JPH10509713A - α−１Ｃアドレナリン作動性レセプターのアンタゴニストとしてのオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I) （上記式中、Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一または二置換されたフェニルからなる群から選択され、Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルから選択され、Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、ｍは、独立して整数０または１であり、Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり、ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数である）を有するオキサゾール化合物、またはその薬学上許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療での使用。

Description

【発明の詳細な説明】 α−１Ｃアドレナリン作動性レセプターのアンタゴニスト としてのオキサゾール誘導体 発明の分野 本発明は、２個の複素環構造を含む医薬活性を有する有機化合物に関する。 発明の背景 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、主として老年雄性動物に見られる良性新生物 である（H．Lepor，Urologic Clinics of North America，17，No．3，651-659( 1990)を参照されたい）。ＢＰＨの臨床的発現としては、前立腺の肥大によって 生じる膀胱出口の閉塞が挙げられる。この症状は、ほとんどの場合に経尿道前立 腺切除によって治療される（H．Lepor，et al.，The Journal of Urology，148, 1467-1474（1992）を参照されたい）。 前立腺は、アルファ１（α−１）アドレナリン作動性レセプターに富むことが 明らかにされている（S．Raz，et al.，British Journal of Urology，45，663- 667(1973)を参照されたい）。ＢＰＨは、前立腺平滑筋の緊張を緩和することに より膀胱下の閉塞の症状を軽減することによって作用することができるα−１ア ドレナリン作動性レセプターブロッカーを用いて治療することができることが報 告されている（H．Lepor et al.,上記文献，1473、およびForray et al., Molec ular Pharmacology，45，703-708（1994）を参照されたい）。最近、ヒト前立腺 からのα−１アドレナリン作動性レセプターｍＲＮＡが分析され、３種類のサブ タイプα−１Ｂ、α−１Ｃおよびα−１Ｄが同定され、α−１ＣがｍＲＮＡの７ ０％であった。１９９４年８月に、アルファアドレナリン作動性レセプターのサ ブタイプα−１Ｂ、α−１Ｃおよびα−１Ｄの名称は、それぞれα −１Ｂ、α−１Ａおよびα−１Ｄと改称された（J．Med．Chem.，vol.38，No．1 0，1579-1581（1995）およびFord et al.，Trends Pharmacol．Sci.，1994，15 ，167-170を参照されたい）。本発明では、旧式名称α−１Ｃを用いて、上記の １９９４年８月の命名法により現在はα−１Ａと呼ばれているサブタイプのアド レナリン作動性レセプターを定義している。 様々なアドレナリン作動性レセプターは、α−１アドレナリン作動性レセプタ ーサブタイプの非特異的遮断によって引き起こされる循環器および中枢神経系の 副作用を説明することができる（D.T．Price et al.，The Journal of Urology, 150，546-551(1993)およびＰＣＴ出願ＷＯ９４／１０９８９号明細書を参照さ れたい）。α−１Ｂおよびα−１Ｄアドレナリン作動性レセプターサブタイプよ りもα−１Ｃサブタイプに優先的に選択的に結合するα−１アドレナリン作動性 拮抗薬が、ＢＰＨの治療に有効であるとして特許請求されている（上記のＰＣＴ 出願ＷＯ９４／１０９８９号明細書を参照されたい）。Proscar（商品名、Merck )のようなテストステロン５α−レダクターゼインヒビターは、ＢＰＨおよび前 立腺癌のようなアンドロゲンが関与する各種の疾患の治療に有用であることが示 されている（Frye，et al.，米国特許第５，３０２，５８９号明細書、上記のＰ ＣＴ出願ＷＯ９４／１０９８９号明細書を参照されたい）。更に、α−１アドレ ナリン作動性レセプター拮抗薬およびドパミンＤ₂拮抗薬を組み合わせると、抗 精神病療法として有用であることが示されている（Hrib，et al.，J．Med．Chem .，37，2308-2314（1994）を参照されたい）。 α１−アドレナリン作動性拮抗薬は、海馬および線条におけるセロトニン放出 を特異的に制御し（Rouquier，et al.，Eur．J．Pharmacol.，261(1-2)，59-64( 1994)を参照されたい）、悪性不整脈に対する感受性に効果があり（Billman，J ．Cardiovasc．Pharmacol.，24(3)，394-402（1994）を参照されたい）、ドパミ ンレセプター作動薬活性および５−ＨＴレセプター拮抗薬活性を有し（ＰＣＴ 特許出願ＷＯ９３０５０３５号明細書を参照されたい）、過温症および過血糖症 を引き起こし（Nonogaki K，et al.，Eur．J．Pharmacol.，262(1-2): 177-180( 1994)を参照されたい）、閉塞性排尿筋の不安定性の治療に有効であり（C.R．Ch aple，et al.，Brit．J．of Urology，73，117-123(1994)を参照されたい）、門 脈圧亢進症を有する肝硬変患者で血流力学的効果を有する（Albillos A，et al. ，Hepatology，20(3): 611-617（1994）を参照されたい）ことも示されている。 α１−アドレナリン作動性の作動薬は、プロテインキナーゼを直接活性化する ことによりアデノシンとは独立してウサギの虚血性心筋層を予備調整することが 示されている（Tsuchida，et al.，Circ．Res.，75(3): 576-585（1994）を参照 されたい）。 α１−アドレナリン作動性のサブタイプの応答を調節する化合物は、高血圧（ 米国特許第４，４４０，７６９号明細書を参照されたい）、虚血性心疾患および 精神病（日本国特許ＪＰ０３２６４５７９号明細書を参照されたい）、鬱血性心 不全（ＰＣＴ出願ＷＯ９２／００７４１号明細書を参照されたい）、脳血管障害 （日本国特許ＪＰ０３２６４５７９号明細書を参照されたい）、末梢組織におけ る交感神経によって維持される痛み（ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１４４５３号および ９１／２８０６号明細書を参照されたい）、アレルギー、低脂血症、末梢血管障 害および緑内障（フランス国特許ＦＲ２５７４４０１号明細書を参照されたい） 、血栓症および喘息（欧州特許第６２５９６号明細書を参照されたい）、排尿障 害および頻尿（日本国特許第０３０９００２７号明細書を参照されたい）、気管 支痙攣、痔および直腸鬱血（南アフリカ国特許ＺＡ８５０２７８５号明細書を参 照されたい）のような症状の治療に有用であるとも考えられている。 更に、α１−アドレナリン作動性サブタイプは、２腎の一方をクリップしたゴ ールドブラットおよびデオキシコルチコステロンアセテート−塩高血圧ラットの 腎臓におけるアドレナリン作動性血管収縮の媒介に関与し（Sattar，et al.，J ．Cardiovasc．Pharmacol.，24(3)，420-428(1994)を参照されたい）、両生類に 全身投与した後、鎮痛能を有し（Brenner，et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther. ，270(2)，540-545（1994）を参照されたい）、想起および再学習についての海 馬のバソプレシン作動性処理の効果に関与し（Metzger，et al.，Behav．Neural ．Biol.，62(2)，90-99(1994)を参照されたい）、睡眠−覚醒および体温調節に 関与し（Brain Res．Bull.，35(2)，171-177（1994））、ラットでの冠状動脈収 縮後の心筋細胞に関与し（Cheng，et al.，Cardiovasc．Res.，28(7)，1070-108 2(1994)）、培養した心筋細胞肥大の生化学的、分子的および形態学的特徴を媒 介し（J．Biol．Chem.，268，15374（1993）を参照されたい）、段階的および持 続的血管収縮薬応答に関与し（Wong P.C.，et al.，Eur．J．Pharmacol.，262(1 -2): 185-188（1994）を参照されたい）、腹腔内敗血症の際のヒト肝臓に関与し （Hwang T.，et al.，Hepatology，20(3): 638-642（1994）を参照されたい）、 培養したラット心筋細胞におけるホスファチジルイノシトールサイクルを調節し （Van Heughten，et al.，J．Mol．Cell Cardiol.，26(8): 1081-1093(1994)を 参照されたい）、グルコース放出、従って糖尿病に関与する（Capusso，A.，et al.，Gen．Comp．Endocrinol.，95(3)，457-463(1994)を参照されたい）ことが 示されている。 ピペラジニルオキサゾール化合物が知られており、抗炎症、鎮痛および抗ヒス タミン薬として用いられることが記載されている。当該技術分野で知られている 化合物の代表的なものであるピペラジニルオキサゾールを開示している刊行物と しては、ＪＡ−０９５４２３号明細書（１９７７年）、ＪＡ−０９５９１９号明 細書（１９７７年）、ＪＡ−０２０３２８号明細書（１９７６年）、ＪＡ−０９ ５４２２号明細書（１９７７年）、およびＪＡ−０９６３８３号明細書（１９７ ７年）のような多数の三菱化成工業の日本国特許出願明細書が挙げられ る。The Institute Farmacologico Serona SpA．は、アミノオキサゾール化合物 についての研究を公表しており、このような化合物を開示している文献はＪＡ− ４６０２０２０−０号明細書（１９７１年）およびＦＲ１，５３８，００９号明 細書（１９６６年）である。 本発明のオキサゾール化合物はα−１ｃアドレナリン作動性レセプターサブタ イプを選択的に阻害するので、ＢＰＨ、および排尿が困難であるかまたは負担が 加わるような他の閉塞症状の治療に有用である。 発明の概要 α−１Ｃアドレナリン受容体の拮抗薬として有用であり、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル アミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一ま たは二置換されたフェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシ Ｃ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数であり、 但し、 Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置 換されたフェニルであり、 Ｒ²が、水素、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであり、 ｑが、１、２、３または４であり、 Ｗが、（ＣＨ₂）であり、 ｍが１であるときは、ＸはＣＨとなる）を有するオキサゾール化合物、またはそ の薬学上許容可能な酸付加塩または塩基付加塩。 発明の詳細な説明 本発明は、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル アミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一ま たは二置換されたフェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシ Ｃ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数であり、 但し、 Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置 換されたフェニルであり、 Ｒ²が、水素またはメチルであり、 Ｒ³が、水素、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであり、 ｑが、１、２、３または４であり、 Ｗが、（ＣＨ₂）であり、 ｍが１であるときには、ＸはＣＨとなる）を有する新規なα１Ｃアドレナリン受 容体結合性化合物、またはその薬学上許容可能な酸付加塩または塩基付加塩に関 する。 詳細には、本発明は、 １． Ｒ¹およびＲ³は、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{1 〜6} アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一または二置 換されたフェニルからなる群から選択され、 ２． Ｒ³は、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アル キルスルホニルアミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノス ルホニルで一または二置換されたフェニルであり、 ３． Ｒ³は、メトキシおよびカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで二 置換されたフェニルであり、 ４． Ｒ³は、メトキシおよびアミノスルホニルで二置換されたフェニルであり 、 ５． Ｒ¹はフェニル、またはハロゲンで一または二置換されたフェニルであり 、Ｒ³はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルス ルホニルアミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アル キルアミノスルホニルで一または二置換されたフェニルであり、 ６． Ｒ³はメトキシで置換されたフェニルであり、 ７． Ｒ³は（３−カルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニル−４−メトキシ ）フェニルであり、 ８． Ｃ_{1 〜3}アルコキシおよびＣ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルＣ_{1 〜6}アルキル アミノスルホニルで二置換されたフェニルであり、 ９． Ｒ³は（３−アミノスルホニル−４−メトキシ）フェニルであり、 10． Ｒ³はヒドロキシであり、 11． Ｒ²は（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルであり、 12． Ｒ²は２，２，２−トリフルオロエトキシメチルであり、 13． Ｒ²はＣ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキルであり、 14． Ｒ²は水素であり、 15． Ｒ¹はフェニルであるか、またはハロゲンで一または二置換されたフェニ ルであり、 16． Ｒ¹はフェニルであるか、またはフッ素で一または二置換されたフェニル であり、 17． Ｒ¹はフッ素で一または二置換されたフェニルであり、 18． Ｒ¹はフェニルであり、 19． Ｒ¹は塩素で一または二置換されたフェニルであり、 20． Ｒ¹はフッ素で一または二置換されたフェニルであり、 Ｒ²は（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ³は、メトキシおよびカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルまた はメトキシおよびアミノスルホニルで二置換されたフェニルであり、 21． ＸはＣＨであり、 22． ｑは２であり、 23． ｍは０であり、 24． Ｒ³は４−ヒドロキシであるか、または場合によってはメタ位がアミノス ルホニルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルによって置換された Ｃ_{1 〜6}アルコキシフェニルであり、 25． Ｒ³は４−ヒドロキシであるか、または場合によってはメタ位がアミノス ルホニルまたはカルバミルメチルアミノスルホニルによって置換されたメトキシ フェニルであり、 26． Ｒ²は水素、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキ ル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルであり、 27． Ｒ²はＣ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキルまたは（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル ）オキシＣ_{1 〜6}アルキルであり、 28． Ｒ²はエトキシメチルまたは２，２，２−トリフルオロエトキシメチルで ある 式(I)の化合物に関する。 フッ素化アルキルは、更に詳細には、水素原子の１個以上がフッ素原子によっ て置換されているアルキルであり、Ｃ_{1 〜6}アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを表し、ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素 およびヨウ素を表す。特定のアルキル基は１〜４個の炭素原子を有するものであ る。 式(I)の化合物の好適な薬学上許容可能な塩としては、酸で形成した酸付加塩 、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸 塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸 塩、およびマレイン酸塩、およびアルカリ金属塩のような塩基塩、例えばナトリ ウム塩が挙げられる。 薬学上許容可能でない他の塩は、式(I)の化合物の製造に有用であることがあ り、これらは本発明のもう一つの側面を形成する。 式(I)の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内にある。溶媒和物は、有機化合 物を、溶媒であって、その中で化合物を反応させるまたはこの溶媒から化合物を 沈澱または結晶化させるものと反応させることによって形成することができる。 式(I)による化合物の溶媒和物は、例えば水和物であることができる。 本発明の化合物は、２種類以上の結晶形態で存在することができる。例えば、 結晶形態は、溶媒和物毎に変化することがある。本発明の化合物は、総ての可能 な結晶形態を包含する。特に、例えば５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール− ２−イル｝エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩は、４種類の 吉の結晶形態で存在する。形態１は約１４５℃で融解し、２００℃付近に融点を 有する形態III に転換する。室温では、形態Ｉおよび形態III は両方共、水性媒 質中で水和形態（形態IV）に転換する。水和物（化学量論、未知）は、水性媒質 から分離すると、容易に無水形態（形態II）に転換する。形態IIは、７０％を上 回る相対湿度で形態IVに転換する。７０％以下の相対湿度では、形態IIは吸湿性 がなく、良好な固体状態および化学的安定性を示す。 本発明は、上記の式(I)によって表される化合物の個々の鏡像異性体並びにそ れらの全体的または部分的ラセミ混合物を包含する。本発明は、２個の立体中心 の１個以上が反転しているジアステレオ異性体との混合物としての上記の式(I) によって表される化合物の個々の鏡像異性体も包含する。 式(I)の化合物の代謝物も、本発明の範囲内にある。式(I)の化合物の代謝物は 、例えばＲ¹が４−フルオロフェニルであり、Ｒ²が個々にメトキシ、２，２，２ −トリフルオロエトキシメチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ³がいずれもア ミノスルホニル残基で置換された、およびヒドロキシまたはＣ_{1 〜6}アルコキ シ残基で置換されたフェニル基であるものであることができる。 本発明による化合物の適量を患者に投与して、良性前立腺過形成（「ＢＰＨ」 ）、心不整脈、緑内障、男性型禿頭症、および高血圧などの障害を治療すること ができる。特に、本発明の化合物はα−１ｃアドレナリン作動性レセプターサブ タイプを選択的に阻害するので、ＢＰＨ、および排尿が困難であるかまたは負担 が加わるような他の閉塞症状の治療に有用である。治療という表示は、予防並び に発症した症状の緩和を包含することを意図することが分かるであろう。 一般的化学操作 一般式(I)の化合物は、下記の工程および工程図によって部分的に示されるよ うな有機合成の技術分野で知られている方法によって製造することができる。こ れらの工程および工程図のいずれについても、感受性または反応性基を保護する ことが必要でありおよび／または望ましいことがある。保護基は、有機合成の標 準的方法に従って用いられる（T.W．Green and P.G.M．Watts(1991)，有機合成 における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesi)，John Wiley & Sons ）。これらの基は、当該技術分野で知られている方法を用いて合成の好都合な段 階で除かれる。例えば、アミノ基は、アラールキル（例えば、ベンジル）、アシ ルまたはスルホニル、例えばアリルスルホニル、フタルイミド、またはトシルか ら選択される基によって保護することができ、次の保護基の除去は、所望な場合 には、適宜標準的条件を用いて加水分解または水素化分解によって行なう。ヒド ロキシルおよびカルボキシル基は、任意の通常のヒドロキシルまたはカルボキシ ル保護基を用いて保護することができる。好適なヒドロキシルまたはカルボキシ ル保護基の例としては、アルキル、例えばメチル、第三ブチル、またはメトキシ メチル、アラールキル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニ ルメチル、複素環式基、例えばテトラヒドロピラニル、アシル、例えばアセチル またはベンゾイル、およびトリアルキルシリルのようなシリル基、例えば第三ブ チ ルジメチルシリルから選択される基が挙げられる。ヒドロキシル保護基は、通常 の手法によって除去することができる。例えば、アルキル、シリル、アシルおよ び複素環式基は、酸性または塩基性条件下で加水分解によって除去することがで きる。トリフェニルメチルのようなアラールキル基は、酸性条件下で加水分解に よって除去することができる。ベンジルのようなアラールキル基は、パラジウム ／木炭のような貴金属触媒の存在下にて水素化分解によって開裂させることがで きる。シリル基も、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなフッ化物イ オンの供給源を用いて好都合に除去することができる。 本明細書で用いられるように、これらの工程、工程図および実施例で用いられ る記号および取決めは、現在の科学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Societyに用いられているものと一致する。特に断らない限り、総ての 出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく用いた。具体的 には、下記の略号を、実施例および明細書を通じて用いることができる：ｇ（グ ラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｐｓｉ （ポンド／インチ²）；Ｍ（モル(molar)）；ｍＭ（ミリモル(millimolar)）；ｉ ．v．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（ 分）；ｈ（時）；ｍ．p．（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；ＭｅＯ Ｈ（メタノール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ジクロロ メタン（ＤＣＭ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；１，１−カルボニルジイ ミダゾール（ＣＤＩ）；イソブチルクロロホルメート（ｉＢｕＣＦ）；Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）；Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（ＥＤＣ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロ リド（ＢＯＰ）；第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）；ジシクロヘキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；ベンゾ トリアゾール−１−イルーオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘ キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）；ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）。ＢＯＰおよびＰｙＢｒｏｐ は、いずれもNovaBiochem、サンジェゴ、カリフォルニアから発売されている。 エーテルに対する総ての表現は、ジエチルエーテルに対するものである。特に断 らない限り、総ての温度は℃（摂氏温度）で表している。総ての反応は、特に断 らない限り、室温で行なった。 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300またはVarian Unity-300装置で記録 した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、Ｄ単位）で表している。結合定数は、 ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、ｓ，一重線、ｄ，二重線、ｔ， 三重線、ｑ，四重線、ｍ，多重線，ｂ，幅広と呼ぶ。 低分解能マススペクトル（ＭＳ）はJOEL JMS-AM505HA、JOEL SX-102 またはSC IEX-APIiiiスペクトロメーターで記録した。総てのマススペクトルは、電子スプ レーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下でまたは ファースト・アトム・ボンバードメント（fast atom bombardment、ＦＡＢ）法 によって陽イオン方式で得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１ｍｍＮａＣｌセル を用いてNicolet 510 FT-IR スペクトロメーターで得た。回転は、Perkin-Elmer 241旋光計で記録した。総ての反応は、０．２５ｍｍE．Merckシリカゲルプレー ト(60F-254)上で薄層クロマトグラフィによって、紫外線、７％エタノール性ホ スホモリブデン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、またはヨウ素で可視化して観察 した。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル(２３０〜４００メッ シュ、Merck)上で行なった。 生成物は、Delta-pak ラジアル・コンプレッション・カートリッジ（Ｃ₁₈，３ ００Ａ，１５ｍ，４７ｍｍ×３００ｍｍ）を備えたWaters Model 3000 Delta Prepを用いて、調製用逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によっ て精製した。総ての場合に線形グラディエントを用い、流速は約１００ｍＬ／分 （ｔ₀＝５．０分）であった。総ての溶媒は、０．１％ＴＦＡを含んでいた。分 析純度は、Waters 990ダイオード・アレイ・スペクトロメーター（１範囲２００ 〜４００ｎＭ）を備えたWaters 600E 装置を用いてＲＰ−ＨＰＬＣによって評価 した。固定相は、Vydac C₁₈カラム（５ｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）であった 。流速は１．０〜１．５ｍｌ／分（ｔ₀＝２．８または３．０分）であり、溶媒 系は上記した通りであった。データーは、保持時間（分）ｔｒ（経時的％アセト ニトリル）として記録した。 下記の工程図について、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｗ，ｍ、Ｘおよびｑは、上記の式(I) についてと同様に定義される。 工程図１によれば、タイプ(Ia)の化合物を、タイプIbの化合物であって、ＰＧ がアラールキル（例えば、ベンジル）、アシルまたはスルホニル（例えばアルキ ルスルホニル、フタルイミドまたはトシル）のような窒素保護基であるものと、 適当なカップリング試薬を用いてカップリングして、アミド結合を形成し、タイ プ(Ic)の化合物を生じる。適当なカップリング試薬としては、カルボニルジイミ ダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬およびＰｙ Ｂｒｏｐが挙げられるが、これらに限定されない。タイプ1cの化合物は、次に適 当な試薬（例えば、Ｈ₂ＳＯ₄ＮＳＯＣｌ₂、ＴＦＡ）中で加温することによって 環化して、構造1dの化合物を得ることができる。 あるいはタイプ(Id)の化合物は、工程図２に略記した工程によって作成するこ とができる。