JP2000507544A - 痛みの治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は非定型的抗精神病化合物を用いる痛みの治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 痛みの治療方法 本発明は、痛みを治療するためのリスペリドン(risperidone)、クロザピン(cl ozapine)、セロクエル(seroquel)、セルチンドール(sertindole)、ジプラシドン (ziprasidone)、およびゾテピン(zotepine)からなる群から選ばれる非定型的抗 精神病化合物を用いる方法を提供する。 本発明は鎮痛活性をもたらす非定型的抗精神病化合物を用いる痛みの治療方法 に関する。 本発明者らは、驚くべきことに非定型的抗精神病化合物が痛みの治療に特に有 用であり得ることを発見した。鎮痛効果は、１またはそれ以上の痛みの治療に用 いる別の薬剤と組み合わせて用いることによりさらに増強することができよう。 より具体的には、本発明は非定型的抗精神病化合物を用いるヒトにおける痛みの 治療方法を提供する。 痛みの治療に用いる薬剤は文献でも、当業者にも知られている（例えば、Merc k Manual,第１６版（１９９２）１４０９頁参照）。 より活性な鎮痛薬は、減少した用量で痛みを軽減させることにより、そうでな い場合に、より高用量において生じることが予測される副作用と毒性を減少させ るという魅力的な可能性があるため、常に望まれている。さらに用量を減らし、 副作用を減少させるためには相乗的併用効果を得ることが特に望ましいであろう 。そのような組成物は本発明の主題である。 精神分裂病または関連精神病的病状を治療するのに有用であり得る非定型的抗 精神病薬としていくらかの化合物が開示されている。本発明者らは、リスペリド ン、クロザピン、セロクエル、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピン からなる群から選ばれる非定型的抗精神病化合物が痛みの治療に有用であり得、 １またはそれ以上の痛みの治療に用いる他の薬剤と共に投与すると相乗効果をも たらすかもしれないことを発見した。 本発明は、有効量の、リスペリドン、クロザピン、セロクエル、セルチンドー ル、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群から選ばれる非定型的抗精神病薬 を、痛みの治療を必要とする患者に投与することを含む痛みの治療方法を提供す る。 さらに本発明は、非定型的抗精神病薬またはその医薬的に許容される塩と痛み の治療に用いる別の薬剤を、重量比、非定型的抗精神病薬１に対し痛みの治療に 用いる別の薬剤約１〜約１０００で含む鎮痛組成物を、痛みの治療を要する患者 に投与することを含む痛みの治療方法を提供する。 好ましい組成物は、非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤の重量 比が、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約１０ ０である。特に好ましい比は、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用い る別の薬剤約１〜約３０である。さらに好ましい比は、非定型的抗精神病薬約１ に対し痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約１０である。最終的な好ましい比は 、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約３である 。 好ましくは、痛みの治療に用いる別の薬剤は、アスピリン、アセトアミノフェ ン、パラセタモール、インドメタシン、チレノール＃３、三環状抗鬱薬（例えば 、デシプラミン(desipramine)、イミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン( amytriptiline)、ノルトリプチル(nortriptile)、抗痙攣薬（例えば、カルバマ ゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)）、およびセロトニン再吸 収阻害剤(例えば、フルオキセチン(fluoxetine)、パラオキセチン (paraoxetine)、セルトラリン(sertraline))、複合セロトニン−ノルエピネフリ ン再吸収阻害剤（例えば、ベンラファキシン(venlafaxine)、デュロキセチン(du loxetine)）、セロトニンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、コリン 作動性（ムスカリン性およびニコチン性）鎮痛薬、アドレナリン作動性物質、お よびニューロキニンアンタゴニストからなる群から選ばれる１またはそれ以上の 化合物である。 痛みの治療に用いる特に好ましい薬剤は、アスピリン、アセトアミノフェン、 ケトロラック(ketorolac)、アロプリノール(allopurinol)、マレイン酸メチセル ジド(methysergide)、およびメトトリメプラジン(methotrimeprazine)からなる 群から選ばれる。 