsicótico. La prueba de interacción proveyó una prueba de la validez de los grupos de tratamiento combinados para los análisis de eficacia. Los análisis de seguridad fueron realizados para todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicamento en estudio de forma aleatoria. Debido a los diferentes perfiles de seguridad de la olanzapina y risperidona, los datos de seguridad para cada grupo de monoterapia antipsicótica fueron comparados con los del grupo correspondiente de divalproex/antipsicótico. La prueba exacta de Fisher se usó para evaluar las diferencias en las tasas de incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento. Las diferencias de tratamiento en referencia al cambio desde la situación inicial hasta cada evaluación para las escalas de evaluación de movimiento SAS, BAS, AIMS) fueron evaluadas mediante ANOVA de dos vías con factores para el tratamiento e investigador. Las diferencias de tratamiento en los datos de laboratorio y signos vitales (incluyendo peso) en referencia al cambio desde la situación inicial hasta la evaluación final fueron evaluadas mediante ANOVA de una sola vía.

RESULTADOS Doscientos cincuenta y nueve pacientes fueron asignados aleatoriamente a 29 sitios de investigación, y de esos pacientes, 65 recibieron olanzapina, 66 recibieron divalproex y olanzapina, 60 recibieron risperidona, y 58 recibieron divalproex y risperidona. De los 249 pacientes participantes, 242 pacientes fueron incluidos en los análisis de eficacia de a los que se desea tratar, con cuatro excluidos por no tener un puntaje PANSS en tratamiento y tres excluidos por haber sido asignados aleatoriamente a dos sitios (sólo su segundo sitio asignado fue excluido de los análisis de eficacia). Los grupos de tratamiento fueron similares en la situación inicial en cuanto a demografía, subtipo de esquizofrenia, edad al primer diagnóstico, número de hospitalizaciones anteriores, y el número de intentos de suicidio (Tabla 1). La edad media de la población en el estudio intentar-hasta lograr fue de 38.8 años (desde 18 hasta 63 años). La mayoría era masculino (76%), y había una distribución igual entre caucásicos (46%) y negros (49%). La mayoría de los pacientes tenía una historia de esquizofrenia paranoide (82%), 56% fueron hospitalizados seis o más veces por su esquizofrenia, y 46% tuvieron al menos un intento de suicidio. Al momento en que ingresaron en el estudio, 214 pacientes (88%) fueron tratados con un antipsicótico, incluyendo 78 pacientes (32%) con olanzapina y 81 pacientes (33%) con risperidona. La puntuación media en la situación inicial de la escala PANSS fue 100 y 103 para pacientes en los grupos de monoterapia antipsicótica y terapia de combinación, respectivamente, sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Un total de 83 (33%) pacientes descontinuaron prematuramente su participación en el estudio; la razón más común fue retirar su consentimiento (25 (29%) de los pacientes que tenían monoterapia antipsicótica y 12 (10%) de los pacientes con terapia de combinación, p<0.05). Siete pacientes (3 (2%) pacientes del grupo de monoterapia antipsicótica y 4 (3%) pacientes del grupo de terapia de combinación), descontinuaron su participación en el estudio debido a eventos adversos emergentes del tratamiento, igualmente 16 pacientes (5 (5%) y 10 (8%) pacientes en los respectivos grupos de tratamiento) por falta de eficacia. No se notaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos para las tasas generales de descontinuación prematura o para las tasas de descontinuación prematura debido a eventos adversos del tratamiento o a falta de eficacia. La frecuencia con la cual los pacientes dejaron el hospital durante el estudio fue similar entre los grupos de tratamiento. Un tercio (32% del grupo de monoterapia y 35% del grupo de terapia de combinación) había dejado el hospital durante el estudio (la media de salida del hospital fue de 4.2 y 4.9 días, respectivamente).

