CN102240269B - 结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。它是选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-90℃溶解,放冷至室温;然后加入结晶型硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀;蒸干药用溶剂,过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒;将得到的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按重量份数比1∶0.02-10混合均匀后压片。其中包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍;药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10倍。本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片剂保证了晶型没有变化;有关物质没有增加;原料流动性、可压性增强;稳定性提高,片剂的制备更适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。特别是近年来,以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:B01AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集,但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等特点,在临床上得到广泛的应用。主要用于防治心肌梗死,缺血性脑血栓,闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者,治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。
氯吡格雷(Clopidogrel),化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,是一种血小板抑制剂,由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功,临床用其硫酸盐,商品名波利维(Plavix),化学结构:
结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂为临床上常用的剂型,但在硫酸氢氯吡格雷片剂的制备过程中存在如下的难点:
(1)辅料选择面窄:像偏碱性辅料磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅等均不可用,主要原因在于,上述辅料加速硫酸氢氯吡格雷降解,使得有关物质增加。
(2)结晶型硫酸氢氯吡格雷原料药目前有Ⅰ型,Ⅱ型,Ⅲ型等硫酸氢氯吡格雷。所有晶型的原料对湿和热敏感。为保证其有关物质不会增加,因此:常规湿法制粒压片方法不能采用;如果采用原料和辅料直接压片,原料粘冲且有裂片产生不可行;如果采用干法制粒压片,原料颗粒表面处理不完全,压片时比直接压片改善,也有粘冲且有裂片产生的可能,且增加处理过程,不适合大生产;如果采用热熔制粒,主药加入其他辅料然后和聚乙二醇6000混合后加热,有关物质增加;且主药与聚乙二醇6000不侵润,主药表面得不到处理,压片时还是粘冲。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供了一种新型的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。为实现上述目的,本发明提供如下的技术方案:
一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法,它包括如下的制备过程:
(1)选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-80℃溶解,放冷至室温;其中包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍;药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.2-10倍;优选0.5-3倍。
(2)然后加入0.5-1重量份数的结晶型硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀;蒸干药用溶剂,过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒;
(3)将所得的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按中按重量份数比1∶0.02-10混合均匀后压片;
其中所述的药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷;包合剂为聚乙二醇或聚乙二醇与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物;所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸或氢化植物油。
本发明所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂,其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000。
本发明所述的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂的晶型优选Ⅰ或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
本发明优选的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂,它是由下述重量份数的原料组成:
结晶型硫酸氢氯吡格雷 0.5-1份
药用溶剂 0.2-10份
包合剂 0.05-0.15份
药用辅料 1-10份。
本发明更加优选的结晶型硫酸氢氯吡格雷片剂,它是由下述重量份数的原料组成:
结晶型硫酸氢氯吡格雷 0.5-1份
药用溶剂 0.5-3份
包合剂 0.05-0.15份
乳糖 1-10份
甘露醇 1-10份
微晶纤维素 1-10份
预胶化淀粉 1-10份
硬脂酸 0.02-0.05份
氢化植物油 0.02-0.05份。
本发明选择丙酮(或氯仿)为药用溶剂,加入聚乙二醇或聚乙二醇与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物;加热(约40℃)溶解,放冷至室温,再加入硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀;在适宜的设备上蒸干丙酮(或氯仿),过筛后得包合的硫酸氢氯吡格雷聚乙二醇颗粒,然后与其他辅料混合压片。重点考察了如下的关键问题:
1)溶剂选择:结晶型硫酸氢氯吡格雷在水、乙醇、甲醇中易溶,在丙酮、氯仿中微溶。只有在氯仿或丙酮中制备最佳,加入量选择最佳比例约为原料硫酸氢氯吡格雷的0.5-3倍;
