CN103052388A - σ配体在阿片类药物诱导的痛觉过敏中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及σ配体的应用、特别是使用通式（I）的σ配体来预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）。

Description

σ配体在阿片类药物诱导的痛觉过敏中的应用
技术领域
本发明涉及σ受体配体在预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）中的应用，其包括阿片类药物和σ受体配体相结合来治疗和/或预防OIH。
背景技术
阿片类药物和鸦片制剂为在临床实践中广泛使用的强效镇痛剂。鸦片制剂指的是从罂粟豆荚（罂粟；罂粟花）提取的生物碱以及它们的半合成配对物，该配对物与阿片类药物受体结合。被称为鸦片制剂的制剂主要为天然阿片类药物受体激动剂或者利用天然生物碱分子之一开始精炼加工。一旦产生化学变化，例如将吗啡转换为海洛因的过程，该药物就会被标记为半合成的鸦片制剂或者半合成的阿片类药物，上述术语可以相互替换地使用。半合成的鸦片制剂（或者半合成的阿片类药物）包括海洛因（二乙酰吗啡）、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、丁丙诺啡和埃托啡。相反地，阿片类药物为用于结合到阿片类药物受体的任何药物的总括术语。阿片类药物包括所有的鸦片制剂以及结合到阿片类药物受体的任意合成药物。合成的阿片类药物包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、曲马多、他喷他多和洛哌丁胺。
阿片类药物和鸦片制剂典型地通过它们相对于细胞和分化的组织受体的结合选择性来分类，该药物作为配体与所述受体特异的结合。有3种明确定义的或者“经典”类型的阿片类药物受体：mu（μ）、delta（δ）和kappa（κ）。最近，编译被称为ORL1（类阿片类药物受体）的“孤儿”受体的cDNA被确定，其与“经典”阿片类药物受体具有高度同源性。所有的阿片类药物受体均为G-蛋白偶联受体，并且具有相同的通用结构：一个细胞外N-末端区域、七个跨膜区域和一个细胞内C-末端尾部结构。还假定药理学证据支持每个受体的亚型和新的、较少地完好表征的阿片类药物受体的其它类型。众所周知的阿片类药物镇痛剂结合并选择性地激活阿片类药物μ受体；也就是说，它们用作μ阿片类药物受体的激动剂。然而，σ受体并不被认为是阿片类药物受体。
阿片类药物镇痛剂被推荐用于中等到严重的疼痛的处理，所述疼痛包括外科手术和外伤以后及在许多罹患癌症的病人中产生的疼痛。除了缓解疼痛，阿片类药物镇痛剂还产生多种常见的已知的副作用（例如镇静、呕吐、便秘、呼吸抑制、依赖性）。
除了前述的副作用，最近已经认识到阿片类药物镇痛剂还可能会激活疼痛前机制，其导致阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）现象[还被称为阿片类药物诱导的非正常疼痛敏感性]。OIH是阿片类药物疗法的公认并发症，其特征在于增强的疼痛敏感性。在某种程度上自相矛盾地，目的在于缓解疼痛的阿片类药物疗法可能会致使病人对于疼痛更加敏感，并且潜在地可能会加重他们已经存在的疼痛。事实上，当阿片类药物疗法失败时，OIH应当差别考虑。因此，阿片类药物镇痛剂效果的任何明显降低可能会是至少部分地取决于OIH的存在，而不是反应疾病状况的恶化和/或药物耐受性的增加。
如在本领域所公开的（Sandford,M.等;Pain Physician2009;12:679-684），通过基础科学证据（Mao,J.;Pain2002;100:213-217）和临床证据（Guignard,B.等;Anesthesiology2000;93:409-417和Angst,M.S.等;Anesthesiology2006;104:570-587）证明了OIH的存在。此外，讨论了OIH的神经生物学机制，其涉及中枢谷氨酰胺系统、脊髓强啡肽或下行易化。
OIH通过个体服用阿片类药物而被证实，其可以显现出对于伤害性刺激的增强的敏感性（痛觉过敏），甚至演化为对于先前的非伤害性刺激的疼痛反应（异常性疼痛）。加重的OIH疼痛可能会由一个或多个如下的原因所导致：不存在伤害性刺激的疼痛（自发痛），响应于短暂性刺激的持续增强的疼痛（持续疼痛或痛觉过度），降低的疼痛阈值（异常性疼痛），对于超过阈值的刺激的增强的反应性（痛觉过敏），未受伤组织的疼痛和痛觉过敏的传播（牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏），以及非正常感知（例如感觉迟钝、感觉异常）。
OIH是通常与长期使用阿片类药物相关的现象，但是某些研究表明该作用也可能在仅使用单剂量阿片类药物之后发生（E.Celerier等,J.Neurosci.21,4074–4080(2001)）。由此，在短期和长期施用阿片类药物后均产生OIH。这样，OIH不大被认为是长期阿片类药物疗法的副作用。然而，由于使用阿片类药物用于慢性疼痛的病人数量的增加，OIH正在变得更为普遍（Trescot,A.M.等;Pain Physician2008;11:S12-S16）。
疼痛程度的增加可能会在中止阿片类药物疗法时发生，但是如此的包括痛觉过敏或异常性疼痛的非正常增强的疼痛敏感性可能还会在已经给予阿片类药物的患者没有明显停止使用阿片类药物的情况下发生。
支持OIH的细胞机理已经被提出，其与神经性疼痛和镇痛耐受性的机理一致，涉及谷氨酸能信号的增强以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）-一氧化氮合成酶（NOS）-一氧化氮（NO）信号级联放大的持续激活。
所提出的支持阿片类药物诱导的兴奋性信号的另一个机理涉及通过G5-结合的阿片类药物受体刺激腺苷酸环化酶的形成，其对抗通过Gi/o-结合的阿片类药物受体抑制腺苷酸环化酶的形成，从而减弱疼痛缓解的水平（Smith,M.T.;Acute Pain2008;10:199-200）。
已知阿片类药物镇痛剂和阻挡兴奋性阿片类药物信号通道的试剂的结合可以改善疼痛缓解。某些策略包括结合阿片类药物镇痛剂和NMDA-受体拮抗剂，例如低剂量的克他命，并且最近临床试验已经研究了超低剂量的环丙甲羟二羟吗啡酮（非选择性阿片类药物拮抗剂）和阿片类药物激动剂（例如吗啡和羟考酮）的组合，从而通过G5-结合的阿片类药物受体选择性阻挡信号（Smith,M.T.;Acute Pain;2008;10;199-200），其在阿片类药物诱导的痛觉过敏的预防和/或治疗中是有效的。
σ受体为药理学上极度关注的非阿片类药物受体。σ结合位点对于某些鸦片制剂苯基吗啡类的右旋异构体（例如（+）SKF10047，（+）环唑辛和（+）戊唑辛）以及某些发作性睡病（例如氟哌啶醇）具有优先亲和性。所述σ受体具有至少两个亚型，其可以由这些药理活性药物的立构选择性异构体来区别。SKF10047对于西格玛1（σ-1）位点具有纳摩尔级亲和力，并且对于西格玛2（σ-2）位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。
