PT2068838E

PT2068838E - Formulações farmacêuticas compreendendo clopidogrel

Info

Publication number: PT2068838E
Application number: PT07818184T
Authority: PT
Inventors: Helene Rey; Marc Fischer; Mathias Scheer
Original assignee: Acino Pharma Ag
Priority date: 2006-09-16
Filing date: 2007-09-17
Publication date: 2012-06-27
Also published as: EP2359810A2; AU2007296854A1; MX2009002356A; ES2384740T3; EP2068838B1; EP2068838A1; US20090270448A1; PL2068838T3; IL197089A0; NZ575153A; ATE552826T1; DK2068838T3; EP1900358A1; RU2009114206A; CA2663311A1; NO20091467L; DE202007019385U1; WO2008031623A1

Description

PE2068838 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO CLOPIDOGREL" A presente invenção refere-se a determinadas formulações farmacêuticas compreendendo clopidogrel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processos para o seu fabrico e sua utilização num método para o tratamento de animais de sangue quente, incluindo preferencialmente mamíferos e em particular os seres humanos.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Clopidogrel é (+)-(S)-alfa-(2-clorofenil)-4,5, 6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-5-acetato de metilo (= D-enantiómero) com a seguinte fórmula:

Está comercializado pela Sanofi, na forma do seu bissulfato sob o nome comercial PLAVIX® (DCI: bissulfato de clopidogrel), nomeadamente como um fármaco antiagregante plaquetário. PE2068838 2 A forma racémica do clopidogrel tem a fórmula

em que C* é um átomo de carbono assimétrico nas duas configurações (R) e (S) e, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estão descritos nas US 4 529 596 e EP 099 802. 0 enantiómero dextrógiro (= D-enantiómero) de alfa-5-(4,5,6,7-tetra-hidro(3,2-c]tieno-piridil)-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo e alguns dos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, em particular como o seu bissulfato, estão descritos nas US 4 847 265 e EP 0 281 459.

De acordo com a US 4 847 265 muitos sais de clopidogrel têm o inconveniente de serem higroscópicos e de difícil manuseamento à escala industrial, e foi provado ser difícil a sua purificação. A EP 1 310245 menciona que o estearato de magnésio não deve ser utilizado como um lubrificante em conjunto com clopidogrel porque normalmente ocorre uma interacção entre o bissulfato de clopidogrel e o estearato de magnésio causando degradação e instabilidade nos comprimidos de clopidogrel que contenham estearato de magnésio. O WO 2004/072085 A descreve a preparaçao de formas cristalinas estáveis de sais de ácido sulfónico do 3 PE2068838 clopidogrel, por exemplo, besilato de clopidogrel. Também apresenta preparações contendo clopidogrel adsorvido em excipientes sólidos. A EP 1 900 358 A, que é o estado da técnica ao abrigo do Artigo 54(3) de EPC descreve granulados por fusão de clopidogrel. Além disso, os granulados por fusão de clopidogrel estão tamém descritos nas patentes FR 2 792 836 A, JP 2002-234832 A e EP 1 161 956 A.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Tem sido surpreendentemente verificado que, pode ser ultrapassado o inconveniente anteriormente mencionado. De acordo com o clopidogrel da presente invenção e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser estabilizados em formulações farmacêuticas compreendendo granulados por fusão.

Portanto, a presente invenção proporciona um método para a preparação de granulados por fusão na forma de uma dispersão de um fármaco no estado sólido, compreendendo, num veiculo farmaceuticamente aceitável, o besilato de clopidogrel ou o cloridrato de clopidogrel, como um composto farmaceuticamente activo. (i) o veículo farmaceuticamente aceitável é misturado com o composto farmaceuticamente activo, para formar uma mistura intimamente ligada, 4 PE2068838 (ii) a mistura obtida é, em seguida, aquecida à temperatura do ponto de fusão, ou perto da temperatura do ponto de fusão, do veiculo farmaceuticamente aceitável, mas abaixo do ponto de fusão do composto farmaceuticamente activo, formando assim uma massa fundida, e (iii) a massa fundida obtida é depois arrefecida rapidamente pela adição de dióxido de carbono sólido ou ar liquido à dispersão para proporcionar uma massa solidificada que então se divide em muitas partículas pequenas.

