DE60204897T2

DE60204897T2 - Kristalline freie base von clindamycin

Info

Publication number: DE60204897T2
Application number: DE60204897T
Authority: DE
Inventors: S. Robert CHAO; Michael Hawley; M. Lisa REEDER; P. Donald JONES
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2022-08-27
Also published as: TWI232865B; EP1421093B1; AR037654A1; WO2003020736A1; US20050192236A1; MY134083A; ES2243763T3; BR0212214A; DE60204897D1; JP2005504785A; EP1421093A1; CA2458644A1; US20030073647A1; US20030073826A1; MXPA04001964A; US20030073648A1; ATE298758T1

Description

Die Erfindung betrifft die freie Base des Antibiotikums Clindamycin und insbesondere die kristalline freie Base von Clindamycin und deren verschiedene kristalline Formen. Weiter betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Substanzen und Verfahren zu ihrer Verwendung in pharmazeutischen Kompositionen zur Behandlung und Prävention von bakteriellen Infektionen.
Clindamycin ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen eingesetzt wird. Die Verbindung ist auch unter den Bezeichnungen 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin, Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octo-pyranosid oder Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octo-pyranosid bekannt.
Clindamycin hat die folgende Struktur:
Verschiedene Syntheseverfahren, Eigenschaften und Verwendungen von Clindamycin sind beschrieben im US-Patent 3,969,516 von Stoughton, ausgegeben 1976; im US-Patent 3,475,407 von Bierkenmeyer, ausgegeben 1969; in den US-Patenten 3,509,127 und 3,544,551 von Kagan und Magerlein, ausgegeben 1970; im US-Patent 3,513,155 von Bierkenmeyer u.a., ausgegeben 1970, bei Morozowich und Sinkula, US-Patente 3,508,904, ausgegeben 1971, und 3,655,885, ausgegeben 1972; im US-Patent 3,714,141, ausgegeben 1973; im US-Patent 4,568,741, Erfinder, ausgegeben 1986, im US-Patent 4,710,565, Erfinder, ausgegeben 1984, und in der WO 01/10407, veröffentlicht 2001.
Clindamycin wird gegenwärtig als Salz verwendet, z.B. als Clindamycinhydrochlorid, oder als Ester, Clindamycinphosphat. Die Salze und Ester von Clindamycin können in kristalliner Form isoliert werden und bieten viele Verwendungsmöglichkeiten. Clindamycinhydrochlorid ist hoch wasserlöslich, und nach oraler Einnahme erfolgt die Absorption rasch und nahezu vollständig. Wegen dieser raschen und beinahe vollständigen Absorption sowie einer Halbwertszeit von ca. 2,4 h wird das Arzneimittel am günstigsten in Zeitabständen von 6–8 h verabreicht. Wenn dies auch eine schnelle und wirksame Behandlung von bakteriellen Infektionen erlaubt, so können doch in bestimmten Fällen andere Formulierungen erwünscht sein, die ein anderes pharmacokinetisches Profil haben, z.B. längere Abstände zwischen der Einnahme der einzelnen Dosen erlauben.
Die freie Base des Clindamycin, eine amorphe Form, wird als Endprodukt oder als Zwischenprodukt bei der Synthese von Clindamycinhydrochlorid hergestellt. Einige Quellen offenbaren beispielsweise die Synthese von freier Base von Clindamycin aus Lincomycin und anschließende Umwandlung der freien Base von Clindamycin in das Hydrochlorid und Kristallisation des Salzes (vgl. z.B. US-Patent 3,475,407; US-Patent 3,496,163). Die durch diese Verfahren gebildete freie Base ist die amorphe freie Base, charakterisiert als amorpher gelber Feststoff (vgl. US-Patent 3,496,163, Beispiel 1) oder als klares, farbloses Glas (vgl. US-Patent 3,475,407, Beispiel 1). Bei den Verfahren gemäß diesen Patenten ist angegeben, dass die freie Base und das Hydrochlorid Reinigungsverfahren unterzogen werden können wie z.B. Extraktion mit Lösungsmitteln, Waschen und Chromotagraphie, wie auch wechselseitige Umwandlung zwischen Salz und freier Base. Trotz dieser Behandlungen der freien Base ist die freie Base immer als amorpher Feststoff beschrieben. In diesen Patenten ist keine kristalline freie Base beschrieben.
Im Vergleich zum Clindamycinhydrochlorid ist die amorphe freie Base von Clindamycin relativ wasserunlöslich. Wenn auch die amorphe freie Base von Clindamycin dieselbe breit gefächerte und starke antibakterielle Wirkung besitzt wie das Clindamycinhydrochlorid (vgl. z.B. US-Patent 3,496,163, Beispiel 2), so sind doch bis heute keine pharmazeutischen Präparate von freier Base von Clindamycin in der Literatur erwähnt worden, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt worden wären. Das Fehlen von Berichten über die Herstellung und Verwendung von pharmazeutischen Kompositionen von amorpher freier Base von Clindamycin kann zumindest zum Teil dadurch bedingt sein, dass amorphe Stoffe im Allgemeinen bei der pharmazeutischen Entwicklung einige Nachteile aufweisen. Amorphe Feststoffe sind wegen des Fehlens von organisierten, gitterförmigen Strukturen energetisch weniger stabil. Die Energie, die ein Arzneimittelmolekül zum Austritt aus einem Kristall benötigt, ist beispielsweise größer als die, die dasselbe Arzneimittelmolekül zum Austritt aus einer nicht kristallinen, amorphen Verbindung be-nötigt. Aufgrund dieser Tatsache lösen sich amorphe Feststoffe gewöhnlich schneller auf, habe eine höhere scheinbare Löslichkeit und eine niedrigere chemische und physikalische Stabilität als kristalline Formen derselben Verbindung. Ein weiterer gemeinsamer Nachteil amorpher Feststoffe ist eine ausgeprägtere Hygroskopie. Weiterhin haben amorphe Feststoffe den Nachteil, dass sie oft als trockene Pulver schwerer zu verarbeiten sind als entsprechende Pulver, die aus kristallinen Partikeln bestehen, da sie eher zu Aggregatbildung neigen und nicht so rieselfähig sind.
Bei Birkenmeyer et al. (J. Med. Chem. 13: 616–619, 1970) ist kurz die Kristallisation von freier Base von Clindamycin erwähnt, ohne dass irgendwelche Details genannt wären, die die Durchführung einer solchen Kristallisation erlauben würden. Diese Quelle beschreibt drei Verfahren zur Synthese von Clindamycin, die alle eine freie Base ergeben, die in das Hydrochlorid überführt werden kann. Die so erhaltene freie Base wurde als "amorpher Feststoff" charakterisiert. Die Quelle beschreibt weiterhin die "Kristallisation" eines Teils des amorphen Feststoffs aus Ethanol und Wasser unter Erhalt der freien Base von Clindamycin, die auf optische Rotation und analytische Zusammensetzung untersucht wurde. Die Quelle führt jedoch keine Testergebnisse an, die angeben würden, welche Teile des kristallisierten amorphen Feststoffs, wenn überhaupt, kristalline freie Base seien. Außerdem sind die für den Kristallisationsprozess verwendeten Verfahren nicht ausreichend detailliert beschrieben, um sie nacharbeiten zu können, um dann das Endprodukt zu analysieren.
Wenn auch die freie Base von Clindamycin möglicherweise die Grundlage neuer Formulierungen sein könnte, da sie im Gegensatz zur Wasserlöslichkeit des Clindamycinhydrochlorids wasserunlöslich ist, so sind bisher doch noch keine pharmazeutischen Kompositionen hergestellt worden, in denen Clindamycin in Form der freien Base formuliert worden wäre. Der Grund hierfür liegt darin, dass kristalline freie Base von Clindamycin, die nach Ansicht der Erfinder die bevorzugte pharmazeutische Form darstellt, bisher nicht verfügbar gewesen ist.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Den Erfindern ist es gelungen, die freie Base von Clindamycin herzustellen, die im Wesentlichen kristalliner Natur ist. Das erfindungsgemäße kristalline Clindamycin kann als Arzneimittelwirkstoff in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, die dann von der Wasserunlöslichkeit der freien Basenform von Clindamycin profitieren. Es gibt verschiedene kristalline polymorphe und pseudopolymorphe Formen der freien Base von Clindamycin, von denen im Rahmen der vorliegenden Erfindung drei als Formen I, II und II bezeichnet werden. Die kristalline freie Base von Clindamycin der Form I ist charakterisiert im Wesentlichen durch das in 1 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster und dadurch, dass sie bei der Differentialscanning-Kalorimetrie Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 67°C, einer Peaktemperatur von etwa 69°C und einer assoziierten Wärme von etwa 51 J/g. Die Form II ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 5 dargestellt und durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 63°C, einer Peaktemperatur von etwa 75°C und einer assoziierten Wärme von etwa 65 J/g. Die Form III ist charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 9 dargestellt und durch Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 64°C, einer Peaktemperatur von etwa 69°C und einer assoziierten Wärme von etwa 69 J/g.
Somit betrifft die Erfindung gemäß einer Ausbildungsform eine im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin. Die kristalline freie Base von Clindamycin ist gemäß dieser Ausbildungsform der Erfindung wie auch gemäß den übrigen Ausbildungsformen der Erfindung bevorzugt in der Form I, der Form II oder der Form III. Vorzugsweise ist das kristalline Material im Wesentlichen polymorpher oder pseudopolymorpher Form wie Form I, Form II oder Form II, wenn auch Kombinationen von zwei oder mehr Formen von der Erfindung mit abgedeckt sind.
Kompositionen, in denen das vorhandene Clindamycin eine kristalline freie Base der polymorphen und/oder pseudopolymorphen Form in Kombination mit amorphem Material darstellt, sind weniger bevorzugt.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung einen eine freie Base von Clindamycin darstellenden Arzneimittelwirkstoff, bevorzugt umfassend wenigstens etwa 10 Gew.-% kristalline freie Base von Clindamycin, besonders bevorzugt wenigstens etwa 50 Gew.-% kristalline freie Base von Clindamycin, und ganz besonders bevorzugt besteht der Wirkstoff im Wesentlichen vollständig aus kristalliner freier Base von Clindamycin.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Kompositionen, enthaltend kristalline freie Base von Clindamycin in einer pharmazeutisch akzeptablen Formulierung. Bevorzugt liegt die kristalline freie Base von Clindamycin in der Komposition in einer Konzentration von wenigstens etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens etwa 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens etwa 50 Gew.-% und am meisten bevorzugt von wenigstens etwa 80 Gew.-% oder mehr vor.
Die erfindungsgemäße kristalline freie Base von Clindamycin ist in Wasser im Wesentlichen unlöslich und kann daher in Formulierungen verwendet werden, die den Wirkstoff über eine lange Zeit oder verzögert abgeben. Somit betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausbildungsform ein Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe, enthaltend kristalline freie Base von Clindamycin in einer pharmazeutisch akzeptablen Formulierung. Das Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist zur Verabreichung an Patienten in einer Häufigkeit von bevorzugt nicht öfter als zweimal pro Tag und besonders bevorzugt nicht öfter als einmal am Tag geeignet. Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe für zweimalige Verabreichung pro Tag und für einmalige Verabreichung pro Tag gewährleisten eine wirksame Konzentration von Clindamycin im Blut im Verlauf von wenigstens 12 bzw. 24 Stunden. Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe umfassen bevorzugt wenigstens etwa 1 Gew.-%, wenigstens etwa 10 Gew.-%, wenigstens etwa 50 Gew.-%, wenigstens etwa 80 Gew.-% oder mehr an kristalliner freier Base von Clindamycin.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner freier Base von Clindamycin. Dieses Verfahren umfasst die Schritte Bereitstellung einer wässrigen Lösung eines Clindamycinsalzes; Zugabe von Alkali zur Lösung unter Bildung eines Niederschlags; und Kristallisation der kristallinen freien Base von Clindamycin aus dem Niederschlag. Bevorzugt stellt das Clindamycinsalz Clindamycinhydrochlorid und das Alkali Natriumhydroxid dar.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung ein weiteres Verfahren zur Herstellung kristalliner freier Base von Clindamycin. Dieses Verfahren umfasst die Bereitstellung einer wässrigen Lösung, enthaltend eine wasserlösliche organische Flüssigkeit und Alkali; Zugabe einer wässrigen Lösung eines Clindamycinsalzes zur wässrigen Lösung, die die wasserlösliche organische Flüssigkeit enthält; und Abtrennung der darin gebildeten kristallinen freien Base von Clindamycin. Das Clindamycinsalz ist bevorzugt Clindamycinhydrochlorid, die organi sche Flüssigkeit stellt bevorzugt einen Alkohol wie Methanol oder Ethanol dar, und das Alkali ist besonders bevorzugt Natriumhydroxid.
Gemäß einer weiteren Ausbildungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Clindamycin enthaltenden Komposition mit Langzeit-Wirkstoffabgabe, das die Bereitstellung einer ein Clindamycinsalz enthaltenden wässrigen Lösung; Kristallisation von freier Base von Clindamycin nach Zugabe von Alkali zur Lösung; und Einarbeiten der kristallisierten freien Base von Clindamycin in eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung mit Langzeit-Wirkstoffabgabe umfasst. Bevorzugt werden wenigstens etwa 10 Gew.-%, wenigstens etwa 50 Gew.-% oder wenigstens etwa 80 Gew.-% oder mehr kristalline freie Base von Clindamycin in die Formulierung eingearbeitet.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von kristalliner freier Base von Clindamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands bei einem dieser Behandlung bedürfenden Patienten mit Clindamycin. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung einer Komposition, die eine Formulierung von kristalliner freier Base von Clindamycin mit Langzeit-Wirkstoffabgabe enthält, und Verabreichung der Komposition an den Patienten. Die Formulierung mit Langzeit-Wirkstoffabgabe enthält die kristalline freie Base von Clindamycin in einer pharmazeutisch akzeptablen Formulierung in einer Menge von wenigstens etwa 10 Gew.-%, wenigstens etwa 50 Gew.-%, wenigstens etwa 80 Gew.-% oder mehr.
