DE202007019385U1

DE202007019385U1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Clopidogrel

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Publication number: DE202007019385U1
Application number: DE202007019385U
Authority: DE
Original assignee: Acino Pharma AG
Current assignee: Acino Pharma AG
Priority date: 2006-09-16
Filing date: 2007-09-17
Publication date: 2012-03-29
Anticipated expiration: 2017-09-18
Also published as: CA2663311A1; NZ575153A; RU2009114206A; WO2008031623A1; PT2068838E; NO20091467L; EP2068838A1; EP1900358A1; ES2384740T3; ATE552826T1; MX2009002356A; US20090270448A1; AU2007296854A1; DK2068838T3; EP2359810A2; IL197089A0; EP2068838B1; PL2068838T3

Abstract

Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Schmelzgranulat, das eine Dispersion eines Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand darstellt, umfassend als pharmazeutisch wirksame Verbindung Clopidogrel-Besilat oder Clopidogrel-Hydrochlorid.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Clopidogrel ist Methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-acetat (= d-Enantiomer) mit der folgenden Formel:
Es wird in Form seines Bisulfates von Sanofi unter dem Handelsnamen PLAVIX^® (INN: Clopidogrel-Bisulfat) unter anderem als Thrombozytenaggregationshemmer vermarktet.
Die racemische Form von Clopidogrel mit der Formel
in der das C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sowohl in der (R)- als auch (S)-Konfiguration ist, und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in der US 4,529,596 und der EP 099 802 beschrieben.
Das rechtsdrehende Enantiomer (= d-Enantiomer) von Methyl-alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thieno-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-acetat und einige seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie insbesondere sein Bisulfat, sind in der US 4,847,265 und der EP 0 281 459 beschrieben.
Gemäß der US 4,847,265 haben viele Clopidogrel-Salze den Nachteil, dass sie hygroskopisch und im industriellen Maßstab schwierig zu handhaben sind und sich deren Reinigung als schwierig erwiesen hat. Die EP 1 310 245 erwähnt, dass Magnesiumstearat als Schmierstoff zusammen mit Clopidogrel nicht verwendet werden soll, da es im Allgemeinen eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel-Bisulphat und Magnesiumstearat gibt, die eine Zersetzung und Instabilität von Magnesiumstearat-haltigen Clopidogrel-Tabletten bewirkt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun überraschend festgestellt, wie der oben erwähnte Nachteil überwunden werden kann. Gemäß der vorliegenden Erfindung können Clopidogrel und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in Schmelzgranulate umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stabilisiert werden.
Wie in der detaillierten Beschreibung der Experimente nachfolgend gezeigt, ist die stabilisierende Wirkung der Schmelzgranulat-Zusammensetzungen derart ausgeprägt, dass sie die Verwendung auch solcher pharmazeutisch annehmbarer Clopidogrel-Säureadditionssalze ermöglicht, die in der US 4,847,265 als ungeeignet beschrieben wurden, z. B. das Salz mit Benzolsulfonsäure, d. h. das Besilat. Noch überraschender ist die stabilisierende Wirkung der Schmelzgranulat-Zusammensetzungen insbesondere bei Clopidogrel-Salzchargen schlechter Qualität ausgeprägt. Dies ist insbesondere für Salze wertvoll, deren Reinigung sich als schwierig erweist. Wie zum Beispiel aus Tabelle 2 in Beispiel 10 ersichtlich, enthält Clopidogrel-Hydrochlorid nach Lagerung für 30 Tage bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit fast doppelt so viel Verunreinigungen wie das in den Schmelzgranulaten der vorliegenden Erfindung stabilisierte Clopidogrel-Hydrochlorid. Daher verringert die Bildung der Schmelzgranulate der vorliegenden Erfindung überraschenderweise deutlich die Zersetzung von Clopidogrel und seiner Salze bei Lagerung.
Die Clopidogrel-Säureadditionssalze, die gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden können, sind solche mit pharmazeutisch annehmbaren mineralischen oder organischen Säuren, die in der Pharmazie klassisch verwendet werden. Geeignete Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, oder Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; oder geeignete organische Säuren, zum Beispiel geeignete aliphatische Säuren, wie aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, Hydroxyalkan- oder Hydroxyalkandisäuren, z. B. Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, 2-Hydroxypropan-, 2-Oxopropan-, Ethandi-, Propandi-, Butandi-, (Z)-2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi- oder 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure; phenylsubstituierte Alkansäuren; oder geeignete aromatische Säuren, wie 2-Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure; oder geeignete Sulfonsäuren, wie Alkansulfonsäuren, z. B. Methansulfon- oder Ethansulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfon- oder 4-Methylbenzolsulfonsäure; oder Cyclohexansulfaminsäure. Bevorzugte Säuren sind z. B. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig-, Benzoe-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Wein-, Gentisin-, 2,5-Dihydroxybenzolsulfon(dobesilic), Methansulfon-, Ethansulfon-, Laurylsulfon- und para-Toluolsulfonsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und ganz besonders Benzolsulfonsäure.
Der Begriff ”pharmazeutisch annehmbares Salz”, wie hier verwendet, bezieht sich auf Salze, die bekanntlich nicht-toxisch sind und üblicherweise in der pharmazeutischen Literatur verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, beta-Hydroxybutyrat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glykolat, Heptanoat, Lactat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Bisulfat (Hydrogensulfat), Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat (Mesylat), Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat (Tosylat), Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid (Chlorid) und das Benzolsulfonat (Besilat).
