JP2021502959A - 特定のvmat2インヒビターを投与するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法が提供され、ここで上記患者はジゴキシンを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量の上記VMAT2インヒビターを上記患者に投与する工程を包含する。
以下の説明において、ある種の具体的詳細が、種々の実施形態の徹底した理解を提供するために示される。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしに実施され得ることを理解する。他の場合には、周知の構造が、その実施形態の不必要に不明瞭な説明を回避するために詳細に示されても記載されてもいない。状況が別段要求しなければ、本明細書および以下に続く特許請求の範囲全体を通じて、語句「含む、包含する(comprise)」およびそのバリエーション(例えば、「含む、包含する(comprises)」および「含む、包含する(comprising)」)は、開放系の包括的な意味において、すなわち、「が挙げられるが、これらに限定されない(including, but not limited to)」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜のために過ぎず、特許請求された発明の範囲または意味を解釈することにはならない。
その患者に、治療上有効な量のVMAT2インヒビターを投与する工程、その患者がジゴキシンでの処置を始めるべきことを後に決定する工程、およびその患者への治療上有効な量のVMAT2インヒビターの投与を継続する工程、
を包含する。
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、または薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とし、かつジゴキシンを投与されている最中である患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、治療上有効な量のVMAT2インヒビターを含む。
本明細書で提供される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の投与形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与としてはまた、口内、舌、および舌下投与が挙げられる。適切な経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、芳香錠(pastille)、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム(medicated chewing gum)、顆粒剤、バルク散剤、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、エマルジョン、懸濁物、液剤、ウェハ、散剤(sprinkle)、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。その活性成分に加えて、その薬学的組成物は、1またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤(結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、着色剤、色素移動インヒビター(dye−migration inhibitor)、甘味剤、および矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定されない)を含み得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、非経口投与に適した任意の投与形態(液剤、懸濁物、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体中の液剤もしくは懸濁物に適した固体形態が挙げられる)において製剤化され得る。このような投与形態は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与され得る。その局所投与としては、本明細書で使用される場合、(皮内)経皮投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、眼投与、耳投与、経皮投与、鼻投与、膣投与、尿道(uretheral)投与、呼吸器投与、および直腸投与が挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、改変された放出投与形態として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「改変された放出」とは、その活性成分の放出の速度または場所が同じ経路によって投与される場合の即時投与形態のものとは異なる投与形態に言及する。改変された放出投与形態としては、遅延された、長期間の、延長した、持続した、拍動性のもしくは拍動型の、制御された、加速された、および迅速な、標的化された、プログラムされた放出の、ならびに胃貯留の投与形態が挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物はまた、処置されるべき被験体の特定の組織、レセプター、または身体の他の領域に標的化されるように製剤化され得る(リポソームベースの、再シールされた(resealed)赤血球ベースの、および抗体ベースの送達システムが挙げられる)。
チック障害または他の状態、VMAT2阻害と関連する障害または疾患の1またはこれより多くの症状の処置、防止、または改善において、適切な投与量レベルは、一般に、約0.001〜100mg/kg 患者体重/日(mg/kg/日)、約0.01〜約80mg/kg/日、約0.1〜約50mg/kg/日、約0.5〜約25mg/kg/日、または約1〜約20mg/kg/日であり、これは、単一用量または複数用量で投与され得る。この範囲内では、その投与量は、0.005〜0.05mg/kg/日、0.05〜0.5mg/kg/日、または0.5〜5.0mg/kg/日、1〜15mg/kg/日、1〜20mg/kg/日、または1〜50mg/kg/日であり得る。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約0.001〜100mg/kg/日である。
健康な被験体におけるジゴキシンの薬物動態に対するNBI−98854の効果を評価するフェーズ1の非盲検1系列クロスオーバー試験
これは、合計24名の健康な成人被験体(12名の男性および12名の女性)での、NBI−98854のフェーズ1の非盲検1系列クロスオーバー薬物相互作用研究であった。スクリーニング時に、被験体を遺伝子型決定して、彼らのシトクロムP450 2D6(CYP2D6)状態を決定した。代謝活性欠損者(poor metabolizer)であった被験体を、研究への参加から排除した。インフォームド・コンセントを提供した後に、被験体を本研究に参加させる適格性に関して、1日目(試験薬投与の1日目)の28日前以内にスクリーニングした。適格性基準を満たした被験体を、−1日目(投薬の前日)の朝に研究施設に入れ、その研究の終了(17日目)まで研究施設に留まった。被験体に、ジゴキシン 0.5mg(2錠の0.25mg 即時放出[IR]錠剤として投与)を1日に1回、1日目および14日目のおよそ0800時に与えた。さらに、被験体に、NBI−98854 80mgを1日に1回(2個の40mg カプセルとして投与)、10日目から16日目まで、およそ0800時に与えた。14日目に、ジゴキシンを、NBI−98854用量と同時に投与した。
ジゴキシン血漿濃度を決定するための血液サンプルを、1日目および14日目に、ジゴキシン投薬のおよそ30分前、ならびにジゴキシン投薬の15分後、30分後、および45分後と、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後、36時間後、48時間後、60時間後、および72時間後に集めた。
・ 0〜24時間の血漿濃度 対 時間曲線下の面積(AUC0−24)
・ 0〜4時間の血漿濃度 対 時間曲線下の面積(AUC0−4)
・ 0時間から最後の測定可能濃度までの血漿濃度 対 時間曲線下の面積(AUC0−tlast)
・ 0時間から無限大まで外挿した血漿濃度 対 時間曲線下の面積(AUC0−∞)
・ 最大血漿濃度(Cmax)
・ 最大血漿濃度までの時間(tmax)
・ 最初の測定可能な濃度前の時間(Tlag)
・ 見かけ上の終末半減期(terminal half−life)(t1/2)
14日目に低いCmaxおよびAUC0−24を有する被験体
ジゴキシン単独 対 NBI−98854との組み合わせでのジゴキシンに関する薬物動態パラメーターのまとめ(PK分析サブセット)
薬物動態曝露パラメーターに関するジゴキシンの幾何平均比(PK分析サブセット)
b 幾何平均比の90%信頼区間は、対数変換(底10)したデータを使用する最小二乗平均に基づいた。
