JP2001525368A - 側頭葉てんかんを予防及び／又は治療するための５ｈｔ１ａ受容体拮抗薬の使用 - Google Patents
側頭葉てんかんを予防及び／又は治療するための５ｈｔ１ａ受容体拮抗薬の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
てんかん発作の治療を必要とする哺乳類のてんかん発作の予防及び／又は治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効量の５ＨＴ１Ａ拮抗薬を投与することを含む方法。
Description
【０００１】発明の技術分野 本発明は、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬を使用するてんかん、特に側頭葉てんか
んを予防及び／又は治療する方法に関する。
んを予防及び／又は治療する方法に関する。
【０００２】発明の背景 てんかん、特に側頭葉てんかんは、特発性の又は症候性の原因による重篤な病
気である。典型的な治療は、フェニトイン又はフェノバルビタールのような抗痙
攣薬を使用して特有の発作を抑制することを含む。
気である。典型的な治療は、フェニトイン又はフェノバルビタールのような抗痙
攣薬を使用して特有の発作を抑制することを含む。
【０００３】 歯状回は、側頭葉てんかんに非常に関与する脳の領域である(20)。側頭葉てん
かんの特徴は、歯状回における苔状線維、顆粒神経細胞の軸索の異常な組織化で
ある(20)。この苔状線維系の再組織化が、これら患者の発作再発の主要な原因で
あると考えられている(20)。ラットでは、ピロカルピン誘発性発作により、てん
かん重積状態の最初の発症後数週間で、最終的には発作の突発的な再発を導くと
いう特有な連続的な現象に至る(12)。この発作誘発という実験方法によって、ヒ
トの側頭葉てんかんの優れたモデルが提供される(12)。近年、ピロカルピン誘発
性発作後に生じる異常な苔状線維は、発作に応答して新しく生成される顆粒神経
細胞に起因すると考えられている(16)。発作が顆粒細胞前駆体の増殖を刺激し、
次いで異常な苔状線維を生成する(16)。この異常な苔状線維の生成が、これらの
動物の突発的な再発性発作及びヒトの擬態てんかんを引き起こすと考えられてい
る。
かんの特徴は、歯状回における苔状線維、顆粒神経細胞の軸索の異常な組織化で
ある(20)。この苔状線維系の再組織化が、これら患者の発作再発の主要な原因で
あると考えられている(20)。ラットでは、ピロカルピン誘発性発作により、てん
かん重積状態の最初の発症後数週間で、最終的には発作の突発的な再発を導くと
いう特有な連続的な現象に至る(12)。この発作誘発という実験方法によって、ヒ
トの側頭葉てんかんの優れたモデルが提供される(12)。近年、ピロカルピン誘発
性発作後に生じる異常な苔状線維は、発作に応答して新しく生成される顆粒神経
細胞に起因すると考えられている(16)。発作が顆粒細胞前駆体の増殖を刺激し、
次いで異常な苔状線維を生成する(16)。この異常な苔状線維の生成が、これらの
動物の突発的な再発性発作及びヒトの擬態てんかんを引き起こすと考えられてい
る。
【０００４】 哺乳類の脳の大部分の領域において、神経細胞の発生は、妊娠初期の不連続の
時間に制限され、数日以内で完成される。この発生段階が終了するとすぐ、神経
細胞は分化し、新しい神経細胞は生成されない。対照的に、歯状回(海馬形成部 分)の顆粒細胞は、妊娠期間から始まり、成年期まで続く長い期間に生成される(
12,8)。
時間に制限され、数日以内で完成される。この発生段階が終了するとすぐ、神経
細胞は分化し、新しい神経細胞は生成されない。対照的に、歯状回(海馬形成部 分)の顆粒細胞は、妊娠期間から始まり、成年期まで続く長い期間に生成される(
12,8)。
【０００５】 成年期において、顆粒神経細胞は、顆粒細胞層と門部間の領域であるサブ顆粒
ゾーンに主に存在する前駆体細胞から生成される(2)。これら前駆体細胞が増殖 して未成熟の顆粒神経細胞を生じ、顆粒細胞層に取り込まれて、ＤＮＡ合成の３
週間以内で、神経細胞の特異的なエノラーゼ、カルシウム結合タンパク質カルビ
ンジン、及びＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１を含む成熟した顆粒神経細胞の
マーカーを発現する(4)。さらに、成年期に生成されたこれらの顆粒神経細胞は 、シナプスインプットを受け、軸索を苔状線維の経路に伸張させる(19)。成年期
まで続く歯状回における神経細胞の生成は、すべてではないがほとんどの哺乳類
、げっ歯類から霊長類までの種属の一般的な特徴である(2,9)。
ゾーンに主に存在する前駆体細胞から生成される(2)。これら前駆体細胞が増殖 して未成熟の顆粒神経細胞を生じ、顆粒細胞層に取り込まれて、ＤＮＡ合成の３
週間以内で、神経細胞の特異的なエノラーゼ、カルシウム結合タンパク質カルビ
ンジン、及びＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１を含む成熟した顆粒神経細胞の
マーカーを発現する(4)。さらに、成年期に生成されたこれらの顆粒神経細胞は 、シナプスインプットを受け、軸索を苔状線維の経路に伸張させる(19)。成年期
まで続く歯状回における神経細胞の生成は、すべてではないがほとんどの哺乳類
、げっ歯類から霊長類までの種属の一般的な特徴である(2,9)。
【０００６】 神経伝達物質セロトニン又は５-ヒドロキシトリプタミン(５ＨＴ)が、成年期 における歯状回の顆粒細胞の生成を刺激しうると提案されている。第１に、セロ
トニンは多くの非神経細胞系における細胞増殖を刺激することが示された(2,5,2
1)。第２に、歯状回は特有のセロトニン受容体サブタイプ(５ＨＴ１Ａ)に富んで
おり(1)、脳幹の正中縫線核からセロトニン作動性の神経支配を受ける(1)。第３
に、栄養失調症(7)、高コルチコステロン(9)、ストレス(9)及びＮＭＤＡ受容体 の活性化のような顆粒細胞の発生を阻止する条件は、５ＨＴ線維若しくは５ＨＴ
１Ａ受容体の密度の低減、又は歯状回における５ＨＴの遊離をも阻止する(3,14,
15,22,23)。一方、副腎摘出術及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬治療のような顆粒細胞 の発生を刺激する実験的処置は、歯状回における５ＨＴ１Ａ受容体の密度又は５
ＨＴの遊離をも増加させる。
トニンは多くの非神経細胞系における細胞増殖を刺激することが示された(2,5,2
1)。第２に、歯状回は特有のセロトニン受容体サブタイプ(５ＨＴ１Ａ)に富んで
おり(1)、脳幹の正中縫線核からセロトニン作動性の神経支配を受ける(1)。第３
に、栄養失調症(7)、高コルチコステロン(9)、ストレス(9)及びＮＭＤＡ受容体 の活性化のような顆粒細胞の発生を阻止する条件は、５ＨＴ線維若しくは５ＨＴ
１Ａ受容体の密度の低減、又は歯状回における５ＨＴの遊離をも阻止する(3,14,
15,22,23)。一方、副腎摘出術及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬治療のような顆粒細胞 の発生を刺激する実験的処置は、歯状回における５ＨＴ１Ａ受容体の密度又は５
ＨＴの遊離をも増加させる。
【０００７】 本発明に反し、５ＨＴ１Ａ受容体の作用薬である化合物が、てんかん、パーキ
ンソン症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、フライドレイヒアトキシ
ア(Freidreich's atoxia)、初老期痴呆、及びジル-ド-ラ-ツレット症候群に見ら
れるような望ましくない異常な無意識的動作を示す疾病状態の治療のための治療
薬として提案されている。ＰＣＴ公開出願ＷＯ 93/13766及びＰＣＴ公開出願Ｗ Ｏ 96/04287を参照せよ。これら作用薬は、神経細胞の活性を阻止することによ って発作の発生を減少させるとみなされている。 入手可能な治療薬ではあるが、依然として哺乳類の患者のてんかんを予防し、
治療する有用な方法が要望されている。
ンソン症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、フライドレイヒアトキシ
ア(Freidreich's atoxia)、初老期痴呆、及びジル-ド-ラ-ツレット症候群に見ら
れるような望ましくない異常な無意識的動作を示す疾病状態の治療のための治療
薬として提案されている。ＰＣＴ公開出願ＷＯ 93/13766及びＰＣＴ公開出願Ｗ Ｏ 96/04287を参照せよ。これら作用薬は、神経細胞の活性を阻止することによ って発作の発生を減少させるとみなされている。 入手可能な治療薬ではあるが、依然として哺乳類の患者のてんかんを予防し、
治療する有用な方法が要望されている。
【０００８】発明の概要 本発明により、このような治療を必要とする哺乳類のてんかん発作を予防及び
／又は治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的量の５ＨＴ１Ａ受容体拮抗
薬の投与を含む方法が提供される。 さらなる観点では、本発明は、側頭葉てんかんの予防及び治療のための特有な
５ＨＴ１Ａ拮抗薬の使用に及ぶ。
／又は治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的量の５ＨＴ１Ａ受容体拮抗
薬の投与を含む方法が提供される。 さらなる観点では、本発明は、側頭葉てんかんの予防及び治療のための特有な
５ＨＴ１Ａ拮抗薬の使用に及ぶ。
【０００９】 また、本発明は、このような治療を必要とする哺乳類の側頭葉てんかんの治療
に有効な可能性のある薬剤をスクリーニングするための試験システムをも包含す
る。一例では、試験薬剤をある試験法で投与して５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗
薬活性を測定し、５ＨＴ１Ａ受容体に対するその効果を測定して、抗てんかん薬
としての潜在的使用法をスクリーニングすることができる。このタイプの試験は
、細胞系を用いて従来通りに行うことができるので、費用が増すこともなく、て
んかん治療用の動物モデルを無駄にしない。
に有効な可能性のある薬剤をスクリーニングするための試験システムをも包含す
る。一例では、試験薬剤をある試験法で投与して５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗
薬活性を測定し、５ＨＴ１Ａ受容体に対するその効果を測定して、抗てんかん薬
としての潜在的使用法をスクリーニングすることができる。このタイプの試験は
、細胞系を用いて従来通りに行うことができるので、費用が増すこともなく、て
んかん治療用の動物モデルを無駄にしない。
【００１０】 従って、本発明の主目的は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬を治療的に許容
される量投与することによって、てんかん、特に側頭葉てんかんを予防及び／又
は治療する方法を提供することである。 また、本発明の目的は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬として作用する可能
性のある治療薬の能力を測定することによって、てんかん、特に側頭葉てんかん
を予防及び／又は治療に有用な薬剤をスクリーニングする方法を提供することで
ある。 さらに、本発明の目的は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を用いててんかんを予防及び／又
は治療し、哺乳類の脳の側頭葉てんかんにおける異常な苔状線維の生成を阻止及
び／又は減少させることである。 他の目的及び利点は、次の説明のレビューによって、さらに以下の実例の図面
を参照することによって当業者には明らかになるだろう。
される量投与することによって、てんかん、特に側頭葉てんかんを予防及び／又
は治療する方法を提供することである。 また、本発明の目的は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬として作用する可能
性のある治療薬の能力を測定することによって、てんかん、特に側頭葉てんかん
を予防及び／又は治療に有用な薬剤をスクリーニングする方法を提供することで
