JP2002520370A - 精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状の治療用薬剤の製造のための（ｓ）（−）−アミスルプライドの使用 - Google Patents

精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状の治療用薬剤の製造のための（ｓ）（−）−アミスルプライドの使用

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JP2002520370A JP2000559874A JP2000559874A JP2002520370A JP 2002520370 A JP2002520370 A JP 2002520370A JP 2000559874 A JP2000559874 A JP 2000559874A JP 2000559874 A JP2000559874 A JP 2000559874A JP 2002520370 A JP2002520370 A JP 2002520370A
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ショマケ，アンス
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状、気分変調、自閉症、神経弛緩薬によって誘発される遅発性運動障害、ツーレット病、双極性疾患患者の躁病又はうつ病の症状、せん妄の急性発作、片頭痛又は薬物嗜癖の治療用薬剤を製造するための、(S)-アミスルプライド又は医薬的に受容なその塩の量がアミスルプライド全重量の少なくとも90重量％である(S)(-)-アミスルプライド又は医薬的なその塩の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は、精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状、気分変調、
自閉症、神経弛緩薬によって誘発される遅発性運動障害、ツーレット病(チック)
、双極性疾患患者の躁病又はうつ病の症状、せん妄の急性発作、片頭痛及び薬物
嗜癖の治療用薬剤を製造するための光学的に純粋な(S)(-)-アミスルプライド又
は医薬的に受容なその塩の使用に関する。
【０００２】 ベンズアミド系に属するアミスルプライド(amisulpride)は、Thominetらに米
国特許第4,401,822号で記載されている。アミスルプライドは、その抗アポモロ
フィン活性が知られている。化学的には、(S)(-)異性体は、以降で(S)(-)-アミ
スルプライドと称される、(S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)
メチル]-5-(エチルスルホニル)-2-メトキシベンズアミドである。 現在、アミスルプライドは、以降で(R,S)-アミスルプライドと称される、ラセ
ミ混合物としてのみ入手が可能である。(R,S)-アミスルプライドは、主として陽
性症状(例えば妄想、幻覚、思考障害)及び/又は陰性症状(例えば感情鈍麻、感情
的及び社会的引きこもり)が著しい急性及び慢性の精神分裂病疾患の治療に用い
られている。より詳しくは、(R,S)-アミスルプライドは、原発性の陰性症状が優
勢な患者の治療に用いられる。(R,S)-アミスルプライドは、気分変調のようなう
つ病疾患の治療にも用いられる。
【０００３】 (R,S)-アミスルプライドの薬理学的プロフィルは、H.Schoemakerら[The Journ
al of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 280 (1997), 83-97]及び
Gh.Perraultら[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
280 (1997), 73-82]に十分に記載されている。特に、それには、この薬理学的
プロフィルがハロペリドールのような伝統的な神経弛緩薬及び別のベンズアミド
、レモキシプリド(remoxipride)のプロフィルといかに異なるかが報告されてい
る。それは、シナプス前部と辺縁部の選択性を有するD2及びD3レセプターの優先
的な遮断で特徴づけられる。 これらの特性によれば、(R,S)-アミスルプライドは、他の抗精神病剤(神経弛
緩剤)よりもある種の利点がある。(R,S)-アミスルプライドは、精神分裂病の陰
性、陽性、感情性又は認識性の症状に対する臨床効力を示し、錐体外路の副作用
を生じる傾向が低く、かつ全身耐性が良好である。
【０００４】 ここで、式：
【化１】
【０００５】 のアミスルプライドの(S)(-)鏡像異性体又はその医薬的な塩は、少ない用量で治
療効果を示し、かつ(R,S)-アミスルプライドよりも高い安全率(safety ratio)を
示す、性質の似た薬理学的プロフィルを有する有効な抗精神病剤であることが発
見された。 次に、この発明は、抗精神病特性を顕在化し得る薬剤を製造するための、特に
精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状、気分変調、自閉症、神経弛
