WO2021008652A1 - Nanostrukturierte ibuprofen-zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Nanostrukturierte ibuprofen-zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Download PDF

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solvent
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Bernd BAUMSTÜMMLER
Akif Emre TÜRELI
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MyBiotech GmbH
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Definitions

  • Nanostructured ibuprofen compositions processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
  • the invention relates to nanostructured ibuprofen compositions, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them.
  • Ibuprofen isobutylphenylpropionic acid
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • the onset of effects or, in the case of acute pain management, the onset of relief is an important parameter. Rapid insertion is desirable for good patient compliance.
  • the onset of pain relief with ibuprofen formulations correlated with the plasma levels of ibuprofen. Ibuprofen is completely absorbed with a bioavailability of almost 100%. The rate of absorption, which is controlled by the release of ibuprofen in the body, determines when pain relief begins.
  • Ibuprofen as a free acid has a carboxylic acid structure that shows poor solubility in the acidic media contained in the stomach. As a result, peak plasma levels in human subjects are reached approximately 90 minutes after a single oral dose on an empty stomach. The peaks are lower and come more slowly (up to 3 hours) when the drug is taken with food.
  • the absorption of ibuprofenic acid is influenced by the formulation, e.g.
  • the aim of the development of newer ibuprofen formulations is to increase the dissolution in the acidic environment of the stomach so that a faster onset of relief can be achieved compared to ibuprofen in free salt form.
  • Such developments are taking place in two different directions.
  • One of the strategies is to structure the
  • ibuprofen by forming salt conjugates such as ibuprofen lysinate, arginate or sodium salts. These salts have a higher solubility and
  • Tmax values translate into differences in the onset of pain relief for ibuprofen formulations.
  • the fastest relief is observed for the salt formulations such as the sodium or lysinate salt of ibuprofen, followed by liquid-filled capsules.
  • the slowest effect is observed for the formulation with free ibuprofen. It should be noted that the cost of making the above formulations increases as the time it takes for relief to appear.
  • the onset of action can be influenced by the structural changes in the API or in the formulation, the specified difference in the
  • Soft gelatin capsule formulations have a significant difference when the
  • Ibuprofen and ibuprofen salt formulations have a pH-dependent solubility profile.
  • the solubility is higher at higher pH values.
  • the pH values of the gastrointestinal tract differ in an empty state and after ingestion. In the intestine, the pH value in the fasted state is around 6.5, while the pH value at
  • the present invention relates to nanostructured ibuprofen compositions, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them.
  • the particle size of the stable ibuprofen nanoparticles is smaller than 1000 nm with a PDI value smaller than 0.4, which shows the homogeneous distribution of the ibuprofen nanoparticles.
  • These nanoparticles are also characterized by an increased release rate, a rapid onset of action and a significant decrease in the variability with regard to fasting / not fasting compared to the commercially available drugs that contain free acid, salt formulations or derivatives of ibuprofen.
  • nanoparticles which contain ibuprofen are the subject of the present invention. These nanoparticles are suitable for oral use
  • the present invention comprises processes for the production of ibuprofen nanoparticles with simultaneous stabilization of these, either by one or more additional pharmaceutically approved auxiliaries, additives or
  • New ibuprofen nanoparticle formulations were developed according to claims 1 to 9. Such nanoparticles increase the release rate of ibuprofen in the stomach and enable a rapid onset of action without a significant difference between fasting and saturated / non-fasting conditions occurring at the onset of action and without decreasing the interindividual variability.
  • the present invention is directed to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising ibuprofen or a derivative thereof, wherein the composition is in the form of nanoparticles with a size of 50 to 1000 nm and a polydispersity index of below 2.0.
  • ibuprofen When used in connection with ibuprofen, the pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate form of ibuprofen is to be understood.
  • salts refer to derivatives of those disclosed, the parent compound being modified by making salts thereof.
  • conventional salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
  • Sulfamic acid, phosphoric acid, and nitric acid are derived to name but a few, but are not limited to them.
  • Ibuprofen sodium or ibuprofen lysinate are particularly preferred.
  • a preferred size range of the nanoparticles of the present invention is between 70 and 1000, preferably between 100 and 500 nm.