Diese Salze werden auf eine standardmäßige Art und Weise hergestellt, beispielsweise durch Einwirkung der entsprechenden Säure auf die Clopidogrel-Base in Lösung in einem Lösungsmittel, aus dem sie spontan oder nach Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz ausfallen.
Der Begriff ”Schmelzgranulat”, wie hier verwendet, definiert eine Dispersion der wirksamen Verbindung in festem Zustand, d. h. des Clopidogrels oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, d. h. des ”Wirkstoffs”, in einem inerten oder pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einer Matrix, die durch ein Schmelz-(Fusions-)verfahren hergestellt wird. Die Dispersion der wirksamen Verbindung in einem festen Träger oder Verdünnungsmittel durch herkömmliches mechanisches Mischen fällt nicht unter die Definition dieses Begriffs.
Der Begriff ”pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe”, wie hier verwendet, definiert Hilfsstoffe, die der Schmelze oder später der Dispersion des Wirkstoffs in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand, d. h. dem Schmelzgranulat, z. B. zur Tablettierung, zugegeben werden können.
Der Begriff ”pharmazeutisch annehmbarer Träger”, wie hier verwendet, bezieht sich vorzugsweise auf geeignete Polyethylenglykole (PEGs), wie unten definiert. Weitere Träger, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen z. B. Compritol 888 ATO. Compritol [Marke] ist in The National Formulary (NF) als Glycerylbehenat und gemäß der Internationalen Nomenklatur für kosmetische Inhaltsstoffe [INCI] als Tribehenin bezeichnet. Es ist beispielsweise von der Firma Gattefosse erhältlich. Compritol ist eine Mischung von Glycerinestern mit C₁₆-C₂₂-Fettsäuren, hauptsächlich mit C₂₂-Fettsäure, d. h. Behensäure.
Polyethylenglykole, auch als Macrogole bezeichnet, werden durch Polymerisation von Ethylenoxid mit entweder Wasser, Monoethylenglykol oder Diethylenglykol unter alkalischer Katalyse hergestellt. Nach Erreichen des erwünschten Molekulargewichts (gemäß Viskositätsmessungen), wird die Reaktion durch Neutralisation des Katalysators mit einer Säure beendet. Das Ergebnis sind Moleküle mit der Struktur HO-[CH₂-CH₂-O]_n-H, worin n die Anzahl der Ethylenoxid-Einheiten ist.
Als Abkürzung für Polyethylenglykole wird der Begriff ”PEG” in Kombination mit einem zahlenmäßigen Wert verwendet, der in der pharmazeutischen Industrie das mittlere Molekulargewicht angibt. Leider verwenden die verschiedenen Arzneibücher eine unterschiedliche Nomenklatur für einige PEG-Molekulargewichte. Die hier zitierten Molekulargewichte sind gemäß des Europäischen (2002) und des US-Arzneibuchs. Die Härte von PEGs steigt mit zunehmendem Molekulargewicht, wobei jedoch der Schmelzbereich nur bis zu einem Maximalwert von etwa 60°C geht. Die wichtigste Eigenschaft aller PEGs ist ihre Löslichkeit in Wasser. Die niederen PEGs bis zu einem Molekulargewicht unter etwa 2000 sind hygroskopisch. PEGs können zum Beispiel von der Firma Clariant, Schweiz bezogen werden. Geeignete PEGs zur Herstellung von Schmelzgranulaten gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen ein Molekulargewicht von etwa 1500 bis 35000. Bevorzugt sind PEGs mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis 20000, insbesondere von etwa 4000 bis 20000, weiter insbesondere von etwa 4000 bis 10000, z. B. 6000.
In diesem Sinne stellt die vorliegende Erfindung ein Schmelzgranulat, d. h. eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dispersion des Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand, bereit, wobei das Schmelzgranulat eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, d. h. Clopidogrel, mindestens einen Trägerstoff und wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst.
Gewöhnlich verläuft das allgemeine Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion über ein Fusionsverfahren, wobei ein pharmazeutisch annehmbarer Träger mit dem Wirkstoff gemischt wird, um eine innige Mischung zu erhalten. Die Mischung wird bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt, wodurch eine Schmelze entsteht. Jedoch wird die Mischung bis ausreichend unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, d. h. des Clopidogrels, erhitzt, um jedwede Zersetzung der Verbindung zu vermeiden. Die geschmolzene Mischung wird dann schnell gekühlt, um eine erstarrte Masse bereitzustellen, die anschließend zur Herstellung eines Pulvers gemahlen werden kann.
Alternativ kann der pharmazeutisch annehmbare Träger bis zum geschmolzenen Zustand erhitzt werden, bei dem der Wirkstoff dem geschmolzenen Träger oder umgekehrt unter Rühren oder Mischen, z. B. in einem Mischer mit hoher Scherung, wie einem Diosna-Mischer, zugegeben werden kann, wodurch eine geschmolzene homogene Schmelze entsteht. Vorzugsweise wird der geschmolzene Träger dem Wirkstoff unter Rühren oder Mischen zugegeben.
Schließlich schreitet das Verfahren weiter, indem die geschmolzene homogene Schmelze unter Bildung einer Dispersion in festem Zustand gekühlt wird. Die Kühlung kann durch herkömmliche Verfahren oder gemäß dem bevorzugten Verfahren durch Schockkühlung bewerkstelligt werden, beispielsweise in einem Mischer mit hoher Scherung durch Zugabe von Trockeneis, d. h. festem Kohlenstoffdioxid, mit einer Temperatur von etwa –78°C, vorzugsweise in Form einer Art von Schnee (”Trockenschnee”), oder flüssiger Luft, vorzugsweise festem Kohlenstoffdioxid, zu der Dispersion, die daraufhin in viele kleine Teilchen zerbricht, die z. B. durch 1–2 mm gesiebt werden. Wenn die Kühlung langsam durchgeführt wird, ist die erhaltene mittlere Korngröße im Allgemeinen zu groß, so dass ein anschließendes Mahlen des Erzeugnisses erforderlich ist. Es war überraschend festzustellen, dass durch Zugabe von festem Kohlenstoffdioxid oder flüssiger Luft zu der Schmelze die erforderliche mittlere Korngröße ohne Destabilisierung des aktiven Erzeugnisses erhalten wurde.