ある。 さらに、本発明の目的は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を用いててんかんを予防及び／又
は治療し、哺乳類の脳の側頭葉てんかんにおける異常な苔状線維の生成を阻止及
び／又は減少させることである。 他の目的及び利点は、次の説明のレビューによって、さらに以下の実例の図面
を参照することによって当業者には明らかになるだろう。
【００１１】図面の簡単な説明 図１は、フェンフルラミン(5.0mg./kg 腹腔内)で治療後に増加する歯状回の増
殖細胞(ブロモデオキシウリジン(BrdＵ)標識細胞)の数を示す棒グラフである。 Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル
)シクロヘキサンカルボキサミド(5.0mg/kg 皮下注射)による５ＨＴ１Ａ受容体の
遮断は、この効果を妨げる。フェンフルラミン又は生理食塩水の注射の３０分前
及び６０分後に、これらラットに、Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラ
ジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサンカルボキサミドを注射した 。フェンフルラミン注射の３０分後、ラットにBrdＵを注射し、２時間の生存期 間後灌流した。棒は、５匹の動物から得られた平均値＋標準誤差をそれぞれ示す
。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.005；一方向性の分散分析
、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
殖細胞(ブロモデオキシウリジン(BrdＵ)標識細胞)の数を示す棒グラフである。 Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル
)シクロヘキサンカルボキサミド(5.0mg/kg 皮下注射)による５ＨＴ１Ａ受容体の
遮断は、この効果を妨げる。フェンフルラミン又は生理食塩水の注射の３０分前
及び６０分後に、これらラットに、Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラ
ジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサンカルボキサミドを注射した 。フェンフルラミン注射の３０分後、ラットにBrdＵを注射し、２時間の生存期 間後灌流した。棒は、５匹の動物から得られた平均値＋標準誤差をそれぞれ示す
。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.005；一方向性の分散分析
、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
【００１２】 図２は、ピロカルピン誘発性てんかん状態後に増加する歯状回の増殖細胞(Brd
Ｕ標識細胞)の数を示す棒グラフである。ピロカルピンの３０分後に５ＨＴ１Ａ 受容体のＮ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピ
リジニル)シクロヘキサンカルボキサアミド(5.0mg./kg皮下注射)又は生理食塩水
による５ＨＴ１Ａ受容体の遮断。その後、９０分毎に、さらにＮ-{２-[４-(-メ トキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサン
カルボキサアミドを注射した。てんかん状態の発生後２時間、動物にBrdＵを注 射し、１時間後に灌流した。棒は、５匹の動物から得られた平均値＋標準誤差を
それぞれ示す。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.005；一方向
性の分散分析、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
Ｕ標識細胞)の数を示す棒グラフである。ピロカルピンの３０分後に５ＨＴ１Ａ 受容体のＮ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピ
リジニル)シクロヘキサンカルボキサアミド(5.0mg./kg皮下注射)又は生理食塩水
による５ＨＴ１Ａ受容体の遮断。その後、９０分毎に、さらにＮ-{２-[４-(-メ トキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサン
カルボキサアミドを注射した。てんかん状態の発生後２時間、動物にBrdＵを注 射し、１時間後に灌流した。棒は、５匹の動物から得られた平均値＋標準誤差を
それぞれ示す。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.005；一方向
性の分散分析、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
【００１３】発明の詳細な説明 本発明に従って、本技術の熟練内の従来の薬学的及び生物学的技法を用いるこ
とができる。このような技法は、科学及び特許文献に十分に説明されている。 用語「薬学的に許容される」とは、哺乳類、特にヒトに投与された場合に、生
理学的に許容され、かつ通常は急性胃蠕動、めまい等のようなアレルギー性又は
同様の有害反応を生じない分子実体及び組成物のことを指す。 用語「治療的に有効量の」は、本明細書では、患者の発作活動の発生を予防し
、又は少なくとも３０パーセント、さらに好ましくは少なくとも５０パーセント
、最も好ましくは少なくとも９０パーセント減少させるのに十分な量を意味する
ために使用する。
とができる。このような技法は、科学及び特許文献に十分に説明されている。 用語「薬学的に許容される」とは、哺乳類、特にヒトに投与された場合に、生
理学的に許容され、かつ通常は急性胃蠕動、めまい等のようなアレルギー性又は
同様の有害反応を生じない分子実体及び組成物のことを指す。 用語「治療的に有効量の」は、本明細書では、患者の発作活動の発生を予防し
、又は少なくとも３０パーセント、さらに好ましくは少なくとも５０パーセント
、最も好ましくは少なくとも９０パーセント減少させるのに十分な量を意味する
ために使用する。
【００１４】 第１の観点において、本発明は、哺乳類の患者のてんかん、特に側頭葉てんか
んの予防及び／又は治療のために、５ＨＴ１Ａ受容体に対する１以上の拮抗薬を
、治療的に有効量投与することに関する。 特定の実施形態では、本発明は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬、詳細には、Ｎ-{２-[４-(
-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキ サンカルボキサミドのような、Cliffeらの The Evolution of Selective, Silen
t 5HT1A Receptor Antagonist, Current Drugs-Serotonin, 1993, 99-124 に記 載された拮抗薬、並びに米国特許第5,610,154号に開示された二環式カルボキサ ミド、及び米国特許第5,387,593号に開示されたピペラジニル−及びピペリジニ ル−シクロヘキサノールの使用に関する。これら開示内容は、本明細書に参照文
献として取り込まれている。
んの予防及び／又は治療のために、５ＨＴ１Ａ受容体に対する１以上の拮抗薬を
、治療的に有効量投与することに関する。 特定の実施形態では、本発明は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬、詳細には、Ｎ-{２-[４-(
-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキ サンカルボキサミドのような、Cliffeらの The Evolution of Selective, Silen
t 5HT1A Receptor Antagonist, Current Drugs-Serotonin, 1993, 99-124 に記 載された拮抗薬、並びに米国特許第5,610,154号に開示された二環式カルボキサ ミド、及び米国特許第5,387,593号に開示されたピペラジニル−及びピペリジニ ル−シクロヘキサノールの使用に関する。これら開示内容は、本明細書に参照文
献として取り込まれている。
【００１５】 本発明で有用な特定の５ＨＴ１Ａ拮抗薬の例を以下に示す。 Ｎ-{２-[４-(２-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジ
ニル)シクロヘキサンカルボキサミド； １-(２-メトキシフェニル)-４- [４-(２-フタルイミド)-ブチル]ピペラジン； ４-ヨード-Ｎ-[２[４- (メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-２-
ピリジニル-ベンズアミドハイドロクロライド； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(２-メトキシフェニ ル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(５-フルオロ-２-メ トキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン；
ニル)シクロヘキサンカルボキサミド； １-(２-メトキシフェニル)-４- [４-(２-フタルイミド)-ブチル]ピペラジン； ４-ヨード-Ｎ-[２[４- (メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-２-
ピリジニル-ベンズアミドハイドロクロライド； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(２-メトキシフェニ ル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(５-フルオロ-２-メ トキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン；
【００１６】 (＋)-(２Ｓ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(５-フ ルオロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オ ン； (−)-(２Ｒ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(５-フ ルオロ-２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オ ン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(１Ｈ-インドール-４
-イル))-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル-ブタン-１-オン； (−)-(２Ｒ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(１Ｈ- インドール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(２-メトキシ-５-ト リフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン
；
-イル))-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル-ブタン-１-オン； (−)-(２Ｒ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(１Ｈ- インドール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(２-メトキシ-５-ト リフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン
；
【００１７】 １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)-２-フェニル-４-(ピリジン