注:データは、被験体1011008、1011016、および1011018を除く。
14日目の用量に対するNBI−98854、NBI−98782、およびNBI−136110に関する薬物動態パラメーターのまとめ(安全性分析セット)
安全性を、有害事象(AE)、臨床検査結果、バイタルサイン、身体検査、および心電図(ECG)に基づいて評価した。
処置前のAEは試験において存在しなかった。TEAEを、AE開始前に投与した最後の処置の時間に基づく処置に割り当てた。
任意の処置群の>1名の被験体において報告された処置で出現する有害事象(安全性分析セット)
b NBI−98854の最初の用量(10日目)以降であるが、ジゴキシンおよびNBI−98854の14日目の用量より前に開始
c ジゴキシンおよびNBI−98854の14日目の用量以降に開始
ジゴキシンおよびNBI−98854の同時投与は、ジゴキシンの増大した吸収(これは、腸管におけるNBI−98854による排出ポンプP−糖タンパク質(Pgp)の阻害と一致する)を生じる。
経口投与の際に、TBZは、還元されて、4種の別個の異性体二次アルコール代謝産物(まとめて、ジヒドロテトラベナジン(DHTBZ)といわれる)を形成し、TBZは、3個の不斉炭素中心(C−2、C−3、およびC−11β)を含み、仮定としては8種の立体異性体を生じ得る。しかし、C−3およびC−11β炭素は相対的配置が固定されているので、4種の立体異性体のみが可能である:(R,R,R−DHTBZもしくは(+)−α−DHTBZ(代替の命名法)またはNBI−98782(研究室での命名法);S,S,S−DHTBZもしくは(−)−α−DHTBZまたはNBI−98771;S,R,R−DHTBZもしくは(+)−β−DHTBZまたはNBI−98795;およびR,S,S−DHTBZもしくは(−)−β−DHTBZまたはNBI−98772。
ラット前脳におけるインビトロVMAT2結合親和性
バルベナジンおよびその代謝産物のインビトロVMAT2結合親和性
ドパミン、セロトニン、およびアドレナリン作動性レセプターでのバルベナジンおよびDHTBZ立体異性体のインビトロ活性
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者はジゴキシンを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含する、方法。
(項目2)
ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答に関して前記患者をモニターする工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者が1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与される前記ジゴキシンの量を低減する工程をさらに包含する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与する工程、
前記患者がジゴキシンでの処置を始めるべきことを後に決定する工程、および
前記患者への前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターの投与を継続する工程、
を包含する、方法。
(項目5)
前記患者のジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程をさらに包含する、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記患者が1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与される前記ジゴキシンの量を低減する工程をさらに包含する、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者はジゴキシンを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、ジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンC max より約1.5〜2.5倍高い平均ジゴキシンC max および/またはジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンAUC 0−∞ より約1〜約2倍高い平均ジゴキシンAUC 0−∞ を生じる、方法。
(項目8)
前記患者または医療従事者に、前記VMAT2インヒビターおよびジゴキシンの共投与が増大したジゴキシン曝露を生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記患者または医療従事者に、前記VMAT2インヒビターおよびジゴキシンの共投与が、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記ジゴキシンの血清濃度をモニターする工程を包含する、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記患者が、血清ジゴキシン濃度と関連する1またはこれより多くの曝露関連有害事象を経験するか否かを決定する工程を包含する、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記ジゴキシンの有効性をモニターする工程を包含する、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与する前に、ベースライン血清ジゴキシン濃度を得る工程をさらに包含する、項目1〜3、または7〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与した後に、血清ジゴキシン濃度を得る工程をさらに包含する、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ベースライン血清ジゴキシン濃度と、前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与した後の前記血清ジゴキシン濃度とを比較する工程をさらに包含する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ジゴキシンの投与量および/または投与頻度が、低減される、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記ジゴキシンの投与量が減少される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ジゴキシンの投与頻度が減少される、項目16または17に記載の方法。
(項目19)
前記VMAT2インヒビターは、神経学的および精神的な疾患および障害を処置するために、前記患者に投与される、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記運動亢進性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病である、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記VMAT2インヒビターは経口投与される、項目1〜27にいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記VMAT2インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記VMAT2インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目1〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、項目1〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記VMAT2インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記VMAT2インヒビターはバルベナジンの二トシル酸塩である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記VMAT2インヒビターは、L−バリン,(2R,3R,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d 3 )−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目31に記載の方法。
(項目36)
前記VMAT2インヒビターは、約20mg〜約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記VMAT2インヒビターは、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記VMAT2インヒビターは、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記VMAT2インヒビターは、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記VMAT2インヒビターは、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目36に記載の方法。