DOSIFICACIÓN DE LAS DROGAS EN ESTUDIO Y MEDICAMENTOS ADJUNTOS La mayoría de los pacientes recibieron las dosis objetivo diarias de olanzapina (15 mg/día) y risperidona (6 mg/día) (Tabla 2). Para la olanzapina, 96% de los pacientes en el grupo de monoterapia y 95% de los pacientes en el grupo de terapia de combinación recibieron la dosis máxima para el día 6. Para la risperidona, 94% de los pacientes en el grupo de monoterapia y 96% de los pacientes en el grupo de terapia de combinación recibieron la dosis máxima para el día 6. En los grupos de terapia de combinación de olanzapina y risperidona, la dosis media modal de divalproex fue 2364 mg (rango, 500 - 3500 mg) y 2259 mg (rango, 1000 - 3500 mg), respectivamente, dando como resultado niveles finales (día 28) mínimos medios de ácido valproico en plasma de 98.2 ± 31.4 µg/mL con olanzapina (n = 23 muestras) y 100.2 ± 22.1 µg/mL con risperidona (n = 21 muestras) (p = ns). El uso de medicamentos adjuntos de rescate (como lorazepan, hidrato doral, zolpidem, mesilato de benzotropina y propanolol) durante el estudio, incluyendo mg/día, número de días usados, y porcentaje de pacientes que usaron medicamentos de rescate, fue similar entre los grupos de tratamiento. Más de los dos tercios (171/242) de los pacientes usaron al menos uno de estos medicamentos adjuntos durante su participación en el estudio, incluyendo el uso (al menos una vez) de Iorazepam por el 50% de los pacientes (durante una media de 5.6 días) para la agitación; propanolol por el 8% de los pacientes para akathisia, y mesilato de benzotropina por el 19% de los pacientes para los síntomas extrapiramidales.

RESULTADOS DE EFICACIA Las puntuaciones totales de PANSS bajaron (mejoraron) durante el periodo de tratamiento de 28 días en los grupos de terapia de combinación y monoterapia antipsicótica (Figura 1).

DÍA DE ESTUDIO Figura 1: Cambio medio desde la situación inicial hasta cada evaluación para la puntuación de PANSS Total.

Se observaron diferencias de tratamiento estadísticamente significativas en el cambio desde la situación inicial en la puntuación total de PANSS que favorecían la terapia de combinación, tan pronto como en el tercer día de tratamiento, y que persistieron hasta el día 21 (p<_0.05 en los días 3, 5, 14 y 21 y p < 0.01 en los días 7 y 10). En el día 28, se observó la misma tendencia (p = 0.108) (cambio medio desde la situación inicial: -21.2, monoterapia antipsicótica y -25.1, combinación). El cambio en el tamaño del efecto y la variabilidad en el tiempo se muestran en la figura 2. Las mediciones repetidas de ANOVA post-hoc del cambio de las puntuaciones desde la situación inicial demostraron una diferencia estadísticamente significativa en el tratamiento, que favorece la terapia de combinación sobre la monoterapia antipsicótica durante los 28 días del estudio para la puntuación PANSS Total (p = 0.020).

Figura 2: Cambios en el tamaño del efecto variabilidad en el tiempo de la puntuación PANSS Total.

En el modelo ANOVA (que incluía factores para el investigador, droga en estudio (divalproex vs. Placebo), tipo de antipsicótico (olanzapina vs. Risperidona), y la interacción entre la droga en estudio y el tipo de antipsicótico), el término de interacción no fue estadísticamente significativo, indicando que el efecto de divalproex en las puntuaciones de PANSS total fue similar cuando se añadió a cualquier agente antipsicótico y apoyando la validez de la combinación de los dos tratamientos de combinación y los dos tratamientos antipsicóticos mediante el análisis ANOVA (Figura 3).

Figura 3: Cambio medio desde la situación inicial hasta la última observación realizada, en cada evaluación según la puntuación PANSS Total para cada grupo de tratamiento, (Datos de pacientes a los que se desea tratar).

El mejoramiento clínico, definido como una reducción desde la situación inicial en la puntuación total PANSS >_20% o >_30%, se observó consistentemente en una proporción más alta de los pacientes en el grupo de terapia de combinación comparado con el grupo de monoterapia antipsicótica (p<0.05 en los días 3, 5, 7 y 10 para los puntos de inicio de >_20% y >_30% y en el día 14 para >20% solamente) (Figura 4). Se observó una mejora de 20% o más en la puntuación PANSS Total en 53% de los pacientes en el grupo de combinación en el día 7, pero no hasta el día 14 en el grupo de monoterapia antipsicótica. 3 5 7 10 14 21 28 DÍA DE ESTUDIO Figura 4: Porcentaje de pacientes con >20% o >30% de mejora en la puntuación PANSS Total.