タイプ(2a)の化合物であって、ＬＧがＣｌ、ＢｒまたはＩのような 脱離基であるものを、タイプ1bの化合物と反応させて、タイプ(2b)のエステルを 得る。タイプ(2b)の化合物は、適当な溶媒（例えば、酢酸）中で酢酸アンモニウ ムと加熱することによって環化して、タイプ1dの化合物とすることができる。 タイプ(1d)の化合物を作成することができるもう一つの工程を、工程図３に略 記する。タイプ1aの化合物は、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物） 中で好適な塩基（例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃）の存在下にて二硫化炭素と反応させるこ とによってタイプ(3a)の化合物に転換することができる。一般式3aの化合物は、 適当な塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ₃）と反応させることによってタイプ(3b)の 化合物に転換することができる。高温で好適な溶媒中でのタイプ(3b)の化合物と タイプ3cの適当な化合物（Ｗ＝Ｎ、またはｍ＝０のとき、Ｘ＝Ｎ）との反応によ り、タイプ(1d)の化合物が得られる。 工程図１の第一段階で作成したタイプ(1c´)の化合物は、適当な溶媒（例えば 、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ混合物）中で、適当なホルムアルデヒド供給源（例えば、ホ ルムアルデヒド水溶液）および好適な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ₃）を用いるこ とによってヒドロキシメチル化して、タイプ(4a)の化合物を得ることができる。 タイプ(4a)の化合物は、工程図４に略記するように、ＳＯＣｌ₂と加温すること によって環化して、タイプ4bの化合物とすることができる。 タイプ(4b)の化合物は、工程図５に記載の工程によってタイプ5cおよび5dの化 合物へ変換することができる。好適な溶媒中で好適な塩基により化合物(4b)を加 水分解すると、タイプ(5a)の化合物が得られる。適当な方法によって酸化すると （例えば、スウェルン酸化）、タイプ(5b)の化合物が得られる。化合物(5b)を適 当なウィッティッヒまたはホーナー−エモンス試薬と反応させて、タイプ(5c)の オレフィンを得ることができる。所望ならば、化合物(5c)を、適当な還元法（例 えば、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０ｐｓｉＨ₂）を用いて還元することによって、タイ プ(5d)の飽和化合物を得ることができる。Ｒ⁸は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルコキシまた は（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシルからなる群から選択される。 タイプ(6a)の化合物は、タイプ(4b)の化合物をアルコールＲ⁵ＯＨ（但し、Ｒ⁵ はＣ_{1 〜6}アルキル）およびＮａＯＨと共に加熱することによって得ることができ る。工程図６に示されるこの工程により、塩素が置換され、窒素保護基が除去さ れる。 タイプ(7a)の化合物は、工程図７に示される工程によって作成することができ る。これらの化合物は化合物6aに類似しているが、窒素は保護基を保持している 。適当なアルコールＲ⁵ＯＨ（但し、Ｒ⁵はＣ_{1 〜6}アルキル）のアルコキシド（Ｎ ａＨまたはリチウムビストリメチルシリルアミドのような好適な塩基を用いて標 準的方法によって調製した）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でタイプ(4b)の クロロメチル化合物と反応させると、タイプ(7a)の化合物が得られる。 工程図８は、タイプ1dの化合物からの窒素の保護基を除去してタイプ(8a)の化 合物を得ることを示している。タイプ(5c)、(5d)および(7a)の化合物は、化合物 1dのサブセットである。窒素保護基の除去は、例えば上記の有機合成における保 護基(Protective Groups in Organic Synthesis)に記載の方法によって行なうこ とができる。 工程図９および10は、(8a)によって表される化合物の窒素原子のアルキル化に 用いることができるアルキル化剤を合成する工程を示している。適当な溶媒（例 えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中でクロロスルホン酸を(9a)のような化合物と反応させると 、(9b)のような塩化スルホニルが得られる。これらの塩化スルホニルを適当な溶 媒（例えば１，４−ジオキサン）中で塩基（例えば、ジイソプロピルエチルア ミン）の存在下にて適当なアミンと反応させて、タイプ(9c)の化合物を得ること ができる。タイプ(10c)の化合物は、当業者に知られている標準的化学によって 化合物(10b)のヒドロキシル基を適当な脱離基（例えば、トシレート、メシレー ト、Ｃｌ、Ｂｒ）に転換することによって調製することができる。タイプ(10b) の化合物は、タイプ(10a)の化合物から、適当な還元法によって調製することが できる。Ｒ⁶は、Ｃ_{1 〜6}アルキルである。Ｒ⁷およびＲ⁸は、式(I)についての置換 フェニルの定義の範囲内でアミノの定義について見られる任意のアミノ置換基の 群から選択される。 最後に、式(I)のオキサゾール化合物は、式(8a)の化合物（式(6a)の化合物を 包含する）またはその塩と式(10c)の化合物（式(9c)の化合物を包含する）との 反応から一般的工程(A)によって調製することができる。 典型的には、この反応は、工程図11に示されるように、適当な溶媒（例えば、 ＤＭＦ、エタノール、ＣＨ₃Ｎ、１，４−ジオキサン）および塩基（例えば、ジ イソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム）中で、高温（例えば、５０〜２００ ℃）で、場合によっては添加物（例えば、ＬｉＢｒ、ＮａＩ）の存在下にて行な うことができる。 もう一つの一般的工程(B)によれば、式(I)（式中、Ｒ³は少なくとも１個のＣ_{1 〜6} アルキルスルホニルアミノＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されたフェニルである） を有する化合物は、式(II) （式中、Ｒ³は少なくとも１個のアミノＣ_{1 〜6}アルキル基で置換されたフェニル である）を有する化合物またはその塩をＣ_{1 〜6}アルキルスルホニル基を導入する のに関与する試薬と反応させることによって調製することができる。好適なスル ホニル化剤としては、塩化スルホニル、例えば、メタンスルホニルクロリドが挙 げられる。 もう一つの一般的工程(C)によれば、本発明による式(I)の化合物を、通常の手 続きを用いて本発明のもう一つの化合物に転換することができる。 例えば、式(I)（式中、Ｒ¹およびＲ³の１個以上は、一または二置換フェニル である）の化合物は、式(I)（式中、Ｒ¹およびＲ³の１個以上は、フェニルまた は一置換フェニル基である）の相当する化合物から通常の手法を用いて調製する ことができる。 もう一つの一般的工程(D)によれば、本発明による式(I)の化合物またはその塩 は、式(I)の保護誘導体またはその塩に１個以上の保護基を除去するための反応 を施すことによって調製することができる。 従って、式(I)の化合物またはその塩の調製における初期段階では、分子中の １個以上の感受性基を保護して、望ましくない副反応を防止する必要がありおよ び／または望ましいことがある。 上記の一般的工程(A)〜(C)のいずれかにおいて、上記のように分子中の任意の 感受性基を保護することが必要でありまたは望ましいことがあることが分かるで あろう。従って、一般式(I)の保護された誘導体またはその塩の脱保護を含む反 応段階は、上記の工程(A)〜(C)の任意の一つの後に行なうことができる。 従って、本発明のもう一つの態様によれば、下記の反応を、必要および／また は所望であれば、工程(A)〜(C)のいずれかの後の任意の適当な順序で行なうこと ができる。 (i) 任意の保護基の除去、および (ii) 式(I)の化合物またはその塩の、薬学上許容可能なその塩への転換。 本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが所望な場合には、 これは一般式(I)の遊離塩基を、適当な酸で、好ましくは当量で、または適当な 溶媒（例えば、エタノール水溶液）中で硫酸クレアチニンで処理することによっ て行なうことができる。 本発明の化合物の調製のため上記した一般的方法は、調製の順序における最後 の主要な段階として用いられると同時に、必要な化合物の調製における中間段階 での所望な基の導入に用いることもできる。従って、このような多段階工程では 、反応の順序は、反応条件が最終生成物に所望な分子中に存在する基に影響を与 えない順序で選択すべきである。 薬理学 本発明の化合物の効力は、当該技術分野で知られている薬理学的方法を用いて 、または同様に確立された方法に基づいて以下に詳細に記載された方法で評価し 、測定することができる。 １． ヒトα−１Ｂ、α−１Ｃおよびα−１Ｄレセプター結合分析 文献： １． Cheng，Y.C．and Prusoff，W.H.,酵素反応の５０％阻害を引き起こすイン ヒビターの阻害定数（Ｋｉ）と濃度との関係(Relationship between the inhibi tion constant（Ki）and the concentration of inhibitor which causes 50% i nhibition of an enzymatic reaction)，Biochem．Pharmacol.，22.3099-3108(1 973)。 ２． Lutz，M.H．Goetz，A.S．Morgan，P.H．and Rimel，T.J.，放射リガンド 結合実験の分析のための統計学的およびグラフ的方法：ＲＳ／１に基づくツール ・パレツトの開発(Statistical and graphical methods for analysis of radio ligand binding experiments: Development of a RS/1 based tool palette)，P roc．of BBN worldwide user meeting，p.26（1991）。方法 結合研究は、２５℃で９０分間インキュベーションした９６穴マイクロタイタ ープレートで行なった。インキュベーションしたもの（２２２μｌ）は、２５ｍ Ｍ ＰＩＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＤＴ Ａ、ｐＨ７．５からなる緩衝液（アッセイ緩衝液）中にタンパク質０．５μｇを 含み、約７５，０００ｃｐｍ（７０ｐＭ）［１２５１］Ｉ−ＨＥＡＴ、およびリ ガンドまたはビヒクル（３．０％ＤＭＳＯ／２５ｍＭ ＨＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ、０． ３％／２．５ｍＭ最終濃度、アッセイ中）を適宜置換した。反応は、Brandel セ ル・ハーベスターを用いて０．１％ＢＳＡ中で３０分間予備吸引したＧＦ／Ｂガ ラス繊維フィルターを介して高速真空濾過によって停止した。フィルターを、約 ４ｍｌの氷冷した２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ＝７．４で洗浄した 。保持された放射能を、LKB ガンマーカウンターでガンマー線をカウントするこ とによって測定した。非特異的結合は１００μＭフェントールアミンの存在下に て測定し、通常は総結合量の≦１５％であった。 材料：細胞培養 ： アドレナリン作動性レセプターサブタイプを発現するラット−１線維芽細胞は 、Glaxo で開発された。ダルベッコの改良イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）、トリプ シン−ＥＤＴＡ、ペニシリン／ストレプトマイシン、ゲネテシン(ｇeneticin)は Gibco（グランド・アイスランド、ニューヨーク）から購入した。ウシ胎児血清 は、Hyclone（ローガン、ユタ）から購入した。化合物 ： フェントールアミン、アルブミン、ウシ画分Ｖは、Sigma（セントルイス、ミ ズーリー）から購入し、５−ＣＨ₃−ウラピジルはResearch Biochemicals Incor porated（ナティック、マサチューセッツ）から購入した。放射リガンド ： ［１２５Ｉ］Ｉ−ＨＥＡＴ、比活性２２００Ｃｉ／ミリモルは、New England Nuclear（ウィルミントン、デラウェア）から購入した。手続き ：試験化合物の調製 ： １． 化合物を、溶解性に従って蒸留水またはジメチルスルホキシドに溶解する 。 ２． 溶媒を用いるときには、結合に対する溶媒効果を推定する。結合に影響を 与えない濃度を用いる。細胞膜の調製 １． α−１アドレナリン作動性レセプターを発現する粘着性ラット−１線維芽 細胞をローラー・ボトル中で、５％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイ シン（1０単位／１０μｇ／ｍｌ）およびゲニチシン（５００μｇ／ｍｌ）を補 足したＤ−ＭＥＭ中で８０〜９５％のコンフルエンシーまで生育させた。 ２． 細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いてフラスコから取出し、ｐｂｓで洗 浄して、ペレット化し、洗浄して、ドライアイス／ＥｔＯＨ上で急速冷凍した。 細胞を、必要になるまで−８０℃で保管した。^* 下記の手続きは、特に断らない限り、４℃で行なった。 ３． 冷凍した細胞の一部を室温で解凍し、１μｇ／ｍｌアプロチニン、１７μ ｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ、２０μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭベンズアミジン、１ ０μｇ／ｍｌリューペプチンおよび１０μｇ／ｍｌペプスタチンＡを含む５０ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５０ｍＭスクロース緩衝液、ｐＨ＝７．４に懸濁した 。 ４． 細胞を、Tekmarティシュマイザーを用いて、５に設定して３０秒間破壊し た後、ダウンス・ホモジナイザー(dounce homogenizer)中で密に合った杵 で１０ストロークまででホモゲナイズした。 ５． ホモゲネートを１００，０００×ｇで３０分間遠心分離した(Sorvall F28 /36ローター，28,000RPM)。 ６． 生成するペレットを遠心分離緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ．ｐＨ ７．４）に再懸濁し、上記と同様にホモゲナイズし、遠心分離した。 ７． ペレットを回収して、遠心分離緩衝液に懸濁し、タンパク質濃度をBIO-RA D によって測定した。ウシ血清アルブミンを標準として用いた。 ８． 一部は分析まで−８０℃で保管した。結合は、これらの保管条件下では少 なくとも６か月間安定であった。実験の実行 １． 結合実験は、２５℃で９０分間インキュベーションした９６穴マイクロタ イタープレートで行なった。 ２． インキュベーションしたもの（２２２μｌ）は、２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ、 １５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５か らなる緩衝液（アッセイ緩衝液）中にタンパク質０．５μｇを含んでいた。 ３． 約７５，０００ｃｐｍ（７０ｐＭ）［１２５１］Ｉ−ＨＥＡＴ、およびリ ガンドまたはビヒクル（３．０％ＤＭＳＯ／２５ｍＭ ＨＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ、０． ３％／２．５ｍＭ最終濃度、アッセイ中）を適宜置換した。 ４． 反応は、Brandel セル・ハーベスターを用いて０．１％ＢＳＡ中で３０分 間予備吸引したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介して高速真空濾過によって停 止した。 ５． フィルターを、約４ｍｌの氷冷した２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、 ｐＨ＝７．４で洗浄し、打ち抜いて試験管に詰めた。 データー収集および分析：データーの収集 保持された放射能（フィルター）を、総結合量としてガンマーシンチレーショ ン計数法によって測定した。特異的結合は、総結合量から非特異的結合を差し引 くことによって測定した後、ＲＡＤＬＩＧによって処理した。ＰＫＩの計算 ＩＣ50は、対照に対して結合を５０％減少するインヒビターの濃度を表す。Ｋ ｉ値は、Cheng およびPrusoff の方法によって計算した。(1)ｐＫｉはＫｉ（阻 害定数）の−ｌｏｇである。Ｋｉは、レセプターに対する化合物の親和性とも呼 ばれる。 １． 競合曲線を、ＲＡＤＬＩＧと呼ばれるＲＳ／１（BNN Software Products, ケンブリッジ，マサチューセッツ，４．２版）統計分析プログラムで行なった単 一および複合レセプター部位に対するリガンド結合のモデルに合わせた。(2) ２． 部分Ｆ−試験を用いて、１および２部位モデルを区別した。 ３． Hill計数（Ｎ）が統計的に１と異ならない場合には（抑制モデル(constra ined model)）、Ｋｉを単一レセプター部位に対する曲線の適合(fit)から計算す る。Hill計数が１より大きい場合には、Ｋｉを未抑制モデル(unconstrained mod el)に対する曲線の適合から計算する。Hill計数が１未満であり、複合レセプタ ー部位モデルが著しく良好な適合であるときには、Ｋｉは複合レセプター部位に 対する曲線の適合から計算し、複合Ｋｉを計算する。 ２．組織分析法 Ａ． イヌの尿道−前立腺圧目的 ： 化合物の尿道−前立腺圧に影響を与える能力（収縮性）を評価すると共に、そ の循環器系への効果を同時に評価するため。方法 ： 下腹部神経刺激（ＮＳ）およびα−１作動薬であるフェニレフリン（または、 適宜他のレセプター作動薬）を用いて、尿道圧および全身血圧の応答を記録する 。次に、試験化合物を、対数投与量輸液で投与する。前立腺内のＮＳ応答の阻害 並びに血圧に対する全身的なフェニレフリン応答を測定して、麻酔したイヌにお ける化合物の尿選択性(uro-selectivity)を評価する。解釈 ： 興味深い化合物は、尿道圧対弛緩血圧との比較（ＢＰ／ＵＳ）について、比率 が＞１００である尿選択性(uro-selectivity)を発現するものである。詳細な説明 ： 材料：種 雄の雑種犬（１０〜２０ｋｇ）麻酔 ： １． ネンブタール（ペントバルビタールナトリウム）５０ｍｇ／ｍｌ、Abbott Laboratories。 ２． バルビタール（ナトリウム塩）No．B-0500、Sigma Chemicals。 実験室薬品および溶液 フェニレフリン塩酸注射液（１％）、Schein。 化合物ビヒクル溶液 ０．０５Ｎ ＨＣｌ／蒸留水。 膀胱潅流溶液 塩化ナトリウム０．９％(L8000)、Kendall McGraw Labs。 IVフラッシュ溶液 等張食塩水(Cat B3158-1)、Baxter Health Care。 ヘパリンナトリウム １０００ｕ／ｍｌ、Elkins Sinn Inc.。一般的実験室装置 ： 尿道カテーテルサイズ８Ｆｒ×１６″HRI8890 700811、Sovereigno。 Harvard Ventillator Model 613、Harvard Apparatus。 IL 1306 Blood Gas Analyzer、Instrumentation Laboratories。 Surgistat Model B 電気焼灼器、ValleyLabs。 Model K20 加熱パッド、Baxter Health Care。 Grass Stimulator Model S88E。 Harvard Dastre Electrode # 50-6873。記録装置 ： Gould 3800S フィシオグラフ。 Micron Model MP15Dトランスデューサー。 Modular Instruments Inc.製オンライン・データー獲得装置。 手続き：試験化合物の調製 ： １． 化合物を０．０５Ｎ ＨＣｌ（１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌ／蒸留水１リット ル）に溶解する。 ２． 薬剤の溶解度によっては、加熱が必要なこともある（温度６０℃程度）。 ３． 総ての投与量は、μｇ／ｋｇの（塩）投与量で示す。α作動薬の調製 ： １． フェニレフリン１％溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）、１ｍｌを等張食塩水２５０ ｍｌに加える（４０μｇ／ｍｌ）、ボーラス投与量１０μｇ／ｋｇ（塩）。麻酔犬の準備 ： １． 動物にＮａ-ペントバルビタール（１５ｍｇ／ｋｇ）およびＮａ−バルビ タール（３００ｍｇ／ｋｇ）の組合せをＩＶ投与し、カフ付き気管内チューブを 挿入し、ベンチレーター(Harvard Apparatus，model 613,サウス・ナティック、 マサチューセッツ、室内空気）上に置く。 ２． 排気パラメーターを調節して、正常な動脈血気体を保持した。標準的設定 値は毎分１２〜２４回の呼吸であり、吸気容積は１２〜１５ｍｌ／ｋｇである。 ３． ペントバルビタールの連続輸液を、実験期間中維持する（３ｍｇ／ｋｇ／ 時）。 ４． 直腸温度を観察し、加熱パッドで３７〜３９℃に保持する。 ５． 大腿動脈および静脈にカニューレを挿入して、血圧を観察し、麻酔の薬剤 を輸液する。初期麻酔誘発に用いる頭側静脈を次に、フェニレフリンのＩＶボー ラス注射に用いる。 電極の接続およびカテーテルの挿入 １． 正中線開腹術を用いて腹部を開き、下腹部神経を周囲の組織から取出し、 下腸間膜動脈神経節の末端約Ｉｃｍを切除する。 ２． 次に、二極性電極を、連結した神経の末端に接続する。同じ切断物を用い て膀胱、前立腺および尿道を同定する。膀胱をドーム状に切開し、２本のカテー テルを膀胱に挿入する。一方のカテーテルを排尿に用い、他方は前立腺尿道中へ 順行的に挿入される。一方の縫合糸は前立腺の末端で尿道の回りを結び、もう一 つの結紮糸は、尿管を閉塞することなく膀胱頸部の回 りで基端部を固定する。第三の縫合糸は、膀胱ドームの両カテーテルの回りに置 き、調製を安定化し、尿を外部に集めるようにする。 ３． 次に、前立腺内部のベースライン圧力を、ノルマル食塩水をカテーテル中 に添加することによって１５〜２０ｍｍＨｇの水準に調節する。次に、総ての切 開部を閉じる。神経刺激（ＮＳ）またはＩＶフェニレフリンの効果を評価するこ とができる。 実験の実行： １． 少なくとも３０分のコントロール期間および尿道および血圧の安定なベー スラインの確立が見られた後、ＮＳまたはフェニレフリンボーラスに対するコン トロール応答を記録する。 ２． １６ヘルツ、１０ボルト、１０ミリ秒のパルス幅の下腹部神経刺激および １０秒の操作期間を設定し、尿道圧の変化を記録する。 ３． ＮＳの５分後の時点で、フェニレフリンボーラス（１０μｇ／ｋｇ）を頭 側静脈に投与し、血圧の変化を記録する。少なくとも２回のＮＳおよびフェニレ フリン注射を行ない、それらの一貫性(consistency)を評価し、第二の一貫した 刺激をベースライン値応答に採用する。 ４． 次に、試験化合物を、大腿静脈に５分間かけて累積対数投与輸液（０．１ ｍｌ／ｋｇ／分）で投与する。拮抗薬の投与量および二重刺激を、通常は０．３ 〜１．０ｍｇ／ｋｇの拮抗薬の最大投与量を投与するまで、１０および１５分の 間隔を置いて変更する。ベースラインの全身性および尿道圧に対する拮抗薬の効 果並びにＮＳの阻害％およびフェニレフリン応答を記録する。 データーの収集および分析： データーを、生データーシート、ポリグラフ記録紙およびオンラインデーター 獲得装置ファイルの３種類の形態で収集する。圧力測定は、Modular Instrument s コンピューターシステムから作られるグラフ様式から作成される。この方法で は、圧力曲線のサンプリング時間が一層速やかになるため、一層精確な測定を行 なうことができる。次に、データーをＲＳ１表およびグラフに移す。尿道および 血圧値は、最良の曲線の適合についてＲＳ１プログラムから計算される。これら の曲線から、下記の測定値が計算される。 ＵＰ ＥＤ50（μｇ／ｋｇ）： 尿道圧に対してＮＳ（神経刺激）応答の５０％ 阻害を生じる試験化合物（塩）の投与量。 ＢＰ ＥＤ50（μｇ／ｋｇ）： 弛緩血圧に対する作動薬応答の５０％阻害を生 じる試験化合物（塩）の投与量。 ＢＰ／ＵＰ： ＢＰ ＥＰ50対ＵＰ ＥＤ50の比。 ＤＢＰ−ＥＤ25（μｇ／ｋｇ）： 弛緩血圧に対する作動薬応答の２５％阻害を 生じる試験化合物（塩）の投与量。 ＵＰ−ＥＤ80（μｇ／ｋｇ）： 尿道圧に対するＮＳ（神経刺激）応答の８０％ 阻害を生じる試験化合物（塩）の投与量。 ％Ｉ−ＤＢＰ： 尿道圧の８０％阻害を生じる投与量での弛緩血圧の阻害率。 ％ＤｅｃＢＰ： 尿道圧の８０％阻害を生じる投与量での弛緩血圧の減少率。 ＥＤ20ＢＰ（μｇ／ｋｇ）： ベースライン値から弛緩血圧２０ｍｍＨｇを減少 させる試験化合物（塩）の投与量。 実施例１２の化合物は、下記の組織分析データーを提供した。 ＵＰ ＥＤ50 １３μｇ／ｋｇ；ＢＰ ＥＤ50 ７１５０μｇ／ｋｇ；ＢＰ／Ｕ Ｐ＝５５０。 実施例１３の化合物を、雄ウィスターラットに１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）で投与 した。投与から１〜４時間後に、僅か〜中程度の下垂が観察された。挙動、骨格 筋緊張、反射または呼吸速度には他の効果、および明白な自律神経、消化器また は神経学的効果は見られず、総ての動物は投与から２４時間後までに正常な状態 を示した。 治療に使用するため、本発明の化合物を化合物そのままとして投与することも 可能であるが、医薬処方として活性成分を提供することが好ましい。従って、本 発明は、式(I)の化合物、またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物を 、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含んでなる医薬 処方を提供する。（これらの）キャリヤーまたは（これらの）賦形剤は、処方の 他の成分と適合性であるという意味において許容可能であり、その受容者にとっ て有害でないものでなければならない。本発明のもう一つの態様によれば、式(I )の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物を、１種類以上の薬 学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合してなる医薬処方の製造法が提供 される。 式(I)の化合物およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物は任意の経 路で投与する目的で処方することができ、適当な経路は治療を行なう疾患によっ て変化する。好適な医薬処方としては、経口、直腸、鼻内、局所（バッカルおよ び舌下など）、腟内または非経口（筋肉内、皮下、静脈内、および罹患した組織 へ直接など）投与を目的としたもの、または吸入または通気による投与に好適な 形態のものが挙げられる。これらの処方は、好適な場合には、個別の投与単位で 好都合に提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって 調製することもできる。いずれの方法も、活性化合物を液体キャリヤーまたは微 細に分割した固体キャリヤーまたは両方と結合させた後、必要ならば、生成物を 成形して所望な処方とする段階を含んでいる。 経口投与に適する薬学処方は、カプセル、カシェ剤または錠剤であって、それ ぞれ所定量の活性成分を含むような個別単位として、散剤または顆粒として、溶 液として、懸濁液またはエマルジョンとして好都合に提供することができる。活 性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供することもできる。経口 投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤 のような通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法 によってコーティングすることができる。当該技術分野で知られている時限放出 処方も、好適であることがある。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液 、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、ま たは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提 供することもできる。このような液体製剤は、懸濁剤、非水性ビヒクル（食用油 を含むことができる）、または防腐剤のような通常の添加剤を含むことができる 。 本発明による化合物は、（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続輸液 による）非経口投与用に処方することもでき、アンプル、予備充填したシリンジ 、小容積輸液の単位投与形態で、または防腐剤を添加した複数投与容器で提供す ることができる。組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液またはエ マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散 剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌 単離によってまたは溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であって、使用 前に適当なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で構成するためのも のであってもよい。 