(項目41)
前記VMAT2インヒビターは、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目36に記載の方法。
(項目42)
前記VMAT2インヒビターは、第1の期間にわたって第1の量で投与され、次いで、前記量は、第2の量へと増大される、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記第1の期間は1週間である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記第1の量は、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目42または43に記載の方法。
(項目45)
前記第2の量は、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目42〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記VMAT2インヒビターは、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(C max )および8時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの最小血漿濃度(C min )を達成するために十分な量で投与される、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記VMAT2インヒビターは、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(C max )および12時間の期間にわたっておよそ前記C max の少なくとも約33%〜50%の間の最小血漿濃度(C min )を達成するために十分な量で投与される、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記VMAT2インヒビターは、(i)血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの(+)−α−DHTBZの治療濃度範囲;および(ii)約8時間〜約24時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より10〜90%少ない、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より20〜80%少ない、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より30〜70%少ない、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より40〜60%少ない、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より50%少ない、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、項目1〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジ(メトキシ−d 3 )−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目54に記載の方法。
(項目57)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、または薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とし、かつジゴキシンを投与されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む、組成物。
(項目58)
前記患者は、ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答に関してモニターされる、項目57に記載の組成物。
(項目59)
低減された量の前記ジゴキシンを含む組成物は、前記患者が前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物の投与後に、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、項目57または58に記載の組成物。
(項目60)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記VMAT2インヒビターを含み、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物は、前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物の投与後に、ジゴキシンでの処置を始めることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
(項目61)
前記患者は、1またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、項目60に記載の組成物。
(項目62)
低減した量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物は、項目4に定義されるとおりの治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む組成物または項目5に定義されるとおりの低減した量の前記VMAT2インヒビターを含む組成物の投与後に、前記患者が1またはこれより多くの曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、項目60または61のいずれか1項に記載の組成物。
(項目63)
バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とし、かつジゴキシンで処置されている最中の患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含み、
ここで前記組成物の投与は、ジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンC max より約1.5〜2.5倍高い平均ジゴキシンC max および/またはジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンAUC 0−∞ より約1〜約2倍高い平均ジゴキシンAUC 0−∞ を生じる、組成物。
(項目64)
前記患者または医療従事者は、前記組成物およびジゴキシンの共投与が、増大したジゴキシン曝露を生じ得ることを知らされる、項目57〜63のいずれか1項に記載の組成物。
(項目65)
前記患者または医療従事者は、前記組成物およびジゴキシンの共投与が、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、項目57〜64のいずれか1項に記載の組成物。
(項目66)
前記ジゴキシンの血清濃度がモニターされる、項目57〜65のいずれか1項に記載の組成物。
(項目67)
前記ジゴキシンの投与量および/または投与頻度が低減される、項目57〜66のいずれか1項に記載の組成物。
(項目68)
前記ジゴキシンの投与量が減少される、項目67に記載の組成物。
(項目69)
前記ジゴキシンの投与頻度が減少される、項目67または68に記載の組成物。
(項目70)
前記組成物は、神経学的および精神的な疾患および障害を処置するためのものである、項目57〜69のいずれか1項に記載の組成物。
(項目71)
前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目70に記載の組成物。
(項目72)
前記神経学的および精神的な疾患および障害は運動亢進性運動障害である、項目71に記載の組成物。
(項目73)
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目72に記載の組成物。
(項目74)
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目72に記載の組成物。
(項目75)
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目72に記載の組成物。
(項目76)
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目72に記載の組成物。
(項目77)
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病と関連する舞踏病である、項目72に記載の組成物。
(項目78)
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目72に記載の組成物。
(項目79)