  • Nanoparticles that their polydispersity index is below 2.0. This guarantees the homogeneity of the nanoparticles and ensures a reliable and predictable oral
  • the polydispersity index (PDI) is generally a measure of the mass distribution in a given sample. It gives the distribution of the individual masses in a batch of
  • the polydispersity index is below 1.0
  • the liquid mixture of ibuprofen with a solvent contains one or more additional active pharmaceutical ingredients (APIs) and / or pharmaceutically acceptable excipients.
  • APIs active pharmaceutical ingredients
  • these APIs can preferably be selected from other NSAIDs.
  • the present invention provides a method for producing nanoparticles which contain ibuprofen or a derivative thereof. This comprises the steps: a) providing a liquid mixture of ibuprofen or a derivative thereof with a solvent; and a liquid nonsolvent;
  • the methods of the present invention preferably include rapid mixing of the solvent and nonsolvent phases.
  • the solvent phase can contain ibuprofen or derivatives together with one or more additional additives, such as, for example, pharmaceutical auxiliaries, surfactant molecules, polymers or copolymers, without being restricted thereto.
  • additional additives such as, for example, pharmaceutical auxiliaries, surfactant molecules, polymers or copolymers, without being restricted thereto.
  • Non-solvents can also contain one or more additional additives that are used in the manufacture of nanoparticles. These liquids can be heated or cooled by external temperature control in order to facilitate the dissolution of the active target substance and / or the additional additives or the formation of nanoparticles with the desired particle size and the desired
  • a good ibuprofen solvent such as, but not limited to, methanol, ethanol, t-butanol, acetone,
  • Tetrahydrofuran, or isopropyl alcohol as the solvent phase and an aqueous phase
  • Non-solvents such as, but not limited to, water can preferably be used as the non-solvent.
  • Solvent
  • non-solvents or both phases can be suitable Contain stabilizing molecules from the group of pharmaceutically acceptable excipients.
  • the step of isolating the nanoparticles can include evaporating the solvent / nonsolvent, preferably under vacuum, and / or granulating with a suitable auxiliary and / or spray-drying and / or freeze-drying.
  • nanoparticles can be used in a variety of different ways.
  • compositions and formulations such as oral use as tablets, capsules or suspensions, pulmonary and nasal use, topical use as emulsions, ointments and creams and parenteral applications as
  • compositions of the invention can be a solid solution, a solid suspension, a solid dispersion, a liquid dispersion, a suspension, an emulsion, a microemulsion, a gel or a solution and
  • the adjuvants of the invention are among one or more of those described herein
  • Excipients suitable for use in the present invention include those classified as safe (GRAS) by the United States Food and Drug Administration.
  • Preferred excipients for use in the invention include solvents and cosolvents such as propylene carbonate, propylene glycol and polyethylene glycols (e.g. PEG 1000 and PEG 1500, PEG 1450) surfactants and co-surfactants such as medium chain monoglycerides such as glyceryl caprylate, glyceryl monolaurates, polyethylene glycol hydroxystearates , Polysorbates (e.g.
  • Polysorbate 80 polyethylene-polypropylene glycol copolymers (e.g. Poloxamer 188), tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, triglycerides (e.g. corn oil, including highly refined corn oil) and polyethylene glycol stearates and polyethylene glycol laurates, for example polyethylene glycol laurates only, e.g. to name a few.
  • Disintegrants, diluents, lubricants, emulsifiers and solubilizers, sweeteners, coating agents, antimicrobial preservatives and the like are also within the scope of the invention.
  • the amount of each excipient used in the invention will vary depending upon the particular excipients selected. Preferably include
  • compositions of the invention at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Suitable solid excipients may include one or more substances that can also act as flavorants, lubricants, solubilizers, suspending agents, fillers, lubricants, compression aids, binders, or as a disintegrant
  • Encapsulation material can act.
  • the excipient is a finely divided solid that is associated with the finely divided active ingredient, i.e. H. Ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient is mixed in suitable proportions with an excipient with the required compression properties and compacted in the desired shape and size. Powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient.
  • Suitable solid excipients include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose,
  • Methyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine, low melting point waxes and ion exchange resins.