-２-イル]-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(３-メトキシピリジ ン-２-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)-２-フェニル-４[４-(３-ト
リフルオロメチルピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； (８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)２-フェニル-４-[４-５-トリフ
ルオロメチル-ピリジン-２-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； ４-[４-(２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル-１(１,３,
３-トリメチル-６-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-６-イル-ブタン-１-オン；
-２-イル]-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル-４[４-(３-メトキシピリジ ン-２-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)-２-フェニル-４[４-(３-ト
リフルオロメチルピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； (８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)２-フェニル-４-[４-５-トリフ
ルオロメチル-ピリジン-２-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブタン-１-オン； ４-[４-(２-メトキシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル-１(１,３,
３-トリメチル-６-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-６-イル-ブタン-１-オン；
【００１８】 １-(３-アザ-ビシクロ[３.２.２]ノン-３-イル)-４[４-(５-フルオロ-２-メト
キシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(３-アザ-ビシクロ[３.２.２]ノン-３-イル)-４[４-(１Ｈ-インドール-４-
イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(３-アザビシクロ[３.２.１]ノン-３-イル)-４[４-(２-メトキシフェニル)
-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル]-ブタン-１-オン； １-(１,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロイソインドール-２-イル)-４-クロ ロ-２-フェニルブタン-１-オン； １-(１,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロイソインドール-２-イル)-４-[-(２
-メトキシフェニル)-２-フェニルブタン-１-オン；
キシフェニル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(３-アザ-ビシクロ[３.２.２]ノン-３-イル)-４[４-(１Ｈ-インドール-４-
イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； １-(３-アザビシクロ[３.２.１]ノン-３-イル)-４[４-(２-メトキシフェニル)
-ピペラジン-１-イル]-２-フェニル]-ブタン-１-オン； １-(１,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロイソインドール-２-イル)-４-クロ ロ-２-フェニルブタン-１-オン； １-(１,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロイソインドール-２-イル)-４-[-(２
-メトキシフェニル)-２-フェニルブタン-１-オン；
【００１９】 １-(オクタヒドロイソインドール-２-イル)-４-ブロモ-２-フェニルブタン-１
-オン； ４-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-１(オクタヒドロイソイ ンドール-２-イル)-２-フェニルブタン-１-オン； (＋)-(２Ｓ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)-４-[４-(１Ｈ
-インドール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； Ｚ-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペ リジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-メトキシフェニル)-４[４-(フェニルメチル)-１-ピペリジニル]シ クロヘキサノール；
-オン； ４-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-１(オクタヒドロイソイ ンドール-２-イル)-２-フェニルブタン-１-オン； (＋)-(２Ｓ)-１-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクト-８-イル)-４-[４-(１Ｈ
-インドール-４-イル)-ピペラジン-１-イル]-２-フェニルブタン-１-オン； Ｚ-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペ リジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-メトキシフェニル)-４[４-(フェニルメチル)-１-ピペリジニル]シ クロヘキサノール；
【００２０】 Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピ
ペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-メトキシフェニル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペラジニル]シ
クロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-メトキシシクロヘキシル
)]-４-(フェニルメチル)-ピペラジン； Ｚ-１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-[４(フェニルメチル)-１-ピペ ラジニル]シクロヘキサノール； Ｅ-１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-[４(フェニルメチル)-１-ピペ ラジニル]シクロヘキサノール；
ペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-メトキシフェニル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペラジニル]シ
クロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-メトキシシクロヘキシル
)]-４-(フェニルメチル)-ピペラジン； Ｚ-１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-[４(フェニルメチル)-１-ピペ ラジニル]シクロヘキサノール； Ｅ-１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-[４(フェニルメチル)-１-ピペ ラジニル]シクロヘキサノール；
【００２１】 Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(３-メトキシフェニル) メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(３-フルオロフェニル) メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-フルオロフェニル)
メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２-メチルフェニル)メ チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-ニトロフェニル)メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２-メチルフェニル)メ チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-ニトロフェニル)メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
【００２２】 Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-クロロフェニル)メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２-チエニルメチル)-１
-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジクロロフェニ ル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-((１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ--１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２-チエニルメチル)-１
-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジクロロフェニ ル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-((１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ--１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
【００２３】 Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(３,５-ジフルオロフェ ニル)-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(２-ヨードフェニル)-メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(１,３-ベンゾジオキソ-
４-イル-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル)メチル]-１-ピ
ペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２-クロロフェニル)メチル]-１-ピペ
ラジニル]シクロヘキサノール；
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(１,３-ベンゾジオキソ-
４-イル-メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル)メチル]-１-ピ
ペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２-クロロフェニル)メチル]-１-ピペ
ラジニル]シクロヘキサノール；
【００２４】 Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２,５-ジフルオロフェニル)メチル]-