さらに本発明は、非定型的抗精神病薬またはその医薬的に許容される塩または 溶媒和物と１またはそれ以上の痛みの治療に用いる別の薬剤を、非定型的抗精神 病薬と痛みの治療に用いる別との薬剤の重量比、非定型的抗精神病薬約１に対し 痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約１０００で含む痛みを治療するための組成 物を提供する。 痛みの症状を軽減するのに最初に用いられる痛みの治療に用いる別の薬剤は、 以下の主要４グループに分けられよう。１）オピエート鎮痛薬、２）非オピエー ト鎮痛薬、３）鎮痛薬および解熱剤、および４）非ステロイド系抗炎症剤。本明 細書において「痛みを治療するのに用いられる薬剤」として予期される他の化合 物には、例えば、アセトアミノフェン、パラセタモール、インドメタシン、チレ ノール＃３、三環状環状抗鬱薬（例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミト リプチリン、ノルトリプチル）、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、バルプロ エート）、およびセロトニン再吸収阻害剤(例えば、フルオキセチン、パラオキ セチン、セルトラリン)、複合セロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤（例 えば、ベンラファキシン、デュロキセチン）、セロトニンレセプターアゴニスト およびアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性およびニコチン性）鎮痛薬 、アドレナリン作動性物質、およびニューロキニンアンタゴニストが含まれるが 、痛みを治療するために非定型的抗精神病薬と共に用いることにより相乗効果を もたらす他のグループの薬剤に限定されるものではない。好ましい、痛みの治療 に用いる別の薬剤は、アセトアミノフェン、コリン作動性鎮痛薬、およびニュー ロキニンアンタゴニストから選ばれる。痛みの治療に用いる他の好ましい薬剤に は、三環状抗鬱薬、抗痙攣薬およびセロトニン再吸収阻害剤が含まれる。 痛みの治療に用いる別の薬剤の好ましいグループは、非オピエート鎮痛薬であ る。用語「非オピエート鎮痛薬」は、これに限定されるものではないが、ブトル ファノール(Butorphanol)、プロポキシフェン(Propoxyphene)、メペリジン(Mepe ridine)、塩酸アルファプロジン、フェンタニル(fentanyl)、およびトラマ ドール(tramadol)を含む化合物を表す。 痛みを治療するのに用いる別の薬剤の好ましいグループは、これに限定される ものではないがアセトアミノフェン、ケトロラック、アロプリノール、マレイン 酸メチセルジド、およびメトトリメプラジンといった化合物を表す「鎮痛薬およ び解熱薬」である。 本発明者らは、痛みの治療に用いる新規薬剤が開発中であるかも知れず、本発 明がそのような新規薬剤と非定型的抗精神病薬とを含む相乗性組成物も意図する ことを認識している。 本明細書で用いている用語「非定型的抗精神病薬」は、リスペリドン、クロザ ピン、セロクエル、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群 から選ばれる化合物を表す。 リスペリドンは、米国特許第5,246,935号（この内容は本明細書の一部を構成 する）によりクレームされ、Janssenにより現在市販されている既知の非定型的 抗精神病化合物である。 クロザピンはSandozにより現在市販されているよく知られた抗精神病化合物で ある。 セロキエルは米国特許第4,879,288号（この内容は本明細書の一部を構成する ）によりクレームされた既知の化合物である。 セルチンドールは米国特許第5,112,838号および第5,2238,945号（これらの内 容は本明細書の一部を構成する）によりクレームされた既知の化合物である。 ジプラシドンはEP281309−Aにおいてクレームされた、当業者が容易に利用で きる既知の化合物である。ジプラシドンは以下の構造を有する。 ゾテピンは米国特許第3,704,245号（この内容は本明細書の一部を構成する） においてクレームされた既知の化合物である。ゾテピンは以下の構造を有する。 本明細書で用いている用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳類を表す。用 語「哺乳動物」にはヒトが含まれるがこれに限定されるものではない。本明細書 で用いている用語「治療(処置)する(treating)」には、指定された病状を予防す ること、または一度確立された病状を改善もしくは除去することが含まれる。 本明細書で用いている「痛みの治療に用いる薬剤」は、鎮痛薬として臨床的に 有用であることが分かっている化合物を表す。該用語は、１またはそれ以上のそ のような化合物を表す。すなわち、用語痛みの治療に用いる薬剤は、ある既知の 鎮痛薬、または２または３種類の既知の鎮痛化合物を含む合剤を表すことができ る。痛みの治療に用いる薬剤は、本明細書において指定された化合物から選ぶこ とが最も好ましい。 本発明の組成物において、非定型的抗精神病薬またはその医薬的に許容される 塩、および１またはそれ以上の痛みの治療に用いる薬剤は、非定型的抗精神病薬 と痛みの治療に用いる薬剤の重量比が、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治 療に用いる薬剤約１〜約１０００となるように混合される。 