DE10153934A1 - Verfahren zur Kristallisation von Profenen - Google Patents

Verfahren zur Kristallisation von Profenen

Info

Publication number
DE10153934A1
DE10153934A1 DE10153934A DE10153934A DE10153934A1 DE 10153934 A1 DE10153934 A1 DE 10153934A1 DE 10153934 A DE10153934 A DE 10153934A DE 10153934 A DE10153934 A DE 10153934A DE 10153934 A1 DE10153934 A1 DE 10153934A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
crystallization
ibuprofen
solvent
active ingredient
additives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10153934A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Einig
Bernd W Mueller
Norbert Rasenack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE10153934A priority Critical patent/DE10153934A1/de
Priority to MXPA04004236A priority patent/MXPA04004236A/es
Priority to US10/494,764 priority patent/US20050003000A1/en
Priority to CA002464756A priority patent/CA2464756A1/en
Priority to BR0213878-6A priority patent/BR0213878A/pt
Priority to JP2003541804A priority patent/JP2005512994A/ja
Priority to EP02779512A priority patent/EP1443906A1/de
Priority to RU2004117167/15A priority patent/RU2004117167A/ru
Priority to IL16140602A priority patent/IL161406A0/xx
Priority to PCT/EP2002/011999 priority patent/WO2003039513A1/de
Priority to KR1020047006760A priority patent/KR20050039732A/ko
Priority to CNA02822213XA priority patent/CN1585630A/zh
Priority to HU0402006A priority patent/HUP0402006A2/hu
Publication of DE10153934A1 publication Critical patent/DE10153934A1/de
Priority to NO20041850A priority patent/NO20041850L/no
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation von Profenen, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation nach dem Solvent-Change, dem Temperature-Change-Verfahren, der Solvent Evaporation oder einer Kombination davon in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird, sowie die Verwendung der so hergestellten Profene für pharmazeutische Formulierungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation von Profenen sowie die Verwendung der so hergestellten Profene für pharmazeutische Darreichungsformen.
  • Als hydrophobe saure Wirkstoffe stellen die Analgetika der Gruppe der Profene schlecht wasserlösliche Substanzen dar. Dies gilt insbesondere in schwach sauren und sauren pH-Bereichen. Somit stellt die geringe Lösungsgeschwindigkeit den die Bioverfügbarkeit limitierenden Schritt dar.
  • Profene besitzen schlechte Fließeigenschaften (stark kohäsives Verhalten) sowie eine schlechte Tablettierbarkeit (starke Adhäsion an den Stempelwerkzeugen sowie schlechte plastische Verformbarkeit). Diese Eigenschaften führen zu Tabletten oder Preßlingen mit geringen Festigkeiten, so daß zur Egalisierung der nicht günstigen pharmazeutischen Eigenschaften in Tablettenrezepturen meist ein hoher Hilfsstoffanteil (ca. 30-40%) erforderlich ist, der zu größeren Tabletten und auch zu einer Erhöhung der Produktionskosten führt. Meist ist eine zeitaufwendige und teure Granulation erforderlich.
  • An pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Dragees oder auch Zubereitungen in Kapseln, werden von Seiten der Hersteller, der Patienten, aber auch der Kostenträger im Gesundheitswesen zahlreiche Anforderungen gestellt:
    • - Um die Einnahme durch den Patienten zu erleichtern und damit die Akzeptanz durch den Patienten (= Patienten-Compliance) zu erhöhen, sollten Tabletten möglichst klein sein. Dies bedeutet, daß eine optimale Tabletten-Rezeptur einen möglichst hohen Wirkstoffanteil aufweisen sollte.
    • - Auf der anderen Seite ist durch die Erhöhung des Wirkstoff- Anteiles in einer pharmazeutischen Zubereitung eine ökonomischere Herstellung durch Einsparungen an Hilfsstoffen möglich.
    • - Um den enthaltenen Wirkstoff dem Körper effizient zuführen zu können, sollte die Zubereitung so konzipiert sein, daß sie eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit aufweist. Das bedeutet, eine Tablette sollte im Magen-Darm-Trakt schnell zerfallen und den Wirkstoff schnell freisetzen. An den Wirkstoff ist in diesem Zusammenhang die Anforderung zu stellen, daß er nach erfolgter Freisetzung eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweist.
    • - Um den Herstellungsprozeß weiter zu vereinfachen und somit die Produktionskosten zu senken (was gerade bei Arzneistoffen, die nicht mehr dem Patentschutz unterliegen und die somit dem Wettbewerb und dem Kostendruck im Gesundheitswesen unterliegen, von Bedeutung ist), sollte der Herstellungsprozeß so einfach und kurz wie möglich sein. Daher sind direkttablettierbare Pulver besonders wünschenswert, da hier der Prozeß der Granulation und der damit verbundene kosten- und zeitintensive Trocknungsschritt entfallen kann.
    • - Um eine Verarbeitbarkeit ohne besondere technische Vorrichtungen zu ermöglichen, sollten die inaktiven Hilfsstoffe und der Wirkstoff möglichst ideale galenische Eigenschaften aufweisen. Das sind zum Beispiel: sehr gutes Tablettierverhalten, gutes Fließverhalten, kein adhäsives Verhalten (z. B. Kleben an Stempelwerkzeugen) und gutes Auflöseverhalten.