  • Suitable drug dosage forms include, but are not limited to
  • Tablets e.g. tablets with immediate, controlled and delayed release, pills, capsules, soft gels, sachets, granules, powders, chewing gums, suspensions,
  • Emulsions and solutions Emulsions and solutions.
  • Liquid auxiliaries can be used to prepare solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • the active ingredient of this invention ie, nanoparticles comprising ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof, can be suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as an organic solvent or pharmaceutically acceptable oils or fats.
  • the liquid excipient can contain other suitable pharmaceutical additives, such as solubilizers, emulsifiers, buffers, preservatives, sweeteners, flavorings, suspending agents, thickening agents, colorants, viscosity regulators, stabilizers or osmoregulators.
  • liquid excipients for oral administration are alcohols (including monohydric alcohols and polyhydric alcohols, e.g. glycols) and their derivatives, oils (e.g. fractionated coconut and peanut oil) and, for short contact times, water (especially additives as above containing, e.g., cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethyl cellulose solution).
  • alcohols including monohydric alcohols and polyhydric alcohols, e.g. glycols
  • oils e.g. fractionated coconut and peanut oil
  • water especially additives as above containing, e.g., cellulose derivatives, preferably sodium carboxymethyl cellulose solution.
  • the pharmaceutical composition is in one
  • Single-dose dosage form e.g. as tablets, capsules, powder, solutions,
  • composition divided into individual doses containing appropriate amounts of the active ingredient.
  • the unit doses can be packaged compositions such as packaged powders, vials, ampoules, and the like.
  • the unit dose dosage form can be, for example, a capsule or tablet itself, or there can be the appropriate number of such compositions in a package form.
  • the daily dose of ibuprofen can range from, but is not limited to, 50 to about 3200 mg / day, and most preferably 200 to about 3200 mg of the active ingredient.
  • a single dose can vary between 200 mg and 3200 mg ibuprofen.
  • Another aspect of the present invention is the use of the nanoparticles or the pharmaceutical composition of the present invention in the treatment of dysmenorrhea, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, pain, fever and ductus arteriosus.
  • Ibuprofen and ibuprofen lysinate tablets showed release differences in FeSSIF and FaSSIF media due to different pH values of the medium, as shown in Figure 3. This corresponds to the later onset of action when the stomach is full.
  • Nanoparticles were made using isopropyl alcohol as a solvent and
  • Soluplus, hydroxypropyl cellulose, sodium dodecyl sulfate and Pluronic F127 are produced as stabilizing additives.
  • Ibuprofen was dissolved in the specified amounts in the solvent and quickly mixed with the non-solvent water, including auxiliaries, in the concentrations specified in Table 3. Two different mixing ratios are used to produce nanoparticles. All preparations were stable
  • Nanoparticles Particles with different particle sizes between 100 and 1000 nm were produced by varying the types of excipients, their proportions and the mixing ratio of solvent and non-solvent.
  • Nanoparticles were made using tetrahydrofuran as a solvent and
  • Hydroxypropyl cellulose, sodium dodecyl sulfate and Pluronic F127 are made as stabilizing aids. Ibuprofen was dissolved in the specified amounts in the solvent and quickly mixed with the non-solvent water, including auxiliaries, in the concentrations specified in Table 4. Three different mixing ratios are used to produce nanoparticles. All preparations were stable
  • Nanoparticles Particles with different particle sizes between 50 and 1000 nm were determined by varying the types of excipients, their proportions and des
  • the solvent used in making NP9 was removed using a cross-flow filtration system and replacing 5 volumes with water.
  • the amount of solvent in the formulation after cross-flow filtration was 15 ppm.
  • the suspension is further formulated in an oral suspension with the addition of the following substances:
  • the formulation NP1 was granulated onto a mixture of Kollidon VA64, Ac-Di-Sol and lactose using wet granulation and a fluidized bed. After this
  • the powder is mixed with magnesium stearate and filled into capsules.
  • the formulation NP1 was granulated into a mixture of paracetamol and lactose using wet granulation and a fluidized bed. After wet granulation, the powder is mixed with magnesium stearate and filled into capsules.