Las mejoras que favorecen la terapia de combinación también se observaron a través de todos los puntos de evaluación para la puntuación media de la Escala PANSS Positiva (figura 5), con diferencias de tratamiento estadísticamente significativas percibidas en los días 3, 5 y 7 (mediante ANCOVA).

Figura 5: Cambio medio desde la situación inicial para cada evaluación en la Escala PANSS Positiva.

También se notó que las mejoras en la puntuación media de la Escala General de Psicopatología PANSS (p<0.05 en los días 5, 7, 10 y 14), y el aspecto de Ira en PANSS Suplementaria (p<0.05 en los días 3 y 7) favorecen la terapia de combinación. La escala PANSS Negativa mostró pocas diferencias de tratamiento (p<0.05 en el día 10). Las mediciones ANOVA repetidas post-hoc demostraron una diferencia de tratamiento estadísticamente significativa que favorece la terapia de combinación sobre la monoterapia antipsicótica durante los 28 días del estudio para la puntuación de la Escala PANSS Positiva (p = 0.002) y el aspecto de Ira en PANSS Suplementaria (p = 0.002), pero no en la puntuación en la Escala PANSS Negativa (p = 0.167). Más aún, se observaron diferencias de tratamiento estadísticamente significativas que favorecían el grupo de combinación sobre el grupo de monoterapia antipsicótica en cuatro o más puntos de evaluación para varios aspectos de PANSS Individual, incluyendo delusiones (días 3, 7, 10, y 14 (ANCOVA), excitación (días 3, 7, 10 y 14), dificultad para el pensamiento abstracto (días 5, 7, 10 y 28) y contenido inusual del pensamiento (en todos los puntos de evaluación). Los resultados de las puntuaciones en BPRSd Total y subescalas, fueron consistentes con los de PANSS. Se notaron diferencias estadísticamente significativas que favorecieron al grupo de terapia de combinación en varios puntos de evaluación para las puntuaciones de BPRSd Total (días 3, 5, 7, 10 y 14), síntomas positivos (días 3, 5 y 7), y agitación (días 7 y 14). En el día 28, se notó también una diferencia numérica, pero no estadísticamente significativa. Mediciones repetidas post-hoc con ANOVA demostraron una diferencia estadísticamente significativa favorable para la terapia de combinación sobre la monoterapia antipsicótica durante los 28 días del estudio para las puntuaciones de BPRSd Total (p = 0.027), síntomas positivos(p = 0.022) y agitación (p = 0.023). En general no fueron observadas diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos para las puntuaciones de CGI Severidad ni de CGI Mejoramiento. Tanto para la terapia de combinación como para la monoterapia antipsicótica, las puntuaciones medias de CGI Severidad disminuyeron (mejoraron) cerca de un punto desde la situación inicial al final del día 28 del estudio, reflejando un cambio de "enfermedad mental marcada" hacia "enfermedad moderada".

RESULTADOS DE SEGURIDAD El uso de la terapia de combinación comparado con la monoterapia para la esquizofrenia, mostró ser bien tolerada en ambos grupos. Las descontinuaciones para los efectos adversos fueron casi las mismas y no hubo efectos adversos significativamente mayores con la terapia de combinación. Esto es sorprendente dado que podía haberse esperado que la adición de Depakota mientras se mantenía la misma dosis del antipsicótico atípico produjera dificultad con eventos adversos adicionales. Hubo más aumento de peso con la Depakota añadida a la olanzapina y risperidona (significativamente mayor con la risperidona) y la reducción en plaquetas fue más evidente pese a no estar asociada con ningún evento clínico. No se observaron elevaciones de colesterol en la combinación pero sí con la monoterapia de olanzapina y risperidona. La adición de Depakota no produjo resultados de seguridad clínicamente importantes distintos al mayor aumento de peso cuando se añadió a la risperidona.