前記組成物は経口投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜78のいずれか1項に記載の組成物。
(項目80)
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目81)
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜80のいずれか1項に記載の組成物。
(項目82)
前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、項目57〜81のいずれか1項に記載の組成物。
(項目83)
前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目82に記載の組成物。
(項目84)
前記VMAT2インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、項目83に記載の組成物。
(項目85)
前記VMAT2インヒビターはバルベナジンの二トシル酸塩である、項目84に記載の組成物。
(項目86)
前記VMAT2インヒビターは、L−バリン,(2R,3R,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d 3 )−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目82に記載の組成物。
(項目87)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約20mg〜約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目88)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目87に記載の組成物。
(項目89)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目87に記載の組成物。
(項目90)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目87に記載の組成物。
(項目91)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目87に記載の組成物。
(項目92)
前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目87に記載の組成物。
(項目93)
前記組成物は、第1の期間にわたって前記VMAT2インヒビターの第1の量で投与され、次いで、前記量は、前記VMAT2インヒビターの第2の量へと増大されるという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目94)
前記第1の期間は1週間である、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記第1の量は、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目93または94に記載の組成物。
(項目96)
前記第2の量は、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目93〜95のいずれか1項に記載の組成物。
(項目97)
前記組成物は、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(C max )および8時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの最小血漿濃度(C min )を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目98)
前記組成物は、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(C max )および12時間の期間にわたっておよそ前記C max の少なくとも約33%〜50%の間の最小血漿濃度(C min )を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目99)
前記組成物は、(i)血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの(+)−α−DHTBZの治療濃度範囲;および(ii)約8時間〜約24時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目100)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より10〜90%少ないという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目101)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より20〜80%少ないという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目102)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より30〜70%少ないという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目103)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より40〜60%少ないという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目104)
投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より50%少ないという点で特徴づけられる、項目57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
(項目105)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントであるという点で特徴づけられる、項目57〜81のいずれか1項に記載の組成物。
(項目106)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目105に記載の組成物。
(項目107)
前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジ(メトキシ−d 3 )−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目105に記載の組成物。
Claims (107)
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者はジゴキシンを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含する、方法。 - ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答に関して前記患者をモニターする工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与される前記ジゴキシンの量を低減する工程をさらに包含する、請求項1または2に記載の方法。
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与する工程、
前記患者がジゴキシンでの処置を始めるべきことを後に決定する工程、および
前記患者への前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターの投与を継続する工程、
を包含する、方法。 - 前記患者のジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程をさらに包含する、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与される前記ジゴキシンの量を低減する工程をさらに包含する、請求項4または5に記載の方法。