Conforme apresentado na Descrição Detalhada das Experiências seguidamente descritas, o efeito estabilizador das formulações de granulado por fusão é, de tal modo evidente, que também permite utilizar os sais de adição de ácido de clopidogrel farmaceuticamente aceitáveis, os quais têm sido descritos, como sendo inadequados na US 4 847 265, por exemplo, o sal com ácido benzenossulfónico, ou seja, o besilato. Ainda mais surpreendentemente, o efeito de estabilização das formulações de granulados por fusão, é particularmente evidente para os lotes de qualidade inferior do sal de clopidogrel. Isto é especialmente importante para os sais cuja purificação se provou ser difícil. Por exemplo, conforme é evidente através da Tabela 2 no Exemplo 10, em que o cloridrato de clopidogrel, após armazenamento durante 30 dias a 40 °C e 75% de humidade relativa, contém quase duas vezes mais impurezas do que o cloridrato de clopidogrel estabilizado pela granulação por 5 PE2068838 fusão da presente invenção. Assim, a formação do granulado por fusão da presente invenção, reduz surpreendentemente e acentuadamente, a degradação de clopidogrel e dos seus sais, durante o armazenamento.

Os sais de adição de ácido do clopidogrel, que podem ser estabilizados de acordo com a presente invenção, são aqueles que contêm ácido clorídrico e ácido benzenossulfónico. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui é utilizado, refere-se a sais que são conhecidos por serem não tóxicos e são geralmente utilizados na literatura farmacêutica. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim, acetato, acetato de fenilo, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, cloroben-zoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, beta-hidroxibutirato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, lactato, maleato, hidroximaleato, malonato, nitrato, oxalato, ftalato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propionato, fenilpropionato, salicilato, succinato, sulfato, bissulfato (hidrogenossulfato), pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, metanossulfonato (mesilato), naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), xilenossulfonato, tartarato PE2068838 e outros semelhantes. Os sais preferidos sao o cloridrato (cloreto) e o benzenossulfonato (besilato).

Estes sais são preparados por um processo padrão, por exemplo, pela acção do ácido correspondente sobre a base de clopidogrel em solução num solvente a partir do qual precipitam espontaneamente ou após a adição de um precipitante do sal. O termo "granulado por fusão", tal como aqui é utilizado, define uma dispersão no estado sólido do ingrediente activo, isto é, o clopidogrel ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, o "fármaco" num veiculo inerte ou farmaceuticamente aceitável ou numa matriz preparada por um método de fusão (fusão). A dispersão do ingrediente activo num veiculo ou diluente sólido por mistura mecânica tradicional não está compreendida no âmbito da definição deste termo. 0 termo "excipientes farmaceuticamente aceitáveis", tal como aqui é utilizado, define os excipientes que podem ser adicionados à massa fundida, ou posteriormente, à dispersão do fármaco no estado sólido num veiculo farma-ceuticamente aceitável, ou seja por exemplo, ao granulado por fusão para compressão. 0 termo "veiculo farmaceuticamente aceitável", conforme aqui é utilizado, refere-se preferencialmente a polietilenoglicóis (PEG), conforme são aqui seguidamente 7 PE2068838 definidos. Outros veículos que podem ser utilizados, de acordo com a presente invenção, incluem por exemplo Compritol 888 ATO. Compritol [marca comercial] no The National Formulary (NF) está designado como beenato de glicerilo e, de acordo com, o International Nomenclature of Cosmetic Ingredients [INCI] como Tribeenino. Pode, por exemplo, ser obtido na empresa Gatte-fossé. Compritolé uma mistura de ésteres de glicerol com ácidos gordos C16-C22, ou seja ácido beénico.