１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[(４-トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-[(２-クロロフェニル)-メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[(４-トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-[(３-メトキシフェニル) メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-フルオロ-５-メト キシフェニル)メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-
メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[(４-トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-[(２-クロロフェニル)-メ
チル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[(４-トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-[(３-メトキシフェニル) メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-フルオロ-５-メト キシフェニル)メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-
メチル]-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
【００２５】 Ｚ-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル)-メチ
ル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル) メチル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-メトキシ-１-シクロヘキ
シル]-４-[(３-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン； Ｚ-１-[４-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシ
ル]-４-(３-メトキシフェニル)メチル]-ピペリジン)；
ル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル) メチル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２,５-ジフルオロフェ
ニル)-メチル]-１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-メトキシ-１-シクロヘキ
シル]-４-[(３-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン； Ｚ-１-[４-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシ
ル]-４-(３-メトキシフェニル)メチル]-ピペリジン)；
【００２６】 Ｚ-１-[４-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-メトキシ-１-シクロヘキ
シル]-４-[(２,５-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン)； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペリジニル]シ
クロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル)メチル)-１-ピ
ペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２,５-ジフルオロフェニル)メチル]-
１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-ブロモフェニル)メ
チル[-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
シル]-４-[(２,５-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン)； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-(フェニルメチル)-１-ピペリジニル]シ
クロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(３-メトキシフェニル)メチル)-１-ピ
ペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(４-フルオロフェニル)-４-[４-[(２,５-ジフルオロフェニル)メチル]-
１-ピペリジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-[(２-ブロモフェニル)メ
チル[-１-ピペラジニル]シクロヘキサノール；
【００２７】 Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(ジフェニルメチル)-１-
ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(１-フェニルメチル)-１
-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(４-フルオロフェニル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシル]-４-[(３
-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン； Ｚ-１-[４-(４-フルオロフェニル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシル]-４-[(３
-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン；及び それらの薬学的に許容される塩。
ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル)-４-[４-(１-フェニルメチル)-１
-ピペラジニル]シクロヘキサノール； Ｚ-１-[４-(４-フルオロフェニル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシル]-４-[(３
-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン； Ｚ-１-[４-(４-フルオロフェニル)-４-メトキシ-１-シクロヘキシル]-４-[(３
-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン；及び それらの薬学的に許容される塩。
【００２８】 これらの化合物、及び多くの技術的に認識されている５ＨＴ１Ａ拮抗薬を、本
発明の治療方法で用いて、敏感な患者のてんかんを治療及び／又は予防できる。 上述したように、本発明は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬としての活性に
よって、てんかんの治療に利用できる可能性のある治療薬をスクリーニングする
方法にも関する。
発明の治療方法で用いて、敏感な患者のてんかんを治療及び／又は予防できる。 上述したように、本発明は、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬としての活性に
よって、てんかんの治療に利用できる可能性のある治療薬をスクリーニングする
方法にも関する。
【００２９】 本発明による診断と治療の両方の可能性は、５ＨＴ１Ａ受容体の活性が歯状回
における細胞増殖を刺激することによっててんかん発作を招く状態を生じさせる
という決定による。さらに、実験により、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬を用いて、
歯状回におけるこの異常な細胞増殖を遮断し、阻止することによって、てんかん
の発作活動の発生を予防及び／又は最小限にすることができることがわかった。
さらに、実験により、５ＨＴ１Ａ拮抗薬で５ＨＴ１Ａ受容体を遮断すると、歯状
回における突発的に起こる神経形成を遮断するので、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を使用し
て発作誘発性神経形成を遮断し、てんかんの発症を抑制できることを確証した。
また、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬で２週間５ＨＴ１Ａ受容体を遮断すると、その２
週間の最後には神経形成を抑制し、この治療は、この動物モデル及び臨床的な側
頭葉てんかんでのてんかんの発症の潜在的な面である苔状線維の再組織化を阻止
する。
における細胞増殖を刺激することによっててんかん発作を招く状態を生じさせる
という決定による。さらに、実験により、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗薬を用いて、
歯状回におけるこの異常な細胞増殖を遮断し、阻止することによって、てんかん
の発作活動の発生を予防及び／又は最小限にすることができることがわかった。
さらに、実験により、５ＨＴ１Ａ拮抗薬で５ＨＴ１Ａ受容体を遮断すると、歯状
回における突発的に起こる神経形成を遮断するので、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を使用し
て発作誘発性神経形成を遮断し、てんかんの発症を抑制できることを確証した。
また、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬で２週間５ＨＴ１Ａ受容体を遮断すると、その２
週間の最後には神経形成を抑制し、この治療は、この動物モデル及び臨床的な側
頭葉てんかんでのてんかんの発症の潜在的な面である苔状線維の再組織化を阻止
する。
【００３０】 従って、歯状回における異常な細胞増殖の結果として起こる影響を減少させ或
いは阻止することが望ましい場合には、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を患者に導入して、発
作活動、及びその再発を未然に防ぎ、或いは最少化できる。
いは阻止することが望ましい場合には、５ＨＴ１Ａ拮抗薬を患者に導入して、発
作活動、及びその再発を未然に防ぎ、或いは最少化できる。
【００３１】 上述したように、５ＨＴ１Ａ受容体に対する拮抗薬は合成されており、化学及
び薬学の文献で周知である。これら化合物は、適切な担体と共に、またてんかん
、特に側頭葉てんかんを患う患者に種々の手段で投与するために非常に有効な組
成物として調合できる。経口的な、また皮下、静脈内及び腹腔内注射、カテーテ
ル処置のような非経口的な方法の種々の投与方法を使用できる。５ＨＴ１Ａ受容
体拮抗薬の平均量は変えてよく、詳細には、資格のある医師又は獣医師の推奨及
び処方に基づくべきである。一般に、てんかん発作をコントロールする用量は、
５ＨＴ１Ａ受容体に対して発現される拮抗薬の程度と相関関係がある。
び薬学の文献で周知である。これら化合物は、適切な担体と共に、またてんかん
、特に側頭葉てんかんを患う患者に種々の手段で投与するために非常に有効な組
成物として調合できる。経口的な、また皮下、静脈内及び腹腔内注射、カテーテ
ル処置のような非経口的な方法の種々の投与方法を使用できる。５ＨＴ１Ａ受容
体拮抗薬の平均量は変えてよく、詳細には、資格のある医師又は獣医師の推奨及
び処方に基づくべきである。一般に、てんかん発作をコントロールする用量は、
５ＨＴ１Ａ受容体に対して発現される拮抗薬の程度と相関関係がある。
【００３２】 さらに、本発明は、この発明の治療方法の実施に有用な治療組成物をも考慮す
る。主題の治療組成物は、混合して、薬学的に許容される賦形剤(担体)、及び、