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Abstract

Die Erfindung betrifft nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Partikelgröße der stabilen Ibuprofen-Nanopartikel ist kleiner als 1000 nm mit einem PDI-Wert kleiner 0,4, der die homogene Verteilung der Ibuprofen-Nanopartikel zeigt. Diese Nanopartikel zeichnen sich durch eine erhöhte Auflösungsrate und eine signifikante Abnahme der Variabilität bei der Freisetzung zwischen nüchternem Zustand und nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zu handelsüblichen Formulierungen, die Ibuprofen als freie Säure, Salzverbindungen oder Derivate enthalten.

Description

BESCHREIBUNG
Nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Ibuprofen (Isobutylphenylpropionsäure) gehört zur Gruppe der nichtsteroiden Antiphlogistika (NSAID), welche zur Behandlung von Schmerzen, Fieber und Entzündungen eingesetzt werden.
Das Einsetzen der Wirkung oder, im Falle einer akuten Schmerzbehandlung, das Einsetzen der Linderung ist ein wichtiger Parameter. Ein schnelles Einsetzen ist für die gute Patienten- Compliance erwünscht. Der Beginn der Schmerzlinderung unter Ibuprofen-Formulierungen korrelierte mit den Plasmaspiegeln von Ibuprofen. Ibuprofen wird mit einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100% vollständig resorbiert. Die Absorptionsrate, die durch die Freisetzung von Ibuprofen im Körper gesteuert wird, bestimmt den Beginn der Schmerzlinderung. Ibuprofen als freie Säure hat eine Carbonsäurestruktur, die eine geringe Löslichkeit in den im Magen enthaltenen sauren Medien zeigt. Infolgedessen werden Spitzenplasmaspiegel bei menschlichen Probanden etwa 90 Minuten nach einer einzelnen oralen Dosis auf nüchternen Magen erreicht. Die Spitzenwerte sind niedriger und werden langsamer erreicht (bis zu 3 Stunden), wenn das Medikament mit Nahrung eingenommen wird.
Die Absorption von Ibuprofensäure wird durch die Formulierung beeinflusst, wie z.B.
flüssigkeitsgefüllte Weichgelatinekapseln, bestimmte Salze von Ibuprofen (Lysin, Arginin, Kalium, Natrium) sowie solubilisierte Formulierungen führen zu einem beschleunigten Wrkungseintritt.
Ziel der Entwicklung neuerer Ibuprofen-Formulierungen ist es, die Auflösung im sauren Milieu des Magens zu erhöhen, so dass im Vergleich zu Ibuprofen in freier Salzform ein schnelleres Einsetzen der Linderung erreicht werden kann. Solche Entwicklungen erfolgen in zwei verschiedenen Richtungen. Eine der Strategien besteht darin, die Struktur von
Ibuprofen durch Bildung von Salzkonjugaten wie Ibuprofen-Lysinat-, -Arginat oder - Natriumsalzen zu modifizieren. Diese Salze haben eine höhere Löslichkeit und
Freisetzungsrate im Magen im Vergleich zu der Säureform . Eine andere Strategie bestand darin, die Formulierung von Ibuprofen-Tablettenformulierungen auf flüssigkeitsgefüllte Weichgelatinekapseln umzustellen. Da das Ibuprofenmolekül in den Weichgelatinekapseln gelöst vorliegt, ist der Beginn der Schmerzlinderung für diese Formulierungen im Vergleich zu den Ibuprofen-Tablettenformulierungen schneller. Folgende Tmax- Werte werden mit strukturellen Modifikationen der API sowie den Formulierungsunterschieden erreicht.
Tabelle 1 Tmax-Werte verschiedener Ibuprofen-Formulierungen
Figure imgf000004_0001
Die Unterschiede in den Tmax-Werten schlagen sich in Unterschieden im Beginn der Schmerzlinderung für Ibuprofen-Formulierungen nieder. In diesem Fall wird die schnellste Linderung für die Salzformulierungen wie Natrium- oder Lysinatsalz von Ibuprofen beobachtet, gefolgt von flüssigkeitsgefüllten Kapseln. Für die Formulierung mit freiem Ibuprofen wird die langsamste Wirkung beobachtet. Es ist anzumerken, dass die Kosten für die Herstellung der oben genannten Formulierungen mit abnehmender Zeit bis zum Eintreten der Linderung steigen.