  • In der Literatur sind zahlreiche Verfahren beschrieben, um die Löslichkeit bzw. die Lösungsgeschwindigkeit von Profenen zu verbessern z. B. das Einbringen von Ibuprofen in Cyclodextrin-Einschlußverbindungen (EP 274 444, EP 490 193) oder der Zusatz von Tensiden (WO 99/17744 oder US 5,141,961). Die Tablettiereigenschaften (Fließfähigkeit/Ausbildung formstabiler Preßlinge) jedoch verbessern sich durch solche Verfahren nicht. Im Gegenteil werden durch diese Zumischungen die entstehenden Formlinge aufgrund der Größe durch hohe Hilfsstoffanteile für den Patienten noch unbequemer zu schlucken. Beispielsweise sind die meisten Ibuprofen-Cyclodextrin-Einschlußverbindungen Komplexe im Verhältnis 1 : 1 (EP 274 44); ein beschriebener Ibuprofen-Poloxamer- Komplex besteht aus einer 4 : 6 Mischung (WO 99/17744). Bei einer therapeutisch üblichen Dosis von 200-400 mg Ibuprofen entstehen dadurch Tabletten, die nur äußerst mühevoll zu schlucken sind. Bei der Therapie von rheumatischen Erkrankungen sind sogar Dosierungen von 800 mg Ibuprofen üblich. Tabletten von 1,6-2,0 g sind jedoch aufgrund ihrer Größe nicht mehr schluckbar.
  • Durch Kristallisation von Ibuprofen aus unterschiedlichen Lösungsmitteln können Verbesserungen der Lösungsgeschwindigkeit/Löslichkeit erzielt werden (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19(6), 631-641 (1993)). Hier handelt es sich um unterschiedliche Kristallformen, wobei wegen der unterschiedlichen Schmelzpunkte und IR-Spektren von polymorphen Ibuprofen-Formen berichtet wird. Das erfindungsgemäß hergestellte Ibuprofen stellt keine polymorphe Form dar (identischer Schmelzpunkt sowie identische Röntgendiffraktogramme wie die derzeitige Handelsware). Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich darüber hinaus Verbesserungen der Substanzeigenschaften erzielen, die mit den bisher bekannten Verfahren nicht erreicht worden sind.
  • Eine weitere Literaturstelle belegt die bessere Verpreßbarkeit von Ibuprofen, wenn durch Zusätze bei einer Solvent Change Kristallisation Eudragite® (methacrylic polymers) im Kristallisationsmedium vorhanden sind. Die Verpreßbarkeit und das Fließverhalten gegenüber der Ausgangsware sind deutlich verbessert. Durch die Kristallisation bzw. Fällung nach einem Solvent Change Verfahren mit unterschiedlichen Lösungsmitteln wurde jedoch Ibuprofen mit eingelagerten Eudragiten® ("spherical crystal agglomerates") erzeugt (Ausfall der Eudragite® aufgrund ihrer Unlöslichkeit unter den Bedingungen), so daß auch hier bereits eine vorformulierte Zubereitung und kein reines Ibuprofen mehr vorliegt (K. Kachrimanis et al., Int. J. Pharm. 173 (1998) 61-74, J. Pharm. Sci. 89(2) (2000) 250-259, S. T. P. Pharm. Sci. 10(5) 387-393 (2000)). Die so hergestellten Zubereitungen haben eine verzögerte Freisetzung.
  • J. M. E. Bunyan et al., (Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AIChe Symp. Ser. 87 (1991) 44-57) untersuchten die Einflüsse verschiedener Lösungsmittel auf die Morphologie von Ibuprofen. Mit den allgemein bekannten Kristallisationsverfahren konnte ein Ibuprofen mit erhöhter Schüttdichte und besserer Verpreßbarkeit erzielt werden. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wurde jedoch nicht erzielt. Die Lösungsgeschwindigkeit unterscheidet sich kaum von handelsüblichem Ibuprofen und entspricht dem in Tabelle 1 dargestelltem Profil "Solvent change ohne Zusatz". Siehe dazu auch die Darstellung der Lösungsgeschwindigkeit in Tabelle 1. Bei diesem Verfahren werden generell Impfkristalle eingesetzt, wobei allerdings nicht klar ist, welche Kristallmodifikation diese Impfkristalle besitzen.
  • US 4,476,248 offenbart die Kristallisation von Ibuprofen mit dem Ziel, würfel- bis kugelförmige Kristalle mit größerer Kristallgröße und hoher Schüttdichte zu kristallisieren. Beschrieben wird ein Temperature-Change-Verfahren aus alkoholischer Lösung ohne Zusatz von Additiven. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wird nicht erzielt.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Herstellung von schnelllöslichen, gut fließfähigen, gut komprimier- und tablettierbaren Profenen hoher Reinheit, die sich in hohen Wirkstoffanteilen in Mischungen mit nur wenigen Anteilen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe ohne vorherige Granulation direkt zu Tabletten mit guten galenischen Eigenschaften verpressen lassen.
  • Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Kristallisation von Profenen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kristallisation nach dem Solvent-Change, Temperature- Change-Verfahren, der Solvent-Evaporation oder einer Kombination davon in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung der so kristallisierten Profene zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren liefert reines Profen, das
    • - den Reinheitskriterien der weltweit führenden und anerkannten Arzneibüchern (Pharmacopöen) entspricht
    • - freifließend ist
    • - eine leichte Verpreßbarkeit zu Tabletten zeigt
    • - beim Verpressen keine Klebeeigenschaften am Tablettenstempel aufweist
    • - bei der Herstellung von pharmazeutisch üblichen Tabletten mit nur extrem geringen Mengen nichtaktiver pharmazeutischer Hilfsstoffe vermischt werden muß
    • - nicht wie bei Profen üblich vor der Tablettierung einem Granulationsprozeß, trocken oder feucht granuliert, unterworfen werden muß