活性成分として本明細書に記載したような１種以上の５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬を
含む。好ましい実施形態では、組成物は、１-(２-メトキシフェニル)-４-置換- １,４-ピペラジンと、いずれかの必要な製薬アジュバントを含む。
る。主題の治療組成物は、混合して、薬学的に許容される賦形剤(担体)、及び、
活性成分として本明細書に記載したような１種以上の５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬を
含む。好ましい実施形態では、組成物は、１-(２-メトキシフェニル)-４-置換- １,４-ピペラジンと、いずれかの必要な製薬アジュバントを含む。
【００３３】 ５ＨＴ１Ａ拮抗薬を含む治療組成物の調製は、技術的に周知である。典型的に
、このような組成物は、経口の、直腸の、経鼻の、経皮的な又は非経口的な(す なわち、筋肉内の又は皮下の)剤形として、錠剤、カプセル、又は溶液若しくは 懸濁液として調製される。乳化させて調製することもできる。活性な治療成分は
、薬学的に許容され、かつ該活性成分と適合する賦形剤と混合されることが多い
。例えば、好適な賦形剤としては、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、
エタノール等及びそれらの組合せがある。さらに、所望により、該組成物は、活
性成分の効力を高める湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ懸濁剤のような補助的な物質を微
量含むことができる。
、このような組成物は、経口の、直腸の、経鼻の、経皮的な又は非経口的な(す なわち、筋肉内の又は皮下の)剤形として、錠剤、カプセル、又は溶液若しくは 懸濁液として調製される。乳化させて調製することもできる。活性な治療成分は
、薬学的に許容され、かつ該活性成分と適合する賦形剤と混合されることが多い
。例えば、好適な賦形剤としては、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、
エタノール等及びそれらの組合せがある。さらに、所望により、該組成物は、活
性成分の効力を高める湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ懸濁剤のような補助的な物質を微
量含むことができる。
【００３４】 ５ＨＴ１Ａ拮抗薬は、その薬学的に許容される塩形態として治療組成物に配合
することができる。薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸又はリ
ン酸のような無機酸、又は酢酸、乳酸、シアヌル酸、マロン酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸等のような有機酸で生成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基
から生成される塩も、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウ
ム、又は水酸化第二鉄のような無機塩、及び、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、２-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等のような有機 塩から誘導できる。このような塩は、水和状態で又は実質的に無水状態で存在で
きる。
することができる。薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸又はリ
ン酸のような無機酸、又は酢酸、乳酸、シアヌル酸、マロン酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸等のような有機酸で生成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基
から生成される塩も、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウ
ム、又は水酸化第二鉄のような無機塩、及び、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、２-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等のような有機 塩から誘導できる。このような塩は、水和状態で又は実質的に無水状態で存在で
きる。
【００３５】 本発明に有用ないくつかの５ＨＴ１Ａ拮抗薬は、１以上の不斉中心を含み、そ
れによりエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在するだろう。本発明の
用途では、特定の光学異性体、それらのラセミ混合物又はジアステレオマー混合
物が考えられる。
れによりエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在するだろう。本発明の
用途では、特定の光学異性体、それらのラセミ混合物又はジアステレオマー混合
物が考えられる。
【００３６】 ５ＨＴ１Ａ拮抗薬含有治療組成物は、通常、例えば、単位服用量の経口摂取又
は注射によってのように、経口的又は非経口的に投与される。本発明の治療組成
物を指すときに使用する用語「単位服用量」は、ヒトに対する単位投与量として
物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な希釈剤；すなわち担体、又は媒体
と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所期量を含んでいる
。
は注射によってのように、経口的又は非経口的に投与される。本発明の治療組成
物を指すときに使用する用語「単位服用量」は、ヒトに対する単位投与量として
物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な希釈剤；すなわち担体、又は媒体
と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所期量を含んでいる
。
【００３７】 組成物は、剤形に適合した様式で、かつ治療的に有効量投与される。投与すべ
き量は、治療する被験者、及び治療状態の重症度に依存する。投与が必要な活性
成分の正確な量は、医師の判断によって決まり、各個人に特有である。しかし、
好適な投与量は、１日当たり、個体の体重１キログラム毎に、約0.1〜２０、好 ましくは約0.5〜約１０、さらに好ましくは１〜５ミリグラムの範囲の活性成分 でよく、投与経路によって決まる。通常、単位剤形は、約0.5mg〜約７５０mgを 含み、活性成分として使用される特定の５ＨＴ１Ａ拮抗薬の活性に依存する。
き量は、治療する被験者、及び治療状態の重症度に依存する。投与が必要な活性
成分の正確な量は、医師の判断によって決まり、各個人に特有である。しかし、
好適な投与量は、１日当たり、個体の体重１キログラム毎に、約0.1〜２０、好 ましくは約0.5〜約１０、さらに好ましくは１〜５ミリグラムの範囲の活性成分 でよく、投与経路によって決まる。通常、単位剤形は、約0.5mg〜約７５０mgを 含み、活性成分として使用される特定の５ＨＴ１Ａ拮抗薬の活性に依存する。
【００３８】 また、本発明は、てんかんの治療用に可能性のある治療薬のスクリーニング試
験法にも関する。通常、試験薬をある試験法で投与して、５ＨＴ１Ａ受容体に対
するその拮抗薬活性を測定する。この活性の定量化は、てんかん発作に対する活
性に相関する。一般的に、この測定は、Alexanderらの J. Pharm. Pharmacol.,
1988, 40:888-91の試験法のような標準化試験法による。この試験法は、ラット の海馬膜ホモジネートを使用して、５ＨＴ１Ａ受容体結合活性を調べる。 以下、実施例を示してさらに本発明の好ましい実施形態について説明する。し
かし、それらは、決して、本発明の広い範囲を制限するものではない。
験法にも関する。通常、試験薬をある試験法で投与して、５ＨＴ１Ａ受容体に対
するその拮抗薬活性を測定する。この活性の定量化は、てんかん発作に対する活
性に相関する。一般的に、この測定は、Alexanderらの J. Pharm. Pharmacol.,
1988, 40:888-91の試験法のような標準化試験法による。この試験法は、ラット の海馬膜ホモジネートを使用して、５ＨＴ１Ａ受容体結合活性を調べる。 以下、実施例を示してさらに本発明の好ましい実施形態について説明する。し
かし、それらは、決して、本発明の広い範囲を制限するものではない。
【００３９】 実施例１ セロトニン遊離薬フェンフルラミンで、成熟ラットを治療すると、歯状回にお
ける増殖細胞の数が非常に増加する(図１)。この効果は、特定の５ＨＴ１Ａ受容
体拮抗薬Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピ
リジニル)シクロヘキサンカルボキサミド(図１)又は１-(２-メトキシフェニル)-
４[４-(２-フタルイミド)ピペラジンで前処理することによって阻止でき、５Ｈ Ｔ１Ａ受容体の活性が歯状回における細胞の増殖を刺激することがわかる。
ける増殖細胞の数が非常に増加する(図１)。この効果は、特定の５ＨＴ１Ａ受容
体拮抗薬Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピ
リジニル)シクロヘキサンカルボキサミド(図１)又は１-(２-メトキシフェニル)-
４[４-(２-フタルイミド)ピペラジンで前処理することによって阻止でき、５Ｈ Ｔ１Ａ受容体の活性が歯状回における細胞の増殖を刺激することがわかる。
【００４０】 歯状回における増殖細胞(ブロモデオキシウリジン(BrdＵ)標識細胞)の数は、 フェンフルラミンによる治療(5.0mg/kg 腹腔内)後に増加する。５ＨＴ１Ａ拮抗 薬Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニ
ル)シクロヘキサンカルボキサミド(ＷＡＹ 100635)(5.0mg/kg 皮下注射)、又は １-(２-メトキシフェニル)-４[４-(２-フタルイミド)ピペラジンによる５ＨＴ１
Ａ受容体の遮断は、この効果を妨げる。これらラットに、フェンフルラミン又は
生理食塩水の注射の３０分前及び６０分後に拮抗薬又は生理食塩水を注射した。
フェンフルラミン注射後３０分、ラットにBrdＵを注射し、２時間の生存時間後 に潅流した。図１の棒は、５匹の動物から得られた平均＋標準誤差をそれぞれ示
す。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.05；一方向性の分散分 析、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
ル)シクロヘキサンカルボキサミド(ＷＡＹ 100635)(5.0mg/kg 皮下注射)、又は １-(２-メトキシフェニル)-４[４-(２-フタルイミド)ピペラジンによる５ＨＴ１
Ａ受容体の遮断は、この効果を妨げる。これらラットに、フェンフルラミン又は
生理食塩水の注射の３０分前及び６０分後に拮抗薬又は生理食塩水を注射した。
フェンフルラミン注射後３０分、ラットにBrdＵを注射し、２時間の生存時間後 に潅流した。図１の棒は、５匹の動物から得られた平均＋標準誤差をそれぞれ示
す。アステリスクは、対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.05；一方向性の分散分 析、次いでTukey ＨＳＤ post hoc 比較)。
【００４１】 歯状回は、側頭葉てんかんに重要に関与する脳の領域である[Sutula, Ann Neu
rol., 26:321-330(1989)]。側頭葉てんかんの特徴は、歯状回の顆粒神経細胞の 軸索である苔状線維の以上な組織化である。この苔状線維系の再組織化が、これ
ら患者の発作再発に主として寄与すると考えられている。ラットでは、ピロカル
ピン誘発性発作が、てんかん重積状態の最初の発症後数週間で、究極的に発作の
突発的な再発を導く特有な続発現象に至らしめる[Leite, Neurosci. Biobehav.