Obwohl der Wirkungseintritt durch die strukturellen Veränderungen im API oder in der Formulierung beeinflusst werden kann, kann der angegebene Unterschied des
Wirkungseintritts bei Einnahme auf nüchternen Magen und nach Nahrungsaufnahme nur bis zu einem bestimmten Punkt beeinflusst werden. Alle diese Salzformulierungen und
Weichgelatinekapselformulierungen haben eine signifikante Differenz, wenn der
Wirkungseintritt im nüchternen Zustand mit dem nach Nahrungsaufnahme verglichen wird. Ibuprofen- und Ibuprofensalz-Formulierungen weisen ein pH-abhängiges Löslichkeitsprofil auf. Die Löslichkeit ist bei höheren pH-Werten höher. Die pH-Werte des Magen-Darm-Trakts unterscheiden sich in nüchternem Zustand und nach Nahrungsaufnahme. Im Darm beträgt der pH-Wert im nüchternen Zustand etwa 6,5, während der pH-Wert bei
Nahrungsaufnahme auf etwa 5,0 verringert wird. Dies führt zu einer Abnahme der Löslichkeit und Auflösung von Ibuprofen- oder Salzformulierungen oder -derivaten, was den Beginn der Linderung negativ beeinflusst. Table 1 Tmax-Werte unter Fütterungs- und Nüchternbedingungen
Figure imgf000005_0001
Und selbst die Unterschiede zwischen der Salzformulierung und den flüssigkeitsgefüllten Ibuprofen- Säureformulierungen sind bei Nahrungsaufnahme nicht ausgeprägt.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Partikelgröße der stabilen Ibuprofen-Nanopartikel ist kleiner als 1000 nm mit einem PDI-Wert kleiner als 0,4, was die homogene Verteilung der Ibuprofen-Nanopartikel zeigt. Diese Nanopartikel zeichnen sich ferner durch eine erhöhte Freisetzungsrate, einen raschen Wirkungseintritt und eine signifikante Abnahme der Variabilität bezüglich nüchternen / nicht nüchternen Zustandes im Vergleich zu den im Handel erhältlichen Arzneimitteln aus, die freie Säure, Salzformulierungen oder Derivate von Ibuprofen enthalten.
Um die oben genannten Aufgaben zu lösen, sind Nanopartikel, die Ibuprofen enthalten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Nanopartikel eignen sich zur oralen
Verabreichung und enthalten Ibuprofen oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester, Salz oder Solvat. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen-Nanopartikeln unter gleichzeitiger Stabilisierung dieser, entweder durch einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch zugelassene Hilfsstoffe, Additive oder
Oberflächenmodifikatoren mit einer resultierenden Partikelgröße von bis zu etwa 1.000 nm mit einem Polydispersitätsindex unter 2,0.
Neue Nanopartikelformulierungen von Ibuprofen wurden gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 entwickelt. Derartige Nanopartikel erhöhen die Freisetzungsrate von Ibuprofen im Magen und ermöglichen einen raschen Wirkungseintritt, ohne dass ein signifikanter Unterschied zwischen nüchternen und gesättigten/ nicht-nüchternen Bedingungen beim Wirkungseintritt auftritt und die interindividuelle Variabilität abnimmt.
Gemäß einem ersten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die Ibuprofen oder ein Derivat davon umfasst, wobei die Zusammensetzung in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 50 bis 1000 nm und einem Polydispersitätsindex von unter 2,0 vorliegt.
Unter dem Begriff "Derivat", wie er in der vorliegenden Anmeldung insbesondere im
Zusammenhang mit Ibuprofen verwendet wird, ist die pharmazeutisch verträgliche Salz-, Ester- oder Solvatform von Ibuprofen zu verstehen.
We hierin verwendet, beziehen sich "pharmazeutisch verträgliche Salze" auf Derivate der offengelegten, wobei die Stammverbindung durch Herstellen von Salzen dieser modifiziert wird. Beispielsweise schließen solche herkömmlichen Salze diejenigen ein, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure abgeleitet sind, um nur einige zu nennen, sind aber nicht darauf beschränkt. Besonders bevorzugt sind Ibuprofen- Natrium oder Ibuprofen-Lysinat.