緩薬によって誘発される遅発性運動障害、ツーレット病(チック)、双極性疾患患
者の躁病又はうつ病の症状、せん妄の急性発作、片頭痛及び薬物嗜癖を治療する
ための(S)-アミスルプライド又はその(R)(＋)-立体異性体が実質的にないその塩
の使用に関する。
【０００６】 純粋な(S)(-)-アミスルプライドは、ラセミ混合物の活性な鏡像異性体に期待
される、ラセミ混合物に比較して増強した治療効力を示す。 さらに、同量の(S)(-)-アミスルプライド又は(R,S)-アミスルプライドの摂取
後、副作用の発生を比較できる。したがって、(S)(-)-アミスルプライドの安全
率は、ラセミ混合物に比較して著しく増す。 この結果、(S)(-)-アミスルプライド又はその塩を含む組成物によって、活性
物質の用量をラセミ混合物の従来の用量と比較して約2倍に減らし、副作用を著
しく低下さすことができる。
【０００７】 この出願で用いられているように、用語「(R)(＋)立体異性体が実質的にない
」は、(S)(-)-アミスルプライド又は医薬的に受容なその塩の量がアミスルプラ
イド全重量の少なくとも90重量％の(S)(-)-アミスルプライドであることを意味
する。もっとも好ましい具体例において、用語「(R)(＋)立体異性体が実質的に
ない」は、(S)(-)-アミスルプライドの量がアミスルプライド全重量の少なくと
も99重量％の(S)(-)-アミスルプライドであることを意味する。 用語「抗精神病特性を顕在化する」は、精神病疾患及び/又はうつ病疾患に関
連した症状の緩和を意味するが、精神分裂病及び気分変調には限定されない。 この出願で用いられる用語「副作用」は錐体外路の副作用を含むが、これに限
定されない。
【０００８】 用語「医薬的に受容な塩」は、無機酸及び有機酸を含む医薬的に受容な非毒性
酸から調製される塩を意味する。酸は包括的に挙げられるが、限定的な方法で、
無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、蓚酸、酢酸、酒石酸、ク
エン酸又はメタンスルホン酸ではない。これらの酸のうち特に好ましいものは酒
石酸、特に以降D-(-)-酒石酸と呼ぶ、[S-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸
(ケミカルアブストラクト登録番号：147-71-7)である。(S)(-)-アミスルプライ
ドの好ましい塩は、(S)(-)-アミスルプライドのD-(-)-酒石酸エステルである。 (S)(-)-アミスルプライドの合成は、以下の方法により行うことができる：2-
メトキシ-4-アミノ-5-メルカプト安息香酸を、エチルスルフェートで処理して5-
エチルチオ安息香酸とし、これを酸化して2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルスルホ
ニル安息香酸とする。次に、この酸を(S)-(-)-1-エチル-2-アミノメチルピロリ
ジンと反応させる。この反応は、酸分子又はアミノ分子のいずれかを当該分野で
公知の手段によって活性化させて行う。
【０００９】 つまり、酸分子は、相当するアシルハライド、アルキルエステル、反応性エス
テル、アリールエステル、炭酸のN-ヒドロキシイミドエステル又はハロホルミル
エステル、アジド、ヒドラジド、アゾリド、イソチオシアネート酸、トリクロロ
アセトフェノン又はトリフェニルホスフィン誘導体に転化される。あるいは、酸
分子は完全なままで、アミン分子が、塩化リン、オキシ塩化リン、ジアルキルジ
アリール-又はオルソフェニレンクロロホスファイト、アルキル又はアリールジ
クロロホスファイトとの反応によって、又はアミンのイソチオシアネート又は置
換ユレア又はスルファミドの形成によって活性化される。 次いで、活性化化合物を、当該分野で周知の手段によって非活性化成分と反応
させる。 別の具体例では、縮合剤、例えば四塩化シリコン、三塩化フェニルシラン、リ
ン酸無水物、カルボジイミド又はアルコキシアセチレンの存在下で、遊離酸及び
遊離アミンをともに反応させてもよい。
【００１０】 この合成方法のさらに別の具体例では、式：
【化２】
【００１１】 のジハロアルキルアミンの(S)(-)鏡像異性体が提供される。このジハロアルキル
アミンを、次いで上記の2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルスルホニル安息香酸と反
応させ、式：
【化３】
【００１２】 の化合物を生じる。次に、それをエチルアミンと反応させ、(S)(-)-アミスルプ
ライドを製造する。次いで、相当する酸の作用によって塩を製造することができ
る。 (S)(-)-アミスルプライド及びその医薬的に受容な塩は、カプセル剤、錠剤、
丸剤の形態、経口投与又は注射溶液用の顆粒形態で用いられる；これらの調製は
それ自体公知である。この発明の(S)(-)-アミスルプライド及びその医薬的に受
容な塩に関して不活性な物質を用いることができる。これらには、当業者に周知
であり、かつHandbook of Pharmaceutical Excipients [Ainley Wade及びPaul J