表皮に局所投与のため、本発明による化合物は、軟膏、クリームまたはローシ ョンとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリー ムは、例えば水性または油性基剤に適当な増粘および／またはゲル化剤を添加し たもので処方することができる。ローションは、水性または油性基剤で処方する ことができ、通常は１種類以上の乳化剤、安定剤、懸濁剤、増粘剤または着色料 も含む。口中に局所投与するのに適した処方としては、フレーバを付けた基剤、 通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含 んでなるロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビ アゴムのような不活性基剤中に活性成分を含んでなるパスティル(pastilles)、 および適当な液体キャリヤー中に活性いせ分を含んでなるマウス・ウォッシュが 挙げられる。目に局所投与のため、本発明による化合物は、好適な滅菌した水性 または非水性ビヒクルの溶液または懸濁液に調製することができる。緩衝剤（例 えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウム）のような添加剤、 およびヒプロメロースのような増粘剤も挙げられる。 直腸投与に適する薬学処方であって、キャリヤーが固形物であるものを、単位 投与座薬として提供することができる。好適なキャリヤーとしては、カカオ脂、 および当該技術分野で普通に用いられる他の材料が挙げられ、座薬は、活性成分 を軟化したまたは融解した（複数の）キャリヤーと混合した後、冷却して、鋳型 で成形することによって、好都合に形成させることができる。 腟内投与に適する処方は、活性成分の他に当該技術分野で適当であることが知 られているキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト 、フォーム、またスプレーとして提供することができる。 鼻内投与には、本発明の化合物を、液体スプレーまたは分散性粉末として、ま たはドロップの形態で用いることができる。ドロップは、１種類以上の分散剤、 可溶化剤または懸濁剤をも含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方するこ とができる。液体スプレーは、加圧パックから放出するのが好都合である。 吸入による投与には、本発明による化合物を、通気装置、噴霧器、または加圧 パックまたはエアゾールスプレーを放出する他の好都合な手段から放出するのが 好都合である。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの ような好適な噴射剤を含んでなることができる。加圧エアゾールの場合には、投 与単位は、一定量を放出するための便を設けることによって決定することができ る。 あるいは、吸入または通気による投与には、本発明による化合物は、乾燥粉末 組成物、例えば化合物とラクトースまたは澱粉のような適当な粉末との粉末混合 物の形態を採ることができる。粉末組成物は、カプセルまたはカートリッジ、ま たはゼラチンのブリスターパックであって、これから粉末を吸入装置または通気 装置によって投与することができるものの単位投与形態で提供することができる 。 所望ならば、活性成分の持続放出に適した上記処方を用いることができる。 本発明の化合物および医薬組成物は、他の治療薬、例えば、殺菌薬または殺真 菌薬のような感染防止薬、抗炎症薬、または抗癌剤と組合せて用いることもでき る。特に、本発明の化合物および医薬組成物組成物と組合せたテストステロン５ α−レダクターゼまたはドパミンＤ₂拮抗薬を用いることができる。 上記に引用した組合せは、医薬処方の形態で好都合に提供することができ、従 って上記の組合せをその薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方 は、本発明のもう一つの態様である。このような組合せの個々の成分は、順次ま たは同時に別々のまたは組合せた医薬処方で投与することができる。既知の治療 薬の適当な投与量は、当該技術分野には容易に理解されるであろう。 治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、当然のことながら選択される 特定の化合物によってだけでなく、投与経路、治療を行なう症状の性質、患者の 年齢および状態によっても変化し、究極的には担当医師の裁量に任される。しか しながら、通常は、好適な投与量は一日当たり約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重 の範囲であり、特に一日当たり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与に 伴う適当な投与単位は、一般的には式(I)の化合物約１〜２５０ｍｇ、特に約２ ５〜２５０ｍｇを含むことができる。局所投与に用いられる投与量は、治療 を行なう部分の大きさによって変化するのは当然である。目には、各投与量は、 典型的には式(I)の化合物１０〜１００ｍｇの範囲にある。 α−１Ｃ関連障害の治療、特に良性前立腺過形成の治療のためα−１Ｃレセプ ターへの選択的結合に使用するには、本発明の化合物は、上記経路の任意のもの によって、特に経口または注射によって投与することができる。７０ｋｇの哺乳 類に対する一日投与量は、式(I)の化合物約５ｍｇ〜５ｇの範囲となる。 実施例 下記の実施例によって本発明の態様を説明するが、これらに限定されるものと 解釈すべきではない。 中間体１５−（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド １−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン（５６．５ｇ、３３１ミリ モル）を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（１２０ｍｌ）を滴加して処理する。 反応を２３℃まで加温し、４時間攪拌する。紫色混合物を、氷上に慎重かつ徐々 に空ける。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して褐色油状物とする。この油状生成物をＴＨ Ｆ（３１０ｍｌ）に溶解して、−２０℃に冷却し、大過剰のアンモニアをフラス コ中に凝縮させる。反応を−２０℃で１時間攪拌した後、２３℃まで加温し、１ ５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕する。灰白色固形生 成物を水で洗浄し、真空乾燥すると、白色固形生成物として標記化合物が得られ る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７ ．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ），７．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２ Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 Ｃ９Ｈ12ＮＯ３ＳＣｌに対する計算値 Ｃ：４３．２９，Ｈ：４．８４，Ｎ：５．６１。 実測値 Ｃ：４３．２７，Ｈ：４．７７：Ｎ：５．５９。 中間体２４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン Ａ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル −エチル）−アミド １−アセチル−４−ピペリジンカルボン酸（９３ｇ、５４２ミリモル）をＣＨ₂ Ｃｌ₂（７００ｍｌ）に懸濁したものを、カルボニルジイミダゾール（８０ｇ、 ５４２ミリモル）で２３℃で滴加して処理する。溶液を２３℃でＮ₂雰囲気下に て１．５時間攪拌した後、２−アミノアセトフェノン塩酸塩（９３ｇ、５４２ミ リモル）お呼びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｌ、６５０ミリモル）で 処理する。橙色溶液を１５時間攪拌した後、２Ｎ ＮａＯＨ（２×２００ｍｌ） 、２Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍｌ）および塩水（１×３００ｍｌ）で洗浄し、乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して赤色固形生成物とする。この固形生成物を熱Ｍｅ ＯＨに溶解し、ヘキサンを添加すると、淡橙色固形生成物が得られ、これを濾過 によって得る。母液を濃縮し、残渣を熱ＭｅＯＨに吸収させ、ヘキサンを添加す ることによって別の収穫量の生成物を得て、合計収量が１２２ｇの１−アセチル −ピペリジン−４−カルボニル（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド を淡橙色固形生成物として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６３ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６． ６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．６２（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３． １２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．６８（ｄｔ，１Ｈ， Ｊ＝３．０Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ16Ｈ20Ｎ２Ｏ３の計算値 Ｃ：６６．６５，Ｈ：６．９９，Ｎ：９．７２。 実測値 Ｃ：６６．７９，Ｈ：６．９７，Ｎ：９．６９。Ｂ． １−［４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１ −イル］−エタノン Ａ部と同様にして調製した１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル（２− オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（１．１ｇ、３．８ミリモル）を濃Ｈ₂ ＳＯ₄（２０ｍｌ）に懸濁したものを、６５℃まで１時間加温する。暖かい溶液 をＨ₂Ｏ（２５０ｍｌ）に空けて、これを固形のＮａＨＣＯ₃で中和する。この溶 液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濃縮すると、透明な油状生成物として１−［４−（５−フェニル− オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］一エタノンを得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ） ，４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３． １１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８８（ ｍ，２Ｈ）。Ｃ． ４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン Ｂ部と同様にして調製した１−［４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（３０．０ｇ、１１０．８９ミリモル ）をＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）に溶解したものを、ＮａＯＨ（４４．４０ｇ、１１ ０９．９０ミリモル）を水（１５０ｍｌ）に溶解したもので処理し、７５℃で１ ８時間加熱した後、反応混合物を１／３の容積まで濃縮する。ほぼ等容積の 水を加えたところ、結晶化が起きた。固形生成物を濾過して水で洗浄し、７０℃ で真空オーブンで乾燥し、４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピ ペリジンを白色固形生成物として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７． ２３（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ），２． ９９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２． １０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝２２９．３。 観測値（ＭＨ＋）＝２２９．１。 中間体３１−［４−（４−イソブトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン Ａ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２ −オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド 中間体２Ａと同様にして調製した１−アセチルーピペリジン−４−カルボン酸 （２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（４０．６６ｇ、１４１ミリモ ル）を２：１ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１６０ｍｌ ＥｔＯＨ、８０ｍｌ Ｈ₂Ｏ）に溶 解したものを、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．１ｍｌ、２８２ミリモル ）およびＮａＨＣＯ₃（１．１８ｇ、１４．１ミリモル）で処理する。反応混合 物を２３℃で６時間攪拌し、生成する沈澱を濾別する。濾液を０℃まで冷却し、 Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、第二の収穫量の１−アセチル−ピペリジン−４ −カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）− アミドを濾過によって得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４ ．２６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭），１．９ ５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ ，１Ｈ）。 Ｃ17Ｈ22Ｎ２Ｏ４に対する計算値 Ｃ：６４．１３，Ｈ：６．９７，Ｎ：８．８０。 実測値 Ｃ：６４．２５，Ｈ：７．０３，Ｎ：８．７２。Ｂ． １−［４−（４−クロロメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン Ａ部と同様にして調製した１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１− ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド（２７ｇ、８ ５ミリモル）をＳＯＣｌ₂（１２４ｍｌ、１．７ミリモル）に溶解し、７８℃油 浴に１５分間置く。ＳＯＣｌ₂をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥ ｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍｌ）に分配す る。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、濃縮して褐色油状生成物とする。この油状生成物を、シリカ上で ２回のクロマトグラフィ（第一のカラム、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用、第二 のカラム、溶離剤として１０％ＥｔＯＨ：ヘキサンを使用）によって精製し、１ −［４−（４−クロロメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペ リジン−１−イル］−エタノンを黄色固形生成物として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ， １Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ， １Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ） 。 Ｃ17Ｈ19Ｎ２Ｏ２Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値 Ｃ：６２．２９，Ｈ：６．１５，Ｎ：８．５５。 実測値 Ｃ：６２．０６，Ｈ：６．１６，Ｎ：８．３０。Ｃ． １−［４−（４−イソブトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン イソブチルアルコール（０．５４ｍｌ、５．８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ） に溶解したものを０℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド （１ＭをＴＨＦに溶解したもの５．８ｍｌ、５．８ミリモル）で処理し、１時間 攪拌する。Ｂ部と同様にして調製した１−［４−（４−クロロメチル−５−フェ ニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１．６ ９ｇ、５．３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したものを滴加し、混合物 を２３℃まで加温し、１８時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ ）およびＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）に分配し、有機層を塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）濃縮する。残渣を、シリカ上でＥｔＯＡｃを溶離剤と して用いてクロマトグラフィによって精製し、標記化合物を黄色油状生成物とし て得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７ ．３７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ） ，２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），０． ９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。 中間体４４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリ ジン 中間体３Ｂと同様にして調製した１−［４−（４−クロロメチル−５−フェニ ル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（０．２０ ０ｇ、０．６２７ミリモル）をエタノール（４．５ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ ａＯＨ（０．５０１ｇ、１２．５５ミリモル）を水（１．５ｍｌ）に溶解したも ので処理する。反応混合物を７５℃で４８時間加熱して、濃縮し、残渣をＥｔＯ Ａｃと水とに分配する。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄する。有機相を合わせ て、飽和塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標記化合物を明橙色 油状生成物として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７ ．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），３．１３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ），２．９２（ｔｔ ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ， ２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝２８７．４、 観測値（ＭＨ＋）＝２８７．１。 中間体５４−［５−フェニル−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサ ゾール−２−イル）−ピペリジン Ａ． １−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメ チル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン 中間体３Ｂと同様にして調製した１［４−（４−クロロメチル−５−フェニル −オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（３０ｇ、９ ４．１ミリモル）を２，２，２−トリフルオロエタノール（４５０ｍｌ）に溶解 したものを、ＮａＯＨ（５６ｇ、１４１２ミリモル）を水（１５０ｍｌ）に溶解 したもので処理する。７２℃で１５時間加熱した後、反応混合物を濃縮する。残 渣をＥｔＯＡｃと水とに分配する。水相をＥｔＯＡｃで１回再抽出し、合わせた 有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１−｛４−［５ −フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを得る。Ｂ． ４−［５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル） −オキサゾール−２−イル］−ピペリジン Ａ部と同様にして調製した１−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２−ト リフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−エタノン−イル｝−エタノンをＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）に再溶解し、Ｎａ ＯＨ（５６ｇ、１４１２ミリモル）を水（１５０ｍｌ）に溶解したもので処理す る。７０℃で２０時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水 とに分配する。水相をEｔＯＡｃで６回再抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色油状生成物とし、これをシリカ上 で１０％ＭｅＯＨ：８９％ＣＨ₂Ｃｌ₂：１％ＮＨ₄ＯＨを用いてクロマトグラフ ィによって精製し、標記化合物を黄色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＭｅＯＨ−ｄ４）ｄ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７ ４（ｍ，２Ｈ）。 中間体６２−［５−（２−クロロ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ ］−アセタミド 塩化５−（２−クロロ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル（５． ７８ｇ、２１．５ミリモル）をジオキソール（７２ｍｌ）に溶解する。この溶液 に、グリシンアミド塩酸塩（４．７５ｇ、４２．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン（７ｍｌ、４２．９ミリモル）を室温で２４時間攪拌 しながら加える。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄（ ２×５０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５０ｍｌ）、 塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して 、揮発成分濃縮して白色固形生成物とする。この固形生成物をブッフナー漏斗上 で真空濾過によって集めて、エーテルで洗浄して、標記化合物を提供する。Ｒ_f ＝０．１３酢酸エチル／ヘキサン（３：１）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）ｄ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１８〜７．１０（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ４．２Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 中間体７４−［４−フェニル−３−（２−メチル−１−プロピルオキシメチル）オキサゾ ール−２−イル］ピペリジン ４−［（４−フェニル−３−クロロメチル）オキサゾール−２−イル］−１− アセチルピペリジン（３３．０ｇ、１０４ミリモル）をイソブチルアルコール２ １０ｍｌに溶解したものを、水酸化ナトリウム（４１．４ｇ、１０４ミリモル） を水７０ｍｌに溶解したもので２５℃で処理する。混合物を１０５℃で２４時間 攪拌した後、混合物を２５℃まで冷却し、真空濃縮する。残渣を水に吸収し、酢 酸エチル２００ｍｌずつで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理 を行ない（ジクロロメタンの次に２０％メタノール−ジクロロメタンで溶出）、 標記化合物を油状生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｂｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。 中間体８４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン Ａ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェ ニル）−２−オキソ−エチル］−アミド ２２リットルフラスコに、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸５２６． ４ｇ（３．０７モル）、塩化メチレン８リットル、およびＤＭＦ５５ｍｌを加え る。生成する不均一懸濁液に、カルボニルジイミダゾール５０８．９ｇ（３．１ ３モル）を２回に分けて室温で加える。２時間後に、２−アミノ−１−（４−フ ルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩(J．Heterocyclic Chem(1987)，24，297) ５８３．５ｇ（３．０７モル）を加え、生成する混合物を一晩攪拌する。反応混 合物を２Ｎ ＨＣｌ（３×１リットル）、飽和の重炭酸ナトリウム溶液（３×１ リットル）、塩水（１×１リットル）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、 濾過する。濾液にトルエンを加えて、溶液を真空濃縮して、約１００ｍｌとし、 生成する沈澱を濾過する。固形生成物を６０℃で１８時間真空乾燥し、１−アセ チル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オ キソ−エチル］−アミドを灰白色固形生成物として８００ｇ得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２ Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６ ９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，１Ｈ），２ ．６５（ｄｔ，１３，３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１ Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）。Ｂ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェ ニル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル］−アミド ２５０ｍｌの三つ口フラスコにＮ₂雰囲気下で、Ａ部と同様にして調製した１ −アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）− ２−オキソ−エチル］−アミド８．００ｇ（２６．１ミリモル）をＥｔＯＨ：Ｈ₂ Ｏの３：１溶液（４０ｍｌ）に加える。生成する溶液を室温で攪拌しながら、 重炭酸ナトリウム５００ｍｇ（５．９５ミリモル）を加えた後、更に３７％ホル ムアルデヒド４．２４ｍｌ（５２．２３ミリモル）を５分間かけて加える。混合 物を１．５時間攪拌した後、Ｈ₂Ｏ２０ｍｌを加える。反応を−５℃に冷却した 後、形成した沈澱を濾過する。母液を再度冷却して、第二の収穫量の生成物を得 て、合わせたロットを真空で一晩６５℃で乾燥し、１−アセチル−ピペリジン− ４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−２ −オキソ−エチル］−アミドを白色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４ ．６２〜４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，１３Ｈ ｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２ ．０８（ｓ，３Ｈ），１．