好ましい組成物は、非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤の重量 比が、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約１０ ０である。特に好ましい比は約１〜約３０である。さらに好ましい比は、約１〜 約１０であってよい。最終的に好ましい比は、約１〜約３であってよい。 非定型的抗精神病薬は、広い用量範囲にわたり有効であるが、可能な限り低用 量で投与することが好ましい。組成物中の痛みの治療に用いる薬剤の量は、上記 の非定型的抗精神病薬の用量に対する比に調製される。例えば、非定型的抗精神 病薬の１日あたりの用量は、通常、１日あたり約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇの範 囲内であり、組成物中の、痛みの治療に用いる薬剤はこの量の３〜１０００倍で あろう。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病状、投与 される化合物の選択、個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症状の重症度 、および選ばれる投与経路を含む関連する環境に照らして医師により決定される であろうから、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではない。本発 明化合物は、好ましくは痛みを受けやすいかまたは痛みがあるヒトに経口投与さ れるが、該化合物は、経皮、非経口、皮下、鼻内、筋肉内、および静脈内経路と いった種々の他の経路で投与することもできよう。そのような製剤は、当該分野 で知られた製剤技術を用いて遅延放出または制御放出をもたらすように設計する ことができよう。 本明細書で用いている用語「治療する」には、身体的および／または精神的病 状を予防するか、または一度確立した発現した身体的および／または精神的病状 を改善または除去するか、またはそのような病状の特徴的症状を軽減することが 含まれる。 本明細書で用いている用語「痛み」は、すべてのタイプの痛みを表す。好まし くは、この用語はニューロパシー痛、術後痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス 神経痛、幻肢痛、中枢神経系の痛み、歯痛、ニューロパシー痛、痛みの治療に用 いる別の薬剤に抵抗性の痛み、内臓痛、外科手術の痛み、骨傷害痛、労働および 分娩時の痛み、日焼けを含む火傷の痛み、分娩後痛、片頭痛、アンギーナ痛、お よび膀胱炎を含む尿生殖器関連痛といった慢性痛を表し、また該用語は好ましく は侵害受容痛または痛覚も表す。 もちろん投与する用量は、特定物質の薬力学的特性、その投与方法および経路 、レシピエントの年齢、健康状態ならびに体重、症状の性質と程度、同時処置の 種類、治療頻度、および求める効果といった既知の要因によって変化するであろ う。通常、１日用量は、活性成分である非定型的抗精神病薬を約０．２ｍｇ〜約 ５０ｍｇ、および痛みの治療に用いる別の薬剤を約０．６ｍｇ〜約５００ｍｇの １日用量で投与するようなものであり得る。 体内投与に適した組成物は、活性成分を単位あたり約０．５ｍｇ〜約６００ｍ ｇ含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に 対し約０．５重量％〜約９５重量％の量で存在するであろう。 典型的な組成物は、担体または希釈剤であってよい医薬的に許容される賦形剤 と一緒にか、担体によって希釈されるか、またはカシェー、サシェー、紙もしく は他の容器の形であり得る担体内に封入された、非定型的抗精神病薬またはその 医薬的に許容される酸付加塩および１またはそれ以上の痛みの治療に用いる別の 薬剤を含む。該組成物を製造するには、医薬組成物を製造するための通常の技術 を用いることができよう。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、担 体によって希釈されるか、アンプル、カプセル、サシェー、紙または他の容器の 形であってよい担体内に封入されるであろう。担体を希釈剤として用いる場合は 、担体は活性物質のビークル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、 または液体物質であってよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェ ーに吸着させることができる。適切な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、 ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、乳 糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリ セリ ドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチ ルセルロース、およびポリビニルピロリドンがある。製剤には湿潤剤、乳化剤お よび懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香味料も含まれる。