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form einer Dispersion einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung (Wirkstoff) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand in Form eines Schmelzgranulats, wobei das Schmelzgranulat eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, vorzugsweise Clopidogrel, mindestens einen Trägerstoff und wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst, ist herstellbar durch ein Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger mit einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung und wahlweise auch mit den pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen gemischt wird, um eine innige Mischung zu erhalten, wobei die erhaltene Mischung dann bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, wodurch eine Schmelze entsteht, wobei die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen, die wahlweise gemahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form einer Dispersion einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand in Form eines Schmelzgranulats, wobei das Schmelzgranulat eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, vorzugsweise Clopidogrel, mindestens einen Trägerstoff und wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst, ist auch herstellbar durch ein Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger, der wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung; der geschmolzene pharmazeutisch annehmbare Träger dann mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemischt wird, bis eine homogene Schmelze entsteht; die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen, die wahlweise gemahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen. Vorzugsweise wird der geschmolzene Träger unter Rühren oder Mischen zu dem Wirkstoff gegeben.
Die erhaltene Schmelze wird schnell gekühlt. Diese Kühlung schreitet weiter, indem die geschmolzene homogene Schmelze unter Bildung einer Dispersion in festem Zustand gekühlt wird. Die Kühlung kann durch herkömmliche Verfahren bewerkstelligt werden. Die Kühlung durch Schockkühlung ist jedoch bevorzugt, vorzugsweise in einem Mischer mit hoher Scherung, vorzugsweise durch Zugabe von Trockeneis, d. h. festem Kohlenstoffdioxid, mit einer Temperatur von etwa –78°C, vorzugsweise in Form einer Art von Schnee (”Trockenschnee”), oder flüssiger Luft, vorzugsweise festem Kohlenstoffdioxid, zu der Dispersion, die daraufhin schnell abkühlt und in viele kleine Teilchen zerbricht, die z. B. durch 1–2 mm gesiebt werden können.
Das Verhältnis des Wirkstoffs zu dem pharmazeutisch annehmbaren Träger kann über einen weiten Bereich variiert werden und hängt von der Konzentration des Wirkstoffs ab, die in der letztendlich verabreichten pharmazeutischen Darreichungsform erforderlich ist. Allerdings beträgt der bevorzugte Bereich des Wirkstoffs in der festen Dispersion etwa 10% bis 90% des Gesamtgewichts der festen Dispersion, beträgt stärker bevorzugt etwa 20% bis 90%, noch starker bevorzugt etwa 40% bis 90%, insbesondere etwa 50% bis 90%, z. B. 50, 60, 70 oder 80%, des Gesamtgewichts der Dispersion.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfassen Verdünnungsmittel bzw. Füllstoffe (z. B. Pharmatose^® DCL 11), Bindemittel, Sprengmittel (z. B. Explocel^®), Färbemittel, Aromastoffe, Schmierstoffe (z. B. Cutina^® HR, ein hydriertes Castoröl, oder z. B. Magnesiumstearat) und/oder Konservierungsmittel. Die Hilfsstoffe können der Schmelze oder später der Dispersion des Wirkstoffs in festem Zustand, z. B. zur Tablettierung bzw. Komprimierung zugegeben werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch herkömmliche Verfahren der Vermengung, wie Mischen, Abfüllen, Granulieren und Komprimieren formuliert werden.
Neben seiner Funktion als Träger für die wirksame Verbindung, wirken PEGs auch als Schmierstoffe und Bindemittel während der Verarbeitung zur Tablette und feste PEGs werden häufig auch in Tablettenbeschichtungen verwendet. Diese anderen Verwendungen von PEGs sind unterscheidbar und müssen klar von der Verwendung bei der Bildung von Schmelzgranulaten unterschieden werden.
Der Wirkstoff der Erfindung kann für die orale Verabreichung beispielsweise in Form von Tabletten, die beschichtet sein können, wie z. B. mit Zucker überzogen, oder Kapseln verfügbar gemacht werden.
Die Schmelzgranulate und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um warmblütige Tiere, einschließlich Säugetiere und Menschen, bei den gleichen Indikationen zu behandeln, die mit PLAVIX behandelt werden können, z. B. aufgrund seiner interessanten hemmenden Eigenschaften bei der Thrombozytenaggregation und seiner Wechselwirkung in dem Mechanismus der Bildung von arteriellen und venösen Thrombosen. Der Wirkstoff der Erfindung kann bei der Behandlung und Prävention von Blutplättchen-Störungen, einschließlich beispielsweise auch solcher, die durch extrakorporale Blutkreisläufe oder die Folge von Komplikationen bei Atherom bedingt sind, brauchbar verabreicht werden.
Hauptsächlich können die Schmelzgranulate der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Reduzierung atherothrombotischer Ereignisse im Fall von frischem Myokardinfarkt, frischem Schlaganfall, nachgewiesener peripherer arterieller Erkrankung und akutem Koronarsyndrom eingesetzt werden.
Die Zusammensetzung wird üblicherweise als Einheitsdosis-Zusammensetzung bereitgestellt, die 30 bis 100 mg, üblicherweise 60 bis 90 mg, vorzugsweise 75 mg Clopidogrel enthält. Eine solche Zusammensetzung wird normalerweise einmal täglich einem warmblütigen Tier, einschließlich eines Menschen, von etwa 70 kg Körpergewicht oder wie für PLAVIX empfohlen verabreicht. Wie üblich, hängt die genaue zu verabreichende Dosis unter anderem von Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung ab. Die Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom sollte mit einer einzelnen 300 mg Loading-Dosis von Clopidogrel begonnen und dann mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Darüber hinaus kann Aspirin und/oder Heparin verabreicht werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Abkürzungen:

UpM:

Umdrehungen pro Minute

s:

Sekunde(n)

Beispiel 1 (Schmelzgranulat, bestehend aus 10 Gew.-% PEG 6000 und 90% Clopidogrel-Besilat)
22,4 g PEG 6000 unter Verwendung einer Heizplatte schmelzen, bis es 80°C erreicht hat. 201,3 g Clopidogrel-Besilat in einem Mischer mit hoher Scherung vorlegen. Unter Rühren (400 UpM) das geschmolzene PEG in die Schüssel mit Clopidogrel gießen. 50 g Trockeneis (in Form von Trockenschnee) zugeben und die Geschwindigkeit auf 3000 UpM für 30 Sekunden erhöhen. Das resultierende Granulat hat eine Temperatur von etwa 15°C und wird durch 2,0 und 1,0 mm gesiebt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Clopidogrel-Besilat wird wie folgt hergestellt:
Schritt 1: Herstellung von Clopidogrel-Besilat
7 g (0,0228 mol) des rechtsdrehenden Methyl-alpha-5(4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thienopyridyl)-(2-chlorphenyl)-acetats (d. h. Clopidogrel in Form seiner freien Base) werden in 100 ml Diethylether gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 30 ml Diethylether mit 4,78 g (0,03 mol) wasserfreier Benzolsulfonsäure bei Raumtemperatur (d. h. bei 28°C–31°C) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmasse bei Raumtemperatur (28°C–31°C) für 14 Stunden gehalten. Der weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 50–60°C in einem Vakuumofen getrocknet, wonach 2,2 g Clopidogrel-Besilat in kristalliner Form erhalten werden (nach HPLC zu 99,82% rein); DSC: Beginn bei 127,45°C, Peak bei 135,69°C.
Beispiel 2 (Schmelzgranulat, bestehend aus 30% PEG 6000 und 70% Clopidogrel-Besilat)
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das vorstehende Schmelzgranulat aus 86,4 g Clopidogrel-Besilat, 201,3 g PEG 6000 und 80 g Trockenschnee erhalten.
Beispiel 3 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50% PEG 6000 und 50% Clopidogrel-Besilat)
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das vorstehende Schmelzgranulat aus 201,3 g Clopidogrel-Besilat und 201,3 g PEG 6000 erhalten, wobei zwischen 130 und 150 g Trockenschnee zugegeben werden und die Geschwindigkeit des Mischers auf 3000 UpM für 1 Minute erhöht wird.
Beispiel 4 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50% PEG 4000 und 50% Clopidogrel-Besilat)
201,3 g PEG 4000 unter Verwendung einer Heizplatte schmelzen, bis es 76°C erreicht hat. 201,3 g Clopidogrel-Besilat in einem Mischer mit hoher Scherung vorlegen. Unter Rühren (600 UpM) das geschmolzene PEG in die Schüssel mit dem Clopidogrel gießen. 150 g Trockeneis zugeben und die Geschwindigkeit auf 1800 UpM für 1 min erhöhen. Das resultierende Granulat hat eine Temperatur von 17,6°C und wird durch 2,00 und 1,0 mm gesiebt.
Beispiel 5 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50% PEG 20000 und 50% Clopidogrel-Besilat)
201,3 g PEG 20000 werden unter Verwendung einer Heizplatte geschmolzen, bis es 100°C erreicht hat. 201,3 g Clopidogrel-Besilat werden in einen Mischer mit hoher Scherung gegeben. Unter Rühren (400 UpM) wird das geschmolzene PEG in die Schüssel mit dem Clopidogrel gegossen. 50 g Trockeneis werden zugegeben und die Geschwindigkeit des Mischers wird auf 3000 UpM für 1 Minute erhöht. Das resultierende Granulat hat eine Temperatur von 15°C und wird durch 2,0 und 1,0 mm gesiebt.
Beispiel 6 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50 Gew.-% PEG 35000 und 50% Clopidogrel-Besilat)