Rev, 14:511-517(1990)]。発作誘導というこの実験法は、ヒトの側頭葉てんかん
の優れたモデルを提供する。最近の研究で、ピロカルピン誘発性発作後に生成さ
れる異常な苔状線維は、発作に応答して新しく生成される顆粒神経細胞に起因す
ることが示された[Parentら, J. Neurosci, 17:3727-3738(1997)]。発作が顆粒 細胞前駆体を刺激し、次々に異常な苔状線維を生成する。この異常な苔状線維の
生成が、これらの動物の突発的な再発性発作を引き起こすと考えられる。顆粒神
経細胞生成という発作誘発性刺激を阻止することによって、異常な苔状線維の生
成を遮断して、側頭葉てんかんの発症を阻止する。
rol., 26:321-330(1989)]。側頭葉てんかんの特徴は、歯状回の顆粒神経細胞の 軸索である苔状線維の以上な組織化である。この苔状線維系の再組織化が、これ
ら患者の発作再発に主として寄与すると考えられている。ラットでは、ピロカル
ピン誘発性発作が、てんかん重積状態の最初の発症後数週間で、究極的に発作の
突発的な再発を導く特有な続発現象に至らしめる[Leite, Neurosci. Biobehav.
Rev, 14:511-517(1990)]。発作誘導というこの実験法は、ヒトの側頭葉てんかん
の優れたモデルを提供する。最近の研究で、ピロカルピン誘発性発作後に生成さ
れる異常な苔状線維は、発作に応答して新しく生成される顆粒神経細胞に起因す
ることが示された[Parentら, J. Neurosci, 17:3727-3738(1997)]。発作が顆粒 細胞前駆体を刺激し、次々に異常な苔状線維を生成する。この異常な苔状線維の
生成が、これらの動物の突発的な再発性発作を引き起こすと考えられる。顆粒神
経細胞生成という発作誘発性刺激を阻止することによって、異常な苔状線維の生
成を遮断して、側頭葉てんかんの発症を阻止する。
【００４２】 実施例２ ５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬がフェンフルラミン誘発性の新しい顆粒神経細胞の生
成を阻止したことを示す実施例１の結果から(図１)、顆粒細胞発生という発作誘
発性刺激がセロトニンに関与しうることがわかる。実際に、従来の研究は、発作
によりセロトニンが遊離されて海馬中の５ＨＴ１Ａ受容体が増加することを示し
ている[Cavalheiro, Epilepsia, 35:1-11(1994)；Hayakawaら, Neuropsychobiol
, 30:53-56(1994)]。この可能性を試験するために、てんかん状態を成熟ラット に誘起し、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬で前処理した場合としない場合について、顆
粒神経細胞の生成を調べた。ピロカルピン誘発性発作により、新しい顆粒神経細
胞の生成が有意に増加する結果となった(図２)。この増加は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬
Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル
)シクロヘキサンカルボキサミド(ＷＡＹ 100635)(5.0mg/kg 皮下注射)(図２)又 は１-(２-メトキシフェニル)-４[４-(２-フタルイミド)ブチル]ピペラジンによ る前処理で完全に阻止できる。
成を阻止したことを示す実施例１の結果から(図１)、顆粒細胞発生という発作誘
発性刺激がセロトニンに関与しうることがわかる。実際に、従来の研究は、発作
によりセロトニンが遊離されて海馬中の５ＨＴ１Ａ受容体が増加することを示し
ている[Cavalheiro, Epilepsia, 35:1-11(1994)；Hayakawaら, Neuropsychobiol
, 30:53-56(1994)]。この可能性を試験するために、てんかん状態を成熟ラット に誘起し、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬で前処理した場合としない場合について、顆
粒神経細胞の生成を調べた。ピロカルピン誘発性発作により、新しい顆粒神経細
胞の生成が有意に増加する結果となった(図２)。この増加は、５ＨＴ１Ａ拮抗薬
Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル
)シクロヘキサンカルボキサミド(ＷＡＹ 100635)(5.0mg/kg 皮下注射)(図２)又 は１-(２-メトキシフェニル)-４[４-(２-フタルイミド)ブチル]ピペラジンによ る前処理で完全に阻止できる。
【００４３】 歯状回における増殖細胞(BrdＵ標識細胞)の数は、ピロカルピン誘発性てんか ん状態後に増加する。５ＨＴ１Ａ拮抗薬で５ＨＴ１Ａ受容体を遮断すると、この
効果を阻止できる。ラットに、５ＨＴ１Ａ拮抗薬Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサンカルボキサミ
ド(５mg/kg 皮下注射)又は生理食塩水を注射し、次いで３０分後にピロカルピン
を注射した。さらに、ピロカルピンの注射６０分後に拮抗薬を注射した。てんか
ん状態発生２時間後に、動物にBrdＵを注射し、１時間後に潅流した。図２の棒 は、５匹の動物から得られた平均＋標準誤差をそれぞれ示す。アステリスクは、
対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.05；一方向性の分散分析、次いでTukey ＨＳ Ｄ post hoc 比較)。
効果を阻止できる。ラットに、５ＨＴ１Ａ拮抗薬Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニ ル)-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサンカルボキサミ
ド(５mg/kg 皮下注射)又は生理食塩水を注射し、次いで３０分後にピロカルピン
を注射した。さらに、ピロカルピンの注射６０分後に拮抗薬を注射した。てんか
ん状態発生２時間後に、動物にBrdＵを注射し、１時間後に潅流した。図２の棒 は、５匹の動物から得られた平均＋標準誤差をそれぞれ示す。アステリスクは、
対照からの有意な差を示す(ｐ＜0.05；一方向性の分散分析、次いでTukey ＨＳ Ｄ post hoc 比較)。
【００４４】 これらの研究は、５ＨＴ１Ａ受容体の活性化が顆粒細胞前駆体の増殖を刺激す
ること；及び５ＨＴ１Ａ受容体の遮断が、発作後の新しい顆粒細胞の生成を阻止
することを示している。発作誘発性の顆粒細胞発生及びその結果生じる異常な苔
状線維が発作の再発に寄与するので、５ＨＴ１Ａ受容体を遮断する薬剤は、側頭
葉てんかんの予防及び／又は治療に有効である。
ること；及び５ＨＴ１Ａ受容体の遮断が、発作後の新しい顆粒細胞の生成を阻止
することを示している。発作誘発性の顆粒細胞発生及びその結果生じる異常な苔
状線維が発作の再発に寄与するので、５ＨＴ１Ａ受容体を遮断する薬剤は、側頭
葉てんかんの予防及び／又は治療に有効である。
【００４５】 実施例３ 無処置の成熟ラットの歯状回における突発的な細胞増殖に対する５ＨＴ１Ａ受