据报道，在小鼠（Mei J和Pasternak GW,Sigma1receptor modulationof opioid analgesia in the mouse,J Pharmacol Exp Ther.2002,300(3):1070-1074）和大鼠（Chien CC和Pasternak GW,Sigma antagonistspotentiate opioid analgesia in rats,Neurosci Lett.1995,190(2):137-139）的急性热伤害性疼痛试验模型中（即辐射热甩尾试验），某些σ受体配体（即氟哌啶醇）与阿片类药物（κ和μ阿片类药物）的结合能够调节阿片类药物的镇痛效果。最近已经显示出在急性热伤害性疼痛模型中某些σ-1受体拮抗剂加强了阿片类药物的镇痛，并且这一镇痛作用的加强并不会伴随阿片类药物副作用（即依赖性）的加强（WO2009/130310）。然而，还没有关于通过σ-1受体配体来抑制OIH的信息。
OIH的治疗是耗时的并且有时是不切实际的。使病人脱离高剂量阿片类药物通常需要时间和耐心。在降低阿片类药物的剂量的同时，病人可能会经历短暂的疼痛增加或者疼痛的恶化，并且痛觉过敏作用可能不会减轻，直至达到阿片类药物特定的临界剂量。
对于介入疼痛专家，打破OIH的循环是一种有吸引力的做法。因此，仍然需要能够作为用于相关OIH预防和/或治疗的阿片类药物疗法的佐剂的物质。
发明概述
本发明涉及σ受体的应用，其在疼痛的阿片类药物疗法中作为佐剂，用于预防和/或治疗与所述阿片类药物疗法相关的OIH。当σ配体特别地是σ-1受体拮抗剂，优选地为（中性）拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂的形式时，本发明的这一优点更加明显。
因此，本发明的一个方面涉及用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的OIH中的σ配体。
在优选的实施方式中，所述的σ配体具有通式（I）：
Figure BDA00002816328700051
其中
R1选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
R3和R4分别选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组，或者它们共同形成任意取代的稠环系统；
R5和R6分别选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组，或者与它们所连接的氮原子共同形成取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
t为1、2或3；
R8和R9分别选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和卤素；
或者其药物学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物。
本发明的另一方面涉及如上定义的σ配体的应用，其用于制备用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的OIH的药物。
本发明的另一方面涉及一种治疗罹患与阿片类药物疗法相关的OIH的病人的方法，其包括给需要进行如此治疗或预防的病人施用治疗有效量的如上定义的σ配体。
本发明的另一方面涉及至少一种如上定义的σ配体和至少一种阿片类药物或鸦片制剂化合物的组合物，用于同时、单独或者顺序地施用，用以预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。
这些方面及其优选的实施方式还在权利要求中进行限定。
附图说明
图1：实验方案n°1的示意图（围手术期中的共同给药研究），示出时间进程，用于评估由足底切口诱导的机械致敏作用。在手术后立即以三个连续的腹腔内注射（每15分钟）施用阿片类药物配体。示例1相应于手术前并由此在阿片类药物注射之前单独施用σ受体配体，而示例2相应于在最后的阿片类药物注射后即刻单独施用σ受体配体。实验方案n°1表示预防方法，因为σ配体在围手术期中施用（示例1之前或者示例2之后即刻，阿片类药物施用），在痛觉过敏发展之前很久。
图2：示出瑞芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例1（围手术期的共同给药研究）。
图3：示出瑞芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例2（围手术期的共同给药研究）。
图2和3示出在围手术期施用σ配体在阿片类药物施用之前（示例1）和之后（示例2）均抑制机械异常性疼痛的发展。在40和80mg/kg下，σ配体（化合物n°63）抑制了手术和使用阿片类药物（瑞芬太尼）之后的异常性疼痛（即OIH）。当化合物n°63的施用剂量为20mg/kg时，OIH被选择性地阻止。
图4：示出吗啡（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例2（围手术期的共同给药研究）。与前面图中示出的使用瑞芬太尼的作用类似，当使用吗啡时，σ配体（化合物n°63）还抑制了手术和OIH之后的的异常性疼痛。
图5：示出吗啡（阿片类药物受体激动剂）和BD-1063（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例2（围手术期的共同给药研究）。当使用吗啡时，80mg/kg的σ配体BD-1063还抑制了OIH的发展。
图6：实验方案n°3的示意图（对单纯的大鼠的共同给药研究）示出时间进程，其用于评估由阿片类药物诱导的机械致敏作用（即OIH）。
图7：示出根据实验方案n°3（对单纯的大鼠的共同给药研究），瑞芬太尼（阿片类药物配体）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用。图7示出化合物n°63对于瑞芬太尼诱导的痛觉过敏的抑制作用。对于OIH的抑制作用在20和40mg/kg时明显。
图8：示出根据实验方案n°3（对单纯的大鼠的共同给药研究），瑞芬太尼（阿片类药物配体）和化合物BD-1063（σ拮抗剂）的作用。类似于化合物n°63，BD-1063以40mg/kg施用时能够抑制OIH（即瑞芬太尼诱导的痛觉过敏）。
图9：示出根据实验方案n°3（对单纯的大鼠的共同给药研究），吗啡（阿片类药物配体）和化合物BD-1063（σ拮抗剂）的作用。瑞芬太尼诱导的痛觉过敏和吗啡诱导的痛觉过敏都能通过σ配体BD-1063抑制，此时其以40mg/kg与阿片类药物共同给药至单纯的大鼠。
图10：示出芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例2（在围手术期的共同给药研究）。