201,3 g PEG 35000 unter Verwendung einer Heizplatte schmelzen, bis es 100°C erreicht hat. 201,3 g Clopidogrel-Besilat in einem Mischer mit hoher Scherung vorlegen. Unter Rühren (400 UpM) das geschmolzene PEG in die Schüssel mit dem Clopidogrel gießen. 100 g Trockeneis zugeben und die Geschwindigkeit auf 3000 UpM für 2 Minuten erhöhen. Das resultierende Granulat hat eine Temperatur von 30°C und wird durch 2,0 und 1,0 mm gesiebt.
Beispiel 7 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50 Gew.-% PEG 6000 und 50% Clopidogrel-Hydrochlorid)
10,0 g PEG 6000 unter Verwendung eines Wasserbades von 78°C schmelzen, bis es 74°C erreicht hat. 10,0 g Clopidogrel-Hydrochlorid in einem Mörser vorlegen. Unter manuellem Rühren das geschmolzene PEG in den Mörser mit dem Clopidogrel-Hydrochlorid gießen. Weitere 2 Minuten rühren, dann die entstandene Masse auf Raumtemperatur abkühlen lassen, bevor sie zerkleinert wird.
Beispiel 8 (Schmelzgranulat, bestehend aus 50 Gew.-% Compritol 888 ATO und 50% Clopidogrel-Hydrochlorid)
10,0 g Compritol 888 ATO unter Verwendung eines Wasserbades von 78°C schmelzen, bis es 74°C erreicht hat. 10,0 g Clopidogrel-Hydrochlorid in einem Mörser vorlegen. Unter manuellem Rühren das geschmolzene Compritol in den Mörser mit dem Clopidogrel gießen. Weitere 2 Minuten rühren, dann die entstandene Masse auf Raumtemperatur abkühlen lassen, bevor sie zerkleinert wird.
Beispiel 9 (Lagerstabilität von Clopidogrel-Besilat und dieses enthaltenden Schmelzgranulaten)
Die Lagerstabilität von Clopidogrel-Besilatsalz (CLO-Bes) wird im Vergleich zu dieses enthaltenden Schmelzgranulaten untersucht. Das hauptsächliche Zerfallsprodukt ist alpha-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-essigsäure, nachfolgend als ”ImpA” bezeichnet (ImpA ist gemäß USP 29 benannt und entspricht dem Hydrolyseprodukt von Clopidogrel). Darüber hinaus wird die Summe aller Verunreinigungen (”SumImp”) bestimmt. Sowohl ImpA als auch SumImp sind als Gewichtsprozent der Menge des Clopidogrel-Salzes zu Beginn des Experiments am Tag 0 ausgedrückt und werden unter Verwendung des nachstehend beschriebenen HPLC-Systems bestimmt.

In der nachstehenden Tabelle 1 bedeutet zum Beispiel der Begriff ”10% PEG 6000”, dass das Schmelzgranulat aus 10 Gew.-% PEG 6000 und 90 Gew.-% Clopidogrel-Besilat besteht, 30% PEG 6000 bedeutet, dass das Schmelzgranulat aus 30 Gew.-% PEG 6000 und 70 Gew.-% Clopidogrel-Besilat besteht, usw. Tabelle 1

Getestetes Material	Tag 0		Tag 15 bei 50°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit
Getestetes Material	ImpA [%]	SumImp [%]	ImpA [%]	SumImp [%]
CLO-Bes	0,09	0,24	0,34	0,52
10% PEG 6000	0,08	0,23	0,21	0,39
30% PEG 6000	0,09	0,24	0,19	0,36
50% PEG 6000	0,08	0,24	0,18	0,38
50% PEG 20000	0,09	0,25	0,19	0,38
50% PEG 35000	0,09	0,24	0,19	0,36

Wie aus der obigen Tabelle 1 ersichtlich ist, enthält Clopidogrel-Besilat (CLO-Bes) nach Lagerung für 15 Tage bei 50°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit im Durchschnitt etwa 79% (0,34/0,19 = 1,79) mehr von der Verunreinigung ImpA und etwa 41% (0,52/0,37 = 1,41) mehr Gesamtverunreinigungen SumImp als das in den vorstehend genannten Schmelzgranulaten stabilisierte Clopidogrel-Besilat. Die Werte von 0,19 und 0,37, die hier vorstehend in Klammern erwähnt und zur Berechnung verwendet werden, sind die Durchschnittswerte der Werte, die für die Granulate in den Spalten ImpA bzw. SumImp am Tag 15 aufgelistet sind.
Das vorstehend erwähnte HPLC-System ist wie folgt:
Instrumente und Betriebsbedingungen:

Säule: 250 mm × 4,6 mm Module-Cart QS Uptisphere HDO, 3 μm
Detektor: UV-Detektor oder DAD-Detektor
Eluent A: 0,01 M dibasisches Natriumphosphat, wässrige Lösung (1,78 g Na₂HPO₄·2H₂O/l), eingestellt auf pH 3,0 ± 0,05 mit Phosphorsäure 85%
Eluent B: Acetonitril
Mobile Phase: 35% Eluent A + 65% Eluent B

Gradient:

Minuten Eluent A [%] Eluent B [%]

0,00 75 25

0,10 65 35

1,50 65 35

11,50 35 65

40,00 20 80

50,00 20 80

51,00 75 25
Betriebsbedingungen:

Durchflussrate: 0,4 ml/min
Säulentemperatur: 20°C
Injektionsvolumen: 10 μl
Wellenlänge: 235 nm
Laufzeit: 65 min

Retentionszeit:

Verbindung	Retentionszeit [Minuten]	relative Retentionszeit (gg. Clopidogrel)
Benzolsulfonsäure	7,6	0,18
Verdünnungsmittel	8,6	0,21
Gradient	11,0	0,27
Verunreinigung A	12,3	0,30
Clopidogrel	41,3	1,00
Gradient	480	1,16

Herstellung von Referenz- und Probenlösungen:
Referenzlösung
Etwa 55,92 mg Clopidogrel-Besilat-Referenzsubstanz werden in einen 50 ml Messkolben eingewogen. 20 ml mobile Phase zugeben und in einem Ultraschallbad bei Raumtemperatur beschallen, bis die Substanz gelöst ist (etwa 5 min). Bis zur Marke mit mobiler Phase auffüllen. Die Konzentration von Clopidogrel-Besilat beträgt 0,75 mg/ml als freie Base. Zwei unabhängige Referenzlösungen werden hergestellt.
Probenlösung für 75 mg Tabletten
10 Tabletten einwiegen und sie quantitativ in einen 250 ml Messkolben übertragen. Lösen und bis zur Marke mit mobiler Phase auffüllen. 25,0 ml auf 100,0 ml mit mobiler Phase verdünnen. Durch ein 0,45 μm PTFE-Filter in ein HPLC-Fläschchen filtrieren. Die Konzentration von Clopidogrel beträgt 0,75 mg/ml als freie Base. Zwei unabhängige Probenlösungen werden hergestellt.
Beispiel 10 (Lagerstabilität von Clopidogrel-Hydrochlorid)

Die Stabilität bei Lagerung von Clopidogrel-Hydrochloridsalz (CLO-HCl) wurde im Vergleich zu dieses enthaltenden Schmelzgranulaten untersucht. Das hauptsächliche Zerfallsprodukt ist alpha-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-essigsäure, nachfolgend als ”ImpA” (Säureverunreinigung) bezeichnet. Darüber hinaus wird die Summe aller Verunreinigungen (”SumImp”) durch HPLC, analog wie vorstehend für Clopidogrel-Besilat beschrieben, bestimmt. Sowohl ImpA als auch SumImp sind als Gewichtsprozent der Menge des Clopidogrel-Salzes zu Beginn des Experiments am Tag 0 ausgedrückt. Die in der nachstehenden Tabelle 2 erwähnten Granulate, sind Schmelzgranulate, bestehend aus 50 Gew.-% PEG 6000 und 50% Clopidogrel-Hydrochlorid bzw. 50% Compritol 888 ATO und 50% Clopidogrel-Hydrochlorid. Tabelle 2

Getestetes Material	Tag 0		Tag 30 bei 40°C und 75 relativer Luftfeuchtigkeit
Getestetes Material	ImpA [%]	SumImp [%]	ImpA [%]	SumImp [%]
CLO-HCl	0,18	0,58	1,28	1,99
50% PEG 6000	0,13	0,49	0,65	1,03
50% Compritol	0,15	0,57	0,66	1,04