９１〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ． １−（４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル）−エタノン Ｂ部と同様にして調製した１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［２− （４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル］− アミド（１００ｇ、０．３０モル）およびピリジン（１００ｍｌ、１．２０モル ）／ジクロロメタン（９００ｍｌ）のスラリーに−４０℃で、トリフルオロ無水 酢酸（２００ｍｌ、１．４０モル）を１．５時間かけて加える。反応を−１０℃ まで２時間かけて加温し、−１０℃で１．５時間攪拌する。温度を０°〜５℃に 保持しながら、水（２００ｍｌ）を加える。層を分離し、ジクロロメタンを水（ ６×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、黄色油状生成物 とする。この油状生成物をメタノール（６００ｍｌ）に吸収し、シリカゲル（１ ００ｇ）を加えて、混合物を２０℃で１６時間攪拌する。シリカゲルを濾別し、 メタノール（４００ｍｌ）で濯ぎ、濾液を濃縮する。エーテル（５００ｍｌ）を 残渣に加え、２時間攪拌して、生成する固形生成物を濾過して、１−（４−［５ −（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２ −イル］−ピペリジン−１−イル）−エタノンを淡黄色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．７５〜２．００（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．２ ５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３ ．８５〜３．９５（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ ｓ，２Ｈ），７．１３〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ ）。Ｄ． １−（４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル）−エタノン Ｃ部と同様にして調製した１−（４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４ −ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル）−エ タノン１８．８５ｇ（５９．２ミリモル）および無水メタンスルホン酸１１．５ ｇ（６６．０ミリモル）を３００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中で攪拌混合し たものに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．０６ｍｌ（７５ミリモル ）を１０℃で２０分間かけて加える。混合物を２０℃まで加温して、２０℃で９ ０分間攪拌する。¹Ｈ−ＮＭＲによって観察したところメシレート形成が完了し たとき、固形のヨウ化ナトリウム１５ｇ（１００ミリモル）を加える。メシレー トのヨウ化物への転換は、（¹Ｈ−ＮＭＲによって観察したところ）約２時間で 完了する。２，２，２−トリフルオロエタノール２１．８ｍｌ（３００ミリモル ）、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液）１２ｇ（３００ミリモル）および無 水テトラヒドロフラン２８０ｍｌから作成したナトリウム２，２，２−トリフル オロエトキシドレートの溶液を、反応混合物に加える。生成するスラリーを室温 で６０分間攪拌し、５００ｍｌのエーテルで希釈し、水（３×２００ｍｌ）で抽 出する。水相を塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、減圧下にて濃縮する。次に、残渣 を シリカゲル充填カラムに移し、溶媒混合物ヘキサン−酢酸エチル（１：１）、酢 酸エチル（ニート）、次いで酢酸エチル−エタノール（９：１）を用いて精製し 、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，２ Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ）， ３．２８（ｔ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），４．５ ７（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ ｄ，２Ｈ）。Ｅ． ４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオ ロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン 水酸化ナトリウム１７０ｇ（４．２５モル）を水２５０ｍｌに溶解したものを 、Ｄ部と同様にして調製した１−（４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４ −（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］ −ピペリジン−１−イル）−エタノン８４ｇ（２１０ミリモル）をメタノール１ リットルに攪拌溶解したものに加える。混合物を５０℃で８時間攪拌し、２０℃ まで冷却し、更に１２時間攪拌する。メタノールを反応混合物から減圧下で除去 し、残渣を１リットルの水で希釈する。混合物を塩化メチレン（３×３００ｍｌ ）で抽出する。層を分離し、塩化ナトリウム５０ｇを水相に加える。水相を、塩 化メチレン（３×３００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル２００ｍ ｌに溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液６００ｍｌを加え、混合物を室温で１ ２時間攪拌する。固形生成物を濾過し、水２００ｍｌで３回およびエーテル（３ ×５０ｍｌ）で洗浄する。生成物を４０℃で減圧乾燥して、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ．７９ ｄｑ（２Ｈ），２．０６ ｄｄ（２Ｈ）， ２．７３ ｄｔ（２Ｈ），２．９４ ｍ（１Ｈ），３．１６ ｄｔ（２Ｈ），３ ．９５ ｑ（２Ｈ），４．６７（２Ｈ），７．１３ｔ（２Ｈ），７．６１（ｄｄ （２Ｈ）。 中間体９４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオ ロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジンＴＦＡ塩 Ａ． ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル 機械攪拌装置を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに窒素雰囲気下にて、塩化 ２，４−ジフルオロベンゾイル（１４１ミリモル、２５ｇ）、メチルイソシアノ アセテート（１４３ミリモル、１３ｍｌ）、トリエチルアミン（４２４ミリモル 、６０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加える。混合物を室温 で７２時間攪拌する。反応を濃縮して、粘稠なスラリーとした後、蒸留水５００ ｍｌを用いて分液漏斗に移す。水性混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽 出する。酢酸エチル洗浄液を合わせて、塩水で洗浄する。有機物を無水硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、真空濃縮する。生成する残渣を熱エタノール（４００ｍｌ ）に溶解し、脱色炭素および硫酸マグネシウムで処理する。１５分後に、混合物 を濾過して、不溶物を除去する。濾液に、蒸留水１リットルを加える。沈澱が形 成し、生成する混合物を放置する。生成する固形生成物を濾過によって集め、多 量の水で洗浄する。生成する固形生成物を真空乾燥して、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．０３（Ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。Ｂ． ２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロ ピオン酸メチルエステル、塩酸塩 機械攪拌装置および還流冷却器を備えた１リットルの三つ口丸底フラスコに、 ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチル エステル（３０．６６ｇ、１２８ミリモル）、２規定塩酸／メタノール２００ｍ ｌ、および乾燥メタノール２００ｍｌを窒素雰囲気下にて加える。混合物を攪拌 して、６０℃まで３時間加熱する。反応を冷却し、濃縮して、粘稠なスラリーと する。スラリーを乾燥メタノール１００ｍｌおよびジエチルエーテル４００ｍｌ で処理して、固形生成物を沈澱させる。固形生成物を真空濾過によって集め、ジ エチルエーテルで十分に洗浄し、風乾して、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５ ７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ ，３Ｈ）。Ｃ． ４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル −２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル 機械攪拌装置、窒素取り入れ口および滴下漏斗を備えた三つ口の１リットル丸 底フラスコに、ｎ−カルボベンジルオキソ−イソニペコト酸（２２．６４ｇ、８ ６．２ミリモル）、乾燥テトラヒドロフラン５５０ｍｌ、およびＮ−メチルモル ホリン（１９ｍｌ、１７２．４ミリモル）を加える。混合物を−２０℃まで冷却 した後、内部温度を−２０℃に保持しながら、イソブチルクロロホルメート（１ １．２ｍｌ、８６．２ミリモル／乾燥テトラヒドロフラン９０ｍｌ）を滴加する 。−２０℃で１時間後に２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）− ３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２２．８９ｇ、８６．２ミリ モル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン９．５ｍｌを加える。反応を室温ま で温度上昇させ、更に１６時間攪拌する。反応を濃縮して、粘稠なスラリーとし た後、ジクロロメタン３５０ｍｌおよび水３００ｍｌで抽出する。有機層を追加 の水で洗浄する。水層を合わせて、ジクロロメタンで洗浄する。有機層を合わせ て、塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、油状生成物を 得る。この油状生成物を、高性能液体クロマトグラフィによって精製し、所望な 画分を濃縮すると、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ ，４Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ， ２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）。Ｄ． ４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシカルボニル −オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 冷却器、窒素取り入れ口、および磁気攪拌子を備えた１リットルの丸底フラス コに、４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル −２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル（３２ｇ、６７．４ミリモル）および塩化チオニル１２０ｍｌを加える。 混合物を、７０℃に予備加熱した油浴に浸漬し、１０分間攪拌する。反応を取出 して、室温まで冷却し、濃縮して、コハク色の油状生成物とする。このコハク色 の油状生成物を、氷約５０ｇおよび飽和した重炭酸ナトリウム３５０ｍｌで慎重 に処理した。生成する混合物を、ジエチルエーテルの３×１００ｍｌで抽出する 。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粘 稠なコハク色のペーストとして、標記化合物を得る。Ｅ． ４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 冷却器、窒素取り入れ口および機械攪拌機を備えた０．５リットルの丸底フラス コに４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシカルボニル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３０ ．２５ｇ、６６．３ミリモル、およびメタノールおよびエーテルの混合物（４ｍ ｌ対２００ｍｌ）を加える。水素化ホウ素リチウム２．１７ｇ（０．１モル）を ３回に分けて加えた後、混合物を攪拌し、３０分間還流温度まで加熱する。反応 を放冷し、０．５Ｎ塩酸４００ｍｌで慎重に反応停止する。生成する混合物を、 塩化メチレン３×２００ｍｌで抽出する。有機物を合わせて、塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粘稠な残渣とし、標記化合物を得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ）， ２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｆ． ４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カ ルボン酸ベンジルエステル 機械攪拌機、窒素取り入れ口および滴下漏斗を備えた三つ口の０．５リットル 丸底フラスコに、４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキ シメチル−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル、無水メタンスルホン酸（５．８７ｇ、３３．７ミリモル）および乾燥テ トラヒドロフラン１５０ｍｌを加える。混合物を攪拌して、０℃まで冷却した後 、ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍｌ、４８ミリモル）を滴加する。混合 物を０℃で１時間攪拌した後、室温までかオンする。次に、生成する混合物にヨ ウ 化ナトリウム（７．７５ｇ、５１．７ミリモル）を加え、混合物を更に３時間攪 拌する。ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシド（０．１５１ミリモル ／乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ）を１５分間かけて滴加し、生成する混合物 更に１時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、水１２５ｍｌで慎重に反応停止 する。添加を完了した後、混合物を水および塩化メチレンで抽出する。水層を、 塩化メチレンで３００ｍｌの容積を用いて更に３回洗浄する。有機層を合わせて 、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粘稠な残渣とする。こ の残渣を、調製用中性能液体クロマトグラフィによって精製し、濃縮すると、標 記化合物の所望な画分を得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０８ （ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）。 Ｇ． ４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン、ＴＦＡ 塩 ２００ｍｌフラスコに、４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４− （２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］− ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１．４ｇ、２２．３ミリモル ）と攪拌子を加える。フラスコを０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸５５ｍ ｌを加える。混合物を窒素雰囲気下にて攪拌し、徐々に室温まで上げ、７２時間 攪拌する。反応を濃縮して粘稠な油状生成物とし、トルエン１００ｍｌずつを用 いて３回トルエンと共沸する。生成する材料に、ジエチルエーテル１００ｍｌを 加え、混合物を１６時間攪拌する。生成する固形生成物を濾過によって集め、乾 燥の後、標記化合物を白色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ９．０３（ｂｒ，１Ｈ），８． ７５（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） ，３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１． ９６（ｍ，２Ｈ）。 中間体１０４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル Ａ． ４−（２−クロロ−エチル）−安息香酸メチルエステル ４−（２−クロロ−エチル）−安息香酸（２０ｇ、１０８ミリモル）をＤＭＦ （２００ｍｌ）に溶解したものを、Ｋ₂ＣＯ₃（５９．７ｇ、４３２ミリモル）お よびＭｅＩ（１６．８ｍｌ、２７０ミリモル）で処理し、２３℃で１８時間攪拌 する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×１５０ｍ ｌ）、飽和のＮａＨＣＯ₃（１×２００ｍｌ）、塩水（１×２００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、標記化合物を黄色油状生成物として得る 。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。Ｂ． ４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン− ２−イル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル 中間体８と同様にして調製した４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４− （２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］− ピペリジン（２７．１ｇ、５７．３ミリモル）、Ａ部と同様にして調製した４− （２−クロロ−エチル）−安息香酸メチルエステル（１４．８ｇ、７４．５ミリ モル）、ジイソプロピルエチルアミン（３１．４ｍｌ、１８０ミリモル）および ＬｉＢｒ（６．５ｇ、７４．５ミリモル）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し たものを、１０５℃で１８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１×１００ｍｌ）、塩水（１×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して油状生成物とする。この油状生成物をシリカ上で ２０：８０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてクロマトグラフィによっ て精製し、標記化合物を白色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３ （ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ） ，３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２． ６４（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｆ₄に対する計算値 Ｃ：６２．３，Ｈ：５．４２，Ｎ：５．３８。 実測値 Ｃ：６２．２９，Ｈ：５．４４，Ｎ：５．３５。 中間体１１４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−エチル）−ベンジルアミン Ａ． ４−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２− トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −イル｝−エチル）−フェニル］−メタノール ＬＡＨ（６０７ｍｇ、１６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁したものを 、中間体１０と同様にして調製した４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン−２−イル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル（ ５．２１ｇ、１０ミリモル）の溶液を滴加して処理し、２３℃で２時間攪拌する 。反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（０．６ｍｌ、滴加）、１５％ＮａＯＨ（０．６ｍｌ） およびＨ₂Ｏ（１．８３ｍｌ）を順次加えて反応停止する。生成するスラリーを セライトで濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍｌ）に吸収 し、飽和のＮａＨＣＯ₃（１×１００ｍｌ）、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、放置すると固化する油状生成物を得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０５ （ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ， ２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。Ｂ． ４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン− １−イル｝−エチル）−ベンジルアジド Ａ部と同様にして調製した４−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル） −４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イ ル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−フェニル］−メタノール（９７０ｍ ｇ、２ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．３ｍｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶 解したものを、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍｌ、２．２ミリモル）で処理 し、４５分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１２ｍｌ）に吸収し、 ＮａＮ₃（２６０ｍｇ、４ミリモル）で処理し、２５０℃で２時間攪拌する。反 応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３（１×１０ ０ｍｌ）、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して 黄色油状生成物とする。この油状生成物をシリカ上で２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ を溶離剤として用いてクロマトグラフィによって精製し、標記化合物を透明油状 生成物として得る。少量を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理することによってＨ Ｃｌ塩に転換した後、溶媒を蒸発させる。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１０．６１（ｂｒ，１Ｈ），７ ．６６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４０ （ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．６３（ｍ，１．６ Ｈ），３．４２（ｍ，０．４Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₄ＨＣｌに対する計算値 Ｃ：５６．３７，Ｈ：５．０９，Ｎ：１２．６４。 実測値 Ｃ：５６．３３，Ｈ：５．０８，Ｎ：１２．５８。 Ｃ．４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２− トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −イル｝−エチル）−ベンジルアミン Ｂ部と同様にして調製した４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２− イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ベンジルアジド（２．２５ｇ、４ ．３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ ００ｍｇ）で処理して、５０ｐｓｉで１２時間水素化する。触媒をセライトで濾 過することによって除去し、溶媒を蒸発させると、灰白色固形生成物として標記 化合物を得て、これを精製することなく次の反応に用いる。 電子スプレーマススペクトル：ＭＨ⁺＝４９２．２。 中間体１２４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ メチル）−オキサゾール−２−イル］ピペリジントリフルオロアセテート Ａ． ２−アミノ−４′−クロロアセトフェノン塩酸塩 ２−アミノ−４′−クロロアセトフェノン（１０．３４ｇ、４３．４０ミリモ ル）および１８−クラウン−６（１．１６ｇ、４．３４ミリモル）をアセトニト リル（１５０ｍｌ）中室温（ＲＴ）にて攪拌溶解したものに、ナトリウムジホル ミルアミド（１２．５１ｇ、１３１．６ミリモル）を加える。ＲＴで３時間後お よび４０℃で２時間後に、懸濁液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４ ×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグ ネシウム）、濃縮してワックス上の黄色固形生成物を得る。これらを無水エタノ ール（１５０ｍｌ）に吸収し、攪拌溶液を濃塩酸（１５．００ｍｌ、１７４ミリ モル）で処理し、混合物を１．５時間還流温度まで加熱する。懸濁液をＲＴまで 冷却し、濾過して、固形生成物を酢酸エチルで洗浄する。真空でＲＴで乾燥する と、標記化合物を白色固形生成物として得る。 ｍｐ＝２６２〜２６５℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ４ ．６７（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。Ｂ． ４−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］ −ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ｎ−カルボベンゾキシ−イソニペコット酸（１０．４９ｇ、３９．８４ミリモ ル）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（５．００ｍｌ、４５．０ミリモル ）を無水クロロホルメート（２００ｍｌ）中にＮ₂雰囲気下にて攪拌溶解して− ２５℃浴で冷却した物に、イソブチルクロロホルメート（５．３０ｍｌ、４０． ０ミリモル）を滴加する。完全に添加した後、懸濁液を５分間攪拌し、次いでＡ 部と同様にして調製した２−アミノ−４′−クロロアセトフェノン塩酸塩（７． ４６３２ｇ、３６．２１７ミリモル）を加え、続いてＮＭＭ（１０．１０ｍｌ、 ９０．９４ミリモル）を加える。−２５℃浴で３０分間攪拌した後、懸濁液をＲ Ｔまで１．５時間かけて加温する。固形の反応混合物に、半分飽和した重硫酸ナ トリウム水溶液、ジクロロメタン、および酢酸エチルを加える。固形生成物を集 めて、ジクロロメタンで洗浄し、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中で３０分間還流温度ま で加熱する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して約１／２０の容積とする。ジエチ ルエーテルを加えて、沈澱した固形生成物を集め、真空でＲＴで乾燥し、生成物 を綿毛状の白色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７ ０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｍ，２Ｈ），４．００ （ｄ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ， ５Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ） 。