图11：示出舒芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用，接近根据实验方案n°1的示例2（在围手术期的共同给药研究）。
图12：实验方案n°2的示意图（由纳洛酮促使的OIH）。
图13：示出根据实验方案n°2（由纳洛酮促使的OIH），瑞芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用。
图14：示出根据实验方案n°2（由纳洛酮促使的OIH），吗啡（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用。
图15：示出根据实验方案n°2（由纳洛酮促使的OIH），芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用。
图16：示出根据实验方案n°2（由纳洛酮促使的OIH），舒芬太尼（阿片类药物受体激动剂）和化合物n°63（σ拮抗剂）的作用。
发明详述
在本发明的内容中，下述的术语具有在下文中详细说明的含义。
“烷基”是指由1至12个碳原子组成的直链或支链的烃链基团，不含有不饱和键，并且通过单键连接到该分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可以任选地由一个或多个取代基来取代，例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等。优选的烷基基团具有1至6个碳原子。如果通过芳基取代，那么其相应于“芳基烷基”基团，例如苯甲基或苯乙基。如果通过杂环基取代，那么其相应于“杂环烷基”基团。
“烯基”是指由2至12个碳原子组成的直链或支链的烃链基团，含有至少一个不饱和键，并且其通过单键连接到该分子的其余部分。烯基基团可以任选地由一个或多个取代基来取代，例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等。优选的烯基基团具有2至6个碳原子。
“环烷基”是指稳定的3至10元单环或双环基团，其为饱和的或者部分饱和的，并且其仅由碳和氢原子构成，例如环己基或金刚烷基。除非在本说明书中另作具体说明，术语“环烷基”意图包括任选地由一个或多个取代基取代的环烷基基团，所述取代基例如为烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。
“芳基”是指单芳环或多芳环基团，包括包含分离的和/或稠合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团包含1至3个分离环或稠环以及6至约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。所述的芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等。
“杂环基”是指稳定的3到15元环基团，其由碳原子和1至5个杂原子组成，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组，优选为具有一个或多个杂原子的4至8元环，更优选为具有一个或多个杂原子的5或6元环。其可以是芳香族的或者是非芳香族的。出于本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环体系；并且杂环基团中的氮、氧或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基团可以是部分或者完全饱和的或芳香族的。这样的杂环的例子包括但不限于：吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉、吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”是指通式为-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“氨基”是指通式为-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，任选地被季铵化，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。
“卤元素”、“卤素”或者“卤”是指溴、氯、碘或氟。
在这里提及的本发明化合物中的取代基团是指特定的一部分，其可以在一个或多个有效位置点上由一个或多个合适的基团取代，例如为氟、氯、溴和碘的卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，例如C1-6烷酰基基团，如酰基等；羧酰氨基；烷基基团，包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子并且更优选为1至3个碳原子的基团；烯基和炔基基团，包括具有一个或多个不饱和键以及2至约12个碳或2至约6个碳原子的基团；烷氧基，具有一个或多个氧键以及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键以及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分；烷基亚磺酰基，包括那些具有一个或多个亚磺酰键以及1到约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基，包括那些具有一个或多个磺酰键以及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨基烷基基团，例如具有一个或多个N原子以及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；羧基芳基，具有6个或更多个碳原子，尤其是苯基或萘基；芳烷基，例如苯甲基。除非另有说明，任选的取代基团可以在该基团的每个可取代的位置具有取代基，并且每个取代独立于其它取代。
术语“盐”必须被理解为根据本发明使用的任意形式的活性化合物，其中所述化合物为离子形式或者是带有电荷的并且与抗衡离子（阳离子或阴离子）结合或者在溶液中。该定义还包括季铵盐以及活性分子与其它分子以及离子的络合物，特别是通过离子相互作用形成的络合物。该定义特别地包括生理学上可接受的盐；该术语必须被理解为等同于“药理学上可接受的盐”或者“药物学上可接受的盐”。