本発明の製剤は当該 分野でよく知られた方法を用いて患者に投与した後に活性成分を急速にか、持続 的に、または遅れて放出するように製剤化することができよう。 医薬調製物は滅菌し、所望により、活性化合物と有害な反応を生じない助剤、 乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、および／または着色物質などと混合 することができる。 非経口的適用ではポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を含む注 射用溶液または懸濁液、好ましくは水性溶液が特に適している。 経口的適用では、タルク、および／または炭水化物担体または結合剤などを有 する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプ セル剤のための好ましい担体には、乳糖、コーンスターチ、および／またはジャ ガイモデンプンが含まれる。甘味付のビークルを使用できる場合にはシロップま たはエリキシルを用いることができる。 本発明の組成物は、動物に投与するのに適していよう。そのような動物には、 家畜(domestic animals)、例えば、家畜(livestock)、実験動物ならびに家庭用 ペットと、野生生物のような家畜でない動物の両方が含まれる。より好ましくは ，該動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発明の化合物は、哺乳動物に投 与されよう。該動物が家畜またはヒトであることが特に好ましい。最も好ましい 哺乳動物はヒトである。そのような目的では本発明の化合物は食品添加物として 投与することができよう。有用性の試験方法 本発明組成物の予期しない増大した鎮痛活性は、マウスを用いて最初に行なう 試験により証明される。試験時体重約１８〜２５ｇのマウスを以下の試験に用い た。すべてのマウスに対し、痛みの治療に用いる薬剤および／または非定型的抗 精神病薬を経口経路で投与する。マウスのライシング（身もだえ）試験 ヒトにおける鎮痛活性とよい相関がみられる、種々のクラスの鎮痛性化合物の 鎮痛活性を検出し、比較するための認められた標準は、マウスにおける酢酸誘発 性ライシングの抑制である（R.Kosterら、Acetic acid for analgesic screenin g．Fed.Proc.18:412,1959）。 種々の用量の、非定型的抗精神病薬、痛みの治療に用いる別の薬剤、非定型的 抗精神病薬：痛みの治療に用いる薬剤組成物、またはビークルで処置したマウス に、指定観察期間の５分前に標準チャレンジ用量の酢酸を腹腔内投与する。酢酸 は０．５５％溶液として調製し、体重１０ｇあたり容量０．１ｍＬを注射する。 スコアをつけるために、「ライス（身もだえ）」は、酢酸投与の約５分後に開始 する観察期間における全身伸展または腹部の収縮により示される。座骨神経結紮モデル ニューロパシー痛の鎮痛を評価するための認められたモデルは座骨神経結紮モ デルである(Bennett,G.J.およびXie,Y.-K．A peripheral mononeuropathy in ra t that produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain 33（1988）87-107、Lee,Y.-W.,Chaplan,S.R.およびYaksh,T.L.：Systemic and s upraspinal,but not spinal,opiates suppress allodynia in a ratneuropathic pain model．Neuroci Lett 186（1995）111-114)。ラットを麻酔し、神経結紮 法を実施する。総座骨神経を露出させ、結紮糸４本を用いてその周りを約１ｍｍ 間隔でゆるく結ぶ。外科手術の１日〜１０週後に侵害受容試験を実施する。ラッ トを透明ガラス床のチャンバーに入れ、該床の付近にある放射熱源の照準を、作 用させる足の足底（プランター）表面にあわせることにより有害な加熱に対する 反応を試験する。後肢パッドを引っ込めるまでの待ち時間（latency）の増大に より鎮痛活性が証明される。通常無害な機械的刺激に対する反応は、ラットを網 (screen)床のチャンバーに入れ、目盛付von Freyヘアーで後肢パッドの足底表面 を刺激し、それを曲げるのに要する力をｇに換算することにより測定される。座 骨神経結紮ラットは、無手術ラットより低グラムの機械的刺激に対し、足を反射 的に引っ込めることにより反応する。通常無害な刺激に対するこの反応は異痛(a llodynia)と呼ばれる。足を引っ込めさせるのに要する機械的力（ｇ） の増大により抗異痛活性を証明する。ホルマリン試験 ホルマリン試験は炎症痛のよく認められたモデルである(Malmberg,A.B.および Yaksh,T.L.：Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal antiinflammat ory agents on the formalin test in the rat．The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263(1992)136-146)。