Polietilenoglicóis, também designados por macrogóis, são fabricados por polimerização do óxido de etileno, quer seja, com água ou com monoetilenoglicol ou dietilenoglicol, sob catálise alcalina. Depois de se obter o peso melécular desejado (de acordo com as determinações da viscosidade) a reacção é terminada por neutralização do catalizador com um ácido. 0 resultado são moléculas de estrutura HO- [CH2-CH2-0] n-H em que n é o número de unidades de óxido etileno. 0 termo "PEG", sendo uma abreviatura para polietilenoglicóis, é utilizado em associação com um valor numérico que, na indústria farmacêutica, indica o peso molecular médio. Infelizmente, as várias Farmacopeias utilizam nomenclaturas diferentes para alguns pesos moleculares de PEG. Os pesos moleculares aqui referidos estão em conformidade com a Farmacopeia Europeia (2002) e a Farmacopeia dos Estados Unidos da América (US Pharmacopoeia) . A dureza dos PEG aumenta com o aumento do 8 PE2068838 peso molecular, no entanto, o intervalo de fusão apenas aumenta até um valor máximo de acerca de 60 °C. A propriedade mais importante de todos os PEG é a sua solubilidade em água. Os PEG inferiores até um peso molecular inferior a cerca de 2 000 são higroscópicos. Os PEG podem ser obtidos, por exemplo, na empresa Clariant, Suiça.

Os PEG adequados para o fabrico de granulados de fusão, de acordo com a presente invenção, têm um peso molecular desde cerca de 1 500 até 35 000. Os PEG preferidos têm um peso molecular desde cerca de 2 000 até 20 000, em particular, desde cerca de 4 000 até 20 000, mais particularmente, desde cerca de 4 000 até 10 000, por exemplo, de 6 000.

Neste contexto, o método da presente invenção proporciona um granulado por fusão, ou seja, uma composição farmacêutica sob a forma de uma dispersão no estado sólido do fármaco num veiculo farmaceuticamente aceitável, o referido granulado por fusão compreendendo um composto farmaceuticamente activo, ou seja, o clopidogrel, pelo menos um veiculo e, facultativamente, excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis.

Geralmente, o método geral para a preparação de um produto de dispersão sólida realiza-se por um processo por fusão, no qual um veiculo farmaceuticamente aceitável é misturado com o fármaco para formar uma mistura intima. A 9 ΡΕ2068838 mistura é aquecida à temperatura do ponto de fusão ou perto da temperatura do ponto de fusão do veiculo farmaceutica-mente aceitável, formando assim uma massa fundida. No entanto, a mistura é adequadamente aquecida abaixo do ponto de fusão do composto farmaceuticamente activo, isto é, do clopidogrel, de modo a evitar qualquer decomposição do composto. A mistura fundida é depois rapidamente arrefecida para proporcionar uma massa solidificada que pode subsequentemente ser triturada para produzir um pó.

Por último, o processo avança por arrefecimento da massa fundida homogénea por fusão para formar uma dispersão no estado sólido. 0 arrefecimento é efectuado por arrefecimento de choque, por exemplo, adicionando à dispersão, num misturador de elevado corte, gelo seco, ou seja, dióxido de carbono sólido a uma temperatura de cerca de -78 °C, preferencialmente na forma de uma espécie de neve ("neve seca") , ou ar líquido, preferencialmente dióxido de carbono, que por isso, se divide em muitas partículas pequenas que são peneiradas, por exemplo, através de um tamiz de 1-2 mm. Se o arrefecimento é realizado lentamente, o tamanho médio de partículas obtido é geralmente demasiado elevado, de modo que, é necessária a trituração subsequente do produto. Foi surpreendente verificar que a adição de dióxido de carbono sólido ou ar líquido à massa fundida proporcionou um tamanho médio de partícula requerido sem destabilizar a substância activa. 10 ΡΕ2068838 A relação entre o fármaco e o veículo farmaceu-ticamente aceitável pode variar num amplo intervalo e depende da concentração requerida do fármaco e em última análise na dosagem da forma farmacêutica administrada. No entanto, a gama preferida do fármaco na dispersão sólida é de cerca de 10% a 90% do peso da dispersão sólida total, mais preferencialmente é cerca de 20% a 90%, ainda mais preferencialmente é cerca de 40% a 90%, em particular cerca de 50% a 90%, por exemplo, 50, 60, 70 ou 80% do peso da dispersão total.

Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem agentes de enchimento constituídos por diluentes (por exemplo, Pharmatose® DCL 11), aglutinantes, desagregantes (por exemplo, Explocel®) , agentes de coloração, aromatizantes, lubrificantes (por exemplo, Cutina®RH, um óleo de rícino hidratado, ou, por exemplo, estearato de magnésio) e/ou conservantes. Os excipientes podem ser adicionados à massa fundida ou, posteriormente à dispersão do fármaco no estado sólido, por exemplo, para a compressão de comprimidos. A composição farmacêutica pode ser formulada utilizando métodos convencionais de mistura, tais como, mistura, enchimento, granulação e compressão.