本发明内容中的术语“药物学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗、应用或使用时，特别是在人体和/或哺乳动物中使用时，任何生理学上耐受的盐（通常是指其为非毒性的，特别为抗衡离子的结果）。这些生理学上可接受的盐可以利用阳离子或碱形成，并且在本发明内容中被理解为通过至少一种根据本发明使用的化合物-通常为酸（去质子化的）形成的盐，例如阴离子和至少一种生理学上耐受的阳离子、优选无机的来形成，特别是当使用于人体和/或哺乳动物时。利用碱金属和碱土金属以及利用氨基阳离子（NH4 +）形成的盐为特别优选的。优选的盐为与（一）或（二）钠、（一）或（二）钾、镁或钙形成的盐。这些生理学上可接受的盐还可以与阴离子或酸形成，并且在本发明内容中被理解为由至少一种根据本发明使用的化合物（通常为质子化的，例如在氮中）形成的盐，例如阳离子和至少一种生理学上耐受的阴离子，特别是当用于人体和/或哺乳动物中时。在本发明内容中，该定义特别地包括由生理学上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理学上耐受的有机或无机酸形成的盐，特别是当用于人体和/或哺乳动物中时。这种类型的盐的例子有：由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应当被理解为是指根据本发明的任意形式的活性化合物，其中所述化合物通过非共价键连接至另一分子（通常为极性溶剂），特别地包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水合物。
作为σ配体的药物前体的任意化合物，特别是通式（I）化合物的药物前体，也落入本发明范围内。术语“药物前体”以其广义的含义使用，并且包含在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。药物前体的例子包括但不限于通式I化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的药物前体为羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常由存在于分子上的任意羧酸部分的酯化来形成。药物前体典型地可以使用已知方法来制备，例如由Burger“Medicinal Chemistry andDrug Discovery6th ed.（Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley），“Designand Applications of Prodrugs”（H.Bundgaard ed.,1985,HarwoodAcademic Publishers）和Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug designand Discovery”Taylor&Francis（2002年4月）所描述的那些方法。
在此涉及的任意化合物是指这些特定的化合物以及某种变形或形式。特别地，在此涉及的化合物可以具有不对称中心，并由此存在不同的对映体或非对映体形式。因此，在此涉及的任意给出的化合物是指任一外消旋体、一个或多个对映体形式、一个或多个非对映体形式、及其混合物。同样地，有关的双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此，在某些情况下，该分子可以存在（E）-异构体或（Z）-异构体（反式和顺式异构体）。如果该分子中含有多个双键，那么每个双键将具有其自身的立体异构，其可以相同于或不同于该分子的其它双键的立体异构。此外，在此涉及的化合物可以阻转异构体存在。所有立体异构体，包括在此涉及的化合物的对映异构体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体，及其混合物，均属于本发明的范围。
此外，在此涉及的任何化合物都可以互变异构体存在。特别地，术语互变异构体是指平衡存在的化合物的两个或多个结构异构体中的一个，并且易于从一个异构体形式转化成另一个。常见的互变异构体对为胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物还包括同位素标记的形式，即区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有当前结构，但至少一个氢原子被氘或氚取代，或者至少一个碳原子被13C-或14C-富集的碳所取代，或至少一个氮原子被15N-富集的氮所取代的化合物，其均落入本发明范围内。
σ配体，特别是通式（Ⅰ）的化合物或其盐或溶剂化物优选为药物学上可接受的或基本上纯净的形式。药物学上可接受的形式是指，尤其地，具有药物学上可接受的纯度水平，其不包括正常的药物添加剂，如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的材料。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方式中，通式（Ⅰ）的化合物，或其盐、溶剂化物或药物前体的纯度高于95%。
正如前面所提到的，术语“药物学上可接受的盐、溶剂化物、药物前体”是指能够给予接受者的任何的盐、溶剂化物、或任何其他化合物，其能够提供（直接地或间接地）如本文所述的化合物。然而，可以理解，非药物学上可接受的盐、溶剂化物和药物前体也属于本发明范围，因为这些可用于制备药物学上可接受的盐、溶剂化物和药物前体。所述盐、溶剂化物和药物前体的制备可通过本领域已知的方法进行。
在此使用的，术语“治疗”包括消除、除去、逆转、缓解、改进或控制阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）。
在此使用的，术语“预防指的是在疾病发作之前，治疗以避免、最小化或阻碍疾病或症状的发作或发展的能力，在本文中所述疾病为阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）。
因此，总的来说，“治疗”或“预防”是指至少抑制或改善与使病人痛苦的病症相关的症状，其中，抑制和改善使用其广义含义，其是指至少是参数的量级的降低，例如与所治疗的病症相关的症状，如OIH。同样地，本发明的方法还包括这样的情况，其中所述的病症被完全抑制，例如防止其发生或令其停止，例如终止，从而使病人不再遭受所述病症。同样地，本发明方法包括预防和处理急性和慢性的OIH。
在这里所使用的，术语“σ配体”或“σ受体配体”是指结合至σ受体的任何化合物。如前所述，σ配体优选为σ受体拮抗剂，其为（中性）拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂的形式。
“激动剂”被定义为结合至受体并具有内在影响的化合物，并且因此当其与受体接触时增强受体的基础活性。
“拮抗剂”被定义为与激动剂或反向激动剂竞争以结合受体的化合物，由此阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。然而，拮抗剂（也被称为“中性”拮抗剂）对于基本受体活性没有影响。拮抗剂通过结合至受体的活性位点或者变构位点来介导其效应，或者它们可以在通常不参与受体活性生物调节的独特的结合位点相互作用。拮抗剂活性根据拮抗剂-受体络合物的寿命可以是可逆的或者不可逆的，其相应地取决于拮抗剂受体结合的性质。
“部分拮抗剂”被定义为与受体结合并产生拮抗剂响应的化合物；但是，部分拮抗剂不产生完全的拮抗剂响应。部分拮抗剂是弱拮抗剂，因此部分阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。