容体拮抗薬ＮＡＮ-190、ｐＭＰＰＩ又はＷＡＹ 100635の効果を試験した。成熟 オスラットを、ＮＡＮ-190(2.5mg/kg 皮下注射)、ｐＭＰＰＩ(10mg/kg 皮下注射
)又はＷＡＹ 100635(５mg/kg 皮下注射)で治療し、３０分後にブロモデオキシウ
リジンを注射した。これらの動物を２時間の生存時間後に潅流した。その結果、
上記５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬のいずれによる治療も歯状回中の増殖細胞の数を減
少させることがわかった。
容体拮抗薬ＮＡＮ-190、ｐＭＰＰＩ又はＷＡＹ 100635の効果を試験した。成熟 オスラットを、ＮＡＮ-190(2.5mg/kg 皮下注射)、ｐＭＰＰＩ(10mg/kg 皮下注射
)又はＷＡＹ 100635(５mg/kg 皮下注射)で治療し、３０分後にブロモデオキシウ
リジンを注射した。これらの動物を２時間の生存時間後に潅流した。その結果、
上記５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬のいずれによる治療も歯状回中の増殖細胞の数を減
少させることがわかった。
【００４６】 実施例４ 顆粒神経細胞の増殖及び異常な苔状線維の発生についての５ＨＴ１Ａ受容体拮
抗薬による長期的治療の効果を試験した。成熟オスラットをピロカルピン又はＷ
ＡＹ100635、次いでピロカルピンで処理した。てんかん状態の誘発２時間後、発
作をジアゼパム及びペントバルビタールで停止させた。そして、ラットに、生理
食塩水又は生理食塩水中ＷＡＹ100635を連続的に供給するための浸透圧ミニポン
プを皮下埋め込みした。２週間後、動物にブロモデオキシウリジンを注射して１
時間の生存時間後に潅流した。苔状線維の分布調査のために、脳にBrdＵ及びTim
m染色を施した。その結果、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬による２週間の治療が、顆 粒細胞の生成を持続的に抑制し、歯状回の分子層中における異常な苔状線維の形
成を阻止することがわかった。
抗薬による長期的治療の効果を試験した。成熟オスラットをピロカルピン又はＷ
ＡＹ100635、次いでピロカルピンで処理した。てんかん状態の誘発２時間後、発
作をジアゼパム及びペントバルビタールで停止させた。そして、ラットに、生理
食塩水又は生理食塩水中ＷＡＹ100635を連続的に供給するための浸透圧ミニポン
プを皮下埋め込みした。２週間後、動物にブロモデオキシウリジンを注射して１
時間の生存時間後に潅流した。苔状線維の分布調査のために、脳にBrdＵ及びTim
m染色を施した。その結果、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬による２週間の治療が、顆 粒細胞の生成を持続的に抑制し、歯状回の分子層中における異常な苔状線維の形
成を阻止することがわかった。
【００４７】 種々の特定の物質、手順及び実施例を参照して本発明を説明し、例証したが、
本発明は、特定の物質、物質の組合せ、及びその目的のために選択した手順に制
限されないと理解すべきである。当業者によって理解されるように、このような
細部の多くの変形を含むことができる。
本発明は、特定の物質、物質の組合せ、及びその目的のために選択した手順に制
限されないと理解すべきである。当業者によって理解されるように、このような
細部の多くの変形を含むことができる。
【００４８】 以下に、上記明細、特に実験手順及び考察に関連する文書のリストを示す。こ
の文書は、それらの全体が参照文献として取り込まれているものとする。 １. Azmitia, E.C.；Gannon, P.J.；Kheck, N.M.；Whitaker, P.M.-Azmitia, E
.C.(1996) 霊長類の脳の神経細胞及び膠細胞における５-ＨＴ１Ａ受容体の細胞 局在化。Neuropsychopharm. 14:35-46。 ２. Bayer, S.A.；Yackel, J.W.；Puri, P.S.(1982) ラットの歯状回の顆粒層 中の神経細胞は実質的に若年及び成年期間に増加する。Science 216:890-892。 ３. Blatt, G.J.；Chen, J.C.；Rosene, D.L.；Volicer, L.；Galler, J.R. (1
994) 海馬体のセロトニン作動系に及ぼす出生前タンパク質栄養不良の影響：免 疫細胞化学的な、リガンド結合及び神経化学的研究。Brain Res. Bull. 34:507-
518。 ４. Cameron, H.A.；Woolley, C.S.；McEwen, B.S.；Gould, E. (1993) 成熟ラ
ットの歯状回における新生神経細胞及び膠細胞の分化。Neurscience 56:337-344
。 ５. Cattaneo, M.G.；Palazzi, E.；Bondiolotti, G.；Vincentini, L.M. (199
4) ５-ＨＴ１Ｄ受容体型はヒトの小細胞肺癌におけるセロトニンによる細胞増殖
の刺激に関与する。Eur. J. Pharmacol. 268:425-430。 ６. Cavalheiro, E.S. (1994) ラットの突発性の反復性発作：海馬におけるア ミノ酸及び非アミノ酸の同定。Epilepsia. 35:1-11。 ７. Debassio, W.A.；Kemper, T.L.；Tonkiss, J.；Galler, J.R. (1996) 海馬
の歯状回における出生後の顆粒細胞産生に及ぼす出生前のタンパク質欠乏の影響
。Brain Res. Bull. 41:379-383。 ８. Fanburg, B.L.；Lee, S-L (1997) 老分子の新しい役割：マイトジェンとし
てのセロトニン。Am. J. Physiol. 272:795-806。 ９. Gould, E.；Tanapat, P.；McEwen, B.S.；Flugge, G.；Fuchs, E. (1997)
成年霊長類の歯状回における神経形成は、ストレスによって抑制されうる。Soc.
Neuroscience.(Abstr.) 23:316。 10. Hayakawa, H.；Shimizu, M.；Nishida, A.；Motohashi, N.；Yamawaki, S.
(1994) イミプラミン治療ではなく、繰り返しの電気ショック療法後のオートラ
ジオグラフィー解析によって明らかにされた歯状回におけるセロトニン１Ａ受容
体の増加。Neuropsychobiol. 30:53-56。 11. Kuroda, Y.；Watanabe, Y.；Albeck, D.S.；Hastings, N.B.；McEwen, B.S
. (1994) ラットの脳における５-ＨＴ１Ａ及び５-ＨＴ２受容体の結合及び５-Ｈ
Ｔ輸送体ｍＲＮＡ発現に及ぼす副腎摘出及びＩ型又はII型グルココルチコイド受
容体の活性化の効果。Brain Res. 648:157-161。 12. Leite, J.P. (1990) ラットの突発性反復性発作：部分てんかんの実験モデ
ル。Neuroscience Biobehav. Rev. 14:511-517。 13. Matsuyama, S.；Nei, K.；Tanaka, C. (1996) モルモットの歯状回におけ るＮＭＤＡ及び５-ＨＴ１Ａ受容体によるグルタミン酸遊離の制御。Brain Res.