Os PEG para além de funcionarem como veículo para o ingrediente activo, também actuam como agentes lubrifi- 11 ΡΕ2068838 cantes e agentes aglutinantes durante o processo de fabrico de comprimidos, e, os PEG sólidos são também frequentemente utilizados no revestimento de comprimidos. Estas utilizações adicionais dos PEG são distintas e têm que ser claramente distingidas da utilização para a formação de granulados por fusão. 0 medicamento da invenção pode ser disponibili-zado para administração oral, por exemplo, na forma de comprimidos, os quais podem ser revestidos, como por exemplo, revestimento de açúcar ou em cápsulas.

Os granulados por fusão e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de animais de sangue quente, incluindo mamíferos e seres humanos, para as mesmas indicações terapêuticas que podem ser tratadas com PLAVIX, em virtude das suas interessantes propriedades, por exemplo, de inibição relativamente à agregação plaquetária e à sua interferência ao nível do mecanismo da formação de tromboses arteriais e venosas. 0 medicamento da invenção pode ser útil para administração no tratamento e prevenção de distúrbios ao nível das plaquetas, incluindo também, por exemplo, aqueles devido à circulação sanguínea extracorpórea ou às consequentes complicações no ateroma.

Os granulados por fusão da presente invenção 12 ΡΕ2068838 podem ser principalmente utilizados no fabrico de composições farmacêuticas para a redução de eventos aterotrom-bóticos, no caso de enfarte do miocárdio recente, acidente vascular cerebral recente, doença arterial periférica estabelecida, e sindrome coronário agudo. A composição é normalmente apresentada como uma composição de dose única contendo desde 30 a 100 mg, mais usualmente desde 60 a 90 mg, preferencialmente 75 mg de clopidogrel. Esta composição é normalmente administrada uma vez por dia a um animal de sangue quente, incluindo um ser humano, com cerca de 70 kg de peso corporal, ou, conforme recomendado para PLAVIX. Habitualmente, a dose exacta a ser administrada depende, entre outras, da idade, do estado de saúde e do peso do receptor; da natureza e extensão dos sintomas; do tipo do tratamento concomitante; da frequência do tratamento; e do efeito desejado. 0 tratamento de doentes sofrendo da sindrome coronário aguda deve ser iniciado com uma dose única de 300 mg de clopidogrel, e depois seguida de 75 mg uma vez por dia. Além disso, pode ser administrada aspirina e/ou heparina. Os exemplos seguintes não estão de acordo com a presente invenção.

Abreviaturas: rpm: rotaçoes por minuto s: segundo(s) 13 ΡΕ2068838

Exemplo 1 (granulado por fusão consistindo em 10% em peso de PEG 6000 e 90% de besilato de clopidogrel)

Fundir 22,4 g de PEG 6000, utilizando uma placa quente, até atingir 80°C. Colocar 201,3 g de besilato de clopidogrel num misturador de elevado corte. Durante a agitação (400 rpm), verter o PEG fundido na taça contendo clopidogrel. Adicionar 50 g de gelo seco (na forma de neve seca) e aumentar a velocidade para 3 000 rpm durante 30 segundos. O granulado resultante, com uma temperatura de cerca de 15°C, é peneirado através de tamiz de 2,0 e 1,0 mm. 0 besilato de clopidogrel utilizado como um produto de partida é preparado do seguinte modo:

Passo 1: Fabrico de besilato de clopidogrel São dissolvidos, 7 g (0,0228 mole) de alfa-5(4,5,6,7-tetra-hidro(3,2-c)tieno piridil)(2-clorofenil)-acetato de metilo dextrógiro (ou seja, clopidogrel na forma da sua base livre), em 100 ml de éter dietilico. À solução obtida são adicionados, 30 ml de éter dietilico contendo 4,78 g (0,03 mole) de ácido benzenossulfónico anidro, à temperatura ambiente (ou seja, a 28°C - 31°C). Após a adição completa, a massa reaccional é mantida à temperatura ambiente (28°C - 31°C) durante 14 horas. O sólido branco é recolhido por filtração e seco a 50-60°C numa estufa de vácuo após o qual são obtidos 2,2 g de besilato de 14 PE2068838 clopidogrel na forma cristalina (pureza de 99,82% de acordo com o HPLC); DSC: inicio a 127,45°C, pico a 135,69°C.