.Weller編集, American Pharmaceutical Association, Washington, 1994]に記
載される、医薬製剤に習慣的に用いられる賦形剤、例えば糖、澱粉及び澱粉誘導
体、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロー
ス及びクロスポビドン(crospovidone)のような崩壊剤がある。
【００１３】 経口組成物が用いられる場合、使用に適した用量範囲は、例えば(S)(-)-アミ
スルプライド約20〜約250mg/日である。 この発明は、(S)(-)-アミスルプライド及びその塩の調製、ラセミ混合物との
比較による(S)(-)-アミスルプライドの治療効力及び(S)(-)-アミスルプライドを
含む錠剤の製造を詳細に述べる以下の実施例を参照して、さらに定義される。
【００１４】 ４.実施例 4.1 実施例１：(S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-
(エチルスルホニル)-2-メトキシベンズアミドのD-(-)-酒石酸エステルの製造2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルチオ安息香酸 コンデンサーを取り付けたフラスコに、2-メトキシ-4-アミノ-5-メルカプト安
息香酸159g、水355cm3及び30％水酸化ナトリウム溶液160cm3を入れる。固体が溶
解するまで混合物を加熱し、硫酸エチル123gを加える。混合物を加熱して還流し
、30％水酸化ナトリウム溶液10cm3で処理し、次に1時間加熱還流する。冷却後、
水800cm3を加えて溶液をろ過する。エーテル存在下で濃塩酸100cm3を加えて生じ
た沈殿物をドレインし、水で洗浄して乾燥する。 2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルチオ安息香酸162gが得られる(収率=88％)。2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルスルホニル安息香酸 熱い酢酸542cm3に2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルチオ安息香酸123gを溶解させ
る。この得られた溶液を35℃に冷却し、次いで温度を80℃に上昇させながら、13
1容量の過酸化水素185cm3を少量加える。 温度を40℃に下げ、この温度で混合物を数時間維持し、次いで10℃に冷却する
。生じた沈殿物を排出し、酢酸で洗浄し、乾燥して、次いで水600cm3と20％アン
モニア100cm3に溶解する。濃塩酸70cm3を加えて生じた沈殿物を冷却し、ドレイ
ンし、水で洗浄して乾燥する。 2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルスルホニル安息香酸水和物61.5gが得られる(収
率=42％)。 融点：95〜100℃
【００１５】(S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-(エチルスルホニ
ル)-2-メトキシベンズアミド トリエチルアミン37gの存在下で、アセトン370mlに溶解させた2-メトキシ-4-
アミノ-5-エチルスルホニル安息香酸95gを、エチルクロロホルメート40gと、(S)
-(-)-1-エチル-2-アミノメチルピロリジン57gで処理する。(S)-(-)-N-(1-エチル
-2-ピロリジニルメチル)-2-メトキシ-4-アミノ-5-エチルスルホニルベンズアミ
ド115gが得られる(収率=84％)。(S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-(エチルスルホニ
ル)-2-メトキシベンズアミドのD-(-)-酒石酸エステル (S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-(エチルスルホ
ニル)-2-メトキシベンズアミド133gはメタノール500mlに溶解し、次いでメタノ
ール80ml中に溶解したD-(-)-酒石酸54gを加える。種晶を入れた後に生じた結晶
をドレインし、メタノールで洗浄して次に乾燥する。 メタノールで再結晶後、(S)-(-)-4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)
メチル]-5-(エチルスルホニル)-2-メトキシベンズアミドのD-(-)-酒石酸エステ
ル106gを得る(収率=56％)。 融点：98〜108℃、[α]D 20=＋7.5°(c=0.05、水) ee＞98％
【００１６】 4.2 実施例２：辺縁系D2ドーパミンレセプターに対する親和性 この研究は、インビボのラットの辺縁系と線条のD2レセプターに対する(S)(-)
-アミスルプライドと(R,S)-アミスルプライドの親和性を比較するために行った
。現在、辺縁系のD2レセプターの神経弛緩薬による遮断はその抗精神病特性に関
与しているが、線条(錐体外路系)におけるD2レセプターの遮断は錐体外路の副作
用を誘導する傾向を反映するものと広く考えられている。そこで、ラットの脳の