    • - somit in sogenannten Direkttablettierverfahren bei der Tablettenherstellung eingesetzt werden kann
    • - sich als Reinsubstanz und aus pharmazeutischen Formulierungen mit nur wenigen Anteilen pharmazeutischen Hilfsstoffen in bisher nicht gekannter Weise schnell löst (Tabelle 1 und Tabelle 4).
  • Durch den Einsatz der erfindungsgemäß hergestellten Profene läßt sich die Tablettierbarkeit deutlich verbessern. Allein durch physikalisches Zumischen von wenigen Prozentanteilen (unter 10%) üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe lassen sich ohne weitere Prozeßschritte direkt Tabletten pressen, deren physikalische Eigenschaften wie Preßkraft/Härte-Verhältnis, Friabilität, Anteile an aktivem Wirkstoff und Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs den bislang bekannten Tabletten und den in der Literatur beschriebenen Tabletten deutlich überlegen sind.
  • Erreicht wird dieses durch Zusatz von wasserlöslichen und/oder wasserunlöslichen Additiven bei der Kristallisation. Auch die Wahl geeigneter Lösungsmittel oder Lösungsmittelkombinationen spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Der Zusatz von Additiven allein bzw. in Kombination mit geeigneten Lösungsmitteln führt zu einer nicht erwarteten und überraschend deutlich positiven Beeinflussung sowohl der Lösungsgeschwindigkeit als auch der Fließ- und Tablettiereigenschaften. Die zugesetzten Additive sind nach erfolgter Kristallisation nicht mehr im Endprodukt enthalten oder können mit einem einfachen Waschvorgang nahezu vollständig entfernt werden. Das Additiv bewirkt demnach die Ausbildung eines bestimmten Kristallhabitus mit bestimmter Oberfläche, der entscheidend die Substanzeigenschaften beeinflußt. Durch Veränderungen von Kristalltracht/Kristallhabitus bzw. der Kristalloberfläche werden Verbesserungen der kritischen Substanzeigenschaften erreicht, wobei die Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit bei gleichzeitiger Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften im Vordergrund stehen. Dieses Verfahren führt zu einem Profen-Rohstoff, der bei einer einfachen physikalischen Zumischung von nur wenigen Anteilen von pharmazeutischen Hilfsstoffen (unter 10%) ohne Granulation zur Direkttablettierung geeignet ist.
  • Aufgrund der ungünstigen physikochemischen Eigenschaften der Profene sind die genannten Anforderungen meist nicht auf konventionellem Weg erreichbar. Durch diese ungünstigen Substanzeigenschaften muß ein kostenintensiveres Herstellungsverfahren gewählt werden - und selbst durch dieses ist meist eine biopharmazeutisch optimale Darreichungsform nicht realisierbar. Bei Verarbeitung schlecht löslicher Arzneistoffe müssen meist hohe Anteile an Hilfsstoffen, wie Sprengmittel, eingesetzt werden. Um die Tablettierbarkeit zu verbessern, sind in der Regel höhere Anteile an Binde-, Fließregulierungs- und Formtrennmitteln erforderlich.
  • Es wurde festgestellt, daß sich die physikochemischen Eigenschaften der Profene durch die neue Kristallisation mit Additiven nicht nur durch Änderungen im Habitus - wie oben beschrieben - sondern darüber hinaus positiv beeinflussen lassen. So kann bei der Herstellung von Tabletten aus erfindungsgemäß kristallisiertem Ibuprofen z. B. auch weitgehend auf den Zusatz von Fließregulierungsmitteln, wie beispielsweise von hochdisperser Kieselsäure (Aerosil® 200), verzichtet werden. Solche Tabletten benötigen auch nur geringe Mengen an Formentrennmittel wie z. B. Magnesiumstearat oder Talkum beim Tablettieren. Wegen der vorteilhaften großen Härte dieser Tabletten ist bei der Tablettenherstellung meist nur ein Sprengmittel, wie z. B. die übliche Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumcarboxymethylstärke, notwendig, und der Anteil an Tablettenbindemittel kann deutlich gesenkt werden.
  • Somit ist eine innovative Methode gefunden worden, die kritischen Substanz-Eigenschaften der Profen-Rohstoffe zu optimieren, ohne daß ein hoher Hilfsstoffanteil im Endprodukt enthalten ist. Das neue Profen ist besonders geeignet für die Herstellung fester Darreichungsformen, wie Tabletten, die einen Wirkstoffanteil von 80 bis 98% aufweisen, bevorzugt 90 bis 98%. Es kann aber auch ohne weitere Bearbeitung wegen seines guten Fließverhaltens und schneller Lösungsgeschwindigkeit direkt in Kapseln abgefüllt werden.
  • Einer mit dem hier vorgestellten habitus-/oberflächenmodifizierten Profen hergestellten (Tabletten-)Rezeptur können bei Bedarf weitere Wirkstoffe in der erforderlichen Konzentration zugesetzt werden.
  • "Herstellen" bezeichnet hier nicht die chemische Synthese, sondern die sich an diese anschließenden Schritte der Kristall-Erzeugung und deren Gewinnung, Modifizierung und Reinigung.
  • "Tablettierung" bedeutet die Verpressung der "Tablettiermischung" (= Wirkstoff + Hilfsstoffe) auf einer Tablettenpresse (Excenter- oder Rundläuferpresse). Bei der "Direkttablettierung" erfolgt bei Erzeugung der Tablettiermischung kein Granulierschritt. Die Tablettiermischung wird demzufolge durch einfaches Mischen der Bestandteile (ggf. nach vorherigem Sieben) erzeugt.
  • Die Bezeichnung der Stoffgruppe der "Profene" bezeichnet Wirkstoffe mit folgendem Strukturelement:


  • Vertreter dieser Stoffgruppe sind beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Pirprofen und Loxoprofen sowie deren Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische dieser Verbindungen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Kristallisation von Ibuprofen eingesetzt.
  • Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure, mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure oder mit Aminosäuren, z. B. Lysin. Weitere Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz.
  • Zu reinen Enantiomeren der Profene kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Basen) oder, indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
  • Mit dem Begriff "pharmazeutische Darreichungsform" werden Tabletten, überzogene Tabletten (Film-, Lack-, Zuckerdragees) sowie Kapseln (gefüllt mit Pulver, Granulat bzw. Pellets) bezeichnet. Hierbei bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutische Darreichungsform" nicht ausschließlich auf das Endprodukt, sondern ebenso auf Teile oder Zwischenprodukte eines solchen, wie beispielsweise eine Schicht einer Mehrschichttablette, Teile einer Kapselfüllung und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Lösemittel" beschreibt hierbei eine Flüssigkeit, in der sich der Wirkstoff ausreichend löst das sind beispielsweise Ethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Acetonitril.
  • Die Bezeichnung "Nichtlösemittel" beschreibt eine Flüssigkeit, in der der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit aufweist, wie beispielsweise langkettige Alkohole, aber auch Wasser. Die Flüssigkeit dient somit als Fällungsmittel.
  • Bei Herstellung der Kristalle nach dem Solvent Change Verfahren lassen sich durch Wahl geeigneter Lösemittel (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z. B. Isopropanol, Ethanol, Methanol oder Aceton, Acetonitril, Propylenglycol, Glycerol oder DMF, aber auch wässeriger Alkalilösungen und Nichtlösemittel (wie beispielsweise Wasser, wässerige Lösungen von Säuren oder organischen Lösemitteln) die Substanzeigenschaften positiv beeinflussen. Das Lösemittel und das Nichtlösemittel sollten bevorzugt, jedoch nicht notwendiger Weise, miteinander mischbar sein.
  • Die Bezeichnung "Solvent Change Verfahren" beschreibt ein Verfahren, bei dem die Kristalle des Wirkstoffes aus einer Lösung im Lösemittel durch Zusatz eines Nichtlösemittels erzeugt werden. Hierbei ist zusätzlich die Absenkung der Temperatur möglich. Der ausgefällte Wirkstoff wird durch Waschen mit einem Nichtlösemittel und anschließendes Trocknen gewonnen.
  • Bei Herstellung der Kristalle nach dem Temperatur-Change-Verfahren lassen sich durch Wahl eines geeigneten Lösemittels (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z. B. Isopropanol), ggf. in einem bestimmten Mischungsverhältnis mit z. B. Wasser, die Substanzeigenschaften positiv beeinflussen. Die Bezeichnung "Temperatur-Change-Verfahren" beschreibt ein Verfahren, bei dem die Kristalle des Wirkstoffes aus einer Lösung im Lösemittel durch Temperaturabsenkung erzeugt werden. Der ausgefällte Wirkstoff wird durch Waschen (bei dotierter Rekristallisation) mit einem Nichtlösemittel und anschließendes Trocknen gewonnen.
  • Darüber hinaus ist eine Kombination des Solvent- und Temperature Change Verfahrens möglich.
  • Ein weiterer Weg zur Kristallisation ist das Solvent Evaporation Verfahren, bei dem das Lösungsmittel durch Verdunsten bzw. Verdampfen entfernt wird.
  • Wie oben erwähnt, wird eine Verbesserung der Substanzeigenschaften v. a. in Gegenwart von Additiven während der Kristallisation erreicht.
  • Geeignete erfindungsgemäße Additive sind beispielsweise die folgenden Tenside
    • - Partielle Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, wie beispielsweise Polyethylenglycol(20)-sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglycol(20)-sorbitantristearat und -trioleat; Polyoxyethylen(5)-sorbitanmonooleat; Polyoxyethylen(4)-sorbitanmonolaurat (auch bezeichnet als Polysorbate)