Exemplo 2 (granulado por fusão consistindo em 30% de PEG 6000 e 70% de besilato de clopidogrel)

De modo análogo ao descrito para o Exemplo 1 o granulado por fusão anterior é obtido a partir de 86,4 g de besilato de clopidogrel, 201,3 g de PEG 6000 e 80 g de neve seca.

Exemplo 3 (granulado por fusão consistindo em 50% de PEG 6000 e 50% de besilato de clopidogrel)

Analogamente ao descrito para o Exemplo 1 o granulado por fusão anterior é obtido a partir de 201,3 g de besilato de clopidogrel e 201,3 g de PEG 6000 adicionando entre 130 e 150 g de neve seca e aumentando a velocidade do misturador para 3 000 rpm durante 1 minuto.

Exemplo 4 (granulado por fusão consistindo em 50% de PEG 4000 e 50% de besilato de clopidogrel)

Fundir 201,3 g de PEG 4000, utilizando uma placa quente, até atingir 76°C. Colocar 201,3 g de besilato de clopidogrel num misturador de elevado corte. Durante a agitação (600 rpm), verter o PEG fundido na taça contendo clopidogrel. Adicionar 150 g de gelo seco e aumentar a velocidade para 1 800 rpm durante 1 minuto. O granulado 15 PE2068838 resultante a uma temperatura de cerca de 17,6°C, é peneirado através de tamiz de 2,00 e 1,00 mm.

Exemplo 5 (granulado por fusão consistindo em 50% de PEG 20000 e 50% de besilato de clopidogrel) São fundidos 201,3 g de PEG 20000 utilizando uma placa quente, até atingir 100°C. São colocados 201,3 g de besilato de clopidogrel num misturador de elevado corte. Durante a agitação (400 rpm), o PEG fundido é vertido na taça contendo clopidogrel. São adicionados 50 g de gelo seco e a velocidade do misturador é aumentada para 3 000 rpm durante 1 minuto. O granulado resultante com uma temperatura de 15°C é peneirado através de tamiz de 2,00 e 1,00 mm.

Example 6 (granulado por fusão consistindo em 50% em peso de PEG 35000 e 50% de besilato de clopidogrel)

Fundir 201,3 g de PEG 35000, utilizando uma placa quente, até atingir 100°C. Colocar 201,3 g de besilato de clopidogrel num misturador de elevado corte. Durante a agitação (400 rpm), verter o PEG fundido na taça contendo clopidogrel. Adicionar 100 g de gelo seco e aumentar a velocidade para 3 000 rpm durante 2 minutos. O granulado resultante com uma temperatura de 30°C é peneirado através de tamiz de 2,00 e 1,00 mm. 16 ΡΕ2068838

Exemplo 7 (granulado por fusão consistindo em 50% em peso de PEG 6000 e 50% de cloridrato de clopidogrel)

Fundir 10,0 g de PEG 6000 utilizando um banho de água a 78°C até atingir 74°C. Colocar 10,0 g de cloridrato de clopidogrel num almofariz. Durante a agitação manual, verter o PEG fundido no almofariz contendo cloridrato de clopidogrel. Agitar durante mais 2 minutos e, em seguida, deixar a massa resultante arrefecer até temperatura ambiente antes de a triturar.

Exemplo 8 (granulado por fusão consistindo em 50% em peso de Compritol 888 ATO e 50% de cloridrato de clopidogrel)

Fundir 10,0 g de Compritol 888 ATO utilizando um banho de água a 78°C até atingir 74°C. Colocar 10,0 g de cloridrato de clopidogrel num almofariz. Durante a agitação manual, verter o Compritol fundido no almofariz contendo clopidogrel. Agitar durante mais 2 minutos e depois deixar a massa resultante arrefecer até temperatura ambiente, antes de a triturar.

Exemplo 9 (estabilidade durante o armazenamento do besilato de clopidogrel e do granulado por fusão que o contém) A estabilidade durante o armazemanento do sal besilato de clopidogrel (CLO‘Bes) é avaliada por comparação com o granulado por fusão que o contém. O principal produto de degradação é o ácido alfa-(2-clorofenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-5-acético, seguidamente designado 17 ΡΕ2068838 como "ImpA" (ImpA é a denominação de acordo com a USP 29 e corresponde ao produto da hidrólise do Clopidogrel). Além disso, é também determinada a soma de todas as impurezas ("Sumlmp"). ImpA e Sumlmp são ambas expressas em percentagem em peso da quantidade do sal clopidogrel no inicio da experiência no dia 0 e são determinadas utilizando o sistema de HPLC descrito seguidamente.

Na Tabela 1 seguinte, o termo "10% de PEG 6000", significa, por exemplo, o granulado por fusão consistindo em 10% em peso de PEG 6000 e 90% em peso de besilato de clopidogrel, 30% de PEG 6000 significa o granulado por fusão consistindo em 30% em peso de PEG 6000 e 70% em peso de besilato de clopidogrel, etc.

Tabela 1

Material testado Dia 0 Dia 15 a 50°C e 75% de humidade relativa ImpA[%] Sumlmp[%] ImpA[%] Sumlmp[%] CLO-Bes 0,09 0,24 0,34 0,52 10% de PEG 6000 0,08 0,23 0,21 0,39 30% de PEG 6000 0, 09 0,24 0, 19 0,36 50% de PEG 6000 0, 08 0,24 0, 18 0,38 50% de PEG 20000 0, 09 0,25 0, 19 0,38 50% de PEG 35000 0, 09 0,24 0, 19 0,36

Conforme é evidente através da Tabela 1 anterior, o besilato de clopidogrel (CLOBes), após armazenamento 18 ΡΕ2068838 durante 15 dias a 50°C e 75% de humidade relativa, contém em média, cerca de 79% (0,34/0,19 = 1,79) mais, da impureza ImpA e cerca de 41% (0,52/0,37 = 1,41) mais, do total de impurezas Sumlmp do que o besilato de clopidogrel estabilizado nos granulados por fusão descritos anteriormente. Os valores de 0,19 e 0,37 acima mencionados, entre parênteses e utilizados no cálculo, são as médias dos valores listados para os granulados, no dia 15, nas colunas para ImpA e Sumlmp, respectivamente. 0 sistema de HPLC acima mencionado é o seguinte: Instrumentos e condições operativas:

Coluna: 250 mm x 4,6 mm, 3 μιη do Modulo-Cart QS Uptisphere HDO.

Detector: Detector de UV ou Detector DAD

Eluente A: solução aquosa de fosfato de sódio dibásico, 0,01M (Na2HP04 * 2H20/L, 1,78 g) , ajustada com ácido fosfórico a 85% a pH 3,0 ± 0,05 Eluente B: Acetonitrilo

Fase móvel: 35% de Eluente A + 65% de Eluente B Gradiente:

Minutos Eluente A [%] Eluente B [%] 0,00 75 25 0,10 65 35 1,50 65 35 11,50 35 65 40,00 20 80 50,00 20 80 51,00 75 25 19 ΡΕ2068838

Condições operativas: Caudal: 0,4 mL/min Temperatura da coluna: 20°C Volume de injecção: 10 μΐϋ Comprimento de onda: 235 nm Tempo: 65 min

Tempo de retenção:

Composto Tempo de retenção Tempo de retenção rela- [minutos] tivo (vs. clopidogrel) Ácido benze- 7,6 0,18 nossulfónico Diluente 8,6 0,21 Gradiente 11,0 0,27 Impureza A 12,3 0,30 Clopidogrel 91,3 1, 00 Gradiente 48,0 1,16

Preparação das soluçoes de referência e amostras:

Solução de referência São pesados cerca de 55,92 mg de substância de referência de besilato de clopidogrel, num matraz volumétrico de 50 mL. Adiciona-se 20 mL da fase móvel e levar ao sónico num banho de ultra-sons à temperatura ambiente até a substância estar dissolvida (aprox. 5 min). Prefaz-se o 20 ΡΕ2068838 volume com a fase móvel. A concentração de besilato de clopidogrel é 0,75 mg/mL como base livre. São preparadas duas soluções de referência independentes.

Solução da amostra para comprimidos de 75 mg

Pesar 10 comprimidos e transferi-los quantitativamente para um matraz volumétrico de 250 mL. Dissolver e prefazer o volume com a fase móvel. Diluir 25,0 mL a 100,0 mL com fase móvel. Filtrar por filtro-PTFE de 0,45 μιη num frasco para HPLC. A concentração de clopidogrel é 0,75 mg/mL como base livre. São preparadas duas soluções de referência independentes.

Exemplo 10 (Estabilidade do cloridrato de clopidogrel durante o armazenamento) A estabilidade durante o armazemanento do sal cloridrato de clopidogrel (CL0,HC1) foi avaliada por comparação com o granulado por fusão que o continha. O principal produto de degradação é o ácido alfa-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-5-acético, segui damente designado por "ImpA" (impureza ácida). Além disso, é também determinada, a soma de todas as impurezas ("Sumlmp"), por HPLC, de modo análogo, conforme anterior-mente descrito para o besilato de clopidogrel. As duas impurezas, ImpA e Sumlmp, são expressas em percentagem em peso da quantidade do sal clopidogrel no inicio da experiência, no dia 0. Os granulados mencionados na 21 ΡΕ2068838 seguinte Tabela 2 sao granulados por fusão consistindo respectivamente em 50% em peso de PEG 6000 e 50% de cloridrato de clopidogrel, e, em 50% de Compritol 888 ATO e 50% de cloridrato de clopidogrel.

Tabela 2

Material testado Dia 0 Dia 30 a 40°C e 75% de humidade relativa ImpA[%] Sumlmp[%] ImpA[%] Sumlmp[%] CLO-HCl 0,18 0,58 1,28 1,99 50% de PEG 6000 0, 13 0,49 0,65 1, 03 50% de Compritol 0, 15 0,57 0,66 1, 04

Conforme é evidente na Tabela 2 anterior, o cloridrato de clopidogrel (CLOHCl) após armazenamento durante 30 dias a 40 °C e 75% de humidade relativa, contém em média, cerca de 95% (1,28/0,655 = 1,95) mais, da impureza ImpA (ou seja, quase o dobro) e cerca de 92% (1,99/1,035 = 1,92) mais, do total de impurezas Sumlmp do que o cloridrato de clopidogrel estabilizado nos granulados por fusão descritos anteriormente.

Exemplo 11 (preparação de comprimidos a partir de granulados por fusão contendo 50% em peso de besilato de clopidogrel e 50% em peso de PEG 6000)

Num primeiro passo, o granulado é misturado com 22 ΡΕ2068838 os excipientes de modo a formar a mistura final. São colocados num recipiente 44,74 g de granulado. São adicionados, 26, 74 g de Avicel® PH200 (celulose microcristalina) , 3,80 g de Plasdone® XL (l-etenilpirrolidin-2-ona) e 0,72 g de Cutina® HR (Óleo de Rícino Hidrogenado). O recipiente é fechado e, em seguida, a mistura é misturada durante 10 minutos para completa homogenização.

Num segundo passo, a mistura final é comprimida utilizando punções biconvexos, redondos R9 de 10 mm. Cada unidade tem uma massa de 380 mg e é comprimida de modo a obter-se uma dureza entre 80 e 100N e a espessura entre 5,4 e 6,0 mm.

Exemplo 12 (preparação de comprimidos compreendendo um granulado por fusão contendo 50% em peso de besilato de clopidogrel e 50% em peso de PEG 6000)

Da mesma forma conforme descrito para o Exemplo 11, os comprimidos são fabricados de modo que, tanto os excipientes podem ser adicionados à massa fundida para formar o granulado por fusão ou os excipientes na sua totalidade ou em parte são adicionados ao granulado a ser comprimido num comprimido. As composições estão apresentadas na Tabela 3. Os comprimidos obtidos de acordo com o Exemplo 11 ou com o Exemplo 12, são depois revestidos com uma composição, tal como a apresentada na Tabela 4. PE2068838 23

Tabela 3

Componentes mg/núcleo do mg/núcleo do comprimido comprimido Besilato de Clopidogrel 111,85* 111,85* PEG 6000 111,85 111,85 Avicel PH 200 112,50 112,50 Plasdone XL 40,00 40,00 Cutina HR 3,80 _ _ Estearato de magnésio _ _ 3, 80 Total 380,00 380,00 *correspondendo a cerca de 75 mg de Clopidogrel na forma de base