728:175-180。 14. McKittrick, C.R.；Blanchard, D.C.；Blanchard, R.J.；McEwen, B.S.；S
akai,R.R. (1995) 長期に渡る社会的ストレスのコロニーモデルにおけるセロト ニン受容体の結合。Bio. Psych. 37:383-393。 15. Meijer, O.C.；deKloet, Ｅ.R. (1994) コルチコステロンはラットの歯状 回における５-ＨＴ１Ａ受容体ｍＲＮＡ発現を抑制する。Eur. J. Pharmacol. 26
6:255-261。 16. Parent, J.M.；Yu, T.W.；Leibowitz, R.T.；Geschwind, D.H.；Sloviter,
R.S.；Lowenstein, D.H. (1997) 歯状顆粒細胞の神経形成は、発作によって増 加し、成熟ラットの海馬における異常な網目状の再組織化に寄与する。J. Neuro
science 17:3727-3738。 17. Parrott, D.P.；Lockey, P.M.；Bright, C.P. (1991) ブタの動脈平滑筋細
胞についてのアンジオテンシンII及びセロトニンのマイトジェン活性の比較。
Atherosclerosis 88:213-218。 18. Schlessinger, A.R.；Cowan, W.M.；Gottleib, D.I.(1975) ラットの歯状 回における顆粒細胞の転移の発生時間及びパターンに関するオートラジオグラフ
ィーの研究。 J. Comp. Neurol. 159:149-176。 19. Stanfield, B.B.；Trice, J.E. (1988) 成熟ラットの歯状回を生成した顆 粒細胞が軸索投射を伸長する証拠。Exp. Brain. Res. 72:399-406。 20. Sutula, T. (1989) てんかんのヒトの側頭葉における苔状線維シナプスの 再組織化。Ann. Neurol. 26:321-330。 21. Takuwa, J.；Ganz, M.；Takuwa, Y.；Sterzel, R.B.；Rasmussen (1989) ラットの腎臓の糸球体間質細胞におけるセロトニンのマイトジェン効果の研究。
Am. J. Physiol. 257:F431-F439。 22. Tao, R.；Auerbach, S.B. (1996) ラットの中脳縫線核及び前脳部位におけ
る細胞外セロトニンに及ぼすＮＭＤＡの差動効果。 J. Neurochem. 66:1067-107
5。 23. Watanabe, Y.；Sakai, R.R.；McEwen, B.S.；Mendelsons, S. (1993) 海馬
の皮質性５-ＨＴ１Ａと５-ＨＴ２及びセロトニンの輸送部位に及ぼすストレス及
び抗うつ薬の効果。 Brain Res. 615:87-94。
の文書は、それらの全体が参照文献として取り込まれているものとする。 １. Azmitia, E.C.；Gannon, P.J.；Kheck, N.M.；Whitaker, P.M.-Azmitia, E
.C.(1996) 霊長類の脳の神経細胞及び膠細胞における５-ＨＴ１Ａ受容体の細胞 局在化。Neuropsychopharm. 14:35-46。 ２. Bayer, S.A.；Yackel, J.W.；Puri, P.S.(1982) ラットの歯状回の顆粒層 中の神経細胞は実質的に若年及び成年期間に増加する。Science 216:890-892。 ３. Blatt, G.J.；Chen, J.C.；Rosene, D.L.；Volicer, L.；Galler, J.R. (1
994) 海馬体のセロトニン作動系に及ぼす出生前タンパク質栄養不良の影響：免 疫細胞化学的な、リガンド結合及び神経化学的研究。Brain Res. Bull. 34:507-
518。 ４. Cameron, H.A.；Woolley, C.S.；McEwen, B.S.；Gould, E. (1993) 成熟ラ
ットの歯状回における新生神経細胞及び膠細胞の分化。Neurscience 56:337-344
。 ５. Cattaneo, M.G.；Palazzi, E.；Bondiolotti, G.；Vincentini, L.M. (199
4) ５-ＨＴ１Ｄ受容体型はヒトの小細胞肺癌におけるセロトニンによる細胞増殖
の刺激に関与する。Eur. J. Pharmacol. 268:425-430。 ６. Cavalheiro, E.S. (1994) ラットの突発性の反復性発作：海馬におけるア ミノ酸及び非アミノ酸の同定。Epilepsia. 35:1-11。 ７. Debassio, W.A.；Kemper, T.L.；Tonkiss, J.；Galler, J.R. (1996) 海馬
の歯状回における出生後の顆粒細胞産生に及ぼす出生前のタンパク質欠乏の影響
。Brain Res. Bull. 41:379-383。 ８. Fanburg, B.L.；Lee, S-L (1997) 老分子の新しい役割：マイトジェンとし
てのセロトニン。Am. J. Physiol. 272:795-806。 ９. Gould, E.；Tanapat, P.；McEwen, B.S.；Flugge, G.；Fuchs, E. (1997)
成年霊長類の歯状回における神経形成は、ストレスによって抑制されうる。Soc.
Neuroscience.(Abstr.) 23:316。 10. Hayakawa, H.；Shimizu, M.；Nishida, A.；Motohashi, N.；Yamawaki, S.
(1994) イミプラミン治療ではなく、繰り返しの電気ショック療法後のオートラ
ジオグラフィー解析によって明らかにされた歯状回におけるセロトニン１Ａ受容
体の増加。Neuropsychobiol. 30:53-56。 11. Kuroda, Y.；Watanabe, Y.；Albeck, D.S.；Hastings, N.B.；McEwen, B.S
. (1994) ラットの脳における５-ＨＴ１Ａ及び５-ＨＴ２受容体の結合及び５-Ｈ
Ｔ輸送体ｍＲＮＡ発現に及ぼす副腎摘出及びＩ型又はII型グルココルチコイド受
容体の活性化の効果。Brain Res. 648:157-161。 12. Leite, J.P. (1990) ラットの突発性反復性発作：部分てんかんの実験モデ
ル。Neuroscience Biobehav. Rev. 14:511-517。 13. Matsuyama, S.；Nei, K.；Tanaka, C. (1996) モルモットの歯状回におけ るＮＭＤＡ及び５-ＨＴ１Ａ受容体によるグルタミン酸遊離の制御。Brain Res.
728:175-180。 14. McKittrick, C.R.；Blanchard, D.C.；Blanchard, R.J.；McEwen, B.S.；S
akai,R.R. (1995) 長期に渡る社会的ストレスのコロニーモデルにおけるセロト ニン受容体の結合。Bio. Psych. 37:383-393。 15. Meijer, O.C.；deKloet, Ｅ.R. (1994) コルチコステロンはラットの歯状 回における５-ＨＴ１Ａ受容体ｍＲＮＡ発現を抑制する。Eur. J. Pharmacol. 26
6:255-261。 16. Parent, J.M.；Yu, T.W.；Leibowitz, R.T.；Geschwind, D.H.；Sloviter,
R.S.；Lowenstein, D.H. (1997) 歯状顆粒細胞の神経形成は、発作によって増 加し、成熟ラットの海馬における異常な網目状の再組織化に寄与する。J. Neuro
science 17:3727-3738。 17. Parrott, D.P.；Lockey, P.M.；Bright, C.P. (1991) ブタの動脈平滑筋細
胞についてのアンジオテンシンII及びセロトニンのマイトジェン活性の比較。
Atherosclerosis 88:213-218。 18. Schlessinger, A.R.；Cowan, W.M.；Gottleib, D.I.(1975) ラットの歯状 回における顆粒細胞の転移の発生時間及びパターンに関するオートラジオグラフ
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る細胞外セロトニンに及ぼすＮＭＤＡの差動効果。 J. Neurochem. 66:1067-107
5。 23. Watanabe, Y.；Sakai, R.R.；McEwen, B.S.；Mendelsons, S. (1993) 海馬
の皮質性５-ＨＴ１Ａと５-ＨＴ２及びセロトニンの輸送部位に及ぼすストレス及
び抗うつ薬の効果。 Brain Res. 615:87-94。
【図１】 フェンフルラミンで治療後に増加する歯状回の増殖細胞(ブロモデオキシウリ ジン(BrdＵ)標識細胞)の数を示す棒グラフである。
【図２】 ピロカルピン誘発性てんかん状態後に増加する歯状回の増殖細胞(BrdＵ標識細
胞)の数を示す棒グラフである。
胞)の数を示す棒グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 ４Ｃ２０４ Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/48 213/74 213/74 295/08 Ｚ 295/08 Ａ 295/10 Ａ 295/10 317/58 317/58 319/18 319/18 451/02 451/02 213/75 // Ｃ０７Ｄ 213/75 209/48 Ｚ Ｆターム(参考） 4C022 CA07 KA01 4C055 AA01 BA02 BA53 BB03 CA01 DA01 4C064 AA01 AA21 CC01 DD01 EE01 FF04 GG03 GG15 4C084 AA17 NA14 ZA061 ZC421 4C086 AA01 BC21 BC50 GA02 MA04 NA14 ZA06 4C204 BB01 CB04 DB03 DB30 EB03 FB01 GB01
Claims (11)
- 【請求項１】 てんかん発作の治療を必要とする哺乳類のてんかん発作の予
防及び／又は治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効量の５ＨＴ１Ａ受
容体拮抗薬を投与することを含む方法。 - 【請求項２】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、１日当たり、0.1〜２０mg／体重 １kgの服用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、１日当たり、１〜５mg／体重１kg
の服用量で投与される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬の単位服用量が、0.5mg〜750mgである
、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、１-(２-メトキシフェニル)-４-置
換-１,４-ピペラジンである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、二環式カルボキサミドである、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、ピペラジニル−又はピペリジニル
−シクロヘキサノールである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、Ｎ-{２-[４-(-メトキシフェニル)
-１-ピペラジニル]エチル}-Ｎ-(２-ピリジニル)シクロヘキサンカルボキサミド である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、１-(２-メトキシフェニル)-４[４
-(２-フタルイミド)ブチル]ピペラジンである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記５ＨＴ１Ａ拮抗薬が、４-ヨード-Ｎ-[２[４(メトキシ
フェニル)-１-ピペラジニル]エチル]-Ｎ-２-ピリジニル-ベンズアミドハイドロ クロライドである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】 てんかん発作の治療及び予防に可能性のある活性を求めて
薬剤をスクリーニングする方法であって、候補薬剤の５ＨＴ１Ａ受容体に対する
拮抗薬として作用する能力を測定することを含む方法。
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