ラットを麻酔し、自発活 動がなくなったら３０ゲージの針を用いて５％ホルマリン溶液５０μLを後肢パ ッドの背部表面に皮下注射する。次に、ラットを一匹ずつ開放プレクシグラスチ ャンバーに入れて観察し、最高間隔１〜２分以内に動物は麻酔から覚め、自発運 動し、正常の運動機能を示す。痛み行動は、注射された足を自発的にフリンチし (畏縮させ)／振り動かすのを定期的に数えることにより定量する。フリンチは１ ０〜６０分の間に１〜２分間隔、５〜６分間隔、および５分間隔で１分間数える 。痛み行動の抑制により鎮痛活性が証明される。 すべてのＥＤ５０値およびその平均値の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）は認められ た数量的方法を用いて決定される（例えば、R.E.Kirk(1982)Experimental Desig n:Procedures for the behavioral sciences,第二版,Belmont,CA:Brooks/Cole P ublishing Co.参照）。鎮痛における用量の相互作用はLoeweイソボログラム（is obologram）(S.Loewe,Pharm.Rev.9:237-242,1957)によりグラフ的に示される。 非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の化合物の鎮痛における相互作用 は、Loeweイソボログラム分析により証明される。イソボログラフィ分析では、 非定型的抗精神病薬の鎮痛効果はＸ軸に示され、痛みの治療に用いる別の化合物 のそれはＹ軸に示される。非定型的抗精神病薬単独および痛みの治療に用いる別 の薬剤単独のＥＤ５０用量の結合ラインは、それらの併用効果が単に相加性で説 明される場合、非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤の合剤におい て予測されるＥＤ５０値の位置を示す「ＥＤ５０の加算（相加）ライン」を表す 。Loeweイソボログラフィ理論によれば、非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用 いる別の薬剤の鎮痛効果が単に互いに相加的ならば、それぞれ固定した用量比の 非 定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤の成分の予測されるＥＤ５０値 の位置は加算されたライン上にあるであろう。ＥＤ５０の加算ラインより有意に 低い位置にある合剤のＥＤ５０値は、予期しない増大した鎮痛活性を示し、該線 より上に位置する合剤のＥＤ５０値は予期しない低下した鎮痛効果を表すだろう 。 そのような予期しない増大または低下した活性の有意性を確証するための一つ の方法は各ＥＤ５０のＳＥＭ値を計算することである。ＳＥＭ値が加算した線と 重ならなければ、ＥＤ５０値は加算した線と有意差がある。 驚くべきことに、そのような試験は、非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用い る別の薬剤を含む組成物が統計的に有意な相乗的鎮痛効果を示すことを証明する 。 本明細書および実施例に示す例示は限定的なものではなく、本発明の精神と範 囲を離れることなく種々の改変や変更を行なってよいことは明らかであろう． そのような試験は、非定型的抗精神病薬および非定型的抗精神病薬：痛みの治 療に用いる別の薬剤組成物が鎮痛効果をもたらすことができることを支持する。 そのような組成物は統計的に有意な相乗的鎮痛効果をもたらすことができる。臨床観察 非定型的抗精神病薬の安全性と有効性を評価するために複数医療機関による二 重盲検臨床試験を計画する。患者を、非定型的抗精神病薬、本発明の非定型的抗 精神病薬：痛みの治療に用いる別の薬剤の組成物、痛みの治療に用いる別の薬剤 単独、またはプラセボに無作為化する。標準的方法を用いて患者の痛みの知覚を モニターする。 本発明のための物質は購入するか、または当業者によく知られた種々の方法に より製造することができる。非定型的抗精神病化合物は市販されているか、また は本明細書の一部を構成する特許もしくは広く利用可能な刊行物に記載の方法を 用いて製造することができる。 以下の実施例は例示のためのものであって、本発明の範囲を限定するものでは ない。実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースの部分を精製水に溶解し、顆粒化のための溶液 を形成した。特級純度の、残りのヒドロキシプロピルセルロース（全体で最終錠 剤重量の４．０％ｗ／ｗ）を高速せん断(high shear)造粒機中の非定型的抗精神 病薬（１．１８％ｗ／ｗ）、痛みの治療に用いる別の薬剤（３％ｗ／ｗ）、乳糖 （７９．３２％ｗ／ｗ）、およびクロスビリドン（５％ｗ／ｗ）の部分と混合し た。すべての成分は添加する前に安全のためふるいにかけ、粒造機中で乾燥混合 した。次に、高速せん断造粒機中でこの混合物をヒドロキシプロピルセルロース 溶液を用いて顆粒化した。顆粒化は標準的方法を用いて湿ったまま一定の大きさ とした。次に、湿顆粒を流動化ベッド乾燥機中で乾燥し、一定の大きさとした。 次に、該物質をタンブルビンミキサーに加えた。 微晶質セルロース（顆粒）（１０％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（０ ．