    • - Polyoxyethylenfettalkoholether, wie beispielsweise Polyoxyethylen(4)-laurylether, Polyoxyethylen(23)-laurylether, Polyoxyethylen(10)-cetylether, Polyoxyethylen(20)-cetylether, Polyoxyethylen(10)-stearylether, Polyoxyethylen(20)-stearylether, Polyoxyethylen(10)-oleylether, Polyoxyethylen(20)- oleylether (auch bezeichnet als Macrogolfettsäureether)
    • - Polyoxyethylenfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethylenstearat
    • - Ethoxylierte Triglyceride, wie Polyoxyethylen-Glycerolfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethylenglycerolmonoisostearat,
    • - Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere (Poloxamere)
    • - Zuckerester (wie z. B. Saccharosemonolaurat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonooleat)
    • - Zuckerether
    • - Alkaliseifen (Fettsäuresalze), wie beispielsweise Natriumlaurat, -palmitat, -stearat, -oleat
    • - Ionische und zwitterionische Tenside, z. B. Betaine, wie beispielsweise Cocobetain
    • - Phospholipide
  • Besondere Bedeutung besitzen hierbei die Tenside ohne PEG-Kette, wie vor allem die Zuckerester und die Fettsäuresalze.
  • Um eine möglichst quantitative Entfernung aus dem Endprodukt zu erreichen, sollte bei Wasser als Nichtlösemittel der HLB-Wert der eingesetzten Tenside > 8 liegen, da bei den lipophileren Tensiden ein höherer Anteil an Tensid im Endprodukt verbleiben kann, der zu verstärkter Agglomeration führt. Besonders überraschend ist die Beobachtung, daß Tenside, die nur während der Herstellung des Arzneistoffes anwesend sind, dann jedoch größtenteils durch Waschen entfernt werden, die galenischen Eigenschaften des Wirkstoffes dauerhaft verändern. Eine beschleunigte Freisetzung durch Tenside - bei deren Anwesenheit im Endprodukt - ist naheliegend. Nach dem hier vorgestellten Verfahren hergestelltes Profen enthält allerdings praktisch kein Tensid. Daher kann eine Steigerung der Freisetzungsrate durch ein Tensid nicht erwartet werden. Überraschenderweise jedoch konnte dennoch eine Steigerung der Freisetzungsrate durch das neuartige Kristallisationsverfahren festgestellt werden. Auch die Ausbildung eines gut fließfähigen Produktes bei Zusatz von Tensiden ist überraschend, da Tenside eigentlich zu einem Verkleben der Kristalle führen - wenn sie im Endprodukt enthalten sind. Dies unterstreicht ihren Einfluß auf Habitus und Oberfläche des resultierenden Produktes.
  • Weiterhin kommen als Additive Rekristallisationsverzögerer in Frage. Dies sind beispielsweise die folgenden:
    • - Zucker wie z. B. Trehalose
    • - Dextrane (wie z. B. Dextran 20, 60, 200)
    • - Polyvinylalkohol, PVA
    • - Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Propf-Copolymer (z. B. Kollicoat® IR)
    • - Polyvinylpyrrolidon, Povidon, PVP
    • - Hydroxyethylstärke, HES (wie z. B. HES 130, 400)
    • - Celluloseether wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose HPC oder Hydroxyethylcellulose, HEC
  • Die Additive können im Löse- bzw. im Nichtlösemittel gelöst bzw. suspendiert werden.
  • Bereits bei Zugabe eines dieser Additive ist eine deutliche Steigerung der Freisetzungsrate (einzelne Beispiele vgl. Tab. 1 und Tab. 2) sowie eine Verbesserung der Fließfähigkeit festzustellen. Auch die Tablettierbarkeit ist verbessert, es bilden sich formstabilere Preßlinge aus. Ein Kleben an den Stempelwerkzeugen kann nicht mehr beobachtet werden. Eine Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften ist besonders bei Verwendung von Zuckerestern, Fettsäuresalzen und den Rekristallisationsverzögerern festzustellen.
  • Durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren können somit nahezu alle kritischen Substanzeigenschaften der Profene positiv beeinflußt werden - und die galenische Weiterverarbeitung kann somit wesentlich vereinfacht werden, die Lösungsgeschwindigkeit verbessert werden und infolge dessen auch die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kristallisierten Profene weisen innerhalb von 5 Minuten eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4 gemäß USP XXIV mittels Paddle-Verfahren mit 100 UpM) von ≥ 70%, bevorzugt von ≥ 90% auf. Tabelle 1 Freisetzungsrate von nach dem Solvent change Verfahren (Isopropanol/Wasser) hergestelltem Ibuprofen