Ein bevorzugter Größenbereich der Nanopartikel der vorliegenden Erfindung liegt zwischen 70 und 1000, vorzugsweise zwischen 100 und 500 nm.
We oben ausgeführt, ist es ein wesentliches Erfordernis der erfindungsgemäßen
Nanopartikel, dass ihr Polydispersitätsindex unter 2,0 liegt. Dies garantiert die Homogenität der Nanopartikel und gewährleistet eine zuverlässige und vorhersehbare orale
Bioverfügbarkeit.
Der Polydispersitätsindex (PDI) ist im Allgemeinen ein Maß für die Massenverteilung in einer gegebenen Probe. Er gibt die Verteilung der einzelnen Massen in einer Charge von
Nanopartikeln an.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Polydispersitätsindex unter 1 ,0,
vorzugsweise unter 0,4. In einer Ausführungsform, die flüssige Mischung von Ibuprofen mit einem Lösungsmittel enthält einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und / oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe. Diese APIs können vorzugsweise aus anderen NSAIDs ausgewählt werden.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln bereit, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten. Dieses umfasst die Schritte: a) Bereitstellen einer flüssigen Mischung von Ibuprofen oder einem Derivat davon mit einem Lösungsmittel; und ein flüssiges Nichtlösungsmittel;
b) Ausfällen von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, durch Mischen von Flüssigkeitsströmen des Flüssigkeitsgemisches und des in a) definierten Nichtlösungsmittels;
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise ein schnelles Mischen der Lösungsmittel- und Nichtlösungsmittelphase.
In der vorliegenden Erfindung kann die Lösungsmittelphase Ibuprofen oder Derivate zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Additiven enthalten, wie beispielsweise pharmazeutische Hilfsstoffe, Tensidmoleküle, Polymere oder Copolymere, ohne darauf beschränkt zu sein. Nichtlösungsmittel können auch ein oder mehrere zusätzliche Additive enthalten, die bei der Herstellung von Nanopartikeln verwendet werden. Diese Flüssigkeiten können durch äußere Temperaturreglung erhitzt oder gekühlt werden, um das Lösen der aktiven Zielsubstanz und / oder der zusätzlichen Additive zu erleichtern oder die Bildung von Nanopartikeln mit der gewünschten Partikelgröße und den gewünschten
Oberflächeneigenschaften zu ermöglichen und auch um die Stabilität der verwendeten Moleküle zu gewährleisten.
Zur Herstellung von Ibuprofen-Teilchen kann ein gutes Ibuprofen-Lösungsmittel, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Methanol, Ethanol, t-Butanol, Aceton,
Tetrahydrofuran, oder Isopropylalkohol als Lösungsmittelphase und ein wässriges
Nichtlösungsmittel, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, beschränkt auf Wasser kann vorzugsweise als Nichtlösungsmittel verwendet werden. Lösungsmittel,
Nichtlösungsmittel oder beide Phasen können, wie oben ausgeführt, geeignete stabilisierende Moleküle aus der Gruppe der pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe enthalten.
Der Schritt des Isolierens der Nanopartikel kann das Verdampfen des Lösungsmittels / Nichtlösungsmittels, vorzugsweise unter Vakuum, und / oder das Granulieren mit einem geeigneten Hilfsstoff und / oder das Sprühtrocknen und / oder das Gefriertrocknen umfassen.
Diese Nanopartikel können für die Verwendung in einer Vielzahl verschiedener
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Formulierungen wie orale Anwendung als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen, pulmonale und nasale Anwendung, topische Anwendung als Emulsionen, Salben und Cremes und parenterale Anwendungen als
Suspensionen, Mikroemulsionen oder als Depot. Orale Anwendung ist meist bevorzugt.
Genauer gesagt können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine feste Lösung, eine feste Suspension, eine feste Dispersion, eine flüssige Dispersion, eine Suspension, eine Emulsion, eine Mikroemulsion, ein Gel oder eine Lösung sein und
Ibuprofen-Nanopartikel enthalten.