Tabela 4

Componentes de revestimento por núcleo de mg comprimido com 380,0 mg Ethocel STD 7 Premium 0, 50 PED 6000 3,30 Dióxido de titânio 2,20 Isopropanol* 60,00 Total do material de revestimento sobre o 6, 00 núcleo do comprimido * o isopropanol é evaporado - 24 - PE2068838

Exemplo 13

De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 12, os comprimidos são fabricados, de modo que, tanto os excipientes podem ser adicionados à massa fundida para formar o granulado por fusão ou os excipientes na sua totalidade ou em parte são adicionados ao granulado a ser comprimido num comprimido. As composições estão apresentadas na Tabela 5. Os comprimidos obtidos são depois revestidos com uma composição conforme apresentada na Tabela 4. Os resultados do ensaio foram os seguintes: ImpA [%] no Dia 0: zero (sem ImpA) ; ImpA [%] no Dia 15 (50°C, 75% de humidade relativa): 0,28.

Tabela 5

Componentes Função mg/núcleo de comprimido Besilato de Clopidogrel substância activa 111,85* PEG 20000 agente de granulação 37,5 Pharmatose DCL 11 agente de enchimento 206,05 Explocel desagregante 20, 00 Estearato de magnésio lubrificante 7, 60 Hipromelose agente de revestimento INJ > O O Dióxido de titânio corante 1, 00 *correspondendo a cerca de 75 mg de Clopidogrel na forma de base

Lisboa, 20 de Junho de 2012

Claims

PE2068838 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de granulados por fusão na forma de uma dispersão no estado sólido de um fár-maco num veículo farmaceuticamente aceitável, compreendendo como composto farmaceuticamente activo, besilato de clo-pidogrel ou cloridrato de clopidogrel, em que (i) veículo farmaceuticamente aceitável é misturado com o composto farmaceuticamente activo, para formar uma mistura intimamente ligada, (ii) mistura obtida é depois aquecida à temperatura do ponto de fusão ou perto da temperatura do ponto de fusão do veículo farmaceuticamente aceitável, mas abaixo do ponto de fusão do composto farmaceuticamente activo, formando assim uma massa fundida, e (iii) massa fundida obtida é depois rapidamente arrefecida pela adição à dispersão de dióxido de carbono sólido ou ar liquido para proporcionar uma massa solidificada que imediatamente se divide em partículas muitas pequenas.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que, a massa solidificada é triturada para produzir um pó.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que, as partículas obtidas são passadas por um tamiz de tamanho de granulometria médio desejado. PE2068838
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que, o granulado por fusão compreendendo um polietilenoglicol contendo um peso molecular médio desde 1 500 até 35 000 como veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que, o granulado por fusão compreende um polietilenoglicol contendo um peso molecular médio desde 4 000 até 10 000 como veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que, o granulado por fusão compreende desde 10 até 90% em peso de clopidogrel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o granulado por fusão compreende desde 10 até 90% em peso de um sal de clopidogrel farma-ceuticamente aceitável e (100 menos x) % em peso de um polietilenoglicol com um peso melécular médio desde 2 000 até 30 000, em que x é o conteúdo do sal de clopidogrel farmaceuticamente aceitável expresso em % em peso.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que, o referido granulado por fusão compreende excipientes farmaceuticamente aceitáveis, 3 ΡΕ2068838 os quais são misturados com o veiculo farmaceuticamente aceitável e com o composto farmaceuticamente activo para formar a referida mistura intimamente ligada, e/ou adicionado à referida massa de fusão, e/ou posteriormente, à dispersão no estado sólido do fármaco.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selec-cionados a partir do grupo compreendendo, diluentes, agentes de enchimento, aglutinantes, desagregantes, corantes, agentes aromatizantes, lubrificantes e conservantes. Lisboa, 20 de Junho de 2012 1 ΡΕ2068838 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US45285S6A • EP 099802 A ♦ BS484726SA - EPQ2SÍ453A * ER 1310245 A * «02064072085 A * EP 1808358 A » FR 2782836 A « JP 2002234832 A * EPIlStSSSA