    Tabelle 2 Freisetzungsrate von nach dem Temperature change Verfahren (Isopropanol) hergestelltem Ibuprofen

  • Eine weitere Steigerung der positiven Effekte auf die physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes kann durch Kombination mehrerer Additive erreicht werden. Hierbei können sowohl mehrere Tenside als auch mehrere Rekristallisationsverzögerer sowie Kombinationen eines oder mehrerer Tenside mit einem oder mehreren Rekristallisationsverzögerern eingesetzt werden, wobei bevorzugt die Kombination eines Additives aus der Gruppe der Tenside mit einem Additiv aus der Gruppe der Rekristallisationsverzögerer, insbesonders bevorzugt die Kombination Zuckerester/Rekristallisationsverzögerer zu einer beachtlichen Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit führt. Bevorzugt wird eine Kombination aus Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose, Kollicoat® IR (= Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol Pfropfpolymer), Hydroxyethylstärke, Povidon® oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween®80 mit z. B. Dextran 200 eingesetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kristallisierten Profene weisen eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4; USP XXIV) von ≥ 70%, bevorzugt ≥ 90% auf (Tab. 3). Tabelle 3 Kristallisation im Solvent Change Verfahren (Additive: Kombination Zuckerester + Rekristallisationsverzögerer)

  • Mit dem nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellten Wirkstoff mit modifizierten galenischen Eigenschaften (zurückzuführen auf Modifikationen in Oberfläche und Habitus) lassen sich Pulvermischungen zur Direkttablettierung mit einem Wirkstoffanteil von > 90% herstellen.
  • Im folgenden ist ein Beispiel für eine Rezeptur genannt, die auf dem Wege der Direkttablettierung ohne Zuhilfenahme weiterer Hilfstechniken tablettiert werden kann:
    • - Wirkstoff (> 90%)
      Die mittlere Partikelgröße des eingesetzten Profens spielt keine entscheidende Rolle, bevorzugt sollte es eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 100 µm aufweisen.
    • - Trockenbindemittel (ca. 4%), wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose (Avicel®)
    • - Zerfallhilfsmittel (ca. 4%), wie beispielsweise vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (AcDiSol®), Stärkederivate, quervernetztes PVP
    • - Fließregulierungsmittel (0,2 bis 0,5%), wie beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®). In den meisten Fällen kann wegen der guten Fließeigenschaften auf ein zusätzliche Fließregulierungsmittel verzichtet werden.
    • - Schmiermittel (0,1 bis 0,5%), wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Derivate der Stearinsäure (z. B. Precirol®), Talkum, höhermolekulare Polyethylenglycole. Aufgrund der geringen Adhäsivität des nach diesem Verfahren kristallisierten Profens kann der Anteil an Schmiermitteln gegenüber herkömmlichen Rezepturen deutlich gesenkt werden und dient in erster Linie zum Schmieren der Tablettenpresse.
  • Die hier genannten Hilfsstoff-Anteile beziehen sich auf den Teil der Darreichungsform, die den Wirkstoff enthält. Ein ggf. zusätzlich aufgebrachter Überzug, der meist zur Geschmacksabdeckung des sehr bitteren Wirkstoffs dient, ist nicht berücksichtigt.
  • Den pharmazeutischen Darreichungsformen können auch ein oder mehrere weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Diese Wirkstoffe können beispielsweise sein: Pseudoephedrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Tripolidin, Acetylcystein, Ambroxol, Azelainsäure, Dehydrocodein, Hydrocodon oder Coffein. Bevorzugt sind Salze dieser Verbindungen, sofern der Wirkstoff nicht als feste Kristallform vorliegt.
  • Der Anteil des oder der anderen Wirkstoffe in der pharmazeutischen Darreichungsform kann zwischen 0,5 und 70% des Gew.-%-Anteils des Profens betragen, in Abhängigkeit von der Stärke des Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch auf diese einzuschränken. Die Messungen der Freisetzungsrate wurde gemäß USP XXIV durchgeführt.
    • Beispiele
    • 1. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 50 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Minuten, was der derzeit erhältlichen Handelsware Ibuprofen50 BASF AG entspricht. Eine signifikante Steigerung der Freisetzungsrate erfolgt nicht.
    • 2. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 3,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 30 min erreicht.
    • 3. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 8 g Tween®80 hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 30 min erreicht.
    • 4. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% innerhalb von 2 Minuten). Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
    • 5. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. 3 g des Produktes werden erneut mit Wasser gewaschen (10 × 50 ml). Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% bis Minute 2). Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
    • 6. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 1,0 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% innerhalb von 2 Minuten).
    • 7. 45 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 20°C gelöst. Als Additiv werden 1,5 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Wasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% innerhalb von 2 Minuten).
    • 8. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml), dem 8 g Dextran 200 hinzugesetzt werden, gefällt (70 min). Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
    • 9. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat und 8 g Trehalose eingesetzt. Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
    • 10. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat und 8 g Hydroxyproylcellulose (Klucel®LF) hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
    • 11. Die Eignung zur Direkttablettierung wird durch folgendes Beispiel illustriert:
      80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml/Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Mit folgenden Hilfsstoffen ergibt sich eine Pulvermischung zur Direkttablettierung:


  • Die durch Direkttablettierung gepreßten Tabletten erfüllen die Anforderungen der Ph. Eur.; die maximale Abweichung bei Bestimmung der Gleichförmigkeit der Masse beträgt 0,9%. Die Tablettenoberfläche ist gleichmäßig. Das erfindungsgemäß hergestellte Ibuprofen ist somit zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirkstoffgehalt von > 90%) geeignet. Aufgrund der guten Fließeigenschaften des Wirkstoffes läßt sich der Anteil an Aerosil® weiter senken. Auch ist eine Reduktion des Anteils an Schmiermittel (Magnesiumstearat) möglich.
  • Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 2 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec).
  • Eine Einarbeitung der derzeit erhältlichen Ibuprofen-Handelsware in die oben genannte Tablettiermischung ergibt Tabletten mit starken Oberflächendefekten, da eine starke Adhäsion ("Kleben") an den Stempelwerkzeugen stattfindet. Dieses Ibuprofen ist nicht zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirkstoffgehalt von > 90%) geeignet. Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 10 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec). In Tab. 4 sind vergleichend die Freisetzungsraten aus Tabletten (Ibuprofen Handelsware/Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat (4%, bezogen auf Ibuprofen)/Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat und Dextran 200 (4 bzw. 10%, bezogen auf Ibuprofen)) dargestellt. Tabelle 4 Übersicht der Freisetzungsrate aus Tablettenformulierungen

    • 1. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml 90%igem Isopropanol (10% Aqua bidest.) bei 40°C gelöst. Als Additiv werden 1,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Abkühlung die Rekristallisation eingeleitet. Hierzu wird die Temperatur innerhalb von 150 min auf 15°C und anschließend innerhalb von 12 h auf 0°C gesenkt. Während dieses Prozesses wird mit einer Rührergeschwindigkeit von 50 UpM gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, im Vakuum getrocknet und anschließend unter Desagglomeration mit Eiswasser (3 × 150 ml) gewaschen und erneut im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach etwa 5 min. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20%; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.

Claims (11)

1. Verfahren zur Kristallisation von Profenen, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation nach dem Solvent-Change, dem Temperature-Change-Verfahren, der Solvent Evaporation oder einer Kombination davon in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation nach dem Solvent-Change-Verfahren durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation nach dem Temperature-Change-Verfahren durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation durch Kombination eines Solvent-Change-Verfahrens mit dem Temperature-Change-Verfahren durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Additive ausgewählt sind aus der Gruppe der Tenside, der Rekristallisationsverzögerer oder Kombinationen davon.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eines oder mehrere Tenside mit einem HLB-Wert ≥ 8 ausgewählt aus der Gruppe der partiellen Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, der Polyoxyethylenfettalkoholether, der Polyoxyethylenfettsäureester, der ethoxylierten Triglyceride, der Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere, der Zuckerester, der Zuckerether, der Alkaliseifen, der ionischen und zwitterionischen Tenside oder der Phospholipide eingesetzt werden.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Additive Rekristallisationsverzögerer ausgewählt aus der Gruppe der Zucker, der Dextrane, der Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylstärke, Kollicoat® IR oder Celluloseether eingesetzt werden.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eine Kombination von Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose Kollicoat® IR, Hydroxyethylstärke, Povidon® oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween®80 mit oder Hydroxypropylcellulose eingesetzt wird.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Profene ausgewählt sind aus der Gruppe Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Pirprofen und Loxoprofen, sowie deren Hydrate, Solvate, physiologisch verträglichen Salze, Racemate, Diastereomere und optisch aktive Formen.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Profen Ibuprofen eingesetzt wird.
11. Verwendung des nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 10 hergestellten Profens zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.
DE10153934A 2001-11-06 2001-11-06 Verfahren zur Kristallisation von Profenen Withdrawn DE10153934A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10153934A DE10153934A1 (de) 2001-11-06 2001-11-06 Verfahren zur Kristallisation von Profenen
RU2004117167/15A RU2004117167A (ru) 2001-11-06 2002-10-25 Способ получения кристаллов профена
IL16140602A IL161406A0 (en) 2001-11-06 2002-10-25 Method for the formation of ibuprofen crystals
CA002464756A CA2464756A1 (en) 2001-11-06 2002-10-25 Method for the formation of ibuprofen crystals
BR0213878-6A BR0213878A (pt) 2001-11-06 2002-10-25 Processo para a formação de sólidos de ibuprofeno
JP2003541804A JP2005512994A (ja) 2001-11-06 2002-10-25 イブプロフェン結晶の生成方法
EP02779512A EP1443906A1 (de) 2001-11-06 2002-10-25 Verfahren zur bildung von profenkristallen
MXPA04004236A MXPA04004236A (es) 2001-11-06 2002-10-25 Metodo para la formacion de cristales ibuprofeno.
US10/494,764 US20050003000A1 (en) 2001-11-06 2002-10-25 Method for the the formation of ibuprofen crystals
PCT/EP2002/011999 WO2003039513A1 (de) 2001-11-06 2002-10-25 Verfahren zur bildung von profenkristallen
KR1020047006760A KR20050039732A (ko) 2001-11-06 2002-10-25 이부프로펜 결정의 형성 방법
CNA02822213XA CN1585630A (zh) 2001-11-06 2002-10-25 洛芬晶体的形成方法
HU0402006A HUP0402006A2 (hu) 2001-11-06 2002-10-25 Eljárás ibuprofen kristályok képzésére és ezek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
NO20041850A NO20041850L (no) 2001-11-06 2004-05-05 Fremgangsmate for dannelse av profenkrystaller