Die Hilfsstoffe der Erfindung sind unter einer oder mehreren der hier beschriebenen
Lagerbedingungen chemisch stabil und reagieren nicht mit Ibuprofen oder seinen Salzen, Estern / Solvaten. Hilfsstoffe, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen diejenigen, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als sicher (GRAS) eingestuft wurden. Bevorzugte Hilfsstoffe zur Verwendung in der Erfindung umfassen Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel wie beispielsweise Propylencarbonat, Propylenglykol und Polyethylenglykole (beispielsweise PEG 1000 und PEG 1500, PEG 1450) grenzflächenaktive Substanzen und Co-Tenside wie z B. mittelkettige Monoglyceride wie beispielsweise Glycerylcaprylat, Glycerylmonolaurate, Polyethylenglycolhydroxystearate, Polysorbate (beispielsweise Polysorbat 80), Polyethylen-Polypropylenglycol-Copolymere (beispielsweise Poloxamer 188), Tocopherolpolyethylenglycol-1000-Succinat, Triglyceride (zum Beispiel Maisöl, einschließlich hochraffiniertes Maisöl) und Polyethylenglykolstearate und Polyethylenglykollaurate, zum Beispiel Polyethylenglykolmono- und -dilauratgemische, um nur einige zu nennen. Sprengmittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Emulgiermittel und Lösungsvermittler, Süßungsmittel, Überzugsmittel, antimikrobielle Konservierungsmittel und dergleichen liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung. Die Menge jedes im Rahmen der Erfindung verwendeten Hilfsstoffs variiert in Abhängigkeit von den bestimmten ausgewählten Hilfsstoffen. Vorzugsweise umfassen die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs.
Geeignete feste Hilfsstoffe können eine oder mehrere Substanzen einschließen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder als ein
Einkapselungsmaterial wirken können. In Pulvern ist der Hilfsstoff ein feinverteilter Feststoff, der mit dem feinverteilten Wirkstoff, d. h. Ibuprofen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, vermischt ist. In Tabletten wird der Wrkstoff mit einem Hilfsstoff mit den erforderlichen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Hilfsstoffe schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscher-Harze ein.
Geeignete Arzneimitteldosierungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
Tabletten, zum Beispiel Tabletten mit sofortiger, kontrollierter und verzögerter Freisetzung, Pillen, Kapseln, Weichgele, Beutel, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen,
Emulsionen und Lösungen.
Flüssige Hilfsstoffe können zur Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wrkstoff dieser Erfindung, d. h. Nanopartikel, die Ibuprofen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Solvat davon umfassen, können in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger, wie einem organischen Lösungsmittel oder pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten, suspendiert werden. Der flüssige Hilfsstoff kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung sind Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) und deren Derivate, Öle (z. B. fraktioniertes Kokos- und Erdnussöl) und für kurze Kontaktzeiten Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulose Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung). Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer
Einzeldosisdarreichungform vor, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen oder Granulate. In einer solchen Form wird die
Zusammensetzung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einzeldosen können verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise verpackte Pulver, Phiolen, Ampullen und dergleichen. Die Einzeldosisdarreichungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder es kann die geeignete Anzahl solcher Zusammensetzungen in einer Verpackungsform sein.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Der Fachmann erkennt leicht eine Vielzahl von nicht-kritischen
Parametern, die geändert oder modifiziert werden können, um im Wesentlichen die gleichen Ergebnisse zu erzielen.
Die tägliche Dosis von Ibuprofen kann, ohne darauf beschränkt zu sein, im Bereich von 50 bis etwa 3200 mg / Tag und am meisten bevorzugt 200 bis etwa 3200 mg des Wirkstoffs liegen. Eine Einzeldosis kann zwischen 200 mg und 3200 mg Ibuprofen variieren.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nanopartikel oder der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Dysmenorrhö, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Schmerz, Fieber und Ductus Arteriosus.
Die vorliegende Anmeldung wird nun durch die folgenden Beispiele detaillierter beschrieben. Es wird jedoch angemerkt, dass die Beispiele nur zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt werden und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
Beispiel 1
Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:
Figure imgf000011_0001
Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt. Alle Formulierungen zeigten eine schnelle Freisetzung bei pH 7,2.