Ｃ． ４−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ −エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ｂ部と同様にして調製した４−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ− エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．９ １ｇ、２１．５ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．３ミリモ ル）を水（１０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に５０℃水槽中 で攪拌溶解したものに、ホルムアルデヒド水溶液（３．３０ｍｌ、４４．０ミリ モル）を加える。６時間後、混合物を水（１リットル）で希釈し、ＲＴで一晩放 置する。濾過によりガム状固形物を得て、これを酢酸エチルで粉砕すると、所望 な生成物を白色固形生成物として得る。 ｍｐ＝１１６〜１１８℃、¹ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１．４ ０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂ ｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｑ，１Ｈ），７．３８（ｍ ，５Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ ）。Ｄ． ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾー ル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ｃ部と同様にして調製した４−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキ シメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベ ンジルエステル（５．６１ｇ、１２．６ミリモル）、イミダゾール（１．７５ｇ 、２５．４ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７７０ｇ、 ０．６２ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）にＲＴで Ｎ₂雰囲気下にて攪拌溶解したものに、塩化第三ブチルジメチルシリル（２．９ ４ｇ、１８．９ミリモル）を加える。１６時間後に、混合物を水で希釈し、１Ｎ リン酸でｐＨ３の酸性にして、ジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出する 。合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液およ び塩水で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）および濃縮を行なうと、シリルエー テルを無色ガラス状生成物として得られ、これを直接次の段階で用いる。 シリルエーテルおよびピリジン（４．２０ｍｌ、５１．４ミリモル）をＮ₂雰 囲気下で氷水槽中で無水ジクロロメタンに攪拌溶解したものに、無水トリフルオ ロ酢酸（３．６０ｍｌ、２５．２ミリモル）を加える。氷槽温度で３０分および ＲＴで２時間後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、飽和の重硫酸ナトリウム水 溶液でｐＨ２の産生にする。混合物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出 し、合わせた有機層を水、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄す る。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮を行なうと、オキサゾールシリルエー テルが僅かに黄色を帯びた油状生成物として得られ、これは次の段階で直接用い る。 オキサゾールシリルエーテルおよび濃塩酸（１０滴）をメタノール（３０ｍｌ ）に溶解したものを、ＲＴで１．５日間攪拌する。混合物を飽和の重炭酸ナトリ ウム水溶液（５ｍｌ）で希釈し、濃縮する。残渣を飽和の重炭酸ナトリウム水溶 液で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を 乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して油状生成物として、これをフラッシュク ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物を 無色フォーム状生成物として得る。 ｍｐ＝９７〜９９℃。¹ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．８０（ｍ， ２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ） ，４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１ ７（ｓ，２Ｈ），７．２７〜７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ １．７Ｈｚ）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄（４２６．９０ｇ／モル）：に対する計算値 Ｃ，６４．７１；Ｈ，５．４３；Ｎ，６．５６。 実測値 Ｃ，６４．６１；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．５０。Ｅ． ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル Ｄ部と同様にして調製した４−［５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキ シメチル−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル（３．９０００ｇ、９．１３５６ミリモル）、およびトリエチルアミン（ １．４４ｍｌ、１０．２ミリモル）を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）にＮ₂雰 囲気下にて攪拌溶解したものに、氷水槽で冷却しながら塩化メタンスルホニル（ ０．７９ｍｌ、１０ミリモル）を滴加する。１５分後に、混合物を水で希釈し、 飽和の重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３× １００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮すると、僅かに黄色を帯びた油 状生成物としてメシレートが得られて、これを直接次の段階で使用する。 メシレート、ヨウ化ナトリウム（２．７７４９ｇ、１８．３２８ミリモル）、 およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３４７９ｇ、０．９２３０ミリモ ル）を無水のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に攪拌溶解したものに、ナトリウ ム２，２，２−トリフルオロエトキシドをテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶 解したもの（２，２，２−トリフルオロエタノール（２．２０ｍｌ、２９．９ミ リモル）および水素化ナトリウム（１．０９５１ｇ、６０％、２７．３８ミリモ ル）からＲＴで調製した）を加える。ＲＴで２．５日後、懸濁液を水、飽和の重 炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮し て、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３３％酢酸エチル／ヘキサン） を行なったところ、標記化合物を黄色油状生成物として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４ ．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７． ２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６ ０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。Ｆ． ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジントリフルオロアセテー ト ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキ シメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル（３．７６００ｇ、７．３８８０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ、１３０ミリモル）に溶解したものをＲＴで３日間攪拌した後、濃縮して、 粘稠な油状生成物とする。これを、加熱しながら、ヘキサンおよびジエチルエー テルの混合物に溶解し、冷却すると、クリーム色の固形生成物を沈澱した。これ らを集めて、ヘキサンで洗浄し、ＲＴで真空乾燥する。母液を再処理すると、第 二の収穫量の固形生成物が得られる。この収穫量を合わせて、クリーム色の固形 生成物として標記化合物を得る。 ｍｐ＝１７２〜１７５℃。¹ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．１０（ ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１ Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）， ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。 中間体１３５−（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド １−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン（５６．５ｇ、３３１ミリ モル）を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（１２０ｍｌ）を滴加して処理する。 反応を２３℃まで加温し、４時間攪拌する。紫色混合物を、氷上に慎重かつ徐々 に空ける。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して褐色油状生成物とする。この油状生成物を ＴＨＦ（３１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却して、大過剰のアンモニアをフ ラスコ中に凝縮させる。反応を−２０℃で１時間攪拌した後、２３℃まで加温し 、１５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕する。灰白色固 形生成物を水で洗浄し、真空乾燥すると、標記化合物が白色固形生成物として得 られる。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７． ４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ），７．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 Ｃ₉Ｈ₁₂ＮＯ₃ＳＣｌに対する計算値 Ｃ，４３．２９；Ｎ，４．８４；Ｎ，５．６１。 実測値 Ｃ，４３．２７；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．５９。 中間体１４２′−ジホルミルアミノ−４−フルオロアセトフェノン ２リットルの丸底フラスコで、２′−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（ １８９２ｇ、１．０９モル）、アセトフェノン（９５０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウ ム（１８．２０ｇ、．１１０モル）およびナトリウムジホルミルアミド（１０９ ．４ｇ、１．１５モル）を合わせた後、酢酸エチル：ヘプタン（５００ ｍｌ）まで加熱し、濾液を蒸留により約５００ｍｌまで濃縮する。結晶化を完了 した後、生成物を真空濾過によって集め、２：１酢酸エチル：ヘプタン（３００ ｍｌ）で２回洗浄し、真空下にて２時間乾燥して、２′−ジホルミルアミノ−４ −フルオロアセトフェノン（１９０．３ｇ、．９１０モル）を得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ５．０８（ｓ，２Ｈ），７．４（ ｔ，２Ｈ），８．１５（ｑ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。 中間体１５２′−アミノ−４−フルオロアセトフェノン塩酸塩 １２リットルの丸底フラスコで、Ｎ₂（ｇ）雰囲気下で、２′−ジホルミルアミ ノ−４−フルオロアセトフェノン（１．８２ｋｇ、８．７２モル）、乾燥エタノ ール（７．５リットル）および１２Ｍ塩酸（２．５リットル）を合わせる。懸濁 液を還流温度まで６時間加熱した後、反応を周囲温度まで冷却し、生成物を真空 濾過によって集めた。結晶を冷無水エタノール（５００ｍｌずつ）で２回洗浄し 、周囲温度で２７ｍｍＨｇ真空下で乾燥し、２′−アミノ−４−フルオロアセト フェノン塩酸塩（１．４８ｇ、７．８０モル）を得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ４．５７（ｓ，２Ｈ），７．４３ （ｔ，２Ｈ），８．１２（ｑ，２Ｈ），８．５７（ｂｓ，３Ｈ）。 中間体１６１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸−［２−（４−フルオロフェニ ル）−２−オキソエチル］アミド ２２リットルの丸底フラスコ中で、Ｎ−シアノメチルイソノペコット酸を塩化 ナトリウムとの１：１混合物として（１．７６ｋｇ、７．４２モル）、および塩 化メチレン（８．０リットル）を合わせる。この懸濁液にカルボニルジイミダゾ ール（１．２０ｇ、７．４２モル）を３０分かけて滴加する。１時間攪拌した後 、２′−アミノ−４−フルオロアセトフェノン塩酸塩（１．４５ｇ、７．６４モ ル） を加え、懸濁液を３時間攪拌する。塩化メチレン（４．０リットル）を留去し、 ヘプタン（４．０リットル）を加え、懸濁液を一晩攪拌する。粗生成物を真空濾 過によって集めた後、処理水（３．０リットル）に再懸濁し、スラリー化して、 再収集する。水での洗浄を２回繰り返した後、結晶を２５ｍｍＨｇ真空下で周囲 温度で乾燥し、１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニル−［２−（４− フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミド（２．００ｋｇ、６．６０モル ）を得る。¹ Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ， ２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ） ，３．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），８． ０７（ｑ，２Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ）。 中間体１７１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸−［２−（４−フルオロフェニ ル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソエチル］アミド ２２リットルの丸底フラスコに、１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボ ン酸−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミド（１．００ ４ｋｇ、３．３１モル）を無水エタノール（５．０リットル）および処理水（２ ．５リットル）中で懸濁する。この懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５５．６２ｇ 、０．６６２モル）および３７％ホルムアルデヒド（４００ｍｌ、４．９３モル ）を加え、次いで懸濁液を４０℃まで加温し、反応をＨＰＬＣによって追跡する 。完了したならば、反応を、氷水（５．０リットル）および塩水（５．０リット ル）を加えて反応停止する。反応を３時間攪拌した後、結晶を真空濾過によって 集め、処理水（１．０リットル）で洗浄し、周囲温度および２５ｍｍＨｇで乾燥 して、１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸−［２−（４−フルオロ フェニル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソエチル］アミド（８３９ｇ、 ２．５２モル）を得る。¹ Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｔ， ２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ） ，３．３８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３． ７５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ ｔ，２Ｈ），８．０６（ｑ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）。 中間体１８｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン−１−イル｝アセトニトリル ５リットルの丸底フラスコで、１−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニ ル−［２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソエチ ル］アミド（１００ｇ、０．２９６モル）およびアセトニトリル（１．４リット ル）を合わせて、−１５℃まで冷却する。この溶液に、温度を−１０℃以下に保 持するような速度でトリフルオロ酢酸（２２．８ｍｌ、０．２９６モル）を加え る。生成する懸濁液を−１０℃〜−１５℃で１０分間攪拌した後、トリフルオロ 無水酢酸（１２５．６ｍｌ、０．８９０モル）を温度を−１０℃以下に保持する ような速度で充填する。添加を完了した後、ピリジン（９６．０ｍｌ、１．１９ モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）溶解したものを、温度を−１５℃に保持し ながら３０分かけて加える。反応混合物を室温までかオンし、水（１００ｍｌ） を加えた後、反応温度を４０℃まで上昇させ、溶液を１．５時間攪拌する。反応 混合物を約２５０ｍｌまで濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液：水の１：１混合 物（１．５リットル）を加える。水性懸濁液を酢酸エチル（４×８００ｍｌ）で 洗浄し、合わせた有機抽出物に硫酸ナトリウム（１００ｇ）およびDacro 印活性 炭（１００ｇ）を加える。１時間放置した後、スラリーを焼結ガラスで濾過し、 濃縮して油状生成物とする。この油状生成物をアセトニトリル（２００ｍｌ）に 溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（１．２リットル）を幾つかに分けて加 え、遊離塩基の結晶化を行なう。生成するスラリーを０℃に冷却し、固形生成物 を濾過によって集め、恒量になるまで乾燥すると、｛４−［５−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン− １−イル｝アセトニトリル（８５ｇ、０．２５５モル）を一水和物として得る。¹ Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ， ２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ） ，４．６８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｑ，２Ｈ）。 中間体１９｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエト キシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝アセトニト リル 水素化ナトリウム（６０％分散液、１８０ｇ、４．５モル）およびテトラヒド ロフラン（１．５リットル）を含む５リットルの丸底フラスコを０℃に冷却し、 ２，２，２−トリフルオロエタノール（５１６ｍｌ、７．２モル）を１時間かけ て加える。｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−オ キサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝アセトニトリル（３００ｇ、 ０．９０モル）、テトラヒドロフラン（６．０リットル）およびトリエチルアミ ン（５００ｍｌ、３．６モル）を含む別の１２リットルの丸底フラスコを−３℃ まで冷却し、無水メタンスルホン酸（３６０ｇ、２．１モル）を一度に加える。 生成する懸濁液を３０分間攪拌した後、５リットル丸底フラスコ中の２，２，２ −トリフルオロエタノールナトリウム塩溶液を一度に加える。生成するスラリー を室温まで加温し、１時間攪拌し、半固形生成物となるまで濃縮し、水（４．５ リットル）を加える。懸濁液をメチル第三ブチルエーテル（２×３リットル）で 洗浄する。合わせた有機抽出物を水（１．５リットル）、飽和の塩化ナトリウム 水溶液（１．５リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥して 、濾過して、１リットルまで濃縮する。結晶化を行なうため、ヘプタン（４リッ トル）を加える。生成するスラリーを０℃まで冷却し、固形生成物を濾過によっ て集め、恒量になるまで乾燥すると、｛４−［５−（４−フルオロフェニル）− ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］ −ピペリジン−１−イル｝アセトニトリル（３１８ｇ、０．８０１モル）を得る 。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２ Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ）， ７．７３（ｑ，２Ｈ）。 中間体２０合成法１ ｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエト キシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩 ｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝アセトニ トリル（３１３ｇ、０．７８８モル）、３５％ヒドラジン水溶液（１５６ｍｌ、 １．５８モル）、３６％塩酸水溶液（１３０ｍｌ、１．５８モル）、水（１リッ トル）およびエタノール（２リットル）を含む５リットル丸底フラスコを７５℃ まで加温し、３．５時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒容積を蒸 留によって１．５リットルまで減少させ、３Ｎ塩酸水溶液（１．５リットル）を 加える。水溶液をジクロロメタン（２×３リットル）で洗浄する。合わせた有機 抽出物を硫酸ナトリウム（１ｋｇ）上で乾燥し、濾過して、濃縮し、結晶化を行 なう（１．５リットル）。結晶化を完全にするため、メチル第三ブチルエーテル （４リットル）を加え、生成するスラリーを０℃に冷却する。固形生成物を濾過 によって集め、メチル第三ブチルエーテル（７５０ｍｌ）で洗浄し、恒量になる まで乾燥し、｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩を得 る。¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２ Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｑ，２Ｈ）， ９．０（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ）。 中間体２０合成法２ ｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエト キシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩 塩化チオニル（２１．１ｍｌ、２９１ミリモル）およびジクロロメタン（９０ ０ｍｌ）を含む３リットルの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ 、３６４ミリモル）を加える。溶液を１０分間攪拌した後、｛４−［５−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−イル｝アセトニトリル（４５．９ｇ、１４５ミリモル）を一度に加 える。生成するスラリーを３０分間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ ９００ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和の塩化ナトリウム水溶液（５００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥し、濾過して、濃縮して 油状生成物とする。油状生成物をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した 後、１Ｎカリウム第三ブトキシド／第三ブタノール（４３７ｍ、４３７ミリモル ）の０℃溶液および２，２，２−トリフルオロエタノール（４０．２ｍｌ、５８ ２ミリモル）を加える。反応混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌する。溶媒 容積を、蒸留によって１００ｍｌまで減少させた後、水（７００ｍｌ）を加える 。水性懸濁液を、メチル第三ブチルエーテル（７００ｍｌ）で洗浄する。 有機抽出物を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、濃縮して油状生成物（ ５０ｍｌ）とする。この油状生成物に、エタノール（４５０ｍｌ）、水（１５０ ｍｌ）、３６％園散水溶液（２４．３ｍｌ、２９１ミリモル）、および３５％ヒ ドラジン水溶液（２６．６ｍｌ、２９１ミリモル）を加える。生成する溶液を８ ０℃まで加温し、３時間攪拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（１７．４ ｇ、４３５ミリモル）を加える。溶媒容積を、蒸留によって３２０ｍｌまで減少 させ、水（６００ｍｌ）を加える。水性懸濁液をジクロロメタン（２×５００ｍ ｌ）で洗浄する。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄した後、飽和の塩化ナトリウ ム水溶液：水：３６％塩酸水溶液：エタノールの３：２：１：１溶液５００ｍｌ で洗浄する。塩化ナトリウム水溶液：水：３６％塩酸水溶液：エタノール溶液を 、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で再度洗浄する。合わせたジクロロメタン抽出 物を硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥し、濾過して、濃縮して２５０ｍｌと し、結晶化を行なう。結晶化を完全にするため、メチル第三ブチルエーテル（５ ００ｍｌ）を加え、生成するスラリーを０℃まで冷却する。固形物を濾過によっ て集め、メチル第三ブチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、恒量になるまで乾 燥すると、｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（４７ ．３ｇ、１２０ミリモル）を得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０ （ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ， ２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｑ，２Ｈ） ，９．０（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ）。 中間体２１Ｎ−シアノメチルイソニペコット酸 １２リットルの丸底フラスコでイソニペコット酸（１２２６ｇ、９．４９モル ）、３７％ホルムアルデヒド（８５０ｍｌ）および無水エタノール（５．０リッ トル）を合わせて、３０分間攪拌する。シアン化ナトリウム（４７０ｇ、９．４ ９モル）を加え、反応を周囲温度で一晩攪拌する。無水エタノール（１．３リッ トル）および１２Ｍ塩酸（７９５ｍｌ）を加え、懸濁液を４時間攪拌する。生成 物を真空濾過によって集め、メチル第三ブチルエーテル（３．０リットル）で３ 回洗浄し、２５ｍｍＨｇで一晩乾燥しＮ−シアノメチルイソニペコット酸（１９ ０９ｇ、８．０５モル）を塩化ナトリウムとの１：１混合物として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２ （ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ， ２Ｈ），１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）。 