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを、それを必要とする患者に投与するための方法であって、ここで前記患者はジゴキシンを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、ジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンCmaxより約1.5〜2.5倍高い平均ジゴキシンCmaxおよび/またはジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンAUC0−∞より約1〜約2倍高い平均ジゴキシンAUC0−∞を生じる、方法。 - 前記患者または医療従事者に、前記VMAT2インヒビターおよびジゴキシンの共投与が増大したジゴキシン曝露を生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者または医療従事者に、前記VMAT2インヒビターおよびジゴキシンの共投与が、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記ジゴキシンの血清濃度をモニターする工程を包含する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記患者が、血清ジゴキシン濃度と関連する1またはこれより多くの曝露関連有害事象を経験するか否かを決定する工程を包含する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答をモニターする工程は、前記ジゴキシンの有効性をモニターする工程を包含する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与する前に、ベースライン血清ジゴキシン濃度を得る工程をさらに包含する、請求項1〜3、または7〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与した後に、血清ジゴキシン濃度を得る工程をさらに包含する、請求項13に記載の方法。
- 前記ベースライン血清ジゴキシン濃度と、前記患者に前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを投与した後の前記血清ジゴキシン濃度とを比較する工程をさらに包含する、請求項14に記載の方法。
- 前記ジゴキシンの投与量および/または投与頻度が、低減される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ジゴキシンの投与量が減少される、請求項16に記載の方法。
- 前記ジゴキシンの投与頻度が減少される、請求項16または17に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、神経学的および精神的な疾患および障害を処置するために、前記患者に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項19に記載の方法。
- 前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害である、請求項20に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、請求項21に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である、請求項21に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病である、請求項21に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害はチックである、請求項21に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項21に記載の方法。
- 前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、請求項21に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは経口投与される、請求項1〜27にいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項31に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、請求項32に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターはバルベナジンの二トシル酸塩である、請求項33に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、L−バリン,(2R,3R,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、請求項31に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約20mg〜約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、第1の期間にわたって第1の量で投与され、次いで、前記量は、第2の量へと増大される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の期間は1週間である、請求項42に記載の方法。
- 前記第1の量は、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記第2の量は、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、請求項42〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(Cmax)および8時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの最小血漿濃度(Cmin)を達成するために十分な量で投与される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(Cmax)および12時間の期間にわたっておよそ前記Cmaxの少なくとも約33%〜50%の間の最小血漿濃度(Cmin)を達成するために十分な量で投与される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、(i)血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの(+)−α−DHTBZの治療濃度範囲;および(ii)約8時間〜約24時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より10〜90%少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より20〜80%少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より30〜70%少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より40〜60%少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より50%少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項54に記載の方法。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジ(メトキシ−d3)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、請求項54に記載の方法。
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、または薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とし、かつジゴキシンを投与されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む、組成物。
- 前記患者は、ジゴキシン毒性の徴候および症状ならびに臨床応答に関してモニターされる、請求項57に記載の組成物。
- 低減された量の前記ジゴキシンを含む組成物は、前記患者が前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物の投与後に、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて、前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、請求項57または58に記載の組成物。
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記VMAT2インヒビターを含み、
治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物は、前記治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物の投与後に、ジゴキシンでの処置を始めることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。 - 前記患者は、1またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、請求項60に記載の組成物。
- 低減した量の前記VMAT2インヒビターを含む前記組成物は、請求項4に定義されるとおりの治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含む組成物または請求項5に定義されるとおりの低減した量の前記VMAT2インヒビターを含む組成物の投与後に、前記患者が1またはこれより多くの曝露関連有害反応に耐える能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、請求項60または61のいずれか1項に記載の組成物。