“反向激动剂”被定义为通过占据相同的受体而产生与激动剂相反的作用的化合物，并由此降低受体的基本活性（即由受体介导的信号传递）。这样的化合物还被认为是负拮抗剂。反向激动剂为用于受体的配体，相对于没有任何配体的基础状态，能够使受体适应非活性状态。因此，虽然拮抗剂可以抑制激动剂的活性，但是反向激动剂为在没有激动剂的情况下可以改变受体构象的配体。
在本申请中所使用的“σ受体”为已知的，并且使用如下引用进行定义：“这一结合位点表示不同于阿片类药物、NMDA、多巴胺能和其它已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质”（G.Ronsisvalle等，Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001)）。基于配体结合研究、解剖学分布和生物化学特性的药理学数据区分至少两种σ受体亚型（R.Quiron等,Trends Pharmacol.Sci.13,85-86(1992);M.L.Leitner,Eur.J.Pharmacol.259,65-69(1994);S.B.Hellewell和W.D.Bowen;Brain Res.527,244-253(1990)）（G.Ronsisvalle等，Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001)）。σ受体的蛋白质序列（西格玛1（σ1）和西格玛2（σ2））为本领域已知的（例如Prasad,P.D.等,J.Neurochem.70(2),443-451(1998)）。它们显示出对于各种镇痛剂（例如戊唑辛）的非常高的亲和力。
在本申请中所使用的“与σ受体结合的化合物”或“σ配体”被定义为对σ受体具有IC50值≤5000nM的化合物，更优选为≤1000nM，更优选为≤500nM。更优选地，所述IC50值≤250nM。更优选地，所述IC50值≤100nM。最优选地，所述IC50值≤50nM。半最大抑制浓度（IC50）用于测量化合物在抑制生物或生物化学功能上的有效性。所述IC50为竞争配体的浓度，其取代50%的特异性结合的放射性配体。此外，在本申请中所使用的表述“与σ受体结合的化合物”被定义为具有至少≥50％的取代，对于所述σ受体使用10nM的特异性的放射性配体进行取代（例如优选[3H]-(+)戊唑辛），由此所述σ受体可以是任意的σ受体亚型。优选地，所述的化合物与σ-1受体亚型结合。
与σ受体结合的化合物通常还是指σ配体，其在本领域中为已知的。它们中的许多包含在如上定义的“与σ受体结合的化合物”中。虽然σ配体有许多已知的用途，例如用于抗精神病药物、抗焦虑药、抗抑郁药、中风治疗、抗癫痫药以及许多其它适应症，包括抗偏头痛和普通疼痛，但是在本领域中并没有提及这些化合物可用于治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）。
表1列出了一些本领域已知的σ配体（即具有IC50≤5000nM）。其中的一些化合物可以与σ-1和/或σ-2受体结合。这些σ配体还包括它们各自的盐、碱和酸。
表1
Figure BDA00002816328700161
Figure BDA00002816328700171
Figure BDA00002816328700181
Figure BDA00002816328700201
Figure BDA00002816328700211
Figure BDA00002816328700221
Figure BDA00002816328700231
Figure BDA00002816328700241
Figure BDA00002816328700251
Figure BDA00002816328700261
Figure BDA00002816328700271
Figure BDA00002816328700281
Figure BDA00002816328700291
Figure BDA00002816328700301
优选地，上面的表格还包括还原的氟哌啶醇。还原的氟哌啶醇为人体内产生的氟哌啶醇的活性代谢产物，其显示出对σ-1受体的高亲和力（在低纳摩尔范围内），并在实验动物和人类细胞中产生σ-1受体的不可逆阻断。
制备给定的活性化合物的药物前体的已知方法的实施例为本领域技术人员已知的（例如Krogsgaard-Larsen等,Textbook of Drug design andDiscovery,Taylor&Francis(April2002)）。
在优选的实施方式中，本发明内容中的σ配体具有如上所述的通式（Ⅰ）。
在优选的实施方式中，通式（I）化合物中的R1选自H、-COR8和取代的或未取代的烷基。更优选地，R1选自H、甲基和乙酰基。更优选的实施方式是R1为H。
在另一优选的实施方式中，通式（I）化合物中的R2表示H或烷基，更优选为甲基。
在本发明的又一优选的实施方案中，通式（Ⅰ）化合物中的R3和R4位于苯基的间位和对位，并且优选地，它们分别选自卤素和取代或未取代的烷基。
在本发明的特别优选的实施方式中，通式（Ⅰ）化合物中的R3和R4与苯基一起形成任选地取代的稠环系统（例如，取代或未取代的芳基或取代的或未取代的芳香族或非芳香族杂环基团可以是稠合的），更优选为萘环系统。
在通式（Ⅰ）化合物中，其中n选自2、3、4的实施方式为本发明内容中优选的，更优选的n为2。
最后，在另一实施方式中优选的是，通式（Ⅰ）的化合物中R5和R6分别为C1-6烷基，或者与它们所连接的氮原子共同形成取代的或未取代的杂环基团，特别是选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的基团。更优选地，R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
在本发明的优选变体中，通式（I）的σ配体选自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶
[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[45]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉
[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶
[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺
[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺
[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉
[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮
[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮
[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