中間体２２２−クロロ−１−（４′−メトキシ−３′−スルホンアミドフェニル）−エタン ５００ｍｌの丸底フラスコで、４−（２′−クロロエチル）−アニソール（１ ７．０６ｇ、．１００モル）および塩化メチレン（３００ｍｌ）をＮ₂（ｇ）下 で合わせて、０℃まで冷却する。クロロスルホン酸（５７．８５ｇ、．５００モ ル）を、温度を１０℃以下に保持しながら滴加する。添加の後、溶液を、室温ま で加温しながら４時間攪拌する。反応を、氷（９００ｍｌ）３０％アンモニア水 溶液（２００ｍｌ）スラリーに空けて、３０分間攪拌する。塩化メチレンを留去 し、スラリーを室温まで冷却し、生成物を真空濾過によって集める。結晶を２５ ｍｍＨｇで一晩乾燥し、２−クロロ−１−（４′−メトキシ−３′−スルホンア ミドフェニル）−エタン（２２．９４ｇ、．０９２モル）を得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ３．０３（ｔ，２Ｈ），３．８２ （ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ， １Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）。 中間体２３５−（２−クロロエチル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド ５−（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．５ ｇ、６．０ミリモル）を窒素雰囲気下にて−７８℃でジクロロメタン１０ｍｌに 懸濁したものに、三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解したもの（１８ｍｌ、１ Ｍ）を加える。溶液を室温まで加温し、５時間攪拌する。反応混合物を氷上に極 めてゆっくりと空け、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配す る。水相を、酢酸愛知で１回洗浄する。合わせた有機相を、得んかナトリウムの 飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固すると、 生成物が白色固形物として定量的収率で（１．４１ｇ）得られ、これは更に精製 することなく用いる。ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ３Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．９７（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１５３．３，１３４． ３，１２９．４，１２８．２，１２７．６，１１６．７，４４．６，３７．５。 中間体２４［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−オキサゾール −４−イル］メタノール １−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキ サゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（１．０ｇ、３．１ ４ミリモル）を９５％エタノール（１０ｍｌ）に溶解したものを、水酸化ナトリ ウム（２．５ｇ、６２．９ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶解したもので処理し、 不均一混合物を７５℃で３時間加熱する。エタノールをロータリーエバポレータ ーで除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）およ びクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩水（１０ｍｌ）で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上で５％トリエ チルアミンを含むメタノール／ジクロロメタングラディエント（５％〜３０％） を用いて放射クロマトグラフィによって精製すると、生成物を橙色固形生成物と して得る（０．６３ｇ、７３％）。ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３４（ｄｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ），６．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４ ．２９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１ （ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝２７７；観測値（ＭＨ＋）＝２７７ 。 中間体２５１−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル−オキサゾ ール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン １−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキ サゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（１．０ｇ、３．１ ４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解したものを、水素化 ナトリウム（０．１６ｇ、４．０９ミリモル）の少量ずつで処理する。５分後に 、ヨウ化メチル（０．３１ｍｌ、５．０２ミリモル）を加え、混合物を４５分間 攪拌する。反応酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配する。水相 を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を飽和塩水（１０ｍｌ） で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上でメタノー ル／酢酸エチルグラディエント（５％〜２０％）を用いて放射クロマトグラフィ によって精製すると、生成物を淡黄色油状生成物として得る（０．７９ｇ、７５ ％）。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４． ４３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ ｓ， ３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｔｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．１ Ｈｚ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ） ，１．７７（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＮａ＋）＝３５５ ；観測値（ＭＮａ＋）＝３５５。 中間体２６４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル−オキサゾール− ２−イル］−ピペリジン １−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル−オキサ ゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（０．７９ｇ、２．３ ８ミリモル）をエタノール（８ｍｌ）に溶解したものを、水酸化ナトリウム（１ ．９ｇ、４７．５９ミリモル）を水（４ｍｌ）に溶解したもので処理し、７５℃ で１６時間加熱する。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を 酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で分配する。水相を酢酸エチル （２×３０ｍｌ）およびクロロホルム（２×３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を飽 和塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固すると、黄 色油状生成物として生成物（０．５５ｇ、８０％）を得て、これは、更に精製す ることなく用いる。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．６Ｈｚ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２ Ｈ），２．８５（ｔｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ），２．６３（ｍ， ２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。 中間体２７４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシスルファニル−オキサゾー ル−４−カルボン酸メチルエステル カリウム第三ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５２ミリモル）を乾燥テトラヒ ドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、−７８℃でアルゴン雰囲気下にて冷却した物 をＮ−［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル（１．０２ｇ、 ５．２６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解したもので処理 する。４５分間攪拌した後、得んか４−フルオロベンゾイル（０．７５ｇ、６． ３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解したものを加える。−７ ８℃で２０分間攪拌した後、室温に戻し、更に１６時間攪拌する。反応混合物を 水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出する。水相を酢酸エチ ル（２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサ ングラディエント（１０％〜７０％）を用いて放射クロマトグラフィによって精 製すると、生成物を白色固形物（０．２３ｇ、１６％）として得る。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．９Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル： ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝２６８．３。観測値（ＭＨ＋）＝２６８．１。 中間体２８［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−オキサゾール− ４−イル］−メタノール ５−（４−テルペンフェニル）−２−メチルスルファニル−オキサゾール−４ −カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．３０ミリモル）を乾燥ジクロ ロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下にて−７８℃で冷却した物 を、水素化ジイソブチルアルミニウムをヘキサンに溶解したもの（１Ｍ、０．６ ６ｍｌ、０．６６ミリモル）で処理し、室温まで加温する。１５時間攪拌した後 、反応を酢酸エチル（３０ｍｌ）および０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で希釈す る。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩水（１ ０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上で 酢酸エチル／ヘキサングラディエント（２０％〜７０％）を用いて放射クロマト グラフィによって精製すると、生成物を淡黄色固形物として得る（０．０４０ｇ 、５６％）。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．７Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ ，３Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝２４０．３。 観測値（ＭＨ＋）＝２４０．０。 中間体２９５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−４−（２，２，２ −トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール ［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−オキサゾール −４−イル］−メタノール（４．１５ｇ、１７．３４ミリモル）を乾燥トルエン （１００ｍｌ）に懸濁したものを、２，２，２−トリフルオロエタノール（１２ ．６３ｍｌ、１７３．４ミリモル）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリ ジン（５．０３ｇ、１９．９４ミリモル）およびトリブチルホスフィン（４．９ ７ｍｌ、１９．９４ミリモル）で処理し、２時間攪拌した。反応混合物を酢酸愛 知（１５０ｍｌ）および希塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に分配する。有機 層を飽和塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する 。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサングラディエント（２％〜３０％）を用い てフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、生成物が無色残渣と して得られる（３．０ｇ、４９％）。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｍ， ２Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４． ０１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝３２２。観測値（ＭＨ＋）＝３２２ 。 中間体３０５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−４−（２，２，２− トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール ［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−４−（２，２ ，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール（３．０ｇ、９．３４ミ リモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解したものを、３−クロロペルオ キシ安息香酸（６．４５ｇ、３７．３８ミリモル）で処理し、１６時間攪拌する 。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和炭酸カリウム（１ ５０ｍｌ）とに分配する有機相を飽和炭酸カリウム（３×１５０ｍｌ）、飽和塩 水（１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカ ゲル上で酢酸エチル／ヘキサングラディエント（１０％〜７０％）を用いてフラ ッシュクロマトグラフィによって精製すると、生成物が白色固形物として得られ る（２．７０ｇ、８０％）。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｍ，２Ｈ）， ７．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル：ｍ／ｅ 計算値（ＭＨ＋）＝３５４。観測値（ＭＨ＋）＝３５４。 中間体３１１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペラジン ５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−４−（２，２，２ −トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール（０．３０ｇ、０．８５ミリ モル）を乾燥ジオキサン（６ｍｌ）に溶解したものを、ピペラジン（０．３７ｇ 、４．２５ミリモル）で処理し、１７０℃で耐圧チューブ中で１６時間加熱する 。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配する。水相 を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機層を飽和塩水（１０ｍｌ） で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上でメタノー ル−酢酸エチルグラディエント（５％〜２０％）を用いて放射クロマトグラフィ によって精製すると、生成物を淡黄色固形物（０．２６ｇ、８６％）として得る 。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ）。マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝３６０。 観測値（ＭＨ＋）＝３６０。 実施例１２−メトキシ−５−｛２−［４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）− ピペリジン−１−イル］一エチル］−ベンゼンスルホンアミド 中間体２と同様にして調製した４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル ）−ピペリジン（２５３ｍｇ、０．９６ミリモル）、中間体１と同様にして調製 した５−（２−クロロ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（３ ３５ｍｇ、１．３４ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（５３１ｍｇ、３．８４ミリモル）お よびＮａＩ（３０ｍｇ）をＣＨ₃ＣＮに懸濁したものを、還流温度で１８時間加 熱する。固形物を濾別し、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカ上で３％ＭｅＯＨ ：ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として用いてクロマトグラフィによって精製すると、生成 物を透明油状生成物（１９３ｍｇ）として得る。生成物（１９３ｍｇ、０．４４ ミリモル）を熱ＥｔＯＨに溶解したものを、マレイン酸（５１ｍｇ、０．４４ミ リモル）を熱ＥｔＯＨに溶解したもので処理する。冷却の後濾過すると、標記化 合物をマレイン酸塩として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ） ，７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ），７．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ ，３Ｈ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３０（ｍ，５Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ ），２．３１（ｍ，２Ｈ）。 実施例２５−｛２−［４−（４−イソブトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２ −イル）−ピペリジン−１−イル］一エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホ ンアミド 中間体３と同様にして調製した１−［４−（４−イソブトキシメチル−５−フ ェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１． ３９ｇ、３．９ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解したものをＮａＯＨ（ ３．１ｇ、７８ミリモル）をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解したもので処理し、７５ ℃で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およ びＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）に分配する。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する と、淡褐色油状生成物（１．１ｇ）を得る。油状生成物（７５０ｍｇ、２．５ミ リモル）、中間体１と同様にして調製した５−（２−クロロ−エチル）−２−メ トキシ−ベンゼンスルホンアミド（８１６ｍｇ、３．７５ミリモル）、ＬｉＢｒ （３２６ｍｇ、３．７５ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０． ９ｍｌ、５ミリモル）をジオキサン（４０ｍｌ）に溶解したものを、１００℃で １８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上で３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃ を用いてクロマトグラフィによって精製すると、標記化合物を白色固形物とし て得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９６（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）， ３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．００（ｍ ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ ），１．９４（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓに対する計算値 Ｃ，６３．７３；Ｈ，７．０７；Ｎ，７．９６。 実測値 Ｃ，６３．８４；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．０２。 実施例３５−｛２−［４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イ ル）−ピペリジン−１−イル］一エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンア ミド 中間体４と同様にして調製した４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オ キサゾール−２−イル）−ピペリジン（０．１５０ｇ），をジオキサンに溶解し たものに、中間体１と同様にして調製した５−（２−クロロ−エチル）−２−メ トキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１７０ｇ）およびＤＩＥＡ（０．２７４ ｍｌ）を加える。１００℃で１８時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよ び希ＮａＨＣＯ₃溶液に分配する。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、シリカゲル に再吸着する。シリカゲル上でＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃグラディエント（２〜２０ ％）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、標記化合物を白 色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７． ３７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０７ （ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ）， ２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２ ７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝５００．６。 観測値（ＭＨ＋）＝５００．０。 実施例４２−メトキシ−５−（２−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２−トリフル オロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝ −エチル）−ベンゼンスルホンアミド 中間体５と同様にして調製した４−［５−フェニル−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン（０．７ ５０ｇ）をジオキサンに溶解したものに、中間体１と同様にして調製した５−（ ２−クロロ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．７１６ｇ ）、ＮａＩ（０．４２９ｇ）およびＤＩＥＡ（１．１５ｍｌ）を加える。１００ ℃で１８時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび希ＮａＨＣＯ₃溶液に 分配する。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ₄）、濃縮する。残渣 をＣＨＣｌ₃（２０ｍｌ）に溶解し、シリカゲルに再吸着する。シリカゲル上で ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃグラディエント（２〜１０％）を用いてフラッシュクロマ トグラフィを行なった後、ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂グラディエント（１〜５％）を 用いて放射クロマトグラフィによって精製しＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＡｃから結晶さ せると、標記化合物を白色固形生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７． ４０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４８ （ｂｒｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．００（ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ）， ２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝５５４．６。 観測値（ＭＨ＋）＝５５４．３。 実施例５２−（５−｛２−［４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール− ２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メトキシベンゼンスルホ ニルアミノ）−アセタミド 中間体４と同様にして調製した４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オ キサゾール−２−イル）−ピペリジン（４５０ｍｇ、１．４ミリモル）、および 中間体６と同様にして調製した２−［５−（２−クロロ−エチル）−２−メトキ シ−ベンゼンスルホニルアミノ］−アセタミド（６４４ｍｇ）、ＬｉＢｒ（１８ ２ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ）をジオキサン（ １５ｍｌ）に溶解したものを、１００℃で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、 残渣をシリカ上で３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃を溶離剤として用いてクロマトグラ フィによって精製すると、生成物を白色フォーム状生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６１ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７． ３５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６ ４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１ １．２Ｈｚ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ−０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値： Ｃ，５９．４５；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．９０。 実測値 Ｃ，５９．１２；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．８０。 ＦＡＢ ＭＳｍ／ｚ観測値５５７．