Unter den verschiedenen Vorteilen der vorliegenden Erfindung ist damit die Bereitstellung einer neuen Form der freien Base von Clindamycin zu nennen, die kristalliner Natur ist, die Bereitstellung neuer Polymorphe und Pseudopolymorphe kristalliner freier Base von Clindamycin; die Bereitstellung neuer Herstellungsverfahren für eine kristalline freie Base von Clindamycin; die Bereitstellung von neuem kristallinem Clindamycin, das in pharmazeutischen Kompositionen vorteilhaft eingesetzt werden kann; die Bereitstellung von freier Base von Clindamycin in einer Form, die auf Basis der Wasserunlöslichkeit von freien Basen von Clindamycin, die andere Eigenschaften als die wasserlöslichen Salze von Clindamycin besitzen, in neue pharmazeutische Formulierungen eingearbeitet werden kann; und die Bereitstellung neuer Formulierungen mit verzögerter-Wirkstoffabgabe, die aufgrund der Wasserunlöslichkeit der freien Base zur zweimaligen oder einmaligen Verabreichung pro Tag geeignet sind.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I.
2 zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktionsprofil von amorpher freier Base von Clindamycin der Form I.
3 zeigt ein Feuchtesorptionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I.
4 zeigt ein Differentialscanning-Kalorimetrie-Thermogramm von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I.
5 zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II.
6 zeigt ein Feuchtigkeitsorptionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II.
7 zeigt ein Differentialscanning-Kalorimetrie-Thermogramm von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II.
8 zeigt einen Vergleich der Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren der Form I (oben) und der Form II (unten) von kristalliner freier Base von Clindamycin.
9 zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III.
10 zeigt ein Feuchtigkeitsorptionsprofil von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III.
11 zeigt ein Differentialscanning-Kalorimetrie-Thermogramm von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III.
12 zeigt einen Vergleich der Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren der Form I (oben) und der Form III (unten) von kristalliner freier Base von Clindamycin.
13 zeigt einen Vergleich der Röntgen-Pulverdiffraktionsspektren von phasenreiner kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I (oben), eines 50%-Gemischs von kristalliner Form I und amorphem Clindamycin (Mitte) und phasenreiner amorpher freier Base von Clindamycin (unten).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine neue freie Base von Clindamycin, die im Wesentlichen kristalliner Natur ist. "Im Wesentlichen kristallin" soll heißen, dass wenigstens etwa 80%, bevorzugt wenigstens 90%, besonders bevorzugt wenigstens etwa 95%, ganz besonders bevorzugt wenigstens etwa 99% bis 100% der Substanz kristallin sind, wobei die Angaben auf das Gewicht bezogen sind. "Im Wesentlichen vollständig" in Bezug auf eine Komposition, die eine Clindamycinverbindung wie eine freie Base von Clindamycin, eine kristalline freie Base von Clindamycin oder eine andere kristalline Form davon enthält, soll bedeuten, dass bevorzugt wenigstens 95 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens etwa 98% und ganz besonders bevorzugt wenigstens 99% bis 100% der Komposition aus der Clindamycinverbindung bestehen. "Etwa" in Bezug auf einen angegebenen Wert soll eine Bandbreite von 1% unterhalb bis 1% oberhalb dieses angegebenen Wertes beinhalten. So soll beispielsweise "etwa" 1,0 einen Bereich von 0,99 bis 1,01 umfassen.
Kristallinität bezieht sich auf die geordnete Anordnung der Moleküle in einem Feststoff. Die Moleküle sind in einem Kristall in festgesetzten geometrischen Mustern oder Gittern angeordnet. Im Gegensatz dazu bestehen Feststoffe in amorphem Zustand aus nicht orientierten und in kurzzeitiger Ordnung angeordneten Molekülen. Der Prozentsatz an Kristallinität der freien Base von Clindamycin bezieht sich auf den Anteil von kristalliner Substanz an der in einer Komposition vorhandenen Gesamtmenge kristalliner und amorpher freier Base. Die Beurteilung der Kristallinität und die Ermittlung des Prozentsatzes der Kristallinität können durch verschiedene bekannte Verfahren erfolgen, u.a. durch Röntgendiffraktion wie Röntgen-Pulverdiffraktion, um scharfe Peaks festzustellen, die für Kristallinität charakteristisch sind, Untersuchung auf helle Doppelbrechung mit Hilfe eines polarisierten Mikroskops und Wärmeanalyseverfahren wie beispielsweise Differentialscanning-Kalorimetrie.
Die kristalline freie Base von Clindamycin kann in verschiedenen Kristallformen vorliegen, d.h. als Polymorphe und/oder Pseudapolymorphe oder Solvate. Die verschiedenen Formen von kristalliner freier Base von Clindamycin können durch bekannte Verfahren voneinander unterschieden werden, so beispielsweise anhand der Unterschiede in den Röntgendiffraktionsmustern und den Schmelzpunkten. Die Röntgen-Pulverdiffraktionsanalyse kann mit Hilfe bekannter Verfahren durchgeführt werden (siehe z.B. Buckton u.a., Int. J. Pharm. 179: 141–58; C. Giacovazzo u.a., in Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press, 1996; Jenkins u.a., in Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York, 1996). Kristalline freie Base von Clindomycin kann durch die Existenz von Peaks im Röntgendiffraktionsmuster von amorphem Material unterschieden werden, und verschiedene Polymorphe oder Pseudopolymorphe können durch das D-Spacing in Angström und die Intensität der Peaks im Röntgendiffraktionsmuster charakterisiert und unterschieden werden. Typischerweise ergibt Material, das im Wesentlichen vollständig kristallin ist, scharfe Peaks im hohen Frequenzbereich mit engen Weiten, die auf die Auflösung der Instrumente begrenzt sind. Material mit einem geringeren Prozentsatz an Kristallinität ergibt breitere, diffusere Diffraktionspeaks. Amorphes Material ergibt ein Halo mit sehr niedriger Frequenz mit gelegentlichen harmonischen Schwingungen (occasional harmonic).
Auch mit Hilfe der Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC) können kristalline Materialien charakterisiert werden (siehe Hohne u.a., Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin, 1996). Durch DSC kann Endothermie mit einer extrapolierten Onset-temperatur, einer Peaktemperatur und einer assoziierten Wärme in Joule/g (J/g) identifiziert werden, die für einen Schmelzpunktübergang für den konkreten Polymorph oder Pseudopolymorph steht.
Es wird davon ausgegangen, dass die kristalline freie Base von Clindamycin verschiedene Polymorphe/Pseudopolymorphe umfassen, und im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind drei von ihnen identifiziert worden. Die hier als Form I, Form II und Form III benannten drei Polymorphe/Pseudopolymorphe ergeben scharfe, enge Röntgendiffraktionspeaks und DSC-Endotherme. Die charakteristischen Röntgendiffraktionsmuster sind wie in den 1, 5 und 9 dargestellt. Die DSC-Endotherme zeigen eine extrapolierte Onset-temperatur von etwa 66,9°C, eine Peaktemperatur von etwa 69,1°C und eine assoziierte Wärme von etwa 50,7 J/g für die Form I, für die Form II eine extrapolierte Onset-temperatur von etwa 62,7°C, eine Peaktemperatur von etwa 75,1°C und eine assoziierte Wärme von etwa 65,0 J/g, und für die Form III eine extrapolierte Onset-temperatur von etwa 64,4°C, eine Peaktemperatur von etwa 69,4°C und eine assoziierte Wärme von etwa 69,4 J/g.
Erfindungsgemäßer Arzneimittelwirkstoff Clindamycin
Die erfindungsgemäße kristalline freie Base von Clindamycin umfasst Clindamycin als Arzneimittelsubstanzen, die aus kristalliner, mikrokristalliner oder nanokristalliner freier Base von Clindamycin bestehen. Ein "Arzneimittelwirkstoff" ist in diesem Zusammenhang eine Substanz, die bei der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Prävention von Krankheiten eingesetzt werden kann. Der erfindungsgemäße aus kristalliner freier Base von Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoff ist im Wesentlichen vollständig kristalliner Natur. Es ist allgemein so, dass Kristallinität und die polymorphen Formen kristalliner Arzneimittelwirkstoffe die Löslichkeit des Arzneimittels, seine chemische Stabilität und seine Bioverfügbarkeit in großem Maße beeinflussen. Daher gehört bevorzugt die kristalline Substanz im Wesentlichen einer kristallinen Form an, wie Form I, Form II oder Form III, wobei die Erfindung auch Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Formen umfasst. Erfindungsgemäße aus kristallinem Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoffe, in denen das Clindamycin als kristalline freie Base in Kombination mit amorpher freier Base von Clindamycin vorliegt, sind weniger bevorzugt, sind aber doch auch von der Erfindung umfasst. So stellen bevorzugt etwa 1 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 10 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt etwa 25 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-%, weiter bevorzugt etwa 60 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-%, weiter bevorzugt etwa 80 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-%, weiter bevorzugt etwa 90 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 95 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% des Clindamycin in dem erfindungsgemäßen aus Clindamycin bestehenden Arzneimittelwirkstoff die kristalline freie Base dar. Die kristalline freie Base in dem erfindungsgemäßen aus kristalliner freier Base von Clindamycin bestehenden Arzneimittelwirkstoff besteht bevorzugt zu wenigstens 80 Gew.-%, besonders bevorzugt zu wenigstens 90 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt zu wenigstens 95 Gew.-% aus einer kristallinen Form wie Form I, Form II oder Form III. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung besteht das Clindamycin im Wesentlichen vollständig aus kristalliner freier Base, d.h. der aus Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoff ist im Wesentlichen phasenrein. Bevorzugt ist die kristalline Substanz im Wesentlichen vollständig in einer kristallinen Form wie Form I, Form II oder Form III.
Es wird davon ausgegangen, dass aus kristalliner freier Base von Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoffe und deren Kompositionen eine höhere Stabilität aufweisen als die amorphe freie Base von Clindamycin und deren Kompositionen. Der Begriff "Stabilität" bezieht sich in diesem Zusammenhang sowohl auf chemische als auch auf physikalische Stabilität. Chemische Stabilität will meinen, dass unter bestimmten Lagerbedingungen ein chemischer Abbau oder eine chemische Zersetzung nicht in nennenswertem Umfang erfolgt. Physikalische Stabilität will meinen, dass unter bestimmten Lagerbedingungen eine Umwandlung des Festzustands, beispielsweise Kristallisation, Veränderung der kristallinen Form, Umwandlung in amorphes Material, Hydrierung, Dehydrierung, Aggregation, Solvatisierung u.ä. in keinem nennenswerten Umfang erfolgt.
Der erfindungsgemäße aus kristalliner freier Base von Clindamycin oder kristallinem Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoff kann auf jede geeignete Weise hergestellt werden und ist in der Herstellung nicht auf die im vorliegenden Dokument beschriebenen Verfahren beschränkt.
Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von kristalliner freier Base von Clindamycin umfasst die Bildung der amorphen freien Base als Niederschlag in einem wässrigen Medium und anschließendes Rühren zur Kristallisation der freien Base aus dem Niederschlag. Das Verfahren kann beispielsweise darin bestehen, dass zunächst ein Clindamycinsalz, z.B. Clindamycinhydrochlorid, in einem Lösungsmittel, bevorzugt einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, gelöst wird. Danach wird eine alkalische Substanz, d.h. eine Base, in einem wässrigen Träger wie beispielsweise einer NaOH-Lösung, beispielsweise bevorzugt einer etwa 0,01 bis etwa 10 N NaOH-Lösung, besonders bevorzugt einer etwa 0,1 bis etwa 1 N NaOH-Lösung, ganz besonders bevorzugt einer etwa 0,5 N NaOH-Lösung, zugegeben. Im Ergebnis fällt die amorphe freie Base aus. Diese wird durch Rühren des in einem wässrigen Medium suspendierten Niederschlags z.B. durch Ultraschallbehandlung, durch manuelles Schütteln oder sowohl durch Ultraschallbehandlung als auch durch manuelles Schütteln kristallisiert. Darauf wird die kristallisierte freie Base bevorzugt durch Zentrifugieren gewonnen, und anschließend wird die flüssige Phase abgetrennt. Die kristallisierte freie Base wird bevorzugt in mindestens einer Waschstufe, bestehend in der Zugabe einer Waschlösung, Ultraschallbehandlung, Schütteln, Zentrifugieren und Abtrennen der Waschlösung von der kristallinen Substanz, gewaschen. Die Waschlösung ist vorzugsweise wässrig, besonders bevorzugt wird Wasser verwendet.
Gemäß einem alternativen Verfahren kann kristalline freie Base von Clindamycin hergestellt werden durch langsame Zugabe eines in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser gelösten Clindamycinsalzes wie Clindamycinhydrochlorid zu einer wässrigen Alkalilösung, enthaltend eine wasserlösliche organische Substanz, bevorzugt einen Alkohol als Co-Solvens. Die Alkali und ein alkoholisches Co-Solvens enthaltende wässrige Lösung wird durch Zugabe von Alkali, d.h. von Base, zu einem wässrigen Träger hergestellt, beispielsweise eine NaOH-Lösung. Die NaOH-Lösung kann beispielsweise bevorzugt eine etwa 0,01 bis etwa 10 N NaOH-Lösung, besonders bevorzugt eine etwa 0,1 bis etwa 1 N NaOH-Lösung, ganz besonders bevorzugt eine etwa 0,5 N NaOH-Lösung sein. Der als Co-Solvens dienende Alkohol wird bevorzugt in einer Menge von etwa 2% bis etwa 20%, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 5% bis etwa 10% genommen. Es können eine ganze Reihe von mit Wasser leicht mischbaren Alkoholen eingesetzt werden, vorzugsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, t-Butanol u.ä. Typischerweise sind Alkohole mit höherem Molekulargewicht in Wasser weniger löslich und daher weniger bevorzugt. Diole wie 1,2-Ethandiol (Ethylenglycol), 1,2-Propandiol (Propylenglycol) und 1,2-Butandiol sowie Triole wie 1,2,3-Propantriol (Glycerin) u.ä. können ebenfalls als Co-Solvens eingesetzt werden. Weiter kann eine wässrige Lösung einer wasserlöslichen organischen Substanz wie beispielsweise Natriumacetat verwendet werden.
Es wird eine wässrige Lösung eines Clindamycinsalzes wie beispielsweise Clindamycinhydrochlorid hergestellt, und diese wird der Alkalilösung mit dem Alkohol als Co-Solvens langsam zugegeben, bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 15 min. bis etwa 4 h, besonders bevorzugt von etwa 30 min. bis etwa 2 h und ganz besonders bevorzugt von etwa 45 min. bis etwa 75 min. Man lässt 1 bis 24 h kristallisieren, und die kristalline freie Base wird durch Filtrieren, Zentrifugieren und Dekantieren o.ä. isoliert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Clindamycinhydrochloridlösung nach einem mehrphasigen Zeitplan eingeleitet, beispielsweise in einer ersten Phase der langsamen Einleitung im Verlauf etwa einer Stunde, dann einer weiteren, schnelleren Phase im Verlauf von etwa 30 min. und schließlich wieder in einer langsamen Phase im Verlauf etwa einer Stunde.
Das durch eines der oben genannten Verfahren erhaltene Material wird isoliert und beispielsweise unter feuchtem Stickstoff getrocknet. Das trockene Produkt kann beispielsweise durch Mahlen unter Erhalt eines trockenen Pulvers weiterverarbeitet werden. Bevorzugt besitzt das im Wesentlichen reine Clindamycinsalz eine Reinheit von mehr als 95 Gew.-%, z.B. 99 Gew.-% oder mehr.
Ein aus Clindamycin bestehender Arzneimittelwirkstoff, u.a. in Pulverform, der nach dem obigen oder einem anderen Verfahren hergestellt wurde, kann oral, rectal oder parenteral ohne weitere Formulierung, oder aber in einer einfachen Suspension in Wasser oder einer anderen pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit verabreicht werden. Alternativ kann der aus Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoff, u.a. in Pulverform, direkt in Kapseln für die orale Verabreichung abgefüllt werden. Bevorzugt jedoch wird der aus Clindamycin bestehende Arzneimittelwirkstoff, u.a. in Pulverform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition, beispielsweise eines oralen Präparats mit modifizierter Wirkstoffabgabe oder eines intraoral interagierenden Präparats auf die im Folgenden beschriebene Weise wieter verarbeitet, üblicherweise mit einen oder mehreren Excipienten.
Pharmazeutische Kompositionen
Ein aus kristalliner freier Base von Clindamycin oder kristallinem Clindamycin bestehender Arzneimittelwirkstoff kann mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Excipienten zu einer pharmazeutischen Komposition weiterverarbeitet werden. Der Begriff "Excipient" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf Substanzen, die selbst keine therapeutischen Wirkstoffe sind, sondern als Träger für die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs an ein Individuum dienen oder einer pharmazeutischen Komposition zugesetzt werden, um ihre Handhabung, die Wirkstoffabgabe oder die Lagerungseigenschaften zu verbessern oder die Bildung einer Darreichungsform der Komposition in zur oralen Verabreichung geeigneten kleinen Einheiten wie Kapseln oder Tabletten zu ermöglichen oder zu erleichtern. Excipienten umfassen beispielsweise Verdünner, Sprengmittel, Bindemittel, Haftmittel, Benetzungsmittel, Gleitmittel, Glidants, Kristallisationsinhibitoren, Mittel zur Modifizierung der Wirkstoffabgabe, Weichmacher, oberflächenmodifizierende Mittel, Substanzen zum Überdecken oder Neutralisieren von unangenehmem Geschmack oder Geruch, Aromen, Färbemittel, Duftstoffe sowie Stoffe zur optischen Verbesserung der Komposition u.a.
Zur Behandlung einer antibiotischen Infektion in einem Individuum enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition bevorzugt eine antimicrobisch wirksame Menge von kristalliner freier Base von Clindamycin. Die für das konkrete Individuum geeignete Menge an kristalliner freier Base von Clindamycin ist von der Art des Individuums, seinem Gewicht und der Dosisäquivalenz des konkreten, dem Individuum verabreichten Lincosamids abhängig. Falls das Individuum ein erwachsener Mensch ist, so enthält die pharmazeutische Komposition bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 800 mg, besonders bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 300 mg, ganz besonders bevorzugt etwa 50 mg bis etwa 200 mg und am meisten bevorzugt etwa 50 mg bis etwa 150 mg kristalline freie Base von Clindamycin.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen umfassen bevorzugt wenigstens etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens etwa 10 Gew.-%, ganz bevorzugt wenigstens etwa 50 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens etwa 80 Gew.-% kristalline freie Base von Clindamycin.
Die in den erfindungsgemäßen Kompositionen verwendeten Excipienten können Feststoffe, halbfeste Stoffe, Flüssigkeiten oder deren Kombinationen sein. Die Excipienten enthaltenden erfindungsgemäßen Kompositionen können durch jedes bekannte pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, das das Mischen eines Excipienten mit einem Arzneimittelwirkstoff oder einem therapeutischen Wirkstoff umfasst. Eine erfindungsgemäße Komposition enthält eine gewünschte Menge an Clindamycin pro Dosierungseinheit und kann, falls für die orale Verabreichung bestimmt, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Pillen, harten oder weichen Kapseln, Pastillen, Beuteln, dispergierbarem Pulver, Granulat, Kügelchen, Suspensionen, Elixieren, Flüssigkeiten oder anderen Formen, die für diesen Verabreichungsweg geeignet sind, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung kann die Komposition beispielsweise in Form einer Suspension vorliegen. Für die rectale Verabreichung kann die Komposition beispielsweise in Form von Suppositorien vorliegen. Bevorzugt sind derzeit Präparate zur oralen Verabreichung in kleinen Dosiereinheiten, die jeweils eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, wie Tabletten oder Kapseln. Besonders bevorzugt sind derzeit Präparate zur oralen Verabreichung mit modifizierter Wirkstoffabgabe, u.a. in Form von mit einem Überzug versehenen Tabletten, Matrixtabletten, mit einem Überzug versehenen Kügelchen, Matrixkügelchen und Kapseln.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen können unter anderem die nachstehend beschriebenen Excipienten verwendet werden, wobei die Aufzählung keinen einschränkenden Charakter hat.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Verdünner als Excipienten. Geeignete Verdünner sind beispielsweise, separat oder in Kombination, Lactose einschließlich wasserfreier Lactose und Lactosemonohydrat; Stärken einschließlich direkt komprimierbarer Stärke und hydrolysierter Stärken (z.B. Celutab^TM und Emdex^TM); Mannit; Sorbit; Xylit; Dextrose (z.B. Cerelose^TM 2000) und Dextrosemonohydrat; dibasisches Calciumphosphatdihydrat; Verdünner auf Basis von Saccharose; Puderzucker; monobasisches Calciumsulfatmonohydrat; Calciumsulfatdihydrat; granuliertes Calciumlactattrihydrat; Dextrate; Inosit; hydrolysierte Feststoffe aus Getreiden; Amylose; Cellulosen einschließlich microkristalline Cellulose, Nahrungsmitte-geeignete Quellen von α-Cellulose und amorpher Cellulose (z.B. Rexcel^TM) und pulverisierte Cellulose; Calciumcarbonat; Glycin; Bentonit; Polyvinylpyrrolidon u.ä. Sofern solche Verdünner vorhanden sind, machen sie insgesamt etwa 5% bis etwa 99%, bevorzugt etwa 10% bis etwa 85%, besonders bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% des Gesamtgewichts der Komposition aus. Der/die gewählte(n) Verdünner weisen bevorzugt geeignete Fließeigenschaften und, im Falle von Tabletten, Komprimierbarkeit auf.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Sprengmittel als Excipienten, insbesondere im Falle von Tabletten. Geeignete Sprengmittel sind u.a., separat oder in Kombination, Stärken einschließlich Natriumstärkeglycolat (z.B. Explotab^TM von PenWest) und vorgelatinisierte Maisstärken (z.B. National^TM 1551, National^TM 1550 und Colorcon^TM 1500), Tone (z.B. Veegum^TM HV), Cellulosen wie gereinigte Cellulose, microkristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyl cellulose, Croscarmellose-Natrium (z.B. Ac-Di-Sol^TM von FMC), Alginate, Crospovidon, sowie Harze wie Agar, Guar, Johannisbrotkernmehl, Karaya-Gummi, Pectin und Tragantharze.
Die Sprengmittel können gewünschtenfalls in jeder geeigneten Stufe während der Herstellung der Komposition zugegeben werden, insbesondere vor der Granulierung oder während einer Feuchtstufe vor der Komprimierung. Sofern vorhanden, können die Sprengmittel insgesamt etwa 0,2% bis etwa 30%, bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 10% und besonders bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Komposition ausmachen.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel oder Haftmittel als Excipienten enthalten, insbesondere im Falle von Tabletten. Solche Bindemittel und Haftmittel verleihen bevorzugt dem zu tablettierenden Pulver ausreichend Kohäsion für die üblichen Herstellungsstufen wie Kalibrieren, Anfeuchten, Komprimieren und Verpacken, erlauben jedoch auch den Zerfall der Tablette und die Absorption der Komposition nach der Einnahme. Geeignete Bindemittel und Haftmittel sind entweder separat oder in Kombination unter anderem die folgenden: Gummiarabicum; Traganth; Saccharose; Gelatine; Glucose; Stärken wie u.a. vorgelatinisierte Stärken (z.B. National^TM 1511 und National^TM 1500); Cellulosen wie u.a. Methylcellulose und Carmellose-Natrium (z.B. Tylose^TM); Alginsäure und deren Salze; Magnesiumaluminiumsilicat; PEG; Guargummi; Polysaccharidsäuren; Bentonite; Povidon, z.B. Povidon K-15, K-30 und K-29/32; Polymethacrylate; HPMC; Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel^TM) und Ethylcellulose (z.B. Ethocel^TM). Solche Bindemittel und/oder Haftmittel machen, sofern vorhanden, insgesamt etwa 0,5% bis etwa 25%, bevorzugt etwa 0,75% bis etwa 15%, besonders bevorzugt etwa 1% bis etwa 10% des Gesamtgewichts der Komposition aus.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel als Excipienten enthalten. Solche Benetzungsmittel werden bevorzugt gewählt, um das Clindamycin in engem Kontakt mit Wasser zu halten, da man davon ausgeht, dass dies die Bioverfügbarkeit der Komposition verbessert.
Beispiele für oberflächenaktive Stoffe, die als Benetzungsmittel in den erfindungsgemäßen Kompositionen verwendet werden können, sind quarternäre Ammoniumverbindungen wie z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, z.B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride und -Öle, z.B. Polyoxyethylen (8)-Octansäure-/Decansäure-Mono- und Diglyceride (z.B. Labrasol^TM von Gattefossé), Polyoxyethylen (35)-Rizinusöl und Polyoxyethylen (40)-hydriertes Rizinusöl; Polyoxyethylen-alkylether, beispielsweise Polyoxyethylen (20)-cetostearylether, Polyoxyethylen-Fettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylen(40)stearat, Polyoxyethylensorbitanester, beispielsweise Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z.B. Tween^TM von ICI), Propylenglycol-Fettsäureester, beispielsweise Propylenglycollaurat (z.B. Lauroglycol^TM von Gattefossé), Natriumlaurylsulfat und dessen Fettsäuren und Salze, z.B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerinfettsäureester, z.B. Glycerinmonostearat, Sorbitanester, z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und deren Mischungen usw. Falls vorhanden, machen solche Benetzungsmittel insgesamt etwa 0,25% bis etwa 15%, bevorzugt etwa 0,4% bis etwa 10%, besonders bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Komposition aus.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können eine Formulierung mit modifizierter Wirkstoffabgabe umfassen. Eine Formulierung oder eine Darreichungsform mit modifizierter Wirkstoffabgabe bezieht sich auf ein Präparat, worin die Geschwindigkeit und/oder der Ort der Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs sich von derjenigen/demjenigen der konventionellen Darreichungsform, die auf demselben Wege verabreicht wird, unterscheidet (vgl. Shargel und Yu in Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 4. Auflage, Mehalik, Hrsg., Appleton & Lange, Stamford, Connecticut, 1999, S. 169–203). Darreichungformen mit modifizierter Wirkstoffabgabe umfassen Darreichungsformen mit Langzeit-Wirkstoffabgabe, Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Darreichungsformen mit zielgerichteter Wirkstoffabgabe. Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe umfassen Darreichungsformen, die auch Darreichungsformen mit anhaltender Wirkstoffabgabe, Darreichungsformen mit anhaltender Wirkung, Darreichungsformen mit verlängerter Wirkung, langwirkende Darreichungsformen oder Darreichungsformen mit Langzeit-Wirkstoffabgabe genannt werden. Solche Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe erlauben die Herabsetzung der Verabreichungshäufigkeit im Vergleich zu konventionellen Darreichungsformen mit unmittelbarer Freisetzung desselben Arzneimittels. So stellt beispielsweise eine Darreichungsform, die die Verabreichung des formulierten Arzneimittelwirkstoffs zweimal täglich, d.h. alle 12 Stunden, erlaubt, im Vergleich zu einer konventionellen Darreichungsform, die viermal täglich, d.h. alle 6 Stunden, oder dreimal täglich, d.h. alle 8 Stunden, verabreicht wird, eine Darreichungsform mit verzögerter Wirkstoffabgabe dar. Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe setzen wenigstens einen Teil des Arzneimittelwirkstoffs zu einem Zeitpunkt oder zu Zeitpunkten frei, die nicht unmittelbar nach der Einnahme liegen, wobei aber ein weiterer Teil sofort nach der Einnahme freigesetzt werden kann. Enterische mit einem Überzug versehene Tabletten sind allgemein als Produkt mit verzögerter Wirkstoffabgabe bekannt. Darreichungsformen mit zielgerichteter Wirkstoffabgabe setzen den Wirkstoff am oder nahe am beabsichtigten physiologischen Ort der Wirkung frei.
Eine Möglichkeit zur Erreichung einer verzögerten Wirkung eines Arzneimittels besteht darin, eine Form des Arzneimittels mit verringerter Löslichkeit zu wählen, so dass die Auflösung des Arzneimittels langsam über einen Zeitraum von mehreren Stunden erfolgt. Daher bietet die freie Base von Clindamycin, die eine geringe Wasserlöslichkeit besitzt, eine Form des Clindamycin, von dem erwartet wird, dass es sich langsam löst und eine verzögerte Wirkung des Arzneimittels im Vergleich zum wasserlöslichen Clindamycinhydrochlorid bietet. Weiter kann zur Herstellung eines Präparats mit verzögerter Wirkstoffabgabe eine entsprechende Formulierung der freien Base von Clindamycin verwendet werden. Solche Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe umfassen u.a.: Retard-Präparate in Form von Granula ten, wobei vorgefertigte Kerne mit dem Arzneimittel beschichtet werden, das selbst wiederum einen Schutzüberzug erhält, was eine verlängerte oder verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erlaubt; Tabletten mit verlängerter Wirkung, wobei eine langsam lösliche Formulierung des Wirkstoffs in Tabletten eingearbeitet wird; Ionenaustauschpräparate, wobei ein nicht absorbierbarer Komplex mit dem Wirkstoff gebildet wird und ein Ionenaustauscherharz durch Austausch mit Ionen im Magen-Darm-Trakt freigesetzt wird; Präparate in Tablettenform mit Kern, wobei der Kern der Tabletten eine Komponente mit langsamer Wirkstofffreisetzung und der äußere Teil der Tabletten eine Formulierung mit rascher Wirkstofffreisetzung darstellt; Gummi-Matrixtabletten, wobei ein Excipient der Tabletten in Gegenwart von Wasser quillt und eine Matrix bildet, die die Auflösung des Arzneimittels verlangsamt; Microverkapselung, wobei die Arzneimittelpartikel mit einem Material beschichtet sind, das eine allmähliche Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette bewirkt; Polymermatrixtabletten, wobei eine Polymermatrix eine langsame und gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs bewirkt; und Präparate mit durch Osmose gesteuerter Freisetzung, wobei die Abgabe des Wirkstoffs durch einen osmotischen Hilfsstoff gesteuert wird, u.ä. (siehe Shargel und Yu, a.a.O., 1999).
In bestimmten Ausführungsformen enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable abgabemodifizierende Stoffe, die als Matrix für den eine kristalline freie Base von Clindamycin darstellenden Arzneimittelwirkstoff dienen können, um eine langsame und kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen. Solche abgabemodifizierenden Stoffe sind gummiartige Materialien wie Methylcellulose, Traganthgummi, Veegum und Alginsäure. Weitere abgabemodifizierende Stoffe sind polymere Substanzen, die eine Matrix bilden können, u.a. synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere wie beispielsweise Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Acetat-trimellitat, Polymethacrylate, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol, Celluloseacetatphthalat, Ammoniummethycrylat-Copolymer und Methacrylsäure-Copolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosea cetatphthalat, Celluloseacetat-trimellitat, Polymethacrylate und deren Mischungen u.a. Weitere abgabemodifizierende Stoffe sind Lipide wie Alkane, Mono-, Di- oder Triglyceride von Fettsäuren, freie Fettsäuren, Fettalkohole, fixierte Öle, Fette und Wachse wie Carnaubawachs und Bienenwachs.
Wenn auch die kristalline freie Base von Clindamycin möglicherweise eine Basis für die Herstellung von Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe darstellen könnte, ist doch eine Formulierung der freien Base mit unmittelbarer Freisetzung zur Erzielung einer verzögerten Wirkung weniger bevorzugt, und zwar deshalb, weil wahrscheinlich ist, dass bei einer Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung der freien Base von Clindamycin ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs im Magen abgegeben wird. Die Sekretion von HCl im Magen führt in Gegenwart von Nahrung zu einem niedrigen pH-Wert von etwa 1 bis 2 und in nüchternem Zustand zu einem pH-Wert von etwa 3 bis 5. Bei niedrigem pH-Wert wird das verfügbare Chlorid-Gegenion die unmittelbar freigesetzte freie Base von Clindamycin in das wasserlösliche Hydrochlorid umwandeln. Dies würde jedoch dazu führen, dass die Lösungsgeschwindigkeit wesentlich, bis auf den Wert des Hydrochlorids, steigt und im Vergleich zur Clindamycin-Formulierung, die mit dem Hydrochlorid hergestellt wurde, kaum oder überhaupt keine verzögerte Wirkung zu erwarten wäre. Daher ist es in bestimmten Ausführungsformen wünschenswert, eine Formulierung der freien Base mit verzögerter Wirkstoffabgabe zum Beispiel mit Hilfe eines enterischen Überzugs vorzusehen oder der Komposition Puffer beizugeben.
Polymere für enterische Überzüge, die im Rahmen der Erfindung verwendet werden, sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose, Copolymerisate von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (bzgl. Beschreibung enterischer Überzüge und Verfahren zu ihrem Aufbringen vgl. US-Patente 6,224,911 und 4,857,337).
Der Zusatz eines Puffers zur Formulierung kann auch die Umwandlung von freier Base von Clindamycin in das Hydrochlorid in Ausführungsformen verringern, in denen eine verzögerte Wirkung des Arzneimittels gewünscht wird. Als Puffer können verschiedene Stoffe eingesetzt werden, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumcarbonate oder -bicarbonate; Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumhydroxid; Magnesiumoxid; Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze der Zitronensäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure oder Aspartamsäure u.a.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Weichmacher enthalten. Geeignete Weichmacher sind, separat oder in Kombination, Dibutylsebacat, Propylenglycol, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Rizinusöl, acetylierte Monoglyceride, Acetyltriethylcitrat, Acetylbutylcitrat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, fraktioniertes Kokosöl (Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge).
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Gleitmittel (einschließlich Antihaftmittel und/oder Glidants) enthalten. Geeignete Gleitmittel sind, separat oder in Kombination, Glycerylbehaptat (z.B. Compritol^TM 888); Stearinsäure und deren Salze, u.a. Magnesium-, Calcium- und Natriumstearat; hydrierte Pflanzenöle (z.B. Sterotex^TM); kolloidales Siliciumdioxid; Talk; Wachse; Borsäure; Natriumbenzoat; Natriumacetat; Natriumfumarat; Natriumchlorid; DL-Leucin; PEG (z.B. Carbowax^TM 4000 und Carbowax^TM 6000); Natriumoleat; Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat. Falls vorhanden, können solche Gleitmittel insgesamt etwa 0,1% bis etwa 10%, bevorzugt etwa 0,2% bis etwa 8%, besonders bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5% des Gesamtgewichts der Komposition ausmachen.
Magnesiumstearat ist ein bevorzugtes Gleitmittel, das zum Beispiel zur Reduzierung der Reibung zwischen der Ausrüstung und der granulierten Mischung während des Pressens von Tablettenformulierungen verwendet wird.
Geeignete Antihaftmittel sind z.B. Talk, Maisstärke, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat und Metallstearate. Talk ist ein bevorzugtes Antihaftmittel oder Gleitmittel, das beispielsweise zur Verringerung des Anhaftens der Formulierung an die Oberflächen der Ausrüstung und zur Senkung der statischen Elektrizität in der Mischung verwendet wird. Falls vorhanden, macht Talk etwa 0,1% bis etwa 10%, bevorzugt etwa 0,25% bis etwa 5%, besonders bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 2% des Gesamtgewichts der Komposition aus.
Glidants können verwendet werden, um die Fließfähigkeit des Pulvers bei festen Formulierungen zu fördern. Geeignete Glidants sind u.a. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, Talk, tribasisches Calciumphosphat, pulverisierte Cellulose und Magnesiumtrisilikat. Besonders bevorzugt ist kolloidales Siliciumdioxid.
Weitere Excipienten wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe sind in der Pharmazie bekannt und können in den erfindungsgemäßen Kompositionen verwendet werden. Tabletten können mit einem Überzug versehen werden, z.B. mit einem enterischen Überzug, oder ohne Überzug belassen werden. Weiter können die erfindungsgemäßen Kompositionen beispielsweise Puffer enthalten.
Feste erfindungsgemäße Darreichungsformen können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden und sind nicht auf die im vorliegenden Dokument beschriebenen Verfahren beschränkt.
Ein Verfahren umfasst beispielsweise (a) den Schritt des Mischens von erfindungsgemäßer kristalliner freier Base von Clindamycin oder eines erfindungsgemäßen, aus kristallinem Clindamycin bestehenden Arzneimittelwirkstoffes mit einem oder mehreren Excipienten unter Erhalt einer Mischung und (b) den Schritt der Tablettierung oder des Abfüllens der Mischung in Kapselhüllen unter Erhalt von Tabletten bzw. Kapseln.
Gemäß einem anderen Verfahren umfasst die Herstellung einer Darreichungsform mit modifizierter Wirkstoffabgabe beispielsweise (a) den Schritt des Mischens von erfindungsgemäßer kristalliner freier Base von Clindamycin oder eines erfindungsgemäßen, aus kristallinem Clindamycin bestehenden Arzneimittel- wirkstoffes mit einem oder mehreren abgabemodifizierenden Mitteln und einem oder mehreren Excipienten unter Erhalt einer Mischung, (b) gegebenenfalls den Schritt der Gra-nulierung der Mischung, (c) gegebenenfalls den Schritt des Trocknens, (d) gege-benenfalls den Schritt des Mischens mit einem oder mehreren weiteren Excipienten und (e) den Schritt der Tablettierung der Mischung unter Erhalt von Tabletten.
Gemäß einem weiteren Verfahren umfasst die Herstellung einer Darreichungsform mit modifizierter Wirkstoffabgabe beispielsweise (a) den Schritt der Bildung kleiner Kugeln aus erfindungsgemäßer kristalliner freier Base von Clindamycin oder eines erfindungsgemäßen, aus kristallinem Clindamycin bestehenden Arzneimittelwirkstoffes und einem oder mehreren Excipienten unter Erhalt einer Mischung, (b) den Schritt der Beschichtung der Kugeln mit einer oder mehreren Schichten, die abgabemodifizierende Mittel enthalten, (d) gegebenenfalls den Schritt der Tablettierung oder des Abfüllens der beschichteten Kugeln in Kapselhüllen unter Erhalt von Tabletten bzw. Kapseln.
Gemäß einem weiteren Verfahren umfasst die Herstellung einer intraoral interagierenden Darreichungsform beispielsweise (a) gegebenenfalls den Schritt der Beschichtung von Teilchen von erfindungsgemäßer kristalliner freier Base von Clindamycin oder eines erfindungsgemäßen, aus kristallinem Clindamycin bestehenden Arzneimittelwirkstoffes mit einen oder mehreren Excipienten auf dem Fachmann bekannte Weise zur Überdeckung des Geschmacks, (b) den Schritt des Mischens der Teilchen mit geeigneten Excipienten, z.B. Geschmacks- und Süßstoffen.
Dosierung von Clindamycin
Die erfindungsgemäßen Clindamycin-Darreichungsformen enthalten Clindamycin bevorzugt in einer einer Tagesdosis entsprechenden Menge von etwa 10 mg bis etwa 3 g, besonders bevorzugt etwa 20 mg bis etwa 2 g, ganz besonders bevorzugt etwa 500 mg bis etwa 1,8 g.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen umfassen eine oder mehr oral zu verabreichende Dosierungseinheiten. Jede Dosierungseinheit enthält eine therapeutisch wirksame Menge an Clindamycin, die bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 1000 mg, beispielsweise etwa 20 bis etwa 600 mg beträgt. Der Begriff "Dosierungseinheit" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf eine Portion einer pharmazeutischen Komposition, die einen therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoff, im vorliegenden Falle Clindamycin, in einer Menge enthält, die zur einmaligen oralen Gabe zur Erlangung einer therapeutischen Wirkung geeignet ist. Typischerweise stellt eine Dosierungseinheit oder eine geringe Anzahl an Dosierungseinheiten (bis etwa 4) bei gemeinsamer Verabreichung eine Dosis dar, die den Wirkstoff in einer zur Erzielung der erwünschten Wirkung ausreichenden Menge enthält. Die Verabreichung solcher Dosen kann nach Bedarf wiederholt werden, gewöhnlich mit einer Verabreichungshäufigkeit von bis zu viermal pro Tag. Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden in einer Verabreichungshäufigkeit von nicht mehr als zweimal oder einmal täglich gegeben.
Es versteht sich, dass die therapeutisch wirksame Menge Clindamycin für ein Individuum unter anderem von seinem Körpergewicht abhängig ist. Ein "Individuum", dem ein therapeutischer Wirkstoff oder eine diesen enthaltende Komposition verabreicht werden kann, kann dabei ein menschlicher Patient jeden Geschlechts und jeden Alters sein oder aber ein Tier, insbesondere ein Warmblüter, ganz besonders ein Nutz- oder Haustier wie beispielsweise eine Katze, ein Hund oder ein Pferd. Wenn das Individuum ein Kind oder ein kleines Tier (z.B. ein Hund) ist, so ist davon auszugehen, dass eine Menge an Clindamycin, die in dem bevorzugten Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg relativ nahe an der Untergrenze liegt, schon zu Konzentrationen im Blut führt, die therapeutischer Wirksamkeit entsprechen. Wenn das Individuum ein erwachsener Mensch oder ein großes Tier (z.B. ein Pferd) ist, so erfordern solche Konzentrationen im Blutserum wahrscheinlich Dosierungseinheiten mit einer relativ größeren Menge an Clindamycin.
Typische Dosierungseinheiten in einer erfindungsgemäßen Komposition umfassen etwa 10, etwa 20, etwa 25, etwa 37,5, etwa 50, etwa 75, etwa 100, etwa 125, etwa 150, etwa 175, etwa 200, etwa 250, etwa 300, etwa 350, etwa 400, etwa 500, etwa 600, etwa 700, etwa 800, etwa 900 oder etwa 1000 mg Clindamycin. Für einen erwachsenen Menschen beträgt die therapeutisch wirksame Menge an Clindamycin pro Dosierungseinheit in einer erfindungsgemäßen Komposition typischerweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg. Die bevorzugte Dosis beträgt für einen Erwachsenen vorzugsweise 200–700 mg, besonders bevorzugt etwa 300 oder etwa 600 mg. Es kann eine eine bestimmte Menge an Clindamycin enthaltende Dosierungseinheit gewählt werden, um auf die gewünschte Einnahmehäufigkeit zu kommen, die zur Erreichung der gewünschten Tagesdosis führt. Die Tagesdosis und die Einnahmehäufigkeit und damit die Wahl der geeigneten Dosierungseinheit ist von den verschiedensten Faktoren abhängig, u.a. dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Individuums, sowie von der Natur und der Schwere des Zustands oder der Störung, und kann damit in breitem Rahmen variieren.
Der Begriff "orale Verabreichung" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf jegliche Form der Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffes oder einer diesen Wirkstoff enthaltenden Komposition an ein Individuum, bei der der Wirkstoff oder die Komposition in den Mund des Individuums gegeben wird, unabhängig davon, ob der Wirkstoff oder die Komposition sofort geschluckt wird. Somit umfasst "orale Verabreichung" sowohl die buccale und sublinguale Verabreichung wie auch die Verabreichung durch die Speiseröhre. Die Absorption des Wirkstoffs kann in jedem Teil bzw. Teilen des Magen-Darm-Trakts geschehen, einschließlich des Mundes, der Speiseröhre, des Magens, des Zwölffingerdarms, des Dünndarms und des Dickdarms. Der Begriff „oral verabreichbar" meint im Rahmen des vorliegenden Dokuments, dass der Wirkstoff zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Behandlungsmethode
Die Erfindung betrifft weiterhin ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, bei denen eine Behandlung mit einem Clindamycin indiziert ist, wobei das Verfahren die orale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Komposition an ein dessen bedürfendes Individuum umfasst. Der Dosierungsplan zur Prävention oder Heilung einer Infektion sieht bevorzugt 150 bis 450 mg alle 6 Stunden für Erwachsene vor, bzw. 300 bis 900 mg alle 12 Stunden oder 600 bis 1800 mg alle 24 Stunden im Falle von Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Kindern werden gewöhnlich 8 bis 20 mg/kg/Tag gegeben, aufgeteilt in drei oder vier gleiche Dosen. Der Dosierungsplan kann in Abhängigkeit von den verschiedensten Faktoren modifiziert werden, und zwar der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht, der Ernährung und dem medizinischen Zustand des Individuums, sowie von der Natur und der Schwere des Zustands oder der Störung, und kann damit in breitem Rahmen variieren und auch von dem genannten bevorzugten Dosierungsplan abweichen.
Die gemeinsam mit Clindamycin zu verabreichende Verbindung kann separat formuliert sein oder aber zusammen mit Clindamycin in einer erfindungsgemäßen Komposition.
Gewerbliche Anwendbarkeit der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Kompositionen können zur Behandlung und Prävention einer großen Bandbreite bakterieller Infektionen eingesetzt werden. So können sie verwendet werden zur Behandlung schwerer Infektionen mit auf den Wirkstoff ansprechenden anaeroben Bakterien, Streptococcen, Pneumococcen und Staphylococcen, beispielsweise schwerer Infektionen der Atemwege wie Empyem, anaerobe Pneumonitis und Lungenabszess; schwerer Haut- und Weichteilgewebsinfektionen; Septicaemia; intraabdominaler Infektionen wie Peritonitis und intraabdominaler Abszesse (die typischerweise durch anaerobe Organismen verursacht werden, die im gesunden Magen-Darm-Trakt vorkommen); Infektionen des Beckens und der Geschlechtsorgane bei der Frau wie Endometritis, nicht durch Gonococcen verursachter Eileiter-Abszess, Beckencellulitis und Infektionen der Vagina nach chirurgischen Eingriffen.
Außer zur Behandlung von Menschen können die erfindungsgemäßen Kompositionen in der Tiermedizin zur Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren, landwirtschaftlichen Nutztieren usw., insbesondere von Säugetieren, verwendet werden.
Die im Folgenden angeführten Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken. Die Beispiele dienen dem besseren Verständnis der Erfindung und ihrer Vorteile.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I nach Zugabe von NaOH zu einer Clindamycinhydrochloridlösung.
Kristalline freie Base von Clindamycin der Form I wurde im Labormaßstab (Größenordnung 45 g) wie folgt hergestellt:
Durch Lösen von 57,12 g Clindamycinhydrochlorid in 175 ml deionisiertem Wasser in einem 500 ml-Becherglas wurde eine Clindamycinhydrochloridlösung hergestellt. Der Lösung wurden langsam 130 ml 1,0 N NaOH zugegeben. Dabei trübte die Lösung ein, und am Boden des Becherglases bildeten sich große weiße klebrige ballartige Klumpen. Das Lösungsgemisch im Becherglas von der vorhergehenden Stufe wurde geschüttelt und mit Ultraschall behandelt, und die ballartigen Klumpen wurden manuell zerteilt.
Nach dem Zerteilen wurden die ballartigen Klumpen zu kleinen weißen festen Teilchen und fielen in der Lösung aus. Darauf wurde das Gemisch 10 min. geschüttelt und etwa 30 min. mit Ultraschall behandelt. Danach wurde die Lösung über Nacht mit mäßiger Geschwindigkeit auf einem Magnetrührer gerührt.
Nach Rühren über Nacht waren die weißen ausgefällten Teilchen im Gemisch einheitlich klein und würfelförmig. Unter dem Polarisationsmikroskop wurde festgestellt, dass sie kristallin waren.
Das Gemisch wurde mit 3000 U/min. 10 min. zentrifugiert, und die flüssige Phase wurde entfernt.
Der im Becherglas zurückgebliebene Feststoff wurde durch Zugabe von 50 ml deionisiertem Wasser und 10 ml 0,5 N NaOH gewaschen; nach Schütteln und Ultraschallbehandlung wurde das Gemisch mit 3000 U/min. 10 min. zentrifugiert.
Die flüssige Phase wurde entfernt, und es wurden 50 ml deionisiertes Wasser in das Becherglas zugegeben. Darauf wurde das Gemisch geschüttelt, mit Ultraschall behandelt und zentrifugiert. Das Zentrifugat wurde in einer Vorrichtung für Vakuumfiltration filtriert, und die feste Phase verblieb auf dem Filter, während die flüssige Phase verworfen wurde.
Der weiße Feststoff auf dem Filter wurde fünfmal mit je 50 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Jede Waschstufe umfasste Schütteln und Rühren mit einem Glasstab.
Nach vollständigem Entfernen der Flüssigkeit wurde der weiße Feststoff vom Filter entfernt. Die erhaltene weiße kristalline Substanz wurde unter einem schwachen Stickstoffstrom getrocknet.
Die Ausbeute nach dem Trocknen betrug 44,08 g kristalliner freier Base von Clindamycin, die wie unten beschrieben als Form I klassifiziert wurde.
Die Kristallinität wurde durch Röntgen-Pulverdiffraktion bestätigt.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel beschreibt die Röntgen-Pulverdiffraktionsanalyse von kristalliner freier Base von Clindamycin, Form I.
Zur Feststellung der relativen Kristallinität des gemäß Beispiel 1 und in den unten aufgeführten Beispielen hergestellten Clindamycins wurde die Röntgen-Pulverdiffraktionsanalyse (powder X-ray diffraction, PXRD) verwendet. Die PXRD- Daten wurden mit Hilfe eines Scintag Advanced Diffraction System, das mit DMS/NT-Software von Scintag funktioniert, gesammelt. Das System verwendet einen Festzustands-Detektor mit Kühlung von Peltier und Kupfer als Röntgenquelle, die bei 45 kV und 40 mA zum Erhalt der CuKα₁-Emission bei 1,5406 Å gehalten wurde. Die Strahlenöffnung wurde durch Röhrendivergenz und Anti-Streu-Schlitze von 2 bzw. 4 mm geregelt, während die Anti-Streu-Schlitze und Empfangsschlitze des Detektors auf 0,5 bzw. 0,3 mm eingestellt wurden. Die Daten wurden von zwei-Theta-(2θ-)Winkeln von 2° bis 40° mit einem Scanschritt von 0,03°/Punkt und einer eine Sekunde/Punkt-Integrationszeit gewonnen. Die Proben wurden unter Verwendung von runden Scintag-Probetiegeln aus rostfreiem Stahl mit Befüllung von oben vorbereitet und wurden mit Aluminiumeinsätzen mit 12 mm Durchmesser auf kleine Probenvolumen gebracht.
Kristalline organische Verbindungen bestehen gewöhnlich aus einer großen Anzahl von Atomen, die in einer periodischen Ordnung dreidimensional angeordnet sind. Die Röntgen-Pulverdiffraktion (PXRD) gilt als eines der empfindlichsten Verfahren zur Bestimmung der Kristallinität fester Substanzen. Nach Anregung durch Röntgenstrahlen ergeben Kristalle ausgeprägte Maxima bei spezifischen Diffraktionswinkeln, die die Abstände zwischen den Ebenen des Kristallgitters reflektieren, wie durch die Bragg-Bedingung vorausgesagt. So ergibt das PXRD-Profil einer kristallinen Substanz charakteristischerweise scharfe, ausgeprägte Peaks. Im Gegensatz dazu ergeben amorphe oder nicht-kristalline Feststoffe typischerweise ein konturenloses PXRD-Profil mit breiten, diffusen Halos, weil solchen Feststoffen die lang anhaltende Ordnung eines sich wiederholenden Kristallgitters fehlt.
Zu Vergleichszwecken wurde amorphes Material hergestellt durch Lösen kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I in Methanol und Verdampfen zur Trockene unter Erhalt einer glasartigen amorphen Substanz.
Die Unterschiede in der Kristallinität zwischen der amorphen und der kristallinen freien Base von Clindamycin werden durch die in den 1 und 2 abgebildeten PXRD-Analysen deutlich gezeigt. Die breiten diffusen Halos ohne charakteri stische Peaks in 2 zeigen amorphe Substanz an für die amorphe freie Base von Clindamycin. Das Clindamycin war in diesem Beispiel im Wesentlichen phasenreines amorphes Clindamycin.
In 1 deutet das Erscheinen wiederholter starker und scharfer Diffraktionspeaks auf eine einwandfreie Kristallinität der kristallinen freien Base von Clindamycin hin, die als kristalline freie Base von Clindamycin der Form I identifiziert wurde. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die kristalline Probe auch amorphe Substanz enthielt, und wenn doch, dann wäre dies nur ein geringer Anteil gewesen.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel beschreibt die Feuchtesorptions-Gravimetrie (DMSG) von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I.
Wir verwandten die DMSG, um die Feuchtesorption und -desorption von freier Base von Clindamycin zu untersuchen. Die Feuchtesorption ist ein wichtiges Charakteristikum fester Substanz, da die Wirkstoffmoleküle in verschiedenen festen Phasen verschiedene Feuchtesorptionsprofile haben können. Daher haben wir in dieser Studie die DMSG-Messungen durch Pulver-PXRD-Analyse ergänzt.
Um die Feuchtigkeitsaufnahme von freier Base von Clindamycin und seine Stabilität bei verschiedenen Feuchtigkeitsgraden zu untersuchen, wurden Tests unter Verwendung eines isotherm eingestellten atmosphärischen Microgleichgewichts (CAM) durchgeführt. Dabei wurden Proben zu etwa 10 mg verwendet, und die Proben wurden untersucht wie erhalten. Am Tag des Beginns der Analyse wurde die Feuchtigkeit auf Umgebungsbedingungen eingestellt. Sofern nicht anders angegeben, bestand die normale DMSG-Analyse aus drei Scans: Umgebungsfeuchte bis 90% r.F., 90% r.F. zu 0% r.F. und 0% r.F. zu 90% r.F. Die Scanrate betrug 3% r.F. pro Schritt. Die Masse wurde alle zwei Minuten gemessen, wobei die Gleichgewichtsschritte 5 Punkte innerhalb 0,001 mg betrugen. Die r.F. wurde auf den nächsten Wert (+/– 3% r.F.) geändert, wenn die Masse der Probe auf 0,001 mg im Gleichgewicht war. Zur Verwaltung der gesammelten Daten und zum Export der Informationen auf ein Excel-Spreadsheet wurde das Visual Basic-Programm dmsgscn2.exe verwendet.
3 zeigt die Ergebnisse der isothermen DMSG-Untersuchung (bei 25°C) von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I. Zu Beginn des Versuchslaufs besteht die Form I-Substanz zu etwa 4% aus Wasser, was einer Monohydratstruktur entspricht. Im ersten Scan behält sie den Feuchtegehalt bei einer Umgebungsfeuchtigkeit bis 70% r.F., und von 70% r.F. bis 90% r.F. nahm sie etwa 2% Feuchtigkeit auf. Da die PXRD des nassen Materials dasselbe Muster wie die Ausgangssubstanz der Form I ergibt, befindet sich die Feuchte wahrscheinlich auf der Oberfläche und ist nicht in das Kristallgitter aufgenommen. Der zweite Scan zeigt eine langsame Abgabe der Feuchte aus der Substanz mit Abnahme der Feuchtigkeit von 90% r.F. auf 6% r.F. unter den getesteten Trocknungsbedingungen (90 → 6% r.F. bei 25°C). Unter 6% r.F. verliert die Substanz ihren Hydratwassergehalt und wird zu amorpher Substanz, was durch PXRD bestätigt wurde. Der dritte Scan zeigt, dass die amorphe freie Base von Clindamycin bei 0% RH bis 80% r.F. ihre nicht-kristalline Struktur behält; über 80% r.F. wird die Substanz zu kristalliner freier Base von Clindamycin.
Die Ergebnisse der 3 Scans der DMSG sind Beleg dafür, dass kristalline freie Base von Clindamycin der Form I bei mäßiger Feuchtigkeit (10%–90% r.F.) stabil ist; bei extrem niedriger Feuchtigkeit (unter 6% r.F.) verliert sie jedoch ihr Hydratwasser und wird zur amorphen oder nicht-kristallinen freien Base von Clindamycin.
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel beschreibt die Charakterisierung des thermalen Verhaltens von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I durch Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC).
Die DSC-Analyse wurde mit Hilfe eines Moduls des Modells 2920 der TA Instruments mit einem Thermal Analyst 5000-Controller (TA Instruments, Wilmington, Delaware, USA) durchgeführt. Die gesammelten Daten wurden mit Hilfe der TA Instruments Solutions for NT and Universal Analysis for NT-Software analysiert.
Eine Probe von etwa 1 mg wurde genau abgewogen und in einem Aluminiumpfännchen mit Deckel platziert, der zur Gewährleistung eines guten thermalen Kontakts fest angedrückt wurde. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Proben mit einer linearen Steigungsrate von 10°C pro Minute von Raumtemperatur auf etwa 300°C erhitzt. Die DSC-Zelle wurde mit 50 ± 5 cc/min. trockenem Stickstoff gereinigt (AGA Modell FM 1050 Kugel-Durchflussmesser/Controller). Die Konstante der DSC-Zelle wurde aus der Fusionsenthalpie von reinem Indium bestimmt, und die Temperaturkalibrierung erfolgte mit Einzelpunktkorrektur auf Basis des Schmelzpunktes von Indium. 4 zeigt ein Thermogramm für kristalline freie Base von Clindamycin der Form I, die einen starken Schmelzendotherm bei 69,1°C (Peaktemperatur) mit einer Fusionswärme von 50,7 J/g zeigt. Kein anderer Übergang war sichtbar. Der geringe Abstand zwischen Onset-temperatur von 66,9°C und Peaktemperatur von 69,1°C für den Endotherm lässt annehmen, dass die Substanz vorwiegend kristallin ist. Mit Hilfe dieses Verfahrens wurde kein amorphes Clindamycin in der Probe festgestellt.
BEISPIEL 5
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II nach Zugabe einer Clindamycinhydrochloridlösung zu einer wässrigen Lösung von NaOH und Ethanol.
Kristalline freie Base von Clindamycin der Form II wurde in einer Pilotanlage (Größenordnung 10 kg) wie folgt hergestellt:
Durch Lösen von 10 kg Clindamycinhydrochlorid in 30 kg Wasser (Verhältnis 3 : 1) wurde eine Clindamycinhydrochloridlösung hergestellt. Diese diente als Substratlösung, hergestellt in einem Sammelgefäß.
Im Kristallisator wurden 36,8 kg Wasser, 1,83 kg 50% wässriges Natrium hydroxid (10% Überschuss) und 6 kg absoluter Ethylalcohol (10% des Endvolumens der Suspension) vereinigt.
Unter Verwendung einer Masterflex-Pumpe wurde über eine Leitung die Hydrochlorid-Substratlösung aus dem Sammelgefäß zur Lösung im Kristallisator gegeben, wobei die Temperatur im Kristallisator unter sehr starkem Rühren, um die Bildung von agglomerierten Brocken zu vermeiden, bei 20° bis 24°C gehalten wurde.
Das Substrat wurde durch entsprechendes Einstellen der Pumpe nach folgendem Schema zugegeben: (a) In der ersten Stunde wurden etwa 750 g (2%) zugegeben, um Keimkristalle zu bilden; (b) in der zweiten Stunde wurden etwa 3,8 kg (10%) zugegeben, um eine reichliche Keimbasis zu bilden, und (c) in der letzten Stunde wurde das restliche Substrat (etwa 30,4 kg oder 88%) zugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde 1 h bei 20° bis 24°C gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 bis 100 kg Wasser im selben Temperaturbereich gewaschen, bis der pH-Wert des Filtrats weniger als 9 betrug. Danach wurde die freie Flüssigkeit 5 min. abgeblasen, und der Filterkuchen wurde feuchtgetrocknet unter Verwendung eines Apovac-Vakuumsystems mit Wasser als Siegelmedium.
Die Feuchtigkeit wurde unter Verwendung von Stickstoff von 40°C und eines auf 20° eingestellten Kondensators gehalten. Die erhaltene Substanz wurde bis zur Gewichtskonsistenz getrocknet. Unter diesen Bedingungen ergab sich letztlich eine L. O. D. von etwa 4,5%, was etwa dem Wert für das Monohydrat entspricht. Nach dem Trocknen wurde die Substanz gemahlen und verpackt.
Kristallinität und Kristallform wurden durch Röntgen-Pulverdiffraktion bestätigt.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel beschreibt die Analyse kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II durch Röntgen-Pulverdiffraktion.
5 zeigt das Röntgendiffraktionsmuster von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II, erhalten nach Beispiel 5. Die kristalline freie Base von Clindamycin der Form II ergab starke kristalline Diffraktionssignale. Mehrere starke und scharfe Diffraktionspeaks in 5 deuten auf gute Kristallinität der Form II-Substanz hin.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die Probe amorphe Substanz enthält; wenn doch, so stellt sie einen nur geringen Anteil dar.
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel beschreibt die Feuchtesorptions-Gravimetrie (DMSG) von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II.
Die DMSG-Analyse von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II wurde unter Verwendung eines isotherm eingestellten atmosphärischen Microgleichgewichts durchgeführt, um die Feuchtigkeitsaufnahme der kristallinen freien Base von Clindamycin der Form II und seine Stabilität bei verschiedenen Feuchtigkeitsgraden zu untersuchen. Dabei wurden Proben zu etwa 10 mg verwendet, und die Proben wurden untersucht wie erhalten. Am Tag des Beginns der Analyse wurde die Feuchtigkeit auf Umgebungsbedingungen eingestellt. Die DMSG-Analyse der kristallinen freien Base von Clindamycin der Form II bestand aus vier Scans: Umgebungsfeuchte bis 0% r.F., 0% r.F. bis 90% r.F., 90% r.F. zu 0% r.F. und 0 r.F. zu 90% r.F. Die Scanrate für die DMSG-Analyse war 3% r.F. pro Schritt. Die Masse wurde alle zwei Minuten gemessen, wobei die Gleichgewichtsschritte 5 Punkte innerhalb 0,001 mg betrugen. Die r.F. wurde auf den nächsten Wert (+/– 3% r.F.) geändert, wenn die Masse der Probe auf 0,001 mg stabil war.
6 zeigt die Ergebnisse der DMSG-Untersuchung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II. Zu Beginn der Versuche besteht die Form II-Substanz zu etwa 2% aus Wasser, was einer Semihydratstruktur entspricht. Im ersten Scan behält sie den Feuchtegehalt beim Absinken der Feuchtigkeit von Umgebungsfeuchte auf 10% RH, und darunter verliert sie rasch ihren gesamten Feuchtegehalt und wird amorph. Der zweite Scan zeigt, dass die amorphe freie Base von Clindamycin ihre amorphe Natur bei einer Feuchtigkeit von 0% r.F. bis 80% r.F. behält; bei 80% r.F. hat die Substanz etwa 2% Feuchte aufgenommen und wird bis zum Erreichen von 90% r.F. langsam kristalline freie Base von Clindamycin. Der Sorptionsgehalt lässt vermuten, dass das Kristallgittter nur etwa 2% Feuchte zulässt, um die Struktur des Semihydrats zu füllen. Der dritte Scan ergibt, dass die Substanz bei Abnahme der Feuchtigkeit von 90% r.F. auf 10% r.F. seinen Feuchtegehalt behält; bei weiterem Absinken der r.F. unter 6% r.F. verliert die Substanz all ihren Wassergehalt und wird wieder amorph. Der vierte Scan von 0% r.F. bis 60% r.F. ergibt wieder ein ähnliches Sorptionsprofil wie der zweite Scan, was anzeigt, dass die amorphe freie Base von Clindamycin von 0% r.F. bis 60% r.F. ihre nichtkristalline Natur behält.
Die Ergebnisse der 4 Scans der DMSG-F2 sind Beleg dafür, dass kristalline freie Base von Clindamycin der Form II bei mäßiger Feuchtigkeit (10%–80% r.F.) etwa 2% Wassergehalt hält; bei extrem niedriger relativer Feuchtigkeit (unter 6% r.F.) verliert sie jedoch ihr Hydratwasser und wird zur amorphen oder nichtkristallinen freien Base von Clindamycin.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel beschreibt die Charakterisierung des thermalen Verhaltens von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form II durch Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC).
Die Differentialscanning-Kalorimetrie wurde wie in Beispiel 4 beschrieben durchgeführt. 7 zeigt ein repräsentatives Thermogramm für kristalline freie Base von Clindamycin der Form II. Es zeigt einen starken und breiten Schmelzendo therm mit einer extrapolierten Onset-temperatur bei 62,7°C, einer Peaktemperatur von 75,1°C und einer Fusionswärme von 65,0 J/g. Es war kein weiterer Übergang sichtbar.
Zwischen der Onset-temperatur (62,7°C) und der Peaktemperatur (75,1°C) des breiten Endotherm besteht eine ungewöhnlich große Differenz, wobei die Temperatur dem Schmelzpunkt nahe kommt. Die Substanz der Form II wurde mit 10% Ethanol als Co-Solvens hergestellt, und der Test bezüglich Restlösungsmittels ergab, dass die repräsentative Probe der Form II 1,03% Ethanol enthält. Daher kann der breite Endotherm auf die Abgabe von Wasser und Ethanol bei Annäherung an den Schmelzpunkt zurückzuführen sein.
Ob die Substanz amorphes Clindamycin enthält, war durch diese Methode nicht feststellbar.
BEISPIEL 9
Wie 8 zeigt, ergaben die Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster für die Form I und die Form II eine gewisse Ähnlichkeit. Die genaue Untersuchung lässt jedoch erkennen, dass sich die beiden Formen unterscheiden, und zwar insbesondere im Spektralbereich der zwei-Theta-Winkel 18–24, wie in der Figur dargestellt. Es ist zu beachten, dass die Peaks 19,47, 20,12 und 22,85 des Spektrums der Form I im Spektrum der Form II entweder nicht vorhanden sind oder eine geringe Intensität aufweisen.
Gemäß den DSC-Untersuchungen unterscheiden sich die Formen I und II in den ausgeprägten Peaktemperaturen: Form I bei 69°C und Form II bei 75°C.
Weiter zeigen die DMSG-Untersuchungen, die Feuchtesorptionstests und die Tests auf Restlösungsmittel, dass die Form I etwa 4% Wasser enthält, was der Monohydratform das Materials entspricht, während die Form II weniger Wasser, enthält, aber einen geringen Ethanolgehalt (1,0–1,4%) aufweist. Die feinen Unterschiede zwischen kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I und derer der Form II können mit dem geringen Ethanolgehalt im Gitter der Form II begründet werden, der zu kleinen Strukturänderungen führt; daher die Merkmale aus der PXRD. Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass nach Verreiben in wässrigen Medien oder unter Bedingungen ausgeprägter Feuchtigkeit die Form II in die Form I übergeht.
All diese Daten zusammengenommen weisen darauf hin, dass die Form I und die Form II dieselbe polymorphe Form haben, sich jedoch aufgrund des Vorhandenseins einer geringen Menge Ethanol in der Substanz der Form II unterscheiden. Die Substanz der Form II ist daher als Solvatform oder pseudopolymorhe Form anzusehen.
BEISPIEL 10
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III nach Zugabe einer Clindamycinhydrochloridlösung zu einer wässrigen Lösung von NaOH und Ethanol.
Eine Probe von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III wurde im Labormaßstab (Größenordnung 40 g) wie folgt hergestellt:
Durch Lösen von 40 g Clindamycinhydrochlorid in 120 ml Wasser (Verhältnis 3 : 1) wurde eine Clindamycinhydrochloridlösung hergestellt.
Im Kristallisator wurden 34,8 ml einer wässrigen 10% Natriumhydroxidlösung (10% Überschuss), 144 ml Wasser ohne Co-Solvens und 1,99 g nach dem obigen Beispiel 5 erhaltene Keimkristalle (5% Keimmaterial) vereinigt.
Die Clindamycinhydrochlorid-Substratlösung wurden mit Hilfe einer Spritzpumpe über eine Leitung nach folgendem Schema in den Kristallisator gegeben: (a) zunächst wurden 4,4 ml pro Stunde zugegeben, bis die Zugabemenge von 30 ml (20%) erreicht war, und danach (b) wurden 8,8 ml pro Stunde zugegeben. Die gesamte Zugabezeit in beiden Stufen betrug etwa 20 h.
Die Temperatur wurde während des gesamten Zeitraums bei Raumtemperatur (21° bis 23,5°C) gehalten.
Es wurde mit moderater Geschwindigkeit mit 300 U/min. in einem 500 ml-3NRB-Kolben gerührt.
Nach Beendigung der Zugabe der Lösung in den Kristallisator wurde das Gemisch 1,75 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Das filtrierte Material wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet durch Hindurchleiten filtrierter Umgebungsluft durch den Filterkuchen, was in etwa Feuchttrocknung gleichkommt.
Die Kristallinität der erhaltenen Probe kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III wurde durch Röntgen-Pulverdiffraktion bestätigt.
BEISPIEL 11