或其药物学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物。
在本发明更优选的变体中，通式（I）的σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉。该特定的化合物在本发明的实施例中被指定为化合物63。
根据先前的申请WO2006/021462中公开的内容，可以制备通式（I）的化合物以及其盐或溶剂化物。
如前所述，本发明一方面涉及如上所定义的σ配体的应用，其用于制备预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的OIH的药物。
根据IASP，“痛觉过敏”被定义为“对于正常疼痛的刺激的增强反应”（IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),211）。
正如前面所提到的，阿片类药物诱导的痛觉过敏或阿片类药物诱导的异常疼痛敏感性是与阿片类药物如吗啡、氢可酮、瑞芬太尼、羟考酮或美沙酮的使用相关的现象。服用阿片类药物的个体会发展为对于伤害性刺激具有增强的敏感性，甚至演变为对于之前的非伤害性刺激（异常性疼痛）的疼痛反应。一些研究表明，这种作用不仅发生在长期使用阿片类药物之后，而且在仅单次高剂量的使用阿片类药物之后也会发生。虽然耐受性和阿片类药物诱导的痛觉过敏均会导致对于剂量递增的相似需求，但它们是由两种截然不同的机制所引起的。相似的净效应使得这两种现象在临床上很难区分。在长期阿片类药物治疗下，特定的个体对于剂量递增的需求可能是由于耐受性（镇痛机制的脱敏作用），阿片类药物诱导的痛觉过敏（早期痛觉机制的敏化作用），或两者的组合。确定痛觉过敏的发展具有重要的临床意义，因为接受阿片类药物以缓解疼痛的患者可能会由于治疗反而遭受更多的痛苦。然而，虽然增加阿片类药物的剂量是克服耐受性的有效方法，但是这样做以弥补阿片类药物诱导的痛觉过敏可能会由于增强对于疼痛的敏感性而恶化病人的情况，同时增强了生理依赖性。如果个体由于长期疼痛症状而服用阿片类药物，并且尽管增加剂量也不能获得有效的疼痛缓解，那么他们可能在遭受阿片类药物诱导的痛觉过敏。
本发明还涉及同时、单独或顺序施用至少一种如上定义的σ配体和至少一种阿片类药物或鸦片制剂化合物的组合，其用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。本发明范围内的与阿片类药物受体结合的化合物包括：天然鸦片制剂，如吗啡、可待因和蒂巴因；半合成的鸦片制剂，衍生自天然阿片类药物，如氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、二氢去氧吗啡、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰基吗啡、苄基吗啡和乙基吗啡；全合成的阿片类药物，如芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多和丙氧芬；以及在体内自然生成的内源性阿片肽，如内啡肽、脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽及其类似物。优选地，根据本发明的组合包括吗啡或其类似物。
本发明的组合物可以与至少一种药物学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂配制，以便同时、单独或者顺序施用。这意味着两种活性化合物的组合可以按照如下给药：
a）作为相同的药物制剂的一部分的组合，所述的两种活性化合物总是同时被给药。
b）作为两个单元的组合，每个单元具有活性物质中的一个，具有同时、顺序或者单独施用的可能性。在一个具体的实施方式中，σ配体相对于阿片类药物或者鸦片制剂独立地给药（即，在两个单元中），但是是在同一时间内。在另一具体的实施方式中，首先施用σ配体，然后单独地或者按顺序地施用阿片类药物或者鸦片制剂。在还一具体的实施方式中，首先施用阿片类药物或鸦片制剂，然后单独地或者顺序地施用如所定义的σ配体。
根据本发明的药物组合物（即包括至少一种σ配体的组合物，或者包括至少一种σ配体和至少一种阿片类药物或鸦片制剂化合物的组合物）的辅料或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂(例如糖)、抗氧化剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、助流剂和/或粘着剂。在栓剂的情况下，其可能是指用于肠胃外施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅料和/或添加剂以及所使用的用量的选择将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物组合物可以适合于任何形式的给药，其可以是口服的或肠胃外的，例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉内给药。因此，根据本发明的制剂可以适合于局部或全身施用，特别是用于真皮、经皮、皮下、肌内、关节内、腹膜内、静脉内、动脉内、膀胱内、骨内、海绵体内、肺、口腔、舌下、眼、玻璃体内、鼻内、经皮、直肠、阴道、口服、硬膜外、鞘内、心室内、大脑内、脑室内、脑池内、脊柱内、髓周、颅内、通过具有或者不具有泵设备的针头或导管的输送、或其它施用路径。
用于口服应用的合适的制剂是片剂、丸剂、囊片、凝胶胶囊、口香糖、胶囊、颗粒、滴剂或糖浆剂。
用于肠道外应用的合适的制剂是溶液、悬浮液、可复水的干燥制剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明的组合物可以配制成溶解形式的沉淀或贴片，以用于经皮应用。
皮肤应用包括软膏，凝胶，乳膏，乳液，悬浮液或乳剂。
直肠应用的合适形式是通过栓剂。
此外，该组合物可以以适用于每天、每周或每月给药一次的形式存在。
因此，本发明另一方面提供一种治疗病人，特别是罹患与阿片类药物疗法相关的OIH的人的方法，其包括给需要这样的治疗或预防的病人施用治疗有效量的如上定义的σ配体。
在某些实施方式中，痛觉过敏被抑制、改善和/或预防。在某些实施方式中，可以在可能导致痛觉过敏的活动、即阿片类药物给药之前施用σ配体。例如，制剂可以在可能导致痛觉过敏的活动之前、即在阿片类药物给药之前的30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、24小时或者更长时间，如1天、数天，或者甚至一个星期、两个星期、三个星期，或更早之前给药。在其它实施方式中，σ配体可以在阿片类药物的给药期间和/或给药之后来施用。在某些情况下，σ配体在阿片类药物给药之后的1小时，2小时，3小时，4小时，6小时，8小时，12小时，24小时，30小时，36小时，或更长的时间之后给药。