Beispiel 2
Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:
Figure imgf000011_0002
Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt. Nur die Ibuprofen-Lysinat-Formulierung zeigte ein vollständiges Freisetzungsprofil bei pH 4,5.
Beispiel 3 Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Ibuprofen- und Ibuprofen-Lysinat-Tabletten zeigten Freisetzungsunterschiede in FeSSIF- und FaSSIF-Medien aufgrund unterschiedlicher pH-Werte des Mediums, wie in Abbildung 3 gezeigt. Dies stimmt mit dem späteren Wirkungseintritt bei gefülltem Magen überein.
Beispiel 4
Nanopartikel wurden unter Verwendung von Isopropylalkohol als Lösungsmittel und
Soluplus, Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat und Pluronic F127 als stabilisierende Hilfsstoffe hergestellt. Ibuprofen wurde in den angegebenen Mengen im Lösungsmittel gelöst und schnell mit dem Nichtlösemittel Wasser, einschließlich Hilfsstoffen, in den in Tabelle 3 angegebenen Konzentrationen gemischt. Zwei verschiedene Mischungsverhältnisse werden zur Herstellung von Nanopartikeln verwendet. Alle Präparationen ergaben stabile
Nanopartikel. Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen zwischen 100 und 1000 nm wurden durch Variation der Hilfsstofftypen, deren Verhältnisse und des Mischungsverhältnisses von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hergestellt.
Tabelle 2 Nanopartikelzubereitungen mit Isopropylalkohol als Lösungsmittel
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Beispiel 5
Nanopartikel wurden unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und
Soluplus, Polyvinylpyrrolidon, Kollidon VA64, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat und Pluronic F127 als Stabilisierungshilfsstoffe hergestellt. Ibuprofen wurde in den angegebenen Mengen im Lösungsmittel gelöst und schnell mit dem Nichtlösemittel Wasser, einschließlich Hilfsstoffen, in den in Tabelle 4 angegebenen Konzentrationen gemischt. Drei verschiedene Mischungsverhältnisse werden zur Herstellung von Nanopartikeln verwendet. Alle Präparationen ergaben stabile
Nanopartikel. Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen zwischen 50 und 1000 nm wurden durch Variation der Hilfsstofftypen, deren Verhältnisse und des
Mischungsverhältnisses von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hergestellt.
Tabelle 3 Herstellung von Nanopartikeln mit Tetrahydrofuran (siehe nächste Seite)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Beispiel 6
Das bei der Herstellung von NP9 verwendete Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Querstromfiltrationssystems und Austausch von 5 Volumina mit Wasser entfernt. Die Lösungsmittelmenge in der Formulierung nach der Querstromfiltration betrug 15 ppm. Die Suspension wird weiter in einer oralen Suspension formuliert, wobei folgende Substanzen hinzugefügt werden:
Figure imgf000016_0002
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2, Fassif- und Fessif- Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren (Abbildung 4). Die Auflösungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts.
Beispiel 7
Die Formulierung NP1 wurde unter Verwendung einer Nassgranulation und eines Fließbettes auf eine Mischung aus Kollidon VA64, Ac-Di-Sol und Lactose granuliert. Nach dem
Nassgranulieren wird das Pulver mit Magnesiumstearat gemischt und in Kapseln gefüllt.
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2, Fassif- und Fessif- Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren (Abbildung 5). Die Freisetzungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts.
Beispiel 8
Die Formulierung NP1 wurde unter Verwendung einer Nassgranulation und eines Fließbettes zu einer Mischung aus Paracetamol und Lactose granuliert. Nach dem Nassgranulieren wird das Pulver mit Magnesiumstearat gemischt und in Kapseln gefüllt.
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2, Fassif- und Fessif- Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren (Abbildung 6). Die Freisetzungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmittelleffekts.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, Ibuprofen oder ein Derivat davon enthaltend, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 50 bis 1000 nm und einem Polydispersitätsindex von unter 2,0 vorliegt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei die Freisetzung der Nanopartikelformulierungen keinen Unterschied nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand zeigt.
3. Nanopartikel nach Anspruch 1 , gemischt mit anderen NSAIDs in einer Lösung,
Pulverform oder während des Granulierens, während des