DISCUSIÓN En resumen, los hallazgos de eficacia de esta prueba de 4 días sugieren que la combinación de Depakota con los antipsicóticos atípicos, olanzapina o risperidona, da como resultado una mejora significativamente mayor en el tratamiento de la psicosis asociada con la esquizofrenia comparada con la monoterapia antipsicótica. Se observaron diferencias de tratamiento significativas tan pronto como en el día 3. La mejora se observa en los síntomas positivos de la psicosis así como también en otros síntomas que requieren manejo y estabilización agudos en esta población de pacientes. La rápida estabilización de los episodios agudos de la psicosis permanece como un área retadora y poco investigada en el tratamiento de la esquizofrenia. La mejora en el tiempo de estabilización impacta la seguridad del paciente, el cumplimiento y los resultados terapéuticos. Tomados juntos, los hallazgos de este estudio tienen implicaciones importantes para el tratamiento de la psicosis aguda en pacientes con esquizofrenia.

LISTA DE ABREVIATURAS Y DEFINICIÓN DE TÉRMINOS AE Evento adverso AIMS Escala de movimiento involuntario anormal ALT Aminotransferasa alanina ANOVA Análisis de Varianza APA American Psyc iatric Association AST Aminotransferasa aspartato BAS Escala de Akathisia de Barnes BPRS-d Escala de Clasificación Siquiátrica Breve - derivada (de PANSS) CGI Escala de Impresión Global Clínica CMH Cochran-Mantel Haenszel COTSTART Símbolos de codificación para el diccionario de términos de reacción adversa DSM-IV-TR Manual de Diagnóstico y Estadística de Desórdenes Mentales, 4a. Edición, Revisión de texto ECG Electrocardiograma EPS Síntomas extrapiramidales GABA Ácido Gamma-aminobutírico GCP Buenas Prácticas Clínicas ICH Conferencia Internacional de Armonización IRB Junta de Revisión Institucional LOCF Ultima observación realizada PANSS Escala de Síndrome Positivo y Negativo SAE Evento adverso serio SAS Escala de Simpson-Angus SCID Entrevista clínica estructurada para DSM-IV VPA Ácido valproico WBC Célula blanca sanguínea YMRS Escala de Clasificación de Manía de Young REFERENCIAS Barnes TRE (1989): A rating scale for drug-induced akathisia. Br J. Psyc iatry 154:672-676 Eli Lilly and Company (2000) Zyprexa ® Información de prescripción para olanzapina, Indianápolis, Indiana. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW (1999) Research Versión of the Structured Clinical Interview (SCID) for DSM-IV Axis 1 Disorders, modificado para protocolo Abbott M99-010, Nueva York State Psychiatric Institute, Nueva York, NY Guy W, (ed) (1976) ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology , publication No. ADM 76-336, US Department of Health, Education and Welfare, Rockville, MD Janssen Pharmaceuticals (1999) Risperidal ® Información de prescripción para la risperidona, Titusville, Nueva Jersey Kay SR, Fiszbein A, Opler LA (1987): The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bull 13:261-276 Simpson GM, Angus JW (1970): A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatric Scand Supp 212:11-19 TABLA 1. SITUACIÓN INICIAL DE CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS DE PACIENTES A LOS QUE SE DESEA TRATAR Monotera pia Terapia de antípsicótic combinación Característica a (n = 120) (n = 122) Género, n (%) Femenino 29 (24%) 29 (24%) Masculino 91 (76%) 93 (76%) Raza, n (%) Caucásica 54 (45%) 57 (47%) Negra 63 (53%) 56 (46%) Otra 3 (2%) 9 (7%) Edad (años) Media ±S.D. 39.3±10.5 38.3 + 9.9 Rango 18-60 19-63 Peso (kg) Media ±S.D. 85.4±18.5 86.2±20.5 Rango 54.5-138 50.3-149.2 Subtipo de esquizofrenia Paranoide 97 (81%) 101 (83%) Desorganizada 8 (7%) 4 (3%) No diferenciada 15 (13%) 17 (14%) Edad al primer diagnóstico (años) Media +S.D. 25.0±8.9 24.0±7.8 Rango 12-55 6-48 Número de hospitalizaciones en su vida Nunca 1 (<1%) 2 (2%) 1-5 55 (46%) 48 (39%) 6-10 28 (23%) 27 (22%) >10 36 (30%) 45 (37%) Número de intentos de suicidio 0 63 (53%) 69 (57%) 1-5 53 (44%) 48 (39%) 6 4 (3%) 5 (4%) Puntuación media en PANSS Total 100 103 Puntuación media en PANSS Positiva 25.8 26.9 Puntuación media en Escala PANSS 25.2 26.0 Negativa Puntuación media en Escala PANSS 49.1 50.1 Sicopatolog ía General Puntuación media en BPRSd Total 58.7 60.6 Severidad media en CGI 4.8 4.8 NOTA: p>0.05 para todas las comparaciones, excepto para puntuación en la Escala PANSS Positiva (p = 0.04).