両領域で、3H-ラクロプライド(raclopride)(D2レセプターを認識するリガンド)
の結合を置換する(S)(-)-アミスルプライドと(R,S)-アミスルプライドの能力を
比較した。 この研究の基本的な方法論は、Schoemakerら[The Journal of Pharmacology a
nd Experimental Therapeutics, 280 (1997), 83-97]に記載されている。手短に
言えば、放射リガンド(9μCi/200μl)を、死なす45分前にオスのスプローグ-ド
ーレイラットの尾部静脈に注射した。試験薬物又は賦形剤は、3H-ラクロプライ
ドの75分前に最終容量1mlで投与した。脳構造(線条、辺縁系及び小脳)は手で切
開し、ソルエン(Soluene) 0.5mlで一晩消化後、結合している放射活性を測定し
た。小脳に結合している放射活性は、非特異的結合とみなした。
【００１７】
【表１】
【００１８】 辺縁系D2レセプターからの3H-ラクロプライドの置換で、(S)(-)-アミスルプラ
イドは(R,S)-アミスルプライドの4倍有効であり、線条体D2レセプターから放射
リガンドを置換する(R,S)-アミスルプライドより約2倍有効であった。これらの
条件で、辺縁系 対 線条体のD2レセプターに対する(S)(-)-アミスルプライドの
選択性は(R,S)-アミスルプライドの場合より約2倍高く、これは、前者の化合物
が錐体外路の副作用と抗精神病活性(より高い安全性指数)とをより良好に区別す
ることを示唆している。 抗精神病活性と副作用の予想試験における(S)(-)-及び(R,S)-アミスルプライ
ドの効力を比較した。
【００１９】 4.3 実施例３：抗精神病活性の予想試験における活性 抗精神病活性の予想、つまり薬物治療から30分後に注射されるアンフェタミン
又はアポモルフィンによってラットに誘導される、運動過剰の拮抗作用と考えら
れる試験における(S)(-)-アミスルプライドと(R,S)-アミスルプライドの効力を
比較するために、この研究を行った。アポモルフィン誘導性の機能亢進は、慣ら
すために30分活動ケージ(activity cage)にあらかじめ入れたラットに、アポモ
ルフィン(0.25mg/kg、皮下)を投与して15分後に個々のフォトセル(photocell)活
動ケージで15分間記録した。これらの実験条件は、アポモルフィンによって生じ
る運動の増加を評価するのに適したベースラインの低い運動活性を生ずる。 d-アンフェタミン-誘導性の機能亢進は、Gh.Perraultら[Journal of Pharmaco
logy and Experimental Therapeutics 280 (1997) 73-82]にしたがって、慣らさ
ずに活動ケージにラットを入れた直後、d-アンフェタミン(2mg/kg、腹腔内)を注
射して20分後、30分後に記録した。
【００２０】
【表２】
【００２１】 ラットにおけるアポモルフィン又はアンフェタミン誘導性の運動過剰の遮断(
精神分裂病の陽性症状における効力を予測する2つのモデル)で、(S)(-)-アミス
ルプライドは(R,S)-アミスルプライドの2〜3倍有効であった。この結果は、辺縁
部のD2レセプターに対してインビボで、かつラセミ化合物の活性鏡像異性体につ
いて予測される(R,S)-アミスルプライドよりも(S)(-)-アミスルプライドの親和
性が相対的に高いことに一致する。
【００２２】 4.4 実施例４：中枢を介在する副作用の予想試験における活性 中枢を介在する副作用、例えばラットにおける錐体外路作用及び鎮静作用を誘
導する(S)(-)-アミスルプライド及び(R,S)-アミスルプライドの相対的な能力を
比較するために、この研究を行った。錐体外路の副作用を誘導する薬物の性質は
、カタレプシーを誘導し、アポモルフィン誘導性の常同症の挙動を弱める能力を
測定して評価し、薬物の鎮静能はラットにおける自発的な運動活性を低下させる
能力によって評価した。
【００２３】 アポモルフィン(0.5mg/kg、皮下)によって誘導される常同症は、個々のプレキ
シグラス(Plexiglas)ケージ(25x20x14cmの高さ)に入れたラットに薬物治療して3
0分後にアポモルフィンを注射した直後30分のあいだ、10分ごとに観察した。常
同症のスコア付けには、以下のスケールを用いた：0：眠っている；1：起きてい
る；おとなしい；2：運動している、頭を揺らしている；3:鼻をならしている；4
:なめている;5：噛んでいる/かじっている。各ラットについて、10分間隔で得た
3つの常同症のスコアの平均をとって、全体のスコアを算出した。 自発的な運動活性は、活動ケージにラットを入れた直後20分間、薬物治療から
30分後に測定した。 ラットのカタレプシーの発生は、フォー-コルク(four-cork)試験を用いて評価
した。この測定は、高さ2.5cmのコルク(直径1.2cm)にラットの各肢を置いて行っ
た。反対側のコルク間の距離は8cmで、同側のコルク間の距離は13cmであった。
腹腔内の薬物治療から2時間後及び4時間後に、最大2分間カタレプシー時間を測
定した。
【００２４】
【表３】
【００２５】 表に示すように、化合物は双方とも似た効力で(ED50=100mg/kg)運動活性を低