2)聚乙二醇选择可选聚乙二醇2000、3000、4000、6000、10000等,加入量约为硫酸氢氯吡格雷的5%-20%最佳(相当于硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍);
3)药用辅料的选择:结晶型硫酸氢氯吡格雷对湿热敏感,在高温、高湿或碱性的条件下不稳定。
为此,本发明人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油等辅料,其中乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化硅、氢化植物油可以使用,磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉不可以,原因在于结晶型硫酸氢氯吡格雷与偏碱性辅料发生反应而降解,有关物质增加。
本发明硫酸氢氯吡格雷片制备过程经过了晶型、有关物质检测,以I型结晶型为例(实施例3),其方法和结果如下:
(1)晶型测定:采用X粉末衍射法2θ
项目 | 特征衍射角2θ |
原料 | 9.22 10.90 11.54 13.84 14.38 14.84 15.26 15.50 23.20 |
原料和包合剂颗粒 | 9.22 10.88 11.56 13.86 14.40 14.84 15.26 15.52 23.20 |
结果表明:原料制成的颗粒特征衍射角2θ值在原料中均有体现,说明晶型没有变化。
(2)有关物质的测定:采用USP标准,HPLC法;其结果如下:
本发明制备的结晶型硫酸氢氯吡格雷片有关物质结果(%)
有关物质 | 杂质A | 杂质B1 | 杂质C | 其他杂质 | 总量 |
原料 | 0.14 | 0.06 | 0.04 | 0.07 | 0.31 |
含原料颗粒 | 0.12 | 0.05 | 0.04 | 0.07 | 0.28 |
片剂 | 0.13 | 0.05 | 0.04 | 0.08 | 0.31 |
结果表明:制剂过程中有关物质几乎没有变化,工艺过程良好。
我们结合本发明的制剂与干法制粒压片的制剂比较其稳定性:在高温60℃、高湿RH92%、高温高湿(40℃、RH75%)敞口放置30天,其结果如下:
吸水性试验增重%
项目 | 干法制粒片 | 包合剂制粒片 |
高湿RH92% | 7.86 | 5.25 |
高温高湿(40℃、RH75%) | 4.56 | 2.68 |
两种片剂有关物质比较结果(%)
结果表明:原料的晶型前后没有变化;有关物质没有增加;颗粒流动性可压性增强;稳定性也明显提高,片剂的制备更适合大规模的工业化生产。
具体实施方式:
为了简单和清楚的目的,下文恰当的省略了公知技术的描述,以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所用原辅料均有市售。
实施例1
I型硫酸氢氯吡格雷 98.875g
甲醇 300ml
聚乙二醇4000 10g
羟丙基纤维素 2g
乳糖 118g
微晶纤维素 19g
预胶化淀粉 8.125g
氢化植物油 3g
工艺:按上述重量将Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷过筛备用;取聚乙二醇、羟丙基纤维素在甲醇中搅拌溶解后放冷,加入Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷;蒸干溶剂,放冷至室温;过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒与其他辅料混匀压片。
实施例2
硫酸氢氯吡格雷 97.875g
丙酮 50ml
聚乙二醇6000 5g
乳糖 118g
微晶纤维素 19g
预胶化淀粉 8.125g
氢化植物油 3g
工艺:按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用;取聚乙二醇在丙酮中搅拌并加热溶解后放冷,加入硫酸氢氯吡格雷,蒸干溶剂,过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒,然后与其他辅料混匀压片。
实施例3
硫酸氢氯吡格雷 97.875g
氯仿 250ml
聚乙二醇10000 10g
乳糖 118g
微晶纤维素 19g
预胶化淀粉 8.125g
氢化植物油 3g
工艺:按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用;取聚乙二醇在氯仿中搅拌加热溶解后放冷,加入硫酸氢氯吡格雷,搅拌加热至45℃溶解蒸干溶剂,过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒,然后与其他辅料混匀压片。
实施例4
硫酸氢氯吡格雷 98.875g
乙醇 100ml
聚乙二醇4000 15g
羟丙甲基纤维素 2g
乳糖 118g
微晶纤维素 19g
预胶化淀粉 8.125g
氢化植物油 3g
工艺:按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用;取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在乙醇中搅拌溶解后,加入硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀,蒸干溶剂,过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒,然后与其他辅料混匀压片。
实施例5
硫酸氢氯吡格雷 98.875g
乙醇 800ml
聚乙二醇6000 20g
羟丙甲基纤维素 2g
乳糖 118g
微晶纤维素 19g
预胶化淀粉 8.125g
氢化植物油 3g
工艺:按上述重量将硫酸氢氯吡格雷过筛备用;取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在乙醇中搅拌加热溶解后,加入硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀,蒸干溶剂,过筛得硫酸氢氯吡格雷包合剂颗粒,然后与其他辅料混匀压片。
Claims (2)
1.一种结晶型硫酸氢氯吡格雷片的制备方法,其特征在于按如下的步骤进行:
(1)选择药用溶剂与包合剂混合搅拌、加热至35-80℃溶解,放冷至室温;其中包合剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.05-0.2倍;药用溶剂的加入量为硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10倍;
(2)然后加入0.5-1重量份数的结晶型硫酸氢氯吡格雷,搅拌均匀;蒸干药用溶剂,过筛后得到包合的硫酸氢氯吡格雷颗粒;
(3)将所得的包合硫酸氢氯吡格雷颗粒与药用辅料按重量份数比1∶0.02-10混合均匀后压片;
其中的结晶型指的是I或II型硫酸氢氯吡格雷;
所述的药用溶剂为丙酮、氯仿或二氯甲烷;包合剂为聚乙二醇或聚乙二醇与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物;所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸或氢化植物油。
2.权利要求1所述的制备方法,其中的聚乙二醇为聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000。
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