２（ＭＨ⁺）。 実施例６４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１−［ ２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン １−（２−クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４８６ｍｇ、２．８ミリ モル）、中間体４と同様にして調製した４−（４−エトキシメチル−５−フェニ ル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン塩酸塩（１ｇ、２．２ミリモル）、 Ｋ₂ＣＯ₃（３９３ｍｇ、２．８５ミリモル）およびＮａＩ（４２７ｍｇ、２．８ ５ミリモル）をエタノールに溶解したものを、密封チューブで混合し、１５０℃ で一晩加熱する。混合物を冷却し、濾過して、濃縮する。粗牢成物をカラムクロ マトグラフィ（ＳｉＯ₂，１０％メタノール：塩化メチレン）によって精製した 後、もう一つのカラム（ＳｉＯ₂，１５％メタノール：酢酸エチル）によって精 製すると、油状生成物が得られ、これを７０％ヘキサン：エーテルで粉砕すると 、標記化合物８００ｍｇを得る。 ＮＭＲ¹Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ７．６（ｄ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７ ．４９（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，７． ９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３． ６８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），３．０〜２．６（ｍ，７Ｈ），２． ２〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。 マススペクトル：［ＭＨ⁺］＝４２０。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｏ₃Ｎ₂・１．５Ｈ₂Ｏに対する計算値 Ｃ，６９．９６；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．２７。 実測値 Ｃ，７０．００；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．２４。 実施例７２−［２−メトキシ−５−（２−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２−ト リフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１− イル｝−エチルベンゼンスルホニルアミノ］−アセタミド 中間体４と同様にして調製した４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オ キサゾール−２−イル）−ピペリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４７ミリモル） 、２−［５−（２−クロロ−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ ］−アセタミド（６３０ｍｇ、２．０５ミリモル）、ＮａＩ（３０７ｍｇ、２． ０５ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７２６ｍｌ、４．４ ミリモル）をジオキサン（１２ｍｌ）中でスラリーとして、還流温度で７２時間 加熱する。混合物を冷却して、濾過紙、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機 層を乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。粗牢成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂ ，１０％メタノール：塩化メチレン）によって精製した後、もう一つのカラム（ ＳｉＯ₂，１５％メタノール：酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物６ ００ｍｇが黄色粉末として得られる。 ＮＭＲ¹Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ７．６８（ｄ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６１（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２３〜 ７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，９．３Ｈｚ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜 ２．７５（ｍ，６Ｈ），２．２２〜２．０７（ｍ，５Ｈ），１．８〜１．７６（ ｍ，２Ｈ）。 ＮＭＲ¹³Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），ｄ１６９．７１，１６４．９９， １５４．４７，１４７．８０，１３４．６２，１３２．２２，１３０．９４，１ ２９．０７，１２８．７３，１２７．４３，１２７．００，１２５．６５，１１ ２．７１，６６．４６，６６．１４，６５．５２，５９．７１，５６．１３，５ ２．２７，４５．０８，３４．７０，３４．２４，３１．４７，２９．３６。 マススペクトル：［ＭＨ⁺］＝６１１．２。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｏ₆Ｎ₄Ｓ₁Ｆ₃に対する計算値 Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．６１；Ｎ，８．９１。 実測値 Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．０４。 実施例８１−［２−（３−カルボキサミドメチルアミノスルホニル−４−メトキシフェニ ル）−１−エチル−］−４−［４−フェニル−３−（２−メチル−１−プロピレ ンオキシメチル）オキサゾール−２−イル］ピペリジン 中間体６と同様にして調製した２−［５−（２−クロロ−エチル）−２−メト キシ−ベンゼンスルホニルアミノ］−アセタミド（４８７ｍｇ、１．５９ミリモ ル）および中間体７と同様にして調製した４−［４−フェニル−３−（２−メチ ル−１−プロピルオキシメチル）オキサゾール−２−イル］ピペリジン（２４３ ｍｇ、１．１３ミリモル）をジオキサン２ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド１ｍｌに溶解したものを、ジイソプロピルアミン（０．８２ｍｌ）および臭 化リチウム（１００ｍｇ）で処理する。混合物を１００℃で１４時間攪拌する。 混合物を２５℃まで冷却し、、酢酸エチル１００ｍｌで希釈する。混合物を水で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上 でクロマトグラフィを行なうと、標記化合物を白色非晶質固形生成物として得る 。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（Ｓ ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．９５ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｓ，１ Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈ ｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２ Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。 Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値 Ｃ，６０．６９；Ｈ，６．９６；Ｎ，９．４４。 実測値 Ｃ，６０．７０；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．４０。 実施例９５−（２−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフ ルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 中間体１２と同様にして調製した４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４− （２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］− ピペリジントリフルオロアセテート（１，１ｇ、２．０５ミリモル）を、飽和の 炭酸ナトリウムに吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）に吸収させ 、攪拌する。この溶液に、中間体１３と同様にして調製した５−（２−クロロ− エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．７７ｇ、３．０７ミリ モル）、ヨウ化ナトリウム（０．６１ｇ、４．１０ミリモル）およびジイソプロ ピルエチルアミン（０．７１ｍｌ、４．１０ミリモル）を加え、混合物を１００ ℃まで１６時間加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィによって（１：９）メタノール／酢酸エチル〜（１： ９）メタノール／酢酸エチルのグラディエントであって１％水酸化アンモニウム を含 むものを溶離剤として用いて精製する。（Ｒｆ＝０．１３（１：９）メタノール ／酢酸エチル、ＵＶおよびヨウ化白金酸塩溶液によって可視化）。生成物を、逆 相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（１５％〜８０％グラディエント、３０ 分間）を溶離剤として用いて更に精製する。集めた画分を飽和の炭酸ナトリウム で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒 を減圧留去する。残渣を出来るだけ少ない酢酸エチル（５ｍｌ）に吸収させ、１ Ｍ塩酸／エーテルを、沈澱が形成するまで滴加する。溶媒を減圧で留去すると、 標記化合物が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７． ７３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９１（ｓ，２ Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０ ０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ ）。高分解能ＦＡＢＭＳｍ／ｚ観測値５８８．１５４１７（ＭＨ⁺），Ｃ₂₆Ｈ₂₉ ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓに対する計算値＝５８８．１５４７。 実施例１０Ｎ−［４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン− １−イル｝−エチル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド 中間体１０と同様にして調製した４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ベンジルアミン（５００ｍ ｇ、１．０１ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）に溶解したものを、Ｅｔ３Ｎ （０．２ｍｌ、１．４１ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０９ｍｌ ，１．２１ミリモル）で処理し、２３℃で５時間攪拌する。反応 混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液（１× ８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色油状生成物とする。 この油状生成物をシリカ上で３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃を溶離剤として用いて精 製し、標記化合物を白色フォーム状生成物として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６ ．２Ｈｚ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，２ Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６． ３Ｈｚ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１ ．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₄Ｓに対する計算値 Ｃ，５６．９３；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．３８。 実測値： Ｃ，５６．９２；Ｈ，５．５４；Ｎ，７．３２。 実施例１１２−メトキシ−５−（２−［４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４ −（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］ −ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド １００ｍｌの丸底フラスコに、中間体９と同様にして調製した４−［５−（２ ，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメ チル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン、ＴＦＡ塩（１．１ｇ、２．２ ５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）、１，４−ジオキサ ン（２０ｍｌ）、および中間体１３と同様にして調製した５−（２−クロロエチ ル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ）を加える。フラスコに還 流冷却器を取り付け、窒素雰囲気下にて３６時間還流加熱する。反応を冷却し、 濃縮して、粘稠な残渣とする。材料を５％メタノール／クロロホルムを用いてク ロマ トグラフィを行なうと、標記化合物の遊離塩基９８０ｍｇ（４８％）が得られる 。この材料を出来るだけ少量のクロロホルムに溶解した後、酢酸エチル３０ｍｌ を加え、続いて１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル４ｍｌを加える。ジエチルエーテル を更に１００ｍｌ加え、フラスコを１６時間放置する。生成する固形生成物を濾 過して、乾燥すると標記化合物を得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）ｄ１０．７ ９（ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，０ ．５Ｈ），４．４４（ｓ，１．５Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ，３．８６（ｓ，２．４Ｈ），３．８４（ｓ，０．６Ｈ），３．６４（ｍ，１． ６Ｈ），３．４４（ｍ，０．４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，３ Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２．４Ｈ），２．１１（ｍ，１． ６Ｈ）。 実施例１２２−メトキシ−５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２ ，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−イル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド 中間体８と同様にして調製した４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４− （２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］− ピペリジン、トリフルオロアセテート塩（１５．１ｇ、３１．９ミリモル）をジ オキサン（１０６ｍｌ）に溶解したものに、中間体１３斗同様にして調製した５ −（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、６ ３．８ミリモル）、ＮａＩ（４．８ｇ、３１．９ミリモル）、ＬｉＢｒ（２．７ ｇ、３１．９ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７ｍｌ、９６ミリモル）を加える。 ９５℃で４８時間加熱した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ） で希釈する。有機層をＨ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）、飽和塩水（１×１０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣をシリカゲル上で 、１％ＮＨ₄ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィに よって精製し、適当な画分を合わせて、濃縮して固形生成物とする。固形物をＥ ｔ₂Ｏで粉砕すると、標記化合物がベージュ色固形物として得られる（５−（２ −｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼン スルホンアミドとも呼ばれる）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５ ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８ Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１８．７，９．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２ Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４４（ ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２ Ｈ）。アセトニトリル：水（１５％〜８０％グラディエント、３０分間０．１％ ＴＦＡ）を溶離剤として用いる逆相ＨＰＬＣｔｒ＝１４．８分。ＦＡＢＭＳｍ／ ｚ観測値５７２．２（ＭＨ⁺） Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅に対する計算値 Ｃ，５４．６；Ｈ，５．１；Ｎ，７．４。 実測値 Ｃ，５４．２；Ｈ，５．２；Ｎ，７．３。 実施例１３５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル）−エチル）−２−メトキシ ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 ２２リットルの丸底フラスコに、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２ −イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（６９５ｇ、１．２ ２モル）およびメタノール（１２リットル）を加える。スラリーを、溶液が生じ るまで（６０℃）加温する。熱溶液を焼結ガラスを介して濾過して丸底フラスコ へ入れ、溶媒容積を蒸留によって３リットルまで減少させる。生成するスラリー に、０．５Ｎ塩酸水溶液（７リットル）を加える。生成するスラリーを室温で１ 時間攪拌し、５℃まで冷却し、固形物を濾過によって集める（結晶形態Ｉおよび 形態IIの混合物）。湿りの残っている固形物を２２リットル丸底フラスコに移し て、水（１４リットル）を加える。生成するスラリーを７０℃まで加温し、２時 間攪拌する。これにより、形態Ｉの結晶の総てが形態IIの結晶へ変換する（ＤＳ Ｃによって観察）。結晶形態の転換が完了したならば、スラリーを５℃に冷却し 、固形物を濾過によって集め、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して恒量と すると、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル）−エチル）−２− メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（７１５ｇ、１．１８モル）が形態IIの 固形生成物として得られる。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．０５〜２．４８（ｍ，４Ｈ） ，３．０〜３．７５（ｍ，９Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ） ，４．７１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７． ３７（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ）， １０．９５（ｂｓ，１Ｈ）。 実施例１４５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフ ルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ ベンゼンスルホンアミド １２リットルの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（４．５リットル）を 充填し、８０℃まで加温した後、ヨウ化ナトリウム（３６０ｇ、２．４モル）お よび２−クロロ−１−（４′−メトキシ−３′−スルホンアミドフェニル）−エ タン（５１３ｇ、２．０６モル）を加える。反応混合物を１０５℃まで加温した 後、炭酸カリウム（６５６ｇ、４．７５モル）および｛４［５−（４−フルオロ フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン塩酸塩（６２５ｇ、１．５８モル）を加える。生成す るスラリーを１０５℃４５分間攪拌した後、５０℃まで冷却し、水（７リットル ）を加える。生成するスラリーを室温まで冷却し、１５時間攪拌した後、５℃ま で冷却する。固形生成物を濾過によって集め、水（２リットル）で洗浄する。湿 りのある固形生成物を、暖めたエタノール（１２リットル）に溶解する。熱エタ ノール溶液を焼結ガラスを介して真空濾過し、濾液の容積を蒸留により７リット ルまで減少させ、結晶化を行なう。スラリーを５℃まで冷却し、固形生成物を濾 過によって集め、水（２リットル）で洗浄し、乾燥して恒量とすると、５−（２ −｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエ トキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼン スルホンアミド（６９５ｇ、１．２２モル）が得られる。¹ＨＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０（ｄ，２Ｈ），２．１０ （ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，ＤＭＳＯピークの下、２Ｈ），２．７２（ｍ，２ Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）， ４．１７（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．１ １（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ）。 実施例１５５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド ４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロ−エトキシメチル −オキサゾール−２−イル］−ピペリジン（０．２５ｇ、０．７０ミリモル）を 乾燥ジオキサン（６ｍｌ）に溶解したものに、５−（２−クロロエチル）−２− ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、１．４０ミリモル）、ヨウ 化ナトリウム（０．２１ｇ、１．４０ミリモル）およびジイソプロピルエチルア ミン（０．４８ｍｌ、２．７９ミリモル）を加える。混合物を１００℃で１６時 間加熱し、冷却して、酢酸エチル（３０ｍｌ）および希重炭酸ナトリウム（１０ ｍｌ）に分配する。水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有 機層を飽和の塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濃縮乾固する。シリカゲル上でメタノール−酢酸エチルグラディエント（ ５％〜２０％）を用いて放射クロマトグラフィによって精製した後、エタノール −酢酸エチルから結晶化すると、生成物を白色固形生成物として（０．１９ｇ、 ４７％収率）として得る。ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．８，５．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３８（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ） ，６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ， ２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ） 。マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝５５８．６。 観測値（ＭＨ＋）＝５５８．５。 実施例１６５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−メトキシ −ベンゼンスルホンアミド ［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−オキサゾー ル−４−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．７２ミリモル）を乾燥ジオキサン （６ｍｌ）に溶解したものを、５−（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベン ゼンスルホンアミド（０．３６ｇ、１．４５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０ ．２２ｇ、１．４５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍ ｌ、２．８８ミリモル）で処理し、１００℃まで１６時間加熱する。反応混合物 を冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および希重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）に分 配する。水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機層を飽和 塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカ ゲル上でメタノール／酢酸エチルグラディエント（２％〜２５％）を用いて放射 クロマトグラフィによって精製した後、熱エタノールから粉砕すると、生成物が 白色固形生成物（０．１０ｇ、４６％）として得られる。 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ２Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．３７（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ ｓ，２Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝５．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ ，４Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。マスス ペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝４９０．６。 観測値（ＭＨ＋）＝４８９．９。 実施例１７５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−ヒドロキ シ−ベンゼンスルホンアミド ［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−オキサゾー ル−４−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．７２ミリモル）を乾燥ジオキサン （６ｍｌ）に溶解したものを、５−（２−クロロエチル）−２−ヒドロキシ−ベ ンゼンスルホンアミド（０．３６ｇ、１．４５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（ ０．２２ｇ、１．４５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ ｍｌ、２．