在本发明的一个实施方式中，优选σ配体以治疗有效量来使用。医生将决定当前治疗剂的最合适剂量，该最合适的剂量将根据给药形式和选择的具体化合物而变化，而且，其将根据接受治疗的患者、患者的年龄、治疗的病症的种类而变化。医生通常希望开始治疗时使用实际上小于该化合物的最优剂量的小剂量，并且小幅地增加剂量直至达到该情况下的最优效果。当该组合物为口服给药时，将需要更大用量的活性试剂，以产生与较小用量的肠胃外给药相同的效果。所述化合物以与可比较的治疗剂相同的方式起作用，并且剂量水平与通常采用的其它治疗剂的剂量水平处于相同的数量级。
例如，必须向患者给药的剂量制度将取决于患者的体重、施用的类型、症状和疾病的严重程度。优选的剂量制度包括施用根据本发明的化合物的范围为0.01至300mg/kg，更优选0.01至100mg/kg，并且最优选0.01至50mg/kg。
下面的实施例仅用于说明本发明的某些实施方式，不应被视为以任何方式对本发明进行限制。
实施例
实施例1.合成4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉（化合物63）及其盐酸盐
化合物63 化合物63·HCl
化合物63可以按照在先前的申请WO2006/021462中所公开的方法进行制备。其盐酸盐可以根据以下步骤来获得：
化合物63（6.39g）溶解于HCl饱和的乙醇中，随后搅拌该混合物数分钟，并蒸发至干燥。将残余物从异丙醇中结晶。第一次结晶的母液通过浓缩进行第二次结晶。两次结晶共获得5.24g（63％）相应的盐酸盐（熔点=197-199°C）。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J=2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC纯度：99.8%。
实施例2：调节在手术过的（足底切口）单纯的大鼠中由阿片类药物的给药引起的机械致敏作用：σ拮抗剂的效果
足底切口手术
切口疼痛模型根据Brennan等（1996）。使用3%的兽用异氟烷，并采用Ohmeda蒸发器在麻醉室中进行大鼠的麻醉诱导。在手术过程中通过将异氟烷蒸汽对准动物的口鼻的试管来保持麻醉。一旦大鼠被麻醉，就以俯卧位使大鼠平躺并且使用酒精清洁它们的右后爪。
然后，使用解剖刀在后爪上制造约10mm的皮肤切口，从离足跟约5mm的位置开始并朝脚趾方向延伸。定位筋膜并通过弯口剪提升肌肉，并制造约5毫米的纵向切口，从而原始的肌肉和插入物保持完整。因此，表面的（皮肤）和深层的（肌肉）组织及神经均受到伤害。爪子的皮肤利用具有丝线（breaded silk）（3.0）的缝合针进行缝合，并且利用碘化的聚维酮清洁伤口。
行为测试
使用von Frey细丝测试机械异常性疼痛：将动物置于高架表面上的甲基丙烯酸酯缸中，金属网地板被穿孔以施加所述细丝。在缸内约30分钟的适应期之后，刺激两个后爪（受伤的和非受伤的爪，非受伤的爪作为对照），开始使用最低强度的细丝（0.4g），然后达到15g细丝。动物对疼痛的反应通过爪的缩回来显示，所述爪的缩回为由细丝引起的疼痛刺激的结果。记录下引发爪缩回的压力（以g表示的力）阈值。
实验方案1：对手术大鼠的共同给药研究
阿片类药物（吗啡、瑞芬太尼、芬太尼或舒芬太尼）和σ拮抗剂（化合物63或BD-1063）对手术大鼠的作用在以下共治疗案例中进行评价：所述阿片类药物通过腹腔内途径以三次连续给药来施用：在手术时，术后15分钟和术后30分钟。σ拮抗剂仅在手术前30分钟（案例1）或手术后30分钟（案例2）施用一次。图1为示意图，其示出实验方案n°1所附的两个方案的时间进程。
瑞芬太尼的每次给药的剂量为每次0.066mg/kg（共0.2mg/kg）。吗啡的剂量为每次3.3mg/kg（共10mg/kg）。芬太尼的每次给药的剂量为每次0.16mg/kg（共0.48mg/kg）。舒芬太尼的每次给药的剂量为每次0.05mg/kg（共0.15mg/kg）。用于西格玛拮抗剂（BD-1063和化合物63）的单次给药的剂量为20、40和80mg/kg。
机械性异常疼痛的评估在手术后的4、24、48、72和96小时进行。当评估化合物63和阿片类药物的共同给药时，其它的评估在手术后的第5、6、7和8天进行。其结果在图2-5和图10-11中示出。
正如预期的，足底切口手术产生机械致敏作用阈值的显著降低，如利用Von Frey细丝应用（触觉异常性疼痛2天；图2-5）对对照鼠（赋形剂组）所测量的，在第3-4天几乎恢复它们的正常阈值。阿片类药物的施用（在图2和3中为瑞芬太尼；在图4和图5中为吗啡；在图10中为芬太尼；在图11中为舒芬太尼）在手术后4个小时开始诱发镇痛效果。但是，镇痛效果在24小时后消失，并且爪缩回的连续每日测量表明相关于赋形剂处理的触觉异常性疼痛（即OIH）的增强在第3天到第6-7天是明显的。
在围手术期的第0天给药20mg/kg的化合物n°63显著地降低了由围手术期瑞芬太尼（图2和3）、吗啡（图4）、芬太尼（图10）和舒芬太尼（图11）的给药引发的异常性疼痛的增强。此外，40和80mg/kg的化合物n°63还剂量依赖性地抑制了由手术引发的机械致敏作用阈值的降低。
在围手术期的第0天给药80mg/kg的BD-1063显著降低了围手术期吗啡的给药引起的异常性疼痛的增强（图5）。
总之，该实验方法所获得的数据（围手术期的σ配体和阿片类药物的共同给药）表明σ配体能够防止OIH的发展。
实验方案2：由纳洛酮促使的OIH
在先前的研究（实验方案1）中，已经显示出围手术期吗啡、芬太尼、舒芬太尼或瑞芬太尼的围手术期给药增加术后疼痛（痛觉过敏）的程度和持续时间。与此相反，化合物n°63的共同给药剂量依赖性地抑制了OIH的发展。为了进一步研究对OIH的作用，通过施用纳洛酮对这些阿片类药物治疗的大鼠的机械阈值进行评估，因为纳洛酮促使的阿片类药物节制与伤害性刺激（痛觉过敏）的反射性反应的增强相关。
因此，当在阿片类药物或共同给药治疗之后（21天后）大鼠恢复它们的给药前疼痛阈值时，通过使用von Frey细丝测量缩回响应对纳洛酮促使大鼠痛觉过敏的能力进行测试。图12为示意图，其示出实验方案n°2的时间进程。
吗啡、瑞芬太尼、芬太尼和舒芬太尼的长期持续作用与化合物n°63共同给药的作用对于阿片类药物的药理效应根据该方案进行研究。特别地，治疗方案如下：从足底切口时开始，每15分钟注射吗啡（3.3mg/kg）、瑞芬太尼（0.2mg/kg）、芬太尼（0.16mg/kg）、舒芬太尼（0.05mg/kg）或赋形剂三次。单次注射的化合物n°63与最后剂量的阿片类药物共同给药。这些实验结束时，在第21天，所有大鼠均接收纳洛酮注射（2mg/kg），并在1、24和48小时后测量疼痛阈值（参见图13-16）。
如在实验方案1中所示，阿片类药物给药10天后，疼痛阈值恢复至基础。在第21天（在动物完全恢复它们的给药前疼痛阈值11天后）纳洛酮的注射引发低于基础值的疼痛阈值的显著下降。另一方面，在赋形剂生理盐水处理的大鼠中没有观察到纳洛酮的显著作用。此外，当在第21天给已经与80mg/kg的化合物n°63共同给药的阿片类药物治疗的大鼠注射纳洛酮时，纳洛酮也无法促使痛觉过敏（20和40mg/kg产生纳洛酮促使的痛觉过敏的减轻）（参见图13-16）。
实验方案3：单纯的大鼠的共同给药研究。