５％ｗ／ｗ）、および残りのクロスポビドンからなるランニングパウダーを一 定の大きさにした顆粒に加えた。混合物を混合し、打錠器の適切な型押しにより 圧縮した。サブコーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液とする。錠剤核を適切な等部分に分け、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 溶液でスプレーコーティングした。操作は穴開き(perforated)コーティングパン 中で行なった。錠剤核のコーティング： カラーミクステチャーホワイト（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ エチレングリコール、ポリソルベート８０、および二酸化チタン）を精製水と混 合し、コーティング懸濁液を形成する。サブコーティングした錠剤をほぼ等部分 に分け、上記コーティング懸濁液でスプレーコーティングした。操作は穴開きコ ーティングパン中で行なった。 コーティングした錠剤に軽くカルナウバワックスを振り掛け、適当な認識マー クを刻印した。実施例２ ヒドロキシプロピルセルロースの部分を精製水に溶解し、顆粒化のための溶液 を形成した。特級純度の、残りのヒドロキシプロピルセルロース（全体で最終錠 剤重量の４．０％ｗ／ｗ）を高速せん断(high shear)造粒機中の非定型的抗精神 病薬（１．１８％ｗ／ｗ）、乳糖（７９．３２％ｗ／ｗ）、およびクロスビリド ン（５％ｗ／ｗ）の部分と混合した。すべての成分は添加前に安全のためふるい にかけ、粒造機中で乾燥混合した。次に、高速せん断造粒機中でこの混合物をヒ ドロキシプロピルセルロースを用いて顆粒化した。顆粒化は標準的方法を用いて 湿ったまま一定の大きさとした。次に、湿顆粒を流動化ベッド乾燥機中で乾燥し 、一定の大きさとした。次に、該物質をタンブルビンミキサーに加えた。 微晶質セルロース（顆粒）（１０％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（０ ．５％ｗ／ｗ）、および残りのクロスポビドンからなるランニングパウダーを一 定の大きさにした顆粒に加えた。混合物を混合し、打錠器の適切な型押しにより 圧縮した。サブコーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液とする。錠剤核を適切な等部分に分け、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 溶液でスプレーコーティングした。操作は穴開きコーティングパン中で行なった 。錠剤核のコーティング： カラーミクステチャーホワイト（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ エチレングリコール、ポリソルベート８０、および二酸化チタン）を精製水と混 合し、コーティング懸濁液を形成する。サブコーティングした錠剤をほぼ等部分 に分け、上記コーティング懸濁液でスプレーコーティングした。操作は穴開きコ ーティングパン中で行なった。 コーティングした錠剤に軽くカルナウバワックスを振り掛け、適当な認識マー クを刻印した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/55 31/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウーマー，ダニエル・イー アメリカ合衆国80241コロラド州ソーント ン、イースト・ワンハンドレッドトゥエン ティサード・コート5223番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．痛みを治療するための組成物であって、鎮痛用量の、リスペリドン、クロ ザピン、セロクエル、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる 群から選ばれる非定型的抗精神病薬またはその医薬的に許容される塩または溶媒 和物と１またはそれ以上の痛みの治療に用いる別の薬剤を、非定型的抗精神病薬 と痛みの治療に用いる別の薬剤との重量比、非定型的抗精神病薬約１に対し痛み の治療に用いる別の薬剤約１〜約１０００で含む組成物。 ２．痛みの治療に用いる別の薬剤がアスピリン、イブプロフェン、アセトアミ ノフェン、インドメタシン、チレノール＃３、三環状抗鬱薬（例えば、デシプラ ミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチル）、抗痙攣薬（例えば 、カルバマゼピン、バルプロエート）、およびセロトニン再吸収阻害剤(例えば 、フルオキセチン、パラオキセチン、セルトラリン)、複合セロトニン−ノルエ ピネフリン再吸収阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン）、セロ トニンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン 性およびニコチン性）鎮痛薬、アドレナリン作動性物質、およびニューロキニン アンタゴニストからなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。 ３．非定型的抗精神病薬がリスペリドンである請求項１に記載の組成物。 ４．