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10153934A DE10153934A1 (de) 2001-11-06 2001-11-06 Verfahren zur Kristallisation von Profenen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10153934A1 true DE10153934A1 (de) 2003-05-22

Family

ID=7704443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10153934A Withdrawn DE10153934A1 (de) 2001-11-06 2001-11-06 Verfahren zur Kristallisation von Profenen

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20050003000A1 (de)
EP (1) EP1443906A1 (de)
JP (1) JP2005512994A (de)
KR (1) KR20050039732A (de)
CN (1) CN1585630A (de)
BR (1) BR0213878A (de)
CA (1) CA2464756A1 (de)
DE (1) DE10153934A1 (de)
HU (1) HUP0402006A2 (de)
IL (1) IL161406A0 (de)
MX (1) MXPA04004236A (de)
NO (1) NO20041850L (de)
RU (1) RU2004117167A (de)
WO (1) WO2003039513A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005037630A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung
CZ297830B6 (cs) * 2005-08-30 2007-04-11 I.Q.A., A. S. Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující
WO2008011426A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP2182917B1 (de) * 2007-07-06 2011-07-13 BASF Corporation Gastroretentive zusammensetzung auf basis eines wasserlöslichen reaktionsprodukts eines vinylgruppen enthaltenden vorläufers
US8216495B2 (en) * 2008-03-25 2012-07-10 Formac Pharmaceuticals N.V. Preparation method for solid dispersions
US20110301116A1 (en) * 2008-12-04 2011-12-08 The University Of Tokyo Nsaids-induced gastrointestinal mucosal disorder alleviator and manufacturing method thereof
CN102470118B (zh) * 2009-07-24 2014-12-17 21世纪国际新技术株式会社 含有NSAIDs的外用剂及该外用剂的制造方法
JP5750856B2 (ja) * 2010-10-04 2015-07-22 ライオン株式会社 固形医薬組成物及び医薬製剤
US9248139B2 (en) * 2011-12-21 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Co-processing method and formulations for HIV attachment inhibitor prodrug compound and excipients
HUE062147T2 (hu) * 2015-02-17 2023-10-28 Univ Gent Ivóvízbe keverhetõ gyógyszerként való felhasználásra alkalmas szilárd gyógyszerészeti dózisforma
CN106397181B (zh) * 2016-09-08 2019-01-01 山东理工大学 一种通过添加十二烷基硫酸钠自水溶液中制备长针状布洛芬晶体的方法
CN106518655B (zh) * 2016-09-08 2019-01-04 山东理工大学 一种通过添加晶形控制剂自水溶液中制备片状布洛芬晶体的方法
CN110627629A (zh) * 2019-10-15 2019-12-31 山东新华制药股份有限公司 一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法
JP2023084097A (ja) * 2021-12-06 2023-06-16 花王株式会社 芳香族ヒドロキシカルボン酸結晶の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476248A (en) * 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
GB9119052D0 (en) * 1991-09-06 1991-10-23 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003039513A1 (de) 2003-05-15
MXPA04004236A (es) 2004-07-08
KR20050039732A (ko) 2005-04-29
CA2464756A1 (en) 2003-05-15
NO20041850L (no) 2004-05-05
CN1585630A (zh) 2005-02-23
IL161406A0 (en) 2004-09-27
JP2005512994A (ja) 2005-05-12
US20050003000A1 (en) 2005-01-06
RU2004117167A (ru) 2005-04-10
BR0213878A (pt) 2004-08-31
HUP0402006A2 (hu) 2005-01-28
EP1443906A1 (de) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
DE60316323T2 (de) Feste pharmazeutische formulierungen mit telmisartan
DE3520184C2 (de) Neue galenische Retardform
EP1410793B1 (de) Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium
DD248057A5 (de) Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-/imino/2-(2-methoxyethoxy)ethyliden/-oxy/-9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
EP2334284B1 (de) Kompaktiertes cinacalcet
EP2377523A1 (de) Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE69935609T2 (de) Formulierungen enthaltend cefuroxim-axetil
DE102009015702A1 (de) Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
DE10153934A1 (de) Verfahren zur Kristallisation von Profenen
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
EP0306699A1 (de) Dihydropyridin-Retard-Zubereitung
EP2408431A1 (de) Festes retigabin in nicht-kristalliner form
DE102008037324A1 (de) Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
WO2010017918A2 (de) Amorphes ambrisentan
EP2255810A1 (de) Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit, die Vardenafil enthalten
JP2002515421A (ja) レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤
CH654004A5 (de) Kristallmodifikationen des monohydrats und der wasserfreien form von (+)-catechin, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen.
US20040037880A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
EP2408424A2 (de) Trockenverarbeitung von retigabin
WO2012000926A1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
EP0445158B1 (de) Zubereitungen des oxipurinols und/oder seiner alkali- oder erdalkalisalze
DE202021100039U1 (de) Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
DD249186A1 (de) Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit
DE102019119163A1 (de) Nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal