DE20122564U1 - Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält - Google Patents
Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält Download PDFInfo
- Publication number
- DE20122564U1 DE20122564U1 DE20122564U DE20122564U DE20122564U1 DE 20122564 U1 DE20122564 U1 DE 20122564U1 DE 20122564 U DE20122564 U DE 20122564U DE 20122564 U DE20122564 U DE 20122564U DE 20122564 U1 DE20122564 U1 DE 20122564U1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- torsemide
- modification
- torsemide modification
- pharmaceutical formulation
- stable pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Abstract
Verwendung
einer wirksamen Menge an Torsemid und eines pharmazeutisch verträglichen
Trägers,
wobei das Torsemid die Torsemid-Modifikation I ist und weniger als
0,5 Gew.-% der Torsemid-Modifikation I enthält und eine Teilchengrößenverteilung
aufweist, bei der 100 % unterhalb von 200 μm liegen, zur Behandlung von Hypertonie
und Ödem,
die mit kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenleiden oder hepatischer
Erkrankung einhergehen, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer
stabilen pharmazeutischen Tablettenformulierung verwendet wird,
in der bei Lagerung für
wenigstens drei Monate bei 40°C
und 75 % relativer Feuchte
a) sich die Torsemid-Modifikation II nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert und
b) die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 % (Gew.) der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
a) sich die Torsemid-Modifikation II nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert und
b) die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 % (Gew.) der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
Description
- BEZUGNAHME AUF IN BEZIEHUNG STEHENDE ANMELDUNG
- Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der Provisional-Anmeldung mit der Seriennummer 60/183,288, eingereicht am 17. Februar 2000, deren Offenbarungsgehalt hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und spezieller neue pharmazeutische Formulierungen für die orale Verabreichung von Torsemid.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- 1-Isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)-sulfonyl]-harnstoff, welcher durch die folgende Strukturformel wiedergegeben ist, ist unter der Handelsmarke DEMADEX® von der US-Nahrungs- und Arzneimittelbehörde für die Behandlung von Hypertonie und Ödem, die mit kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenleiden oder hepatischer Erkrankung einhergehen, zugelassen. Der von USAN bestätigte generische Name für diese Verbindung ist Torsemid, obwohl diese Verbindung auf dem Gebiet auch als "Torasemid" bezeichnet wird. Torsemid ist ein Schleifendiuretikum, von dem gefunden wurde, daß es besonders wirksam für die Behandlung von Ödem ist, welches mit chronischem Nierenversagen einhergeht.
- Das US-Patent Nr. Re. 30,633 beschreibt eine Synthese für Torsemid. Es ist bekannt, daß Torsemid in wenigstens zwei verschiedenen kristallinen Formen auftreten kann, Acta Cryst. 1978, S. 2659–2662 und Acta Cryst., 1978, S. 1304–1310, worin der Kristall, der durch die Raumgruppe P2/c identifiziert wird, hierin als Dupont-Form 1 bezeichnet wird, und der Kristall, der durch die Raumgruppe P2/n identifiziert wird, hierin als Dupont-Form 2 bezeichnet wird. Das US-Patent Nr. 4,822,807, welches als US-Patent Nr. Re. 34,672 erneut veröffentlicht wurde, beschreibt zwei kristalline Formen von Torsemid, die als Modifikation I und Modifikation II bezeichnet werden. Torsemid-Modifikation I ist hierin als das Torsemid definiert, welches durch das Pulverröntgenbeugungsmuster aus
1 in der Erklärung von Dr. Fritz Topfmeier gemäß 37 C.F.R. § 1.132, eingereicht am 30. Dezember 1987, welche sich in der Akte des US-Patents 4,822,807 befindet (die "Topfmeier-Erklärung"), gekennzeichnet ist. Torsemid-Modifikation II ist hierin definiert als das Torsemid, welches durch das Pulverröntgenbeugungsmuster aus2 in der Topfmeier-Erklärung gekennzeichnet ist. - Topfmeier und Lettenbauer haben in dem US-Patent Nr. 4,822,807 beschrieben, daß, wenn Torsemid der Modifikation II in sehr fein verteilter Form in pharmazeutischen Tabletten vorhanden ist, es sich zu Torsemid-Modifikation I umordnet mit dem Ergebnis, daß die Rate der Lösung des aktiven Materials bei einem Einbringen der Tabletten in Wasser erheblich verändert werden kann. Die Lösungsrate ist eine wichtige Eigenschaft einer pharmazeutischen Dosierungsform und sie darf sich für eine reproduzierbare Dosierung nicht von einer Tablette zu der nächsten unterscheiden.
- Daher bleibt auf dem Gebiet ein Bedarf nach pharmazeutischen Formulierungen, die Torsemid-Modifikation II enthalten, worin sich das Torsemid nicht in Torsemid-Modifikation I umordnet und die in Bezug auf die Lösungsrate stabil sind.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Es wurden stabile pharmazeutische Formulierungen entdeckt, die Torsemid-Modifikation II enthalten, wobei bei Lagerung unter Belastungsbedingungen sich die Torsemid-Modifikation II nicht in Torsemid-Modifikation I umlagert und wobei die stabilen pharmazeutischen Formulierungen auch stabil in Bezug auf die Lösungsrate in Lösung sind.
- Zusätzlich wurde eine hochreine Torsemid-Modifikation II entdeckt, welche im wesentlichen frei von anderen Formen von Torsemid ist. Offenbart wird auch ein Verfahren zur Herstellung der hochreinen Torsemid-Modifikation II.
- Die vorliegende Erfindung betrifft hochreine Torsemid-Modifikation II, die sich im Verlaufe der Zeit bei Lagerung in der Masse unter Belastungsbedingungen, z.B. 40°C, 75% relative Feuchte, nicht wesentlich in eine andere Form von Torsemid umordnet. Vorzugsweise ordnet sich die hochreine Torsemid-Modifikation II über einen Zeitraum bei Lagerung in der Masse unter Belastungsbedingungen, z.B. 40°C, 75% relative Feuchte, nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I um.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine stabile pharmazeutische Formulierung mit einer wirksamen Menge an Torsemid-Modifikation II und pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträgern, wobei die Arzneistoffträger einen niedrigen Feuchtigkeitsgehalt haben. Vorzugsweise umfaßt die stabile pharmazeutische Formulierung weiterhin die Arzneistoffträger wasserfreie Lactose, Crospovidon, Povidon, mikrokristalline Zellulose und Magnesiumstearat, die alle einen niedrigen Feuchtig keitsgehalt haben. Vorzugsweise enthält die stabile pharmazeutische Formulierung Torsemid-Modifikation II in einer Menge von etwa 2,5 mg bis etwa 200 mg pro Tablette. Besonders bevorzugt enthält die stabile pharmazeutische Formulierung Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg oder 100 mg.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch stabile pharmazeutische Formulierungen mit einer wirksamen Menge an Torsemid-Modifikation II, wobei sich die Torsemid-Modifikation II über die Zeit bei Lagerung unter Belastungsbedingungen, z.B. 40°C, 75% relative Feuchte, nicht wesentlich in eine andere Form von Torsemid umordnet. Vorzugsweise ordnet sich die Torsemid-Modifikation II der stabilen pharmazeutischen Formulierungen über die Zeit bei Lagerung unter Belastungsbedingungen nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I um. Torsemid-Modifikation II, geeignet für eine Verwendung in den vorliegenden stabilen pharmazeutischen Formulierungen, umfaßt hochreine Torsemid-Modifikation II und Torsemid-Modifikation II, welche Spurenmengen von Torsemid-Modifikation I enthält. Spurenmengen, wie sie hierin definiert sind, sind Mengen an Torsemid-Modifikation I, die etwa 0,5–2 Gew.-% der Torsemid-Modifikation II ausmachen (w/w% Torsemid-Modifikation I/Torsemid-Modifikation II).
- Die vorliegende Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Formulierungen mit einer wirksamen Menge an Torsemid-Modifikation II, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100% unterhalb von 200 μm liegen. Vorzugsweise ist die Teilchengrößenverteilung so, daß 100% unterhalb von 100 μm liegen. Besonders bevorzugt ist die Teilchengrößenverteilung so, daß 100% unterhalb von 50 μm liegen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch stabile pharmazeutische Formulierungen mit einer wirksamen Menge an Torsemid-Modifikation II, wobei die Lösungsrate der stabilen pharmazeutischen Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser mißt, nicht weniger als 80 (Gew.-) % der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt. Vorzugsweise ändert sich die Lösungsrate in vitro über die Zeit bei Lagerung in der Masse unter Belastungsbedingungen, z.B. 40°C, 75% relative Feuchte, nicht wesentlich. Besonders bevorzugt ändert sich die Lösungsrate in vitro bei Lagerung unter Belastungsbedingungen für wenigstens drei Monate nicht wesentlich.
- Offenbart wird auch ein Verfahren zur Herstellung hochreiner Torsemid-Modifikation II, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II aus roher Modifikation II durch die neue Kombination von zwei Reinigungsstufen, die auf dem Gebiet bekannt sind, gereinigt wird, wobei das neue Verfahren die Stufen umfaßt, bei denen man (1) rohe Torsemid-Modifikation II erneut aufschlämmt, gefolgt von (2) Kristallisation unter Erhalt von hochreiner Torsemid-Modifikation II nach den Verfahren der US-Anmeldung mit der Seriennummer 09/638,106, eingereicht am 11. August 2000, deren Offenbarungsgehalt hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
-
1 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster einer Tablette mit hochreiner Torsemid-Modifikation II (Ansatz Nr. K-26683). -
2 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster von hochreiner Torsemid-Modifikation II in der Masse (API 851700100). -
3 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster einer Placebo-Tablette, entsprechend einer Tablette, die 100 mg hochreine Torsemid-Modifikation II enthält. - AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft hochreine Torsemid-Modifikation II, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II den überraschenden und nützlichen Vorteil hat, daß sie eine stabile polymorphe Form von Torsemid ist, d.h. sie lagert sich im Verlaufe der Zeit nicht um, was hochreine Torsemid-Modifikation II der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von stabilen pharmazeutischen Tabletten aus Torsemid-Modifikation II geeignet macht. Vorzugsweise liegt die hochreine Torsemid-Modifikation II in der Form von feinem Kristall vor. Vorzugsweise lagert sich die hochreine Torsemid-Modifikation II im Verlaufe der Zeit wesentlich in Torsemid-Modifikation I um (so daß sich nicht mehr als 10% der Torsemid-Modifikation II in Torsemid-Modifikation I umlagern).
- Die hochreine Torsemid-Modifikation II der vorliegenden Erfindung kann in der Form von feinen Kristallen vorliegen. Die hochreine Torsemid-Modifikation II kann weiterhin dadurch gekennzeichnet sein, daß sie eine Teilchengrößenverteilung aufweist, daß 100% unterhalb von 200 μm liegen. Vorzugsweise ist die Teilchengrößenverteilung so, daß 100% unterhalb von 100 μm liegen. Besonders bevorzugt ist die Teilchengrößenverteilung so, daß 100% unterhalb von 50 μm liegen.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, daß, wenn Torsemid-Modifikation II als hochreine Torsemid-Modifikation II ohne Spurenmengen an Torsemid-Modifikation I kristallisiert wird, die hochreine Torsemid-Modifikation II bei Lagerung unter Belastungsbedingungen für wenigstens drei Monate stabil ist. Im Gegensatz dazu ist Torsemid-Modifikation II, die Spurenmengen an Torsemid-Modifikation I enthält, bei Lagerung unter Belastungsbedingungen für wenigstens drei Monate nicht stabil. Die Torsemid-Modifikation II, die Spurenmengen an Torsemid-Modifikation I enthält, lagert sich im Verlaufe der Zeit während der Lagerung unter Belastungsbedingungen in Torsemid-Modifikation I um.
- Signifikanterweise wurde gefunden, daß bei Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchte für drei Monate der polymorphe Gehalt an hochreiner Torsemid-Modifikation II der Tablettenformulierungen oder des aktiven Bestandteils in der Masse keine signifikante Umlagerung in andere polymorphe Formen von Torsemid eingeht. Vorzugsweise lagern sich nicht mehr als 10% der hochreinen Torsemid-Modifikation II in andere polymorphe Formen von Torsemid nach einer Lagerung der Tabletten oder des aktiven Bestandteils in der Masse um. Besonders bevorzugt lagern sich nicht mehr als 5% der hochreinen Torsemid-Modifikation II in andere polymorphe Formen um. Ganz besonders bevorzugt lagern sich nicht mehr als 2% der hochreinen Torsemid-Modifikation II in andere polymorphe Formen um, und am bevorzugtesten ist die hochreine Torsemid-Modifikation II nach einer Lagerung im wesentlichen reine polymorphe Torsemid-Modifikation II. Speziell geht die hochreine Torsemid-Modifikation II der vorliegenden Erfindung keine polymorphe Umlagerung in die Torsemid-Modifikation I ein. Die Feststellung von Torsemid-Modifikation I in einer Masse von hochreiner Torsemid-Modifikation II oder in Tabletten von hochreiner Torsemid-Modifikation II kann man erreichen, indem man Pulverröntgenbeugungstechniken verwendet. Man kann keine wesentliche polymorphe Veränderung der hochreinen Torsemid-Modifikation II der vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen oder des vorliegenden aktiven Bestandteils in der Masse durch Pulverröntgenbeugungstechniken feststellen.
- Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß der vorliegend in der hochreinen Torsemid-Modifikation II erzielte Reinheitsgrad dem polymorphen Stoff eine unerwartete Stabilität verleiht. Es ist möglich, daß die unstabile Torsemid-Modifikation II, die in dem Stand der Technik beschrieben ist, Spurenmengen an Torsemid-Modifikation I enthält, wobei dessen Vorhandensein die Umlagerung von Torsemid-Modifikation II in Torsemid-Modifikation I erleichtert. Es wurde auf dem Gebiet berichtet, daß Spurenmengen an Torsemid-Modifikation I die Umwandlung von Torsemid-Modifikation II in Torsemid-Modifikation I in einer wäßrigen Suspension erleichtert.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine neue und stabile pharmazeutische Formulierung, die feine Kristalle von Torsemid-Modifikation II enthält, wobei die vorliegenden stabilen pharmazeutischen Formulierungen den überraschenden und nützlichen Vorteil haben, daß das aktive Material, Torsemid-Modifikation II, sich nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert (wie etwa nicht mehr als 5% an Torsemid-Modifikation II sich in Torsemid-Modifikation I umlagern), was die stabilen pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung von Torsemid-Modifikation II geeignet machen. Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung von Torsemid, die als eine Tablette dargereicht werden.
- Überraschenderweise wurde auch herausgefunden, daß die pharmazeutische Formulierung, welche die Verwendung eines Arzneistoffträgers mit einem niedrigen Wassergehalt umfaßt, die Modifikation II stabilisiert.
- Offenbart wird auch ein Verfahren zur Herstellung von stabilen pharmazeutischen Formulierungen von Torsemid-Modifikation II, welche Tabletten sind. Tabletten mit hochreiner Torsemid-Modifikation II werden durch Mischen des aktiven Bestandteils, Torsemid-Modifikation II, mit einer Kombination von Arzneimittelträgern, einschließlich wasserfreier Lactose NF, Crospovidon NF, Povidon USP (PVP K-30) und mikrokristalliner Zellulose NF (Avicel PH 112), hergestellt. 95%-iger Alkohol nach USP (Arzneibuch der USA) wird dem Pulvergemisch aus Torsemid-Modifikation II und Arzneimittelträgern hinzugefügt. Das Gemisch wird dann getrocknet, bis nur Spurenmengen an Flüssigkeit in dem Granulat als Restfeuchte verbleiben. Vorzugsweise wird das Gemisch auf 0,5–1,5% Feuchtegehalt getrocknet. Das Granulat wird dann gesiebt, und Magnesiumstearat wird zu gemahlenen Granulat hinzugefügt. Das fertige Gemisch aus Torsemid-Modifikation II, Arzneistoffträgern und Magnesiumstearat wird auf einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt. Tabelle 1 zeigt geeignete Bereiche von aktiven Bestandteilen und Arzneistoffträgern (Gew.-%) und die bevorzugten Mengen für die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen.
- Obwohl man nicht durch eine Theorie gebunden ist, wird angenommen, daß die beobachtete unerwartete Stabilität von Torsemid-Modifikation II (welche nicht hochreine Torsemid-Modifikation II ist) in der vorliegenden pharmazeutischen Formulierung durch die vorliegende neue Formulierung erzielt wird, welche dazu beiträgt, die Umlagerung von Torsemid-Modifikation II in Torsemid-Modifikation I zu hemmen.
- Signifikanterweise wurde auch herausgefunden, daß die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die feine Kristalle von hochreiner Torsemid-Modifikation II enthalten, eine Lösungsrate in Wasser und in Kaliumphosphatpuffer haben, der sich über die Zeit nicht wesentlich verändert. Es wurde herausgefunden, daß die Tablettenformulierungen der vorliegenden Erfindung während einer Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchte für sechs Wochen keine wesentliche Veränderung in der Lösungsrate eingehen. Die Lösungsrate wurde nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 37°C, 90 U.p.M., 0,01 M KH2PO4, pH 4,5, und nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 37°C, 50 U.p.M., gereinigtem Wasser, bestimmt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Hypertonie und Ödem, die mit kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenleiden oder hepatischer Erkrankung einhergehen, geeignet. Obwohl dem Fachmann auf dem Gebiet klar ist, daß Dosierungen entsprechend der Indikation, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren variieren werden, werden die Formulierungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen mit einer täglichen Dosierung des aktiven Bestandteils zwischen etwa 2 bis etwa 200 mg pro Tag und vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 100 mg pro Tag verabreicht. Da Torsemid für eine Dosierung von einmal am Tag geeignet ist, wird jede Einheitsdosisform vorzugsweise zwischen etwa 5 mg und etwa 100 mg enthalten.
- BEISPIELE
- Die vorliegende Erfindung wird nun in folgenden Beispielen weiter erläutert. Jedoch sollte die vorliegende Erfindung nicht als dadurch eingeschränkt ausgelegt werden.
- Beispiel 1
- Pulverröntgenbeugungs- (XRPD-) Methode für die Feststellung und Quantifizierung von Torsemid-Modifikation I in Torsemid-Modifikation II
-
- 1. Das vorliegende Verfahren wird für die Feststellung und quantitative Bestimmung des Vorhandenseins von Torsemid-Modifikation I in Tabletten, in denen der aktive Bestandteil hochreine Torsemid-Modifikation II ist, verwendet. Das vorliegende Verfahren wird auch für die Feststellung und quantitative Bestimmung von Torsemid-Modifikation I in einer Masse von hochreiner Torsemid-Modifikation II, welche als der aktive Bestandteil in Tabletten verwendet werden soll, eingesetzt. Das vorliegende Verfahren basiert auf dem einzigartigen Pulverröntgenbeugungsmuster von Torsemid-Modifikation I, das durch einen starken Peak bei 5,7 ± 0,2° Zwei-Theta gekennzeichnet ist, dessen Vorhandensein die Gegenwart von Torsemid-Modifikation I in einer Probe von hochreiner Torsemid-Modifikation II anzeigt.
- 2. AUSRÜSTUNG
- 2.1 Instrument: Philips-Pulverröntgendiffraktrometer. Goniometer Modell PW 1050/70, Cu-Röhre, gekrümmter Graphitmonochromator.
- 2.2 Probenhalter: Standard Aluminium-Probenhalter mit einer rechtwinkligen Ausnehmung von 20 × 15 × 0,3 mm darin.
- 3. LAUFPARMETER
- Abtastbereich: 2θ = 4° bis wenigstens 22°
- Stufe: 0,05°
- Stufendauer: 0,5
- 4. VERFAHREN FÜR DIE PROBENVORBEREITUNG
- 4.1 Vorsichtiges Zermahlen einer geringen Menge an Probenpulver in einem Achatmörser mit dem Pistill.
- 4.2 Befüllen der rechteckigen Ausnehmung auf dem Probenhalter mit dem Pulver
- Stabilitätsergebnisse für Torsemid-Tabletten K-26058 und K-26683, welche 100 mg aktiven Bestandteil enthalten
- Tabletten mit 100 mg hochreiner Torsemid-Modifikation II, hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 2, wurden unter Belastungsbedingungen (40°C, 75% relative Feuchte) gelagert. Der polymorphe Anteil an Torsemid in der Tablette wurde durch Pulverröntgenbeugungs-(XRPD-) Techniken kontrolliert. Repräsentative Pulverröntgenbeugungsmuster sind in den Figuren gezeigt.
1 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster einer Tablette mit hochreinem Torsemid (Gebinde Nr. K-26683).2 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster von hochreiner Torsemid-Modifikation II in der Masse (API 851700100).3 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster einer Placebo-Tablette, die einer Tablette, die 100 mg hochreiner Torsemid-Modifikation II enthält, entspricht und daher kein Torsemid enthält. Das XRPD einer 100 mg Tablette des Ansatzes Nr. K-26683 unmittelbar nach der Herstellung, t=0, zeigte für hochreine Torsemid-Modifikation II typische XRPD-Peaks. Das XRPD der K-26683-Tablette nach drei Monaten Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchte zeigte für hochreine Torsemid-Modifikation II typische XRPD-Peaks und zeigte keinen XRPD-Peak bei 5,7 Grad Zwei-Theta, welcher das Vorhandensein von Torsemid-Modifikation I anzeigen würde. In gleicher Weise zeigte das XRPD einer 100 mg Tablette des Ansatzes Nr. K-26058 direkt nach der Herstellung, t=0, für hochreine Torsemid-Modifikation II typische XRPD-Peaks. Das XRPD der K-26058-Tablette nach drei Monaten Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchte zeigte für Torsemid-Modifikation II typische XRPD-Peaks, aber es zeigte keinen XRPD-Peak bei 5,7 Grad Zwei-Theta, welcher das Vorhandensein von Torsemid-Modifikation I anzeigen würde. Die Beugungs-Peaks bei 20,4 und der breite Peak bei etwa 22,5 Grad Zwei-Theta sind charakteristisch für den Füllstoff. - Tabletten mit niedrigerer Dosierung, z.B. Tabletten mit 10 mg hochreiner Torsemid-Modifikation II, wurden für zwei Monate bei 40°C und 75% relativer Feuchte gelagert und durch Festkörper-NMR kontrolliert. Die erhaltenen Festkörper-NMR-Daten zeigten, daß sich die hochreine Torsemid-Modifikation II der niedriger dosierten Tabletten nicht wesentlich umlagerte.
- Beispiel 2
- Flerstellungsverfahren
- In einem Hochgeschwindigkeitsmixer wurde hochreine Torsemid-Modifikation II mit wasserfreier Lactose NF, Crospovidon NF, Povidon USP und mikrokristalliner Zellulose NF gemischt. 95%-iger Alkohol USP wurde zu dem Pulvergemisch hinzugefügt. Das feuchte Granulatgemisch wurde in einem Wirbelbetttrockner bei 50°C bis zu einem Trocknungsverlust (LOD) von 0,5-2,0% getrocknet. Das erhaltene trockene Granulat aus hochreiner Torsemid-Modifikation II wurde dann durch ein 0,8 mm Sieb gesiebt, und Magnesiumstearat NF wurde zu dem gemahlenen Granulat hinzugefügt. Das fertige Gemisch aus hochreiner Torsemid-Modifikation II, Arzneistoffträgern und Magnesiumstearat wurde auf einer rotierenden Tablettierungsmaschine zu oval geformten Tabletten gepreßt.
- Beispiel 3
- Lösungsergebnisse
- Das verwendete Lösungsverfahren war die U.S.P. Paddle-Methode bei 90 U.p.M. mit 0,1 M KH2PO4, pH 4,5, bei 37°C. Für den Lösungstest wurden sechs Tabletten in 900 ml Phosphatpuffer, pH 4,5, gemäß der Paddle-Methode des U.S.P. getestet. Die Beispiele 3A, 3B und 3C zeigen die Lösungsraten der drei Tablettenchargen unmittelbar nach der Herstellung und nach sechs Wochen Lagerung bei 40°C bei einer relativen Feuchte (RF) von 75%. Die Lösungsraten von hochreinem Torsemid der Form II, Ansätze Nr. K-26056, K-26057 und K-26058, waren unter beiden Bedingungen identisch. Es gab keine wesentliche Veränderung in den Lösungsraten von irgendeiner der vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen mit Torsemid-Modifikation II nach sechs Wochen der oben genannten Lagerungsbedingungen.
- Beispiel 4
- Lösungsergebnisse
- Das verwendete Lösungsverfahren war die U.S.P. Paddle-Methode bei 50 U.p.M. mit gereinigtem Wasser bei 37°C. Für den Lösungstest wurden sechs Tabletten in 900 ml gereinigtem Wasser gemäß der Paddle-Methode des U.S.P. getestet. Beispiel 4B zeigt die Lösungsraten einer repräsentativen Tablettencharge unmittelbar nach der Herstellung und nach sechs Wochen Lagerung bei 40°C bei einer relativen Feuchte (RF) von 75%. Die Lösungsraten der Tablette mit hochreiner Torsemid-Modifikation II, Ansatz Nr. K-26683, waren unter beiden Bedingungen identisch. Es gab keine wesentliche Veränderung in den Lösungsraten von irgendeiner der vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen mit hochreiner Torsemid-Modifikation II nach drei Monaten bei den oben genannten Lagerungsbedingungen.
- Obwohl hier bestimmte, gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden sind, wird der Fachmann, an den sich die Erfindung richtet, erkennen, dass Variationen und Abwandlungen der beschriebenen Ausführungsform vorgenommen werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzurücken. Dementsprechend ist beabsichtigt, dass die Erfindung lediglich durch den Umfang der angehängten Ansprüche und die anwendbaren gesetzlichen Regelungen beschränkt wird.
Claims (51)
- Verwendung einer wirksamen Menge an Torsemid und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, wobei das Torsemid die Torsemid-Modifikation I ist und weniger als 0,5 Gew.-% der Torsemid-Modifikation I enthält und eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 200 μm liegen, zur Behandlung von Hypertonie und Ödem, die mit kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenleiden oder hepatischer Erkrankung einhergehen, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer stabilen pharmazeutischen Tablettenformulierung verwendet wird, in der bei Lagerung für wenigstens drei Monate bei 40°C und 75 % relativer Feuchte a) sich die Torsemid-Modifikation II nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert und b) die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 % (Gew.) der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
- Ausführungsform nach Anspruch 1, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von etwa 2,5 bis 200 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 2, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 100 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 2, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 5 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 2, wobei die Torsemid-Modifikation Π in einer Menge von 2,5 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 100 μm liegen.
- Ausführungsform nach Anspruch 6, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 50 μm liegen.
- Ausführungsform nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Lösungsrate in vitro sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich ändert.
- Ausführungsform nach Anspruch 8, wobei die Lösungsrate in vitro sich für wenigstens drei Monate nicht wesentlich ändert.
- Verwendung einer wirksamen Menge an Torsemid und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, wobei das Torsemid die Torsemid-Modifikation II ist und 0,5 bis 2 Gew.-% der Torsemid-Modifikation I enthält und eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 200 μm liegen, und wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger einen niedrigen Wassergehalt hat, zur Behandlung von Hypertonie und Ödem, die mit kongestiver Herzinsuffizienz, Niereleiden oder hepatischer Erkrankung einhergehen, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer stabilen pharmazeutischen Tablettenformulierung verwendet wird, in der bei Lagerung für wenigstens drei Monate bei 40°C und 75 % relativer Feuchte a) sich die Torsemid-Modifikation II nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert und b) die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 % (Gew.) der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
- Ausführungsform nach Anspruch 10, wobei der Träger, der einen niedrigen Wassergehalt aufweist, unter wasserfreier Lactose, Crospovidon, Povidon, Zellulose und Magnesiumstearat ausgewählt ist.
- Ausführungsform nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 200 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 12, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 100 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 12, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 5 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach Anspruch 12, wobei die Torsemid-Modifikation I in einer Menge von 2,5 mg pro Tablette vorliegt.
- Ausführungsform nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 100 μm liegen.
- Ausführungsform nach Anspruch 16, wobei die Torsemid-Modifikation I eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 50 μm liegen.
- Ausführungsform nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei die Lösungsrate in vitro sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich ändert.