痛みの治療に用いる別の薬剤がアセトアミノフェン、コリン作動性鎮痛薬 、およびニューロキニンアンタゴニストからなる群から選ばれる請求項２に記載 の組成物。 ５．非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤との重量比が非定型的 抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約１００である請求項 １に記載の組成物。 ６．痛みの治療に用いる別の薬剤がアセトアミノフェン、メペリジン、塩酸ア ルファプロジン、フェンタニル、トラマドール、ケトロラック、アロプリノール 、マレイン酸メチセルジド、メトトリメプラジン、およびインドメタシンからな る群から選ばれる請求項５に記載の組成物。 ７．非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤との重量比が非定型的 抗精神病薬約１に対して痛みの治療に用いる薬剤約１〜約１０である請求項５に 記載の組成物。 ８．非定型的抗精神病薬と痛みの治療に用いる別の薬剤との重量比が非定型的 抗精神病薬約１に対して痛みの治療に用いる別の薬剤約１〜約３である請求項７ に記載の組成物。 ９．痛みの治療に用いる別の薬剤がアセトアミノフェンである請求項８に記載 の組成物。 １０．非定型的抗精神病薬がクロザピンである請求項１に記載の組成物。 １１．非定型的抗精神病薬がセロクエルである請求項１に記載の組成物。 １２．非定型的抗精神病薬がセルチンドールである請求項１に記載の組成物。 １３．非定型的抗精神病薬がジプラシドンである請求項１に記載の組成物。 １４．非定型的抗精神病薬がゾテピンである請求項１に記載の組成物。 １５．痛みを治療する方法であって、リスペリドン、クロザピン、セロクエル 、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群から選ばれる非定 型的抗精神病薬またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１またはそ れ以上の痛みの治療に用いる薬剤を、非定型的抗精神病薬と痛みを治療するのに 用いる薬剤の重量比、非定型的抗精神病薬約１に対し痛みの治療に用いる薬剤約 １〜約１０００で含む、鎮痛用量の組成物を投与することを含む方法。 １６．痛みの治療に用いる薬剤がアセトアミノフェン、インドメタシン、チレ ノール＃３、三環状抗鬱薬（例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプ チリン、ノルトリプチル）、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、バルプロエー ト）、およびセロトニン再吸収阻害剤(例えば、フルオキセチン、パラオキセチ ン、セルトラリン)、複合セロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤（例えば 、ベンラファキシン、デュロキセチン）、セロトニンレセプターアゴニストおよ びアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン性およびニコチン性）鎮痛薬、ア ドレナリン作動性物質、およびニューロキニンアンタゴニストからなる群から選 ばれる請求項１５に記載の方法。 １７．痛みの治療に用いる薬剤がアセトアミノフェン、メペリジン、塩酸アル ファプロジン、フェンタニル、トラマドール、ケトロラック、アロプリノール、 マレイン酸メチセルジド、メトトリメプラジン、およびインドメタシンからなる 群から選ばれる請求項１６に記載の方法。 １８．哺乳動物の痛みを治療する方法であって、そのような治療を必要とする 哺乳動物に対し、鎮痛用量の、リスペリドン、クロザピン、セロクエル、セルチ ンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群から選ばれる非定型的抗精 神病薬またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む 方法。 １９．非定型的抗精神病薬がクロザピンである請求項１８に記載の方法。 ２０．非定型的抗精神病薬がリスペリドンである請求項１８に記載の方法。 ２１．非定型的抗精神病薬がセロキエルである請求項１８に記載の方法。 ２２．非定型的抗精神病薬がセルチンドールである請求項１８に記載の方法。 ２３．非定型的抗精神病薬がジプラシドンである請求項１８に記載の方法。 ２４．非定型的抗精神病薬がゾテピンである請求項１８に記載の方法。 ２５．痛みがニューロパシー痛である請求項１８に記載の方法。 ２６．痛みが侵害受容痛である請求項１８に記載の方法。 ２７．痛みの治療に用いるための、リスペリドン、クロザピン、セロクエル、 セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群から選ばれる非定型 的抗精神病薬またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 ２８．鎮痛に用いるための、リスペリドン、クロザピン、セロクエル、セルチ ンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる群から選ばれる非定型的抗精 神病薬またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。