- バルベナジンおよび(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)インヒビターを必要とし、かつジゴキシンで処置されている最中の患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記VMAT2インヒビターを含み、
ここで前記組成物の投与は、ジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンCmaxより約1.5〜2.5倍高い平均ジゴキシンCmaxおよび/またはジゴキシン単独で投与されている患者の平均ジゴキシンAUC0−∞より約1〜約2倍高い平均ジゴキシンAUC0−∞を生じる、組成物。 - 前記患者または医療従事者は、前記組成物およびジゴキシンの共投与が、増大したジゴキシン曝露を生じ得ることを知らされる、請求項57〜63のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者または医療従事者は、前記組成物およびジゴキシンの共投与が、1またはこれより多くのジゴキシン曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、請求項57〜64のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ジゴキシンの血清濃度がモニターされる、請求項57〜65のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ジゴキシンの投与量および/または投与頻度が低減される、請求項57〜66のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ジゴキシンの投与量が減少される、請求項67に記載の組成物。
- 前記ジゴキシンの投与頻度が減少される、請求項67または68に記載の組成物。
- 前記組成物は、神経学的および精神的な疾患および障害を処置するためのものである、請求項57〜69のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記神経学的および精神的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項70に記載の組成物。
- 前記神経学的および精神的な疾患および障害は運動亢進性運動障害である、請求項71に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、請求項72に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、請求項72に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、請求項72に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害はチックである、請求項72に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害はハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項72に記載の組成物。
- 前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、請求項72に記載の組成物。
- 前記組成物は経口投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜78のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜80のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントである、請求項57〜81のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項82に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、請求項83に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターはバルベナジンの二トシル酸塩である、請求項84に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、L−バリン,(2R,3R,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、請求項82に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約20mg〜約160mgの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約20mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項87に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項87に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約60mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項87に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項87に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記VMAT2インヒビターの、約120mgのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項87に記載の組成物。
- 前記組成物は、第1の期間にわたって前記VMAT2インヒビターの第1の量で投与され、次いで、前記量は、前記VMAT2インヒビターの第2の量へと増大されるという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の期間は1週間である、請求項93に記載の組成物。
- 前記第1の量は、約40mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、請求項93または94に記載の組成物。
- 前記第2の量は、約80mgのバルベナジン遊離塩基に等価である、請求項93〜95のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(Cmax)および8時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの最小血漿濃度(Cmin)を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの間の(+)−α−DHTBZの最大血漿濃度(Cmax)および12時間の期間にわたっておよそ前記Cmaxの少なくとも約33%〜50%の間の最小血漿濃度(Cmin)を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、(i)血漿1mLあたり約15ng〜約60ngの(+)−α−DHTBZの治療濃度範囲;および(ii)約8時間〜約24時間の期間にわたって血漿1mLあたり少なくとも15ngの(+)−α−DHTBZの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より10〜90%少ないという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より20〜80%少ないという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より30〜70%少ないという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より40〜60%少ないという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与されている前記ジゴキシンの量は、VMAT2インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より50%少ないという点で特徴づけられる、請求項57〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは同位体バリアントであるという点で特徴づけられる、請求項57〜81のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項105に記載の組成物。
- 前記VMAT2インヒビターは、(+)−α−3−イソブチル−9,10−ジ(メトキシ−d3)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、請求項105に記載の組成物。
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