８８ミリモル）で処理し、１００℃まで１６時間加熱する。反応混合 物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に分配する。水相を 酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機層を飽和塩水（１０ｍｌ ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。メタノール／酢酸エチ ルグラディエント（５％〜４０％）を用いて放射クロマトグラフィによって精製 した後、メタノール／ジクロロメタングラディエント（５％〜３０％）を用いて 第二のクロマトグラフィにより精製する。メタノール／酢酸エチルから結晶化す ると、生成物が白色固形生成物（０．０５５ｇ、１６％）として得られる。 ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ．１Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．２３（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６３ （ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ， ２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ） ，１．９９（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル：ｍ／ｅ計算値 （ＭＨ＋）＝４７６．６。観測値（ＭＨ＋）＝４７６．２。 実施例１８５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル−オ キサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−メトキシ− ベンゼンスルホンアミド ４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル−オキサゾール −２−イル］−ピペリジン（０．３ｇ、１．０３ミリモル）を乾燥ジオキサン（ ７ｍｌ）に溶解したものを、５−（２−クロロエチル）−２−メトキシ−ベンゼ ンスルホンアミド（０．５２ｇ、２．０６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０． ３１ｇ、２．０６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ 、４．１２ミリモル）で処理し、１００℃まで１６時間加熱する。反応混合物を 、酢酸エチル（５０ｍｌ）および希重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）に分配する。 水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機層を飽和塩水（１０ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。メタノール／酢酸エ チルグラディエント（５％〜２０％）を用いて放射クロマトグラフィによって精 製した後、メタノール／ジクロロメタングラディエント（５％〜１５％）を用い て第二のクロマトグラフィにより精製する。ジクロロメタン／酢酸エチルから結 晶化すると、生成物が白色固形生成物（０．２０ｇ、４０％）として得られる。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６２（ ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．１３（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６４ （ｂｒｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２ Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝５０４。観 測値（ＭＨ＋）＝５０４。 実施例１９５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イ ル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド １−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ− エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］ピペラジン（０．１５ｇ、０．４ ２ミリモル）を乾燥ジオキサン（５ｍｌ）に溶解したものを、５−（２−クロロ エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、１．０ミリモ ル）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１．０ミリモル）およびジイソプロピル エチルアミン（０．３６ｍｌ、２．０９ミリモル）で処理し、１００℃まで１６ 時間加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）および希重炭酸ナ トリウム（２０ｍｌ）に分配する。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄する。 合わせた有機層を飽和塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濃縮乾固する。メタノール／酢酸エチルグラディエント（１％〜２０％）を用い て放射クロマトグラフィによって精製した後、メタノール／ジクロロメタングラ ディエント（１％〜５％）を用いて第二のクロマトグラフィにより精製する。メ タノール／酢酸エチルから結晶化すると、生成物が白色固形生成物（０．１４ｇ 、５６％）として得られる。 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（ ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．１４（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，６Ｈ）。 マススペクトル：ｍ／ｅ計算値（ＭＨ＋）＝５７３．６。 観測値（ＭＨ＋）＝５７３．３。 実施例２０ 本発明による式Ｉの化合物を含むコア錠剤は、下記の成分を用いて錠剤に成形 される。０．２２４重量％の５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル） −４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル ｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩、９４．０２５重量 ％の微晶質セルロース、５重量％の澱粉グリコール酸ナトリウムＮＦ、および０ ．７５０重量％のステアリン酸マグネシウム。被験成分を十分に混合し、当業者 に周知の手法によって錠剤に打錠される。このようにして形成される錠剤は、錠 剤当たりミリグラムでの下記の単位量を有する。 活性薬剤 １．１２ 微晶質セルロース ４７０．１３ 澱粉グリコール酸ナトリウム ２５．００ ステアリン酸マグネシウム ３．７５ このようにして作成された錠剤は、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール− ２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩１ｍｇの有 効投与量を有する。 実施例２１ 本発明による式Ｉの化合物を含むコア錠剤は、下記の成分を用いて錠剤に成形 される。０．５６重量％の５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）− ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝ −エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩、９３．６９重量％の 微晶質セルロース、５重量％の澱粉グリコール酸ナトリウムＮＦ、および０．７ ５０重量％のステアリン酸マグネシウム。被験成分を十分に混合し、当業者に周 知の手法によって錠剤に打錠される。このようにして形成される錠剤は、錠剤当 たりミリグラムでの下記の単位量を有する。 活性薬剤 ２．８０ 微晶質セルロース ４６８．４５ 澱粉グリコール酸ナトリウム ２５．００ ステアリン酸マグネシウム ３．７０ このようにして作成された錠剤は、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール− ２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩２．５ｍｇ の有効投与量を有する。 実施例２２ 本発明による式Ｉの化合物を含むコア錠剤は、下記の成分を用いて錠剤に成形 される。１．１２重量％の５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）− ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝ −エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩、９３．１３重量％の 微晶質セルロース、５重量％の澱粉グリコール酸ナトリウムＮＦ、および０．７ ５０重量％のステアリン酸マグネシウム。被験成分を十分に混合し、当業者に周 知の手法によって錠剤に打錠される。このようにして形成される錠剤は、錠剤当 たりミリグラムでの下記の単位量を有する。 活性薬剤 ５．６０ 微晶質セルロース ４６５．６５ 澱粉グリコール酸ナトリウム ２５．００ ステアリン酸マグネシウム ３．７５ このようにして作成された錠剤は、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール− ２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩５ｍｇの有 効投与量を有する。 実施例２３ 本発明による式Ｉの化合物を含むコア錠剤は、下記の成分を用いて錠剤に成形 される。５．６重量％の薬学上活性な薬剤としての５−（２−｛４−［５−（４ −フルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オ キサゾール−２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸 塩、８８．４５重量％の微晶質セルロース、５重量％の澱粉グリコール酸ナトリ ウムＮＦ、および０．２０重量％のコロイド状シリカ、および０．７５０重量％ のステアリン酸マグネシウム。被験成分を十分に混合し、当業者に周知の手法に よって錠剤に打錠される。このようにして形成される錠剤は、錠剤当たりミリグ ラムでの下記の単位量を有する。 活性薬剤 ２８．００ 微晶質セルロース ４４２．２５ 澱粉グリコール酸ナトリウム ２５．００ コロイド状シリカ １．００ ステアリン酸マグネシウム ３．７５ このようにして作成された錠剤は、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール− ２−イル｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩２５ｍｇの 有効投与量を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＧＺ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＧＺ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｄ 265/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ (31)優先権主張番号 ９５１９８８５．９ (32)優先日 1995年９月29日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブラウン，ピーター ジョナサン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 カディラ，ロドルフォ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ドルーリイ，デイビッド ハロルド アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ルッツィオ，マイケル ジョセフ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マロン，ブライアン エドワード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ノーブル，スチュワート アルウィン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル アミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一ま たは二置換されたフェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシ Ｃ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数であり、 但し、 Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置 換されたフェニルであり、 Ｒ²が水素またはメチルであり、 Ｒ³が、水素、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであり、 ｑが、１、２、３または４であり、 Ｗが、（ＣＨ₂）であり、 ｍが１であるときは、ＸはＣＨとなる）を有するオキサゾール化合物、またはそ の薬学上許容可能な酸付加塩または塩基付加塩。 ２． ｍが０である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． ＸがＣＨである、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物。 ４． Ｒ¹およびＲ³がフェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{1 〜6} アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一または二置 換されたフェニルからなる群から選択される、請求の範囲第１〜３項のいずれか １項に記載の化合物。 ５． ｑが２である、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ¹がフェニル、またはハロゲンで一または二置換されたフェニルであ り、 Ｒ³がヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキ ルスルホニルアミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスル ホニルで一または二置換されたフェニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれ か一項に記載の化合物。 ７． Ｒ³が４−ヒドロキシ、または場合によってはメタ位がアミノスルホニ ルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで置換されたＣ_{1 〜6}アルコ キシフェニルである、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。 ８． Ｒ³が４−ヒドロキシ、または場合によってはメタ位がアミノスルホニ ルまたはカルバミルメチルアミノスルホニルで置換されたメトキシフェニルであ る、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９． Ｒ²が、水素、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}ア ルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルである、請求 の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。 10． Ｒ²が、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}ア ルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルである、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に 記載の化合物。 11． Ｒ²がエトキシメチルまたは２，２，２−トリフルオロエトキシメチル である、請求の範囲第１〜１０項のいずれか一項に記載の化合物。 12． ２−メトキシ−５−｛２−［４−（５−フェニル−オキサゾール−２− イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、 ５−｛２−［４−（４−イソブトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール− ２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスル ホンアミド、 ５−｛２−［４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２− イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホン アミド、 ２−メトキシ−５−（２−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２−トリフ ルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、 ２−（５−｛２−［４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール −２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メトキシベンゼンスル ホニルアミノ）−アセタミド、 ４−（４−エトキシメチル−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１− ［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン、 ２−［２−メトキシ−５−（２−｛４−［５−フェニル−４−（２，２，２− トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −イル｝−エチルベンゼンスルホニルアミノ］−アセタミド、 １−［２−（３−カルボキサミドメチルアミノスルホニル−４−メトキシフェ ニル）−１−エチル−］−４−［４−フェニル−３−（２−メチル−１−プロピ ルオキシメチル）オキサゾール−２−イル］ピペリジン、 ５−（２−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２，２−トリ フルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、 Ｎ−［４−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２， ２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン −１−イル｝−エチル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド、 ５−（２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−ト リフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペラジン−１− イル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、 ２−メトキシ−５−（２−［４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）− ４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、 ５−（２−［４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２，２， ２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン −１−イル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、 ５−（２−［４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル −オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−メトキ シ−ベンゼンスルホンアミド、 ５−（２−［４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル −オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−ヒドロ キシ−ベンゼンスルホンアミド、 ５−（２−［４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシメチル− オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−メトキシ −ベンゼンスルホンアミド、および ５−（２−［４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２，２−ト リフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペラジン−１− イル｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド からなる群から選択される化合物。 13． ５−（２−［４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−エチル）−２− メトキシベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な酸付加塩。 14． ５−（２−［４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，２ −トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−エチル）−２− メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩。 15． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、 ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、またはカルバミルＣ_{1 〜6}アル キルアミノスルホニルで一または二置換されたフェニルからなる群から選択され 、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フ ッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数である） を有するオキサゾール化合物、またはその薬学上許容可能な酸付加塩または塩基 付加塩。 16． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハ ロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルアミ ノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一または 二置換されたフェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フ ッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシＣ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数である） を有するオキサゾール化合物、またはその薬学上許容可能な酸付加塩または塩基 付加塩。 17． 治療に用いられる請求の範囲第１〜１６項のいずれか一項に記載の化合 物。 18． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜 6} アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{1 〜6}アル キルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一または二置換された フェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシ Ｃ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数であり、 但し、 Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置 換されたフェニルであり、 Ｒ²が、水素、またはメチルであり、 Ｒ３が、水素、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであり、 ｑが、１、２、３または４であり、 Ｗが、（ＣＨ₂）であり、 ｍが１であるときは、ＸはＣＨとなる）を有するオキサゾール化合物、またはそ の薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーとを含んで なる、医薬組成物。 19． 式(I)の化合物が５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）− ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル｝ −エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドであるかまたはその薬学上許 容可能な酸付加塩である、請求の範囲第１８項に記載の医薬組成物。 20． 式(I)の化合物が、５−（２−｛４−［５−（４−フルオロフェニル） −４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−オキサゾール−２−イル ｝−エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩である、請求の範囲 第１８項に記載の医薬組成物。 21． 良性前立腺過形成、心不整脈、緑内障、男性型禿頭症、および高血圧の 治療法であって、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、フェニル、またはＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル アミノＣ_{1 〜6}アルキルまたはカルバミルＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルで一ま たは二置換されたフェニルからなる群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル、または（フッ素化Ｃ_{1 〜6}アルキル）オキシ Ｃ_{1 〜6}アルキルから選択され、 Ｗは、Ｃ_{1 〜6}アルキレン鎖または窒素であり、 ｍは、独立して整数０または１であり、 Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり 、 ｑは、独立して１、２、３または４からなる群から選択される整数である） を有するオキサゾール化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、このような治 療を必要とする患者に投与することを特徴とする、方法。 22． 請求の範囲第１〜１６項のいずれか一項に記載の化合物を、良性前立腺 過形成の治療を必要とする患者に投与することを含む、良性前立腺過形成の治療 について請求の範囲第２１項に記載の方法。 23． 化合物を、テストステロン５α−レダクターゼインヒビターまたはドパ ミンＤ₂−拮抗薬と組合せて投与する、請求の範囲第２２項に記載の方法。 24． 請求の範囲第１〜１６項のいずれか一項に記載のオキサゾール化合物の 製造法であって、 (A) 式(8a) の化合物またはその塩を、式(10c) ＬＧ−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³ (10C) の化合物と反応させ、または (B) 式(I)の化合物であって、Ｒ³が少なくとも１個のＣ_{1 〜6}アルキルスルホニ ルアミノＣ_{1 〜6}アルキル基で置換したフェニルであるものの製造には、式(II) （式中、Ｒ^{3 ′}は少なくとも１個のアミノＣ_{1 〜6}アルキル基で置換したフェニル である）を有する化合物またはその塩を、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル基の導入に 関与する試薬と反応させ、必要ならばおよび／または所望ならば、こうして得た 化合物を (i) 式(i)の生成する化合物またはその塩または保護誘導体を式(i)のもう一つ の化合物へ転換し、および／または (ii) 任意の保護基または複数の保護基を除去し、および／または (iii) 式(I)の化合物またはその塩を、その生理学的に許容可能な塩または溶媒 和物に転換する ことを含んでなる１種類以上の反応に付す ことを含む方法。 25． 式(8a) の化合物、またはその塩。