Wie aus der obigen Tabelle 2 ersichtlich ist, enthält Clopidogrel-Hydrochlorid (CLO-HCl) nach Lagerung für 30 Tage bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit im Durchschnitt etwa 95% (1,28/0,655 = 1,95) mehr von der Verunreinigung ImpA (d. h. fast doppelt so viel) und etwa 92% (1,99/1,035 = 1,92) mehr Gesamtverunreinigungen SumImp als das in den vorstehenden Schmelzgranulaten stabilisierte Clopidogrel-Hydrochlorid.
Beispiel 11 (Herstellung von Tabletten aus einem Schmelzgranulat, enthaltend 50 Gew.-% Clopidogrel-Besilat und 50 Gew.-% PEG 6000)
In einem ersten Schritt wird das Granulat mit den Hilfsstoffen gemischt, um die endgültige Mischung zu bilden. 44,74 g Granulat werden in einen Behälter gegeben. 26,74 g Avicel^® PH200 (mikrokristalline Cellulose), 3,80 g Plasdone^® XL (1-Ethenylpyrrolidin-2-on) und 0,72 g Cutina^® HR (hydriertes Castoröl) werden zugegeben. Der Behälter wird verschlossen und dann die Mischung für 10 Minuten gemischt, so dass sie homogen wird.
In einem zweiten Schritt wird die endgültige Mischung unter Verwendung von runden, bikonvexen 10 mm R9 Stempeln tablettiert. Jede Einheit hat eine Masse von 380 mg und wird tablettiert, so dass ihre Härte zwischen 80 und 100 N und ihre Dicke zwischen 5,4 und 6,0 mm beträgt.
Beispiel 12 (Herstellung von Tabletten, umfassend ein Schmelzgranulat, enthaltend 50 Gew.-% Clopidogrel-Besilat und 50 Gew.-% PEG 6000)

In analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, wobei entweder die Hilfsstoffe der Schmelze zugegeben werden können, um das Schmelzgranulat zu bilden, oder die Gesamtheit oder ein Teil der Hilfsstoffe dem Granulat zugegeben wird, das zu einer Tablette verpresst werden soll. Die Zusammensetzungen sind in Tabelle 3 angegeben. Die gemäß Beispiel 11 oder Beispiel 12 erhaltenen Tabletten werden dann mit einer Zusammensetzung beschichtet, wie in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 3

Komponenten	mg/Tablettenkern	mg/Tablettenkern
Clopidogrel-Besilat	111,85*	111,85*
PEG 6000	111,85	111,85
Avicel PH 200	112,50	112,50
Plasdone XL	40,00	40,00
Cutina HR	3,80	-,-
Magnesiumstearat	-,-	3,80
Gesamt	380,00	380,00

* entsprechend etwa 75 mg Clopidogrel-Base Tabelle 4

Beschichtungskomponenten pro Tablettenkern von 380,0 mg	mg
Ethocel STD 7 Premium	0,50
PEG 6000	3,30
Titandioxid	2,20
Isopropanol*	60,00
Gesamtes Beschichtungsmaterial auf dem Tablettenkern	600

* das Isopropanol wird verdampft

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, wobei entweder die Hilfsstoffe der Schmelze zugegeben werden können, um das Schmelzgranulat zu bilden, oder die Gesamtheit oder ein Teil der Hilfsstoffe dem Granulat zugegeben wird, das zu einer Tablette verpresst werden soll. Die Zusammensetzungen sind in Tabelle 5 angegeben. Die erhaltenen Tabletten werden dann mit einer Zusammensetzung beschichtet, wie in Tabelle 4 angegeben. Die Testergebnisse waren wie folgt: ImpA [%] am Tag 0: Null (kein ImpA); ImpA [%] am Tag 15 (50°C, 75% relative Luftfeuchtigkeit): 0,28. Tabelle 5

Komponenten	Funktion	mg Tablettenkern
Clopidogrel-Besilat	Wirkstoff	111,85*
PEG 20000	Granulierungsmittel	37,5
Pharmatose DCL 11	Füllstoff	206,05
Explocel	Sprengmittel	20,00
Magnesiumstearat	Schmierstoff	7,60
Hypromellose	Beschichtungsmittel	2,00
Titandioxid	Färbemittel	1,00

* entsprechend etwa 75 mg Clopidogrel-Base

Ferner werden folgende Aspekte der vorliegenden Erfindung angegeben:

1. Schmelzgranulat, umfassend Clopidogrel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Schmelzgranulat nach Aspekt 1, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Clopidogrel.
3. Schmelzgranulat nach Aspekt 1, umfassend Clopidogrel-Besilat oder Clopidogrel-Hydrochlorid.
4. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1–3, umfassend ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1500 bis 35000.
5. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1–3, umfassend ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 bis 10000.
6. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1–5, enthaltend 10 bis 90 Gew.-% Clopidogrel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1–5, enthaltend 10 bis 90 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Clopidogrel und (100 minus x) Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 2000 bis 30000, wobei x der Gehalt des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Clopidogrel ausgedrückt in Gew.-% ist.
8. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1–7 in Form einer Dispersion des Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand, wobei das Schmelzgranulat eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, vorzugsweise Clopidogrel, mindestens einen Träger und wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst.
9. Schmelzgranulat nach Aspekt 8, wobei die wahlweisen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Schmierstoffe und Konservierungsmittel.
10. Schmelzgranulat nach einem der Aspekte 1 bis 9, wobei das Verhältnis des Wirkstoffs zu dem pharmazeutisch annehmbaren Träger im Bereich von etwa 10% bis 90% des Gesamtgewichts der festen Dispersion, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 20% bis 90%, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 40% bis 90%, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 50% bis 90% des Gesamtgewichts der Dispersion ist.
11. Produkt erhältlich nach einem Verfahren zur Herstellung eines Schmelzgranulats nach einem der Aspekte 8–10, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung und wahlweise auch mit den pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen gemischt wird, um eine innige Mischung zu erhalten, die erhaltene Mischung dann bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, wodurch eine Schmelze entsteht, die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen, die wahlweise gemahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen.
12. Produkt erhältlich nach einem Verfahren zur Herstellung eines Schmelzgranulats nach einem der Aspekte 8–10, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger, der wahlweise pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung; der geschmolzene pharmazeutisch annehmbare Träger dann mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemischt wird, bis eine homogene Schmelze entsteht; die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen, die wahlweise gemahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen.
13. Produkt nach Aspekt 12, wobei in dem Verfahren der geschmolzene Träger dem Wirkstoff unter Rühren oder Mischen zugegeben wird.
14. Produkt nach einem der Aspekte 11 bis 13, wobei in dem Verfahren die Kühlung durch herkömmliche Verfahren erreicht wird.
15. Produkt nach einem der Aspekte 11 bis 13, wobei in dem Verfahren die Kühlung durch Schockkühlung, vorzugsweise durch Zugabe von Trockeneis (d. h. festem Kohlenstoffdioxid), vorzugsweise in Form einer Art von Schnee (”Trockenschnee”), oder flüssiger Luft, vorzugsweise festem Kohlenstoffdioxid, zu der Dispersion erreicht wird, die daraufhin schnell abkühlt und in viele kleine Teilchen zerbricht und wahlweise die erhaltenen Teilchen bis zur erwünschten mittleren Korngröße gesiebt werden.
16. Produkt nach einem der Aspekte 11 bis 15, wobei in dem Verfahren die Hilfsstoffe der Schmelze und/oder später der Dispersion des Wirkstoffs in festem Zustand zugegeben werden.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Schmelzgranulat wie in einem der Aspekte 1–10 angegeben.
18. Verwendung einer atherothrombotische Ereignisse reduzierenden wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie in Aspekt 17 angegeben zur Reduzierung atherothrombotischer Ereignisse bei einem menschlichen Patienten im Fall von frischem Myokardinfarkt, frischem Schlaganfall, nachgewiesener peripherer arterieller Erkrankung und akutem Koronarsyndrom.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 4529596 [0004]
EP 099802 [0004]
US 4847265 [0005, 0006, 0008]
EP 0281459 [0005]
EP 1310245 [0006]

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Schmelzgranulat, das eine Dispersion eines Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in festem Zustand darstellt, umfassend als pharmazeutisch wirksame Verbindung Clopidogrel-Besilat oder Clopidogrel-Hydrochlorid.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Schmelzgranulat Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1500 bis 35000 umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Schmelzgranulat Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 bis 10000 umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei das Schmelzgranulat zwischen 10 und 90 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Clopidogrel und (100 minus x) Gew.-% Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 2000 bis 30000 enthält, wobei x der Gehalt des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Clopidogrel ausgedrückt in Gew.-% ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–4, wobei das Schmelzgranulat mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Schmierstoffe und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5, wobei der Bereich des Wirkstoffs in der Dispersion im festen Zustand 10 bis 90 Gew.-% der gesamten Dispersion im festen Zustand ausmacht.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–6, wobei das Schmelzgranulat nach einem Verfahren herstellbar ist, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass (i) der pharmazeutisch annehmbare Träger mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemischt wird, um eine Innige Mischung zu erhalten, (ii) die erhaltene Mischung dann bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, wodurch eine Schmelze entsteht, und (iii) die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–6, wobei das Schmelzgranulat nach einem Verfahren herstellbar ist, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass (i) der pharmazeutisch annehmbare Träger bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, (ii) der geschmolzene pharmazeutisch annehmbare Träger dann mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemischt wird, bis eine homogene Schmelze entsteht, und (iii) die erhaltene Schmelze dann schnell gekühlt wird, um eine erstarrte Masse bereitzustellen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der geschmolzene Träger in dem Verfahren unter Rühren oder Mischen zu dem Wirkstoff gegeben wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7–9, wobei in dem Verfahren die Kühlung der Schmelze durch Schockkühlung erreicht wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7–10, wobei in dem Verfahren die Kühlung der Schmelze erreicht wird, indem festes Kohlenstoffdioxid oder flüssige Luft zu der Dispersion gegeben wird, die daraufhin in viele kleine Teilchen zerbricht.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7–11, wobei in dem Verfahren die erstarrte Masse gemahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7–12, wobei in dem Verfahren die erhaltenen Teilchen bis zur erwünschten mittleren Korngröße gesiebt werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7–13, wobei in dem Verfahren pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe entweder mit dem pharmazeutisch annehmbaren Träger und der pharmazeutisch wirksamen Verbindung gemischt werden, um eine innige Mischung zu erzeugen, und/oder in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten sind und mit dem pharmazeutisch annehmbaren Träger bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt werden, und/oder zu der Schmelze gegeben werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8–14, wobei in dem Verfahren der pharmazeutisch annehmbare Träger bis auf die Temperatur oder nahe der Temperatur des Schmelzpunkts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhitzt wird, aber bis unterhalb des Schmelzpunkts der pharmazeutisch wirksamen Verbindung.