TABLA 2. DOSIS DIARIA MEDIA ( + SD) DE AGENTE ANTIPSICÓTICO POR DÍA DE ESTUDIO Y GRUPO DE TRATAMIENTO Día de Olanzapina Divalproex/ Risperidona Risperidona/ estudio Olanzapina Divalproex n Media(SD) n Media(SD) n edia(SD) n Media(SD) 2 64 5.00(0.00) 65 5.04(0.31 ) 59 2.00(0.00) 57 2.04(0.26) 3-5 60 10.08(057) 64 9.87(0.95) 55 3.99(0.20) 57 4.00(0.18) >6 57 14.98(0.13) 62 14.90(0.65) 51 5.99(0.03) 55 5.99(0.03)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de la esquizofrenia que comprende concurrentemente la administración a un paciente que lo requiere de: a. Un compuesto valproato, en una cantidad efectiva y; b. un agente antipsicotico atípico, en una cantidad efectiva . 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual dicho compuesto valproato es divalproex sodio. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual dicho agente antipsicotico atípico es seleccionado del grupo consistente en olanzapina, risperidona, clozapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol, zotepina, aripiprazol, eplivanserin, MDL 100, 907, iloperidona, perospirona, blonanserina, Org-5222, SM-13496 y ziprasidona. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual dicho agente antipsicotico es seleccionado del grupo que consiste en risperidona y olanzapina. 5. Un método para el tratamiento de la psicosis aguda asociada con la esquizofrenia que comprende la administración concurrente a un paciente que lo requiera de: a. Un compuesto valproato, en una cantidad efectiva y; b. un agente antipsicotico atípico, en una cantidad efectiva. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5 en el cual dicho agente antipsicótico atípico es seleccionado del grupo consistente en olanzapina, risperidona, clozapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol, zotepina, aripiprazol, eplivanserin, MDL 100, 907, iloperidona, perospirona, blonanserina, Org-5222, SM-13496 y ziprasidona. 8. Una composición farmacéutica que consiste en: a. al menos un compuesto valproato, presente en una cantidad efectiva; b. al menos un agente antipsicótico atípico, presente en una cantidad efectiva y; c. dicho compuesto valproato y dicho agente antipsicótico atípico en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la cual dicho compuesto valproato es divalproex sodio. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la cual dicho agente antipsicótico atípico es seleccionado del grupo que consiste en olanzapina, risperidona, clozapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol, zotepina, aripiprazol, eplivanserin, MDL 100, 907, iloperidona, perospirona, blonanserina, Org-5222, SM-13496 y ziprasidona. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en la cual dicho agente antipsicótico es seleccionado del grupo que consiste en risperidona y olanzapina. 12. Un artículo de manufactura que comprende: a. al menos una forma de dosis farmacéutica que contiene un valproato, compuesto en una dosis efectiva; b. al menos una segunda forma de dosis farmacéutica la cual contiene una agente antipsicótico atípico en una dosis efectiva y; c. dicho artículo contiene dichas primera y segunda formas de dosis, y d. dicho artículo es apropiado para la distribución a un paciente por un farmaceuta. 13. El artículo de manufactura de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual dicho compuesto valproato es divalproex sodio. 14. El artículo de manufactura de acuerdo con la reivindicación 13 en el cual dicho agente antipsicótico atípico es seleccionado del grupo que consiste en risperidona y olanzapina. 15. El artículo de manufactura de acuerdo con la reivindicación 13 en el cual el contenedor es un empaque de ampolla. 16. Un método para el tratamiento del desorden esquizofreniforme que comprende la administración concurrentemente a un paciente que lo requiere de: a. un compuesto valproato, en una cantidad efectiva y; b. un agente antipsicótico atípico, en una cantidad efectiva. 17. Un método para el tratamiento de psicosis aguda asociada con demencia que comprende la administración concurrentemente a un paciente que lo requiere de: a. un compuesto valproato, en una cantidad efectiva y; b. un agente antipsicótico atípico, en una cantidad efectiva.