下した。さらに、(S)(-)-アミスルプライド及び(R,S)-アミスルプライドは、ア
ポモルフィン誘導性常同症の中和において能力が等しかった。最後に、いずれの
化合物も、腹腔内で100mg/kgまでの用量でカタレプシーを誘導しなかった。カタ
レプシーを誘導するか又はアポモルフィン誘導性常同症を弱める(ヒトにおける
錐体外路副作用の発生を予想)用量とアンフェタミン誘導性運動過剰を阻害する(
抗精神病活性を予想)用量との比を比較すると、(S)(-)-アミスルプライドは(R,S
)-アミスルプライドよりも高い(〜2倍)の安全率を示す。同様に、運動活性の低
下を引起こす(ヒトでの鎮静の発生を予想)用量とアンフェタミン誘導性の運動過
剰を阻害する(抗精神病活性を予想)用量との比を比較すると、(S)(-)-アミスル
プライドは(R,S)-アミスルプライドよりも高い(〜2.5)安全率を示す。
【００２６】 結論として、これらの結果は、(S)(-)-アミスルプライドが(R,S)-アミスルプ
ライドに定量的に類似した薬理学的プロフィルを示すことを示している。しかし
、(S)(-)-アミスルプライドは、ラセミ混合物の活性鏡像異性体に予想される抗
精神病活性の予想試験(アポモルフィン又はアンフェタミンの運動過剰の拮抗作
用)で(R,S)-アミスルプライドの2倍の能力を示している。したがって、(R,S)-ア
ミスルプライドよりも少ない用量の(S)(-)-アミスルプライドは、精神分裂病患
者において抗精神病作用を生ずるものと期待される。 しかし、錐体外路及び鎮静的な副作用の発生の予想モデルで予期されなかった
ことに、化合物の効力はいずれもかなり類似している。抗精神病活性の予想試験
で(S)(-)-アミスルプライドは(R,S)-アミスルプライドの2倍有効であるので、こ
の結果、(R,S)-アミスルプライドに比較すると(S)(-)-アミスルプライドに対し
てより安全率が高くなる(2〜2.5倍)。したがって、錐体外路と鎮静的な副作用に
関して、安全率が(R,S)-アミスルプライドよりも高い精神分裂病患者では、(S)(
-)-アミスルプライドは抗精神病活性を生じ得る。
【００２７】 4.5 実施例５：(S)(-)-アミスルプライド(アミスルプライド塩基として)を25mg
含有する経口錠剤の調製
【００２８】
【表４】
【００２９】 (S)(-)-アミスルプライドD-(-)-酒石酸エステル及びコロイド状シリカ及びス
テアリン酸マグネシウムを除く全ての他の成分は、顆粒ミキサー(Lodige)で混合
し、8％の水と粒状物を1〜3分加える。得られた混合物を55℃のオーブンで乾燥
し、0.8mmのふるいで較正し、次いでステアリン酸マグネシウムとエロジル(Aero
sil)を加えながら管状ミキサーで10分滑剤を入れる。錠剤は、単位量175mgに製
造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 25/30 25/30 // Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ミジェ，ジェル フランス、エフ−78270 ムソー シュル セーヌ、シュマン デ カルトロン、24 Ｆターム(参考） 4C069 AA07 BB08 BB33 4C086 AA02 BC07 GA14 GA16 MA01 MA04 NA05 NA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA21 ZA22 ZC39 ZC54

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状、気分変
    調、自閉症、神経弛緩薬によって誘発される遅発性運動障害、ツーレット病、双
    極性疾患患者の躁病又はうつ病の症状、せん妄の急性発作、片頭痛又は薬物嗜癖
    の治療用薬剤を製造するための、(S)-アミスルプライド又は医薬的に受容なその
    塩の量がアミスルプライド全重量の少なくとも90重量％である(S)(-)-アミスル
    プライド又は医薬的なその塩の使用。
  2. 【請求項２】 (S)(-)-アミスルプライド又は医薬的に受容なその塩の量が
    、アミスルプライド全重量の少なくとも99重量％の(S)(-)-アミスルプライドで
    ある請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 投与量が約20〜約250mg/日である請求項１又は２に記載の使
    用。
  4. 【請求項４】 (S)(-)-アミスルプライドがD-(-)-酒石酸塩として投与され
    る請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
JP2000559874A 1998-07-14 1999-07-08 精神分裂病の陽性、陰性、感情性又は認識性の症状の治療用薬剤の製造のための（ｓ）（−）−アミスルプライドの使用 Withdrawn JP2002520370A (ja)

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