阿片类药物（吗啡或瑞芬太尼）和σ拮抗剂（化合物63或BD-1063）在单纯的大鼠中的作用通过同时在腹膜内给药的共同治疗方案进行评价（图6）。
对单纯的大鼠施用0.3mg/kg的瑞芬太尼或10mg/kg的吗啡。BD-1063或化合物n°63的剂量为20、40和80mg/kg。
机械性异常疼痛的评估在手术后4、24、48和72小时进行。结果在图7-9中示出。
单纯的大鼠的阿片类药物的给药在24小时后产生机械阈值的显著降低（即OIH），如利用von Frey细丝应用所测量的（触觉异常性疼痛2天；图7-9）。三天后大鼠恢复其正常阈值。
化合物n°63的共同给药剂量依赖性地降低由瑞芬太尼给药引发的异常性疼痛的增强（图7）。
BD-1063的共同给药也降低了由瑞芬太尼（图8）和吗啡（图9）的给药引发的异常性疼痛的增强。
总之，根据该实验方法获得的数据（σ配体和阿片类药物对单纯的大鼠的共同给药）表明阿片类药物引发OIH，其在阿片类药物给药1-2天之后是明显的，并且σ配体的共同给药防止OIH的发展。

Claims (12)

1.一种σ配体，用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。
2.根据权利要求1所述的σ配体，其中所述σ配体选自由σ受体拮抗剂组成的组，优选地选自中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂。
3.根据前述任一项权利要求所述的σ配体，具有通式（I）：
Figure 201180038322X100001DEST_PATH_IMAGE002
（I）
其中
R1选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
R3和R4分别选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组，或者它们共同形成任选的取代的稠环系统；
R5和R6分别选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9和卤素组成的组，或者与它们所连接的氮原子共同形成取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
t为1、2或3；
R8和R9分别选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和卤素；
或者其药物学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的σ配体，其中R1选自H、-COR8和取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求3或4所述的σ配体，其中R2为H或烷基。
6.根据权利要求3至5任一项所述的σ配体，其中R3和R4共同形成稠萘环系统。
7.根据权利要求3至6任一项所述的σ配体，其中R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
8.根据前述任一项权利要求所述的σ配体，其选自如下构成的组：
4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
乙基 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐，
1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，
1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，
4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮，
2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， 
2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基] N,N-二乙基乙胺，
1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
(2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉，
1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， 
1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 
4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺， 
N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，
4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺，
4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，
1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，
4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，
1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 
5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
或其药物学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物。
9.根据权利要求3至8任一项所述的σ配体，其中所述σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，或其药物学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的σ配体，其中所述σ配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2 -基)-1H-吡唑-3 -基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
11.至少一种如前述任一项权利要求中所定义的σ配体和至少一种阿片类药物或鸦片制剂化合物的组合物，用于同时、单独或者顺序地施用，用以预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。
12.一种治疗罹患与阿片类药物疗法相关的OIH的病人的方法，包括给需要这种治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ配体。
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