Dieses Beispiel beschreibt die Analyse kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III durch Röntgen-Pulverdiffraktion.
9 zeigt das Röntgendiffraktionsmuster von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III, erhalten nach Beispiel 9. Wie die Abbildung zeigt, ergab die Form III starke kristalline Diffraktionssignale. Mehrere starke und scharfe Diffraktionspeaks in 9 deuten auf gute Kristallinität der kristallinen freien Base von Clindamycin der Form III hin.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die Probe amorphe Substanz enthält; wenn doch, so stellt sie einen nur geringen Anteil dar.
Mit seinem einzigartigen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster kann das Material der Form III leicht von den anderen beiden Formen, der Form I und der Form II, kristalliner freier Base von Clindamycin unterschieden werden.
BEISPIEL 12
Dieses Beispiel beschreibt die Feuchtesorptions-Gravimetrie (DMSG) von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III.
Die DMSG-Analyse von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III wurde unter Verwendung eines isotherm eingestellten atmosphärischen Microgleichgewichts durchgeführt, um die Feuchtigkeitsaufnahme vom kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III und ihre Stabilität bei verschiedenen Feuchtigkeitsgraden zu untersuchen. Dabei wurden Proben zu etwa 10 mg verwendet. Am Tag des Beginns der Analyse wurde die Feuchtigkeit auf Umgebungsbedingungen eingestellt. Die DMSG-Analyse der kristallinen freien Base von Clindamycin der Form III bestand aus vier Scans: Umgebungsfeuchte bis 0% r.F., 0% r.F. bis 90% r.F., 90% r.F. zu 0% r.F. und 0% r.F. zu 90% r.F. Die Scanrate für die DMSG-Analyse war 3% RH pro Schritt. Die Masse wurde alle zwei Minuten gemessen, wobei die Gleichgewichtsschritte 5 Punkte innerhalb 0,001 mg betrugen. Die r.F. wurde auf den nächsten Wert (+/– 3% r.F) geändert, wenn die Masse der Probe auf 0,001 mg im Gleichgewicht war.
10 zeigt die Ergebnisse der DMSG-Untersuchung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III. Zu Beginn der Versuche besteht das Form III-Material zu etwa 4,5% aus Wasser, was dem Material in Monohydratform entspricht. Im ersten Scan beim Absinken der Feuchtigkeit von Umgebungsfeuchtigkeit auf 6% r.F. verliert es langsam etwa 1,5% seiner Feuchte, und beim Absinken von 6% r.F. auf 0% r.F. verliert es rasch seinen gesamten Feuchtegehalt und wird amorph. Der zweite Scan zeigt, dass die amorphe freie Base von Clindamycin ihre amorphe Natur bei einer Feuchtigkeit von 0% r.F. bis 80% r.F. behält; bei 80% r.F. hat das Material etwa 6% Feuchte aufgenommen und wird langsam kristalline freie Base von Clindamycin. Der Sorptionsgehalt lässt vermuten, dass die Kristalle bis 90% r.F. etwa 6% Feuchte aufgenommen haben. Der dritte Scan ergibt, dass das Material beim Absinken der Feuchtigkeit von 90% r.F. auf 6% r.F. seinen Feuchtegehalt behält; bei weiterem Absinken der r.F. unter 6% r.F. verliert das Material all seinen Wassergehalt und wird wieder amorph. Der vierte Scan von 0% r.F. bis 90% r.F. ergibt wieder ein ähnliches Sorptionsprofil wie der zweite Scan, was anzeigt, dass die amorphe freie Base von Clindamycin von 0% r.F. bis 80% r.F. ihre nicht-kristalline Natur behält und danach beim Annähern der Feuchtigkeit an 90% r.F. langsam kristalline freie Base von Clindamycin wird.
Die Ergebnisse der 4 Scans der DMSG-F3 sind Beleg dafür, dass kristalline freie Base von Clindamycin der Form III bei mäßiger Feuchtigkeit (10%–80% r.F.) etwa 4,5% Wassergehalt (+/– 1%) hält. Bei extrem niedriger relaliver Feuchtigkeit (unter 6% r.F.) verliert kristalline freie Base von Clindamycin der Form III ihren gesamten Wassergehalt und wird zur amorphen oder nicht-kristallinen freien Base von Clindamycin.
BEISPIEL 13
Dieses Beispiel beschreibt die Charakterisierung des thermalen Verhaltens von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form III bei Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC).
Die Differentialscanning-Kalorimetrie wurde wie in Beispiel 4 beschrieben durchgeführt. 11 zeigt ein repräsentatives Thermogramm für kristalline freie Base von Clindamycin der Form III. Es zeigt einen starken und breiten Schmelzendotherm mit einer extrapolierten Onset-temperatur bei 64,4°C, einer Peaktemperatur von 69,4°C und einer Fusionswärme von 67,1 J/g. Es war kein weiterer Übergang sichtbar. Die mäßige Differenz zwischen der Onset-temperatur (64,4°C) und der Peaktemperatur (69,4°C) des Endotherm deutet darauf hin, dass das Material vor dem vollständigen Schmelzen langsamer Wasser abgibt als das Material der Form I.
Ob das Material amorphes Clindamycin enthält, war durch diese Methode nicht feststellbar.
BEISPIEL 14
Der Vergleich der Röntgendiffraktionsmuster der Formen I und III gemäß 12 ergibt, dass sich die Spektren wesentlich unterscheiden. Beispielsweise zeigt das kristalline Material der Form I Peaks an den zwei-Theta-Winkeln von etwa 9,3, 11,7, 14,1, 19,0, 20,4, 21,0, 22,3, 24,4, 25,8 und 27,1, die im Spektrum der Form III entweder nicht oder mit geringer Intensität vorhanden sind, während das kristalline Material der Form III Peaks an den zwei-Theta-Winkeln von etwa 14,4, 17,4, 19,4, 20,0 und 23,4 zeigt, die im Spektrum der Form I entweder nicht oder mit geringer Intensität vorhanden sind. Man kann daher schließen, dass die Formen I und III verschiedene polymorphe Formen von kristalliner freier Base von Clindamycin darstellen.
BEISPIEL 15
Dieses Beispiel beschreibt die verschiedenen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster von freier Base von Clindamycin als amorphe Substanz, als kristalline Substanz der Form I und als 50% Mischung von amorpher Substanz und kristalliner Substanz der Form I.
Gemäß Beispiel 1 wurde amorphe und kristalline (Form I) freie Base von Clindamycin erhalten. Diese Substanzen wurden als phasenrein angesehen, d.h. es handelte sich um etwa 100% amorphe Substanz bzw. etwa 100% kristalline Substanz der Form I. Durch Vereinigen der beiden Substanzen zu gleichen Teilen wurde ein Material erhalten, das zu 50% kristalline Substanz enthielt. Darauf wurden für die 100% amorphe Substanz, die 100% kristalline Substanz der Form I und das 50% Gemisch Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster erhalten. Die drei Spektren sind in 13 auf derselben Intensitätsskala dargestellt. Wie die Abbildung zeigt, ergab das 50% Gemisch ähnliche Peaks wie das kristalline Material des Typs I, aber mit geringerer Intensität.
BEISPIEL 16
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von Methanol als Co-Solvens bei der Kristallisation von freier Base von Clindamycin.
Bei diesem Verfahren erfolgt die Kristallisation von freier Base von Clindamycin nach Zugabe einer Clindamycinhydrochloridlösung zu einer Alkali-/Co-Solvens-Lösung, enthaltend NaOH und Methanol als Co-Solvens. Die Zugabe erfolgt durch langsames Einleiten.
Durch Vereinigen von 8,7 ml 10% wässrigem NaOH, 15 ml Methanol und 21 ml Wasser in einem 250 ml-Gefäß wurde eine wässrige Alkali-/Co-Solvens-Lösung hergestellt, in der das Co-Solvens 20% Methanol darstellte. Die Lösung wurde mit 400 U/min. gerührt und auf 21° bis 23°C gehalten. Durch Lösen von 10,04 g Clindamycinhydrochlorid in 30 ml Wasser wurde ebenfalls eine Lösung hergestellt. Diese Clindamycinhydrochloridlösung wurde in eine Spritzpumpe gegeben und über einen Zeitraum von 91 min. in die NaOH-Methanol-Lösung eingeführt. Nach etwa 30 min. begannen sich eine trübe flüssige Phase und etwas Öl zu bilden, wobei das Öl rasch koalesziert und sich absetzte. Nach 33 min. kristallisierte das Öl plötzlich mit leichtem Exotherm. Die Mischung wurde zu einer Suspension feiner weißer Partikel und kleiner weißer Brocken.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 82 min. gerührt und danach unter vermindertem Druck mit einem Büchner-Trichter filtriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Nassgewicht betrug 9,832 g bei einer Stärke des Filterkuchens von etwa 12 mm und einem Volumen von etwa 17 ml. Darauf wurde das Material in einem Ofen bei 40°C etwa 60 h getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,13 g oder 91,6% der theoretischen Ausbeute.
BEISPIEL 17
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von NaOAc·3H₂O statt eines Alkohols als Co-Solvens bei der Kristallisation von freier Base von Clindamycin.
Durch Vereinigen von 34,8 ml 10% wässrigem NaOH, 7,07 g NaOAc·3H₂O und 144 ml Wasser wurde eine Lösung hergestellt, die mit 400 U/min. gerührt und auf 22 ± 2°C gehalten wurde. Weiter wurde durch Lösen von 40 g Clindamycinhydro- chlorid in 120 ml Wasser eine Lösung hergestellt. Letztere wurde gemäß dem folgenden Einleitungsschema der wässrigen Alkalilösung zugegeben: 3,3 ml/h im Verlauf von 3,0 h, 11,2 ml/h im Verlauf von 1,15 h und 0,68 ml/min. im Verlauf von 0,25 h.
Der Niederschlag wurde unter vermindertem Druck mit einem Büchner-Trichter filtriert, viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und an der Umgebungsluft getrocknet. Die Ausbeute betrug 30,98 g.
BEISPIEL 18
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von Natriumbicarbonat statt von NaOH bei der Kristallisation von freier Base von Clindamycin aus dem Hydrochlorid.
Durch Vereinigen von 1,93 g NaHCO₃ mit 7,5 ml absolutem Ethanol und 37,2 ml Wasser wurde eine wässrige Alkali-/Co-Solvens-Lösung hergestellt. Die Lösung wurde mit 400 U/min. gerührt und auf 22 ± 2°C gehalten. Weiter wurde durch Lösen von 10,04 g Clindamycinhydrochlorid in 30 ml Wasser eine Lösung hergestellt, von der 0,71 ml/h im Verlauf von 65, 3,5 ml/h im Verlauf von etwa 35 min. und 0,48 ml/min. im Verlauf von etwa 40 min. in die wässrige Ethanol-NaHCO₃-Lösung eingeführt wurde, wonach die gesamte Lösung zugegeben war. Nach einer Stunde begannen sich feine Feststoffteilchen zu bilden, und nach einer Stunde und 30 Minuten bildete sich eine dünne Suspension feiner Feststoffteilchen. Der Niederschlag wurde unter vermindertem Druck mit einem Büchner-Trichter filtriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Der verminderte Druck wurde noch 6 min. beibehalten. Der Niederschlag wurde im Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,017 g oder 79,16% der theoretischen Ausbeute.
Eine zweite Menge an Zielprodukt wurde durch Zugabe weiterer 1,58 g NaHCO₃ und Rühren unter Vakuum erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und im Vakuumofen unter Erhalt von nochmals 1,2127 g oder 13,68% der theoretischen Ausbeute getrocknet. Eine dritte Menge von 0,1177 g oder 1,33% der theoretischen Ausbeute wurde nach Zugabe von 8,7 ml 10% NaOH erhalten.
Auf alle in dieser Beschreibung genannten Literaturstellen wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. Die Diskussion der Literaturstellen im Rahmen des vorliegenden Dokuments dient nur zur Wiedergabe der Feststellungen ihrer Autoren und soll nicht meinen, dass die Literaturstellen hinsichtlich der Patentierbarkeit relevanten Stand der Technik darstellen. Die Anmelder behalten sich das Recht vor, die Richtigkeit und Bedeutung der genannten Literaturstellen in Zweifel zu ziehen.
BEISPIEL 19
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kristalliner freier Base von Clindamycin der Form I nach Zugabe einer Clindamycinhydrochloridlösung zu einer wässrigen Lösung von NaOH und Ethanol.
Kristalline freie Base von Clindamycin der Form II wurde in einer Pilotanlage (Größenordnung 10 kg) wie folgt hergestellt:
Durch Lösen von 10 kg Clindamycinhydrochlorid in 30 kg Wasser (Verhältnis 3 : 1) wurde eine Clindamycinhydrochloridlösung hergestellt. Diese diente als Substratlösung, hergestellt in einem Sammelgefäß.
Im Kristallisator wurden 36,8 kg Wasser, 1,83 kg 50% wässriges Natriumhydroxid (10% Überschuss) und 6 kg absoluter Ethylalkohol (10% des Endvolumens der Suspension) vereinigt.
Unter Verwendung einer Masterflex-Pumpe wurde über eine Leitung die Hydrochlorid-Substratlösung aus dem Sammelgefäß zur Lösung im Kristallisator gegeben, wobei die Temperatur im Kristallisator unter sehr starkem Rühren, um die Bildung von agglomerierten Brocken zu vermeiden, bei 20° bis 24°C gehalten wurde.
Das Substrat wurde durch entsprechendes Einstellen der Pumpe nach folgendem Schema zugegeben: (a) In der ersten Stunde wurden etwa 750 g (2%) zugegeben, um Keimkristalle zu bilden; (b) in der zweiten Stunde wurden etwa 3,8 kg (10%) zugegeben, um eine reichliche Keimbasis zu bilden, und (c) in den letzten 1,5 h wurde das restliche Substrat (etwa 30,4 kg oder 88%) zugegeben.
Die erhaltene Suspension wurde 1 h bei 20° bis 24°C gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 bis 100 kg Wasser im selben Temperaturbereich gewaschen, bis der pH-Wert des Filtrats unter 9 betrug. Danach wurde der Filterkuchen nacheinander mit 5 Portionen Wasser zu je 15 kg jeweils wenigstens 4 h in Kontakt gehalten. Die freie Flüssigkeit wurde 5 min. abgeblasen, und der Filterkuchen wurde feuchtgetrocknet unter Verwendung eines Apovac-Vakuumsystems mit Wasser als Siegelmedium.
Die Feuchtigkeit wurde unter Verwendung von Stickstoff von 40°C und eines auf 20° eingestellten Kondensators gehalten. Die erhaltene Substanz wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Unter diesen Bedingungen betrug die End-LOD etwa 4,5%, was etwa dem Wert für das Monohydrat entspricht. Nach dem Trocknen wurde die Substanz gemahlen und verpackt.
Kristallinität und Kristallform wurden durch Röntgen-Puiverdiffraktion bestätigt.
Zeichnungen:
1:

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)

2:

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)
Amorphe freie Base von Clindamycin, 31799-RSC-109A

3:

PNU-21251; kristalline freie Base von Clindamycin: Los Nr. 31799-RSC-107B
Massenänderung, %
Relative Feuchtigkeit (%)
Scan Nr. 1
Scan Nr. 2
Scan Nr. 3

4

Probe: PNU-2251-FB, RSC-107B
Größe: 1,1080 mg
Methode: 10°C/min. auf 250°C
Bemerkungen: 31799-RSC-107B

DSC

Datei: C: ...\DSC\21251\dc2c032.001
Bearbeiter: RSChao
Aufnahmedatum: 25. Januar 2001 15.22
Wärmefluss (W/g)
Temperatur (°C)

5:

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)

6:

PNU-21251; DPJ-0101: Los Nr. (A)6100DPJ-0101 @25c
Massenänderung, %
Relative Feuchtigkeit (%)
Scan Nr. 1
Scan Nr. 2
Scan Nr. 3
Scan Nr. 4

7:

Probe: PNU-21251, DPJ-0101
Größe: 1,4820 mg
Methode: 10°C/min. auf 250°C
Bemerkungen: (A)1600-DPJ-0101

DSC

Datei: C: ...\DSC\21251\dc2c051.001
Bearbeiter: RSChao
Aufnahmedatum: 19. Juni 2001 09.14
Wärmefluss (W/g)
Temperatur (°C)

8

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)
A: Kristalline freie Base von Clindamycin, Form I
B: Kristalline freie Base von Clindamycin, Form II

9

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)

10

Kristalline freie Base von Clindamycin, PWB-73 @25c: Lot Nr. 35740-PWB-73
Massenänderung, %
Relative Feuchtigkeit (%)
Scan Nr. 1
Scan Nr. 2
Scan Nr. 3
Scan Nr. 4

11

Probe: Kristalline freie Base von Clindamycin, 35740-PWB-73
Größe: 1,4850 mg
Methode: 10°C/min. auf 250°C
Bemerkungen: 35740-PEB-73, versiegeltes Pfännchen

DSC

Datei: C: ...\DSC\21251\dc2c053.001
Bearbeiter: RSChao
Aufnahmedatum: 27. Juni 2001 16.56
Wärmefluss (W/g)
Temperatur (°C)

12

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)
Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)

13

Intensität (CPS)
Zwei-Theta-Winkel (°)
A: Kristalline freie Base von Clindamycin, Form I
B: 50% Form I
C: Amorphe freie Base von Clindamycin

Claims

Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch helle Doppelbrechung bei polarisierter mikroskopischer Untersuchung oder durch scharfe Peaks bei Röntgen-Pulverdiffraktion.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 1, welche im Wesentlichen vollständig in der Form I vorliegt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 3, charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 1 dargestellt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 3, charakterisiert durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 67°C, einer Peaktemperatur von etwa 69°C und einer assoziierten Wärme von etwa 51 J/g.
Im Wesentlichen freie Base von Clindamycin nach Anspruch 1, welche im Wesentlichen vollständig in der Form II vorliegt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 6, charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 5 dargestellt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 6, charakterisiert durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 62,7°C, einer Peaktemperatur von etwa 75,1°C und einer assoziierten Wärme von etwa 65,0 J/g.
Im Wesentlichen freie Base von Clindamycin nach Anspruch 1, welche im Wesentlichen vollständig in der Form III vorliegt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 9, charakterisiert durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 9 dargestellt.
Im Wesentlichen kristalline freie Base von Clindamycin nach Anspruch 9, charakterisiert durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 64,4°C, einer Peaktemperatur von etwa 69,4°C und einer assoziierten Wärme von etwa 69,4 J/g.
Eine freie Base von Clindamycin darstellender Arzneimittelwirkstoff, umfassend etwa 10 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% der im Wesentlichen kristallinen freien Base von Clindamycin nach einem der Ansprüche 1–11.
Arzneimittelwirkstoff nach Anspruch 12, umfassend etwa 60 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% der im Wesentlichen kristallinen freien Base von Clindamycin.
Pharmazeutische Komposition, umfassend wengistens etwa 1 Gew.-% der im Wesentlichen kristallinen freien Base von Clindamycin nach einem der Ansprüche 1–11 in einer pharmazeutisch akzeptablen Formulierung.
Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 14 in einer Präparatform mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
Verwendung einer im Wesentlichen kristallinen freien Base von Clindamycin zur Herstellung der pharmazeutischen Komposition nach Anspruch 14 zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen freien Base von Clindamycin, umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer wässrigen Lösung eines Clindamycinsalzes; b) Zugabe von Alkali zur Lösung unter Bildung eines Niederschlags, der die amorphe freie Base enthält; und c) Kristallisation der kristallinen freien Base des Clindamycin aus dem Niederschlag.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Clindamycinsalz in Schritt a) Clindamycinhydrochlorid darstellt.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das in Schritt b) zugegebene Alkali ausgewählt ist aus NaOH und NaHCO₃.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die freie Base von Clindamycin in Schritt c) aus dem Niederschlag kristallisiert wird durch Rühren oder Ultraschallbehandlung oder durch sowohl Rühren als auch Ultraschallbehandlung des Niederschlags in der Lösung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17–20, wobei im Wesentlichen die gesamte kristalline freie Base von Clindamycin in der Form I erhalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17–20, wobei im Wesentlichen die gesamte kristalline freie Base von Clindamycin in der Form II erhalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17–20, wobei wenigstens etwa 10 Gew.-% der kristallinen freien Base von Clindamycin in der Form III erhalten werden.
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen freien Base von Clindamycin, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer wässrigen Alkalilösung, enthaltend eine wasserlösliche organische Substanz und Alkali; b) Zugabe einer wässrigen Lösung eines Clindamycinsalzes zur wässrigen Alkalilösung; c) Bildung von Kristallen der kristallinen freien Base von Clindamycin in der Lösung.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die wasserlösliche organische Substanz einen Alkohol umfasst.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Alkohol Methanol oder Ethanol darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24–26, wobei das in Schritt b) zugesetzte Clindamycinsalz Clindamycinhydrochlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24–26, wobei die wässrige Alkalilösung NaOH oder NaHCO₃ enthält.
Verfahren nach Anspruch 24, weiterhin umfassend die Isolierung der kristallinen freien Base.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei wenigstens im Wesentlichen die gesamte isolierte kristalline freie Base von Clindamycin in der Form I ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 1 dargestellt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 66,9°C, einer Peaktemperatur von etwa 69,1°C und einer assoziierten Wärme von etwa 50,7 J/g.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei im Wesentlichen die gesamte isolierte kristalline freie Base von Clindamycin in der Form II ist.
Verfahren nach Anspruch 33, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster im Wesentlichen wie in 5 dargestellt.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 62,7°C, einer Peaktemperatur von etwa 75,1°C und einer assoziierten Wärme von etwa 65,0 J/g.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei wenigstens etwa 10 Gew.-% der isolierten freien Base von Clindamycin in der Form III sind.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch ein Röntgen-Pulverdifftraktionsmuster im Wesentlichen wie in 9 dargestellt.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die isolierte kristalline freie Base von Clindamycin charakterisiert ist durch eine Differentialscanning-Kalorimetrie, die Endothermie zeigt mit einer extrapolierten Onsettemperatur von etwa 64,4°C, einer Peaktemperatur von etwa 69,4°C und einer assoziierten Wärme von etwa 69,4 J/g.