- Ausführungsform nach Anspruch 18, wobei die Lösungsrate in vitro sich für wenigstens drei Monate nicht wesentlich ändert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung umfassend eine wirksame Menge von hochreiner Torsemid-Modifikation II und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Formulierung ferner wasserfreie Lactose, Crospovidon, Povidon, Zellulose und Magnesiumstearat umfasst.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Formulierung eine Tablette ist.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II in einer Menge von etwa 2,5 bis 200 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 100 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 5 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23, wobei die hochreine Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 2,5 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei sich die hochreine Torsemid-Modifikation II im Laufe der Zeit nicht wesentlich umlagert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, wobei sich die hochreine Torsemid-Modifikation II im Laufe der Zeit nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 200 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 29, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 100 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 30, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 50 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an Torsemid-Modifikation II, wobei die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P. Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M. in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 % (Gew.) der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, wobei die Lösungsrate in vitro sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich ändert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, wobei die Lösungsrate in vitro sich für wenigstens drei Monate nicht wesentlich ändert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung mit einer wirksamen Menge an Torsemid und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, dass das Torsemid Torsemid-Modifikation I ist, welches bei Lagerung für wenigstens drei Monate bei 40°C und 75 % relativer Feuchte keiner signifikanten Umlagerung in andere polymorphe Formen von Torsemid unterzogen wird.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 35, wobei mehr als 98 % des Torsemids Torsemid-Modifikation II sind.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 35 oder 36, wobei mehr als 99,5 % des Torsemids Torsemid-Modifikation II sind.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 35 bis 37, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger einen niedrigen Wassergehalt hat.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 38, wobei der Träger, der einen niedrigen Wassergehalt aufweist, unter wasserfreier Lactose, Crospovidon, Povidon, Zellulose und Magnesiumstearat ausgewählt ist.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 35 bis 39, wobei die Formulierung eine Tablette ist.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, wobei die Torsemid-Modifikation I in einer Menge von 2,5 bis 200 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 100 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 5 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, wobei die Torsemid-Modifikation II in einer Menge von 2,5 mg pro Tablette vorliegt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 35 bis 44, wobei sich die Torsemid-Modifikation II nicht wesentlich in Torsemid-Modifikation I umlagert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 35 bis 45, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 200 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 46, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 100 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 47, wobei die Torsemid-Modifikation II eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der 100 % unterhalb von 50 μm liegen.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 35 bis 48 mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Torsemid-Modifikation II, wobei die Lösungsrate der Formulierung in vitro, wenn man sie nach der U.S.P.Paddle-Methode bei 50–90 U.p.M in 900 ml Wasser misst, nicht weniger als 80 (Gew.-)% der Torsemid-Modifikation II, die nach 30 Minuten freigesetzt wird, beträgt.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 49, wobei die Lösungsrate in vitro sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich ändert.
- Stabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 50, wobei die Lösungsrate in vitro sich für wenigstens drei Monate nicht wesentlich ändert.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE20122564U DE20122564U1 (de) | 1969-03-05 | 2001-02-21 | Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691911078 DE1911078C (de) | 1969-03-05 | Als Drallkammer ausgebildete Kammer zum Kuhlen von heißen Gasen, insbesondere Brenngasen | |
DE20122564U DE20122564U1 (de) | 1969-03-05 | 2001-02-21 | Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE20122564U1 true DE20122564U1 (de) | 2006-04-20 |
Family
ID=36314105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE20122564U Expired - Lifetime DE20122564U1 (de) | 1969-03-05 | 2001-02-21 | Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE20122564U1 (de) |
-
2001
- 2001-02-21 DE DE20122564U patent/DE20122564U1/de not_active Expired - Lifetime
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0128482B1 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69820287T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung, die Chlodronat als Wirkstoff und silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exipienten umfasst | |
DE2845326C2 (de) | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung | |
DE60108154T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clavulansäure | |
DE2224534B2 (de) | Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstoffabgabe | |
DE69814850T2 (de) | Paracetamol enthaltende schlickbare tablette | |
DE19541128C2 (de) | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel | |
EP0265848A1 (de) | Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung, die als Einzeldosis 10 bis 240 mg Dihydropyridin enthalten | |
DD222495A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer zweiphasigen festen arzneizubereitung | |
DE3915347A1 (de) | Harzadsorbat und verfahren zu seiner herstellung | |
DD285720A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer saeurebindenden, aufschaeumenden zubereitung | |
DE4325465A1 (de) | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie | |
EP0128483A2 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3719818C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE112006001853T5 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten | |
DE60103276T2 (de) | Eine stabile pharmazeutische formulierung die torsemid modifikation ii enthält | |
DE29924789U1 (de) | Neue Kristallmodifikation N von Torasemid | |
DE19740983A1 (de) | Verfahren zur Erschwerung der Extraktion von Wirkstoffen aus Tabletten | |
DE3419128A1 (de) | Dihydropyridinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3517820A1 (de) | Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung | |
DE3602577A1 (de) | 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE3733540A1 (de) | Eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzoegerter freigabe des wirkstoffes | |
DE3419131A1 (de) | Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT3722U1 (de) | Paroxetinmethansulfonat enthaltendes arzneimittel | |
DE3739779A1 (de) | Pharmazeutische praeparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R207 | Utility model specification |
Effective date: 20060524 |
|
R165 | Request for cancellation or ruling filed | ||
R150 | Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years |
Effective date: 20060627 |
|
R151 | Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years |
Effective date: 20070506 |
|
R173 | Request for cancellation of utility model refused | ||
R158 | Lapse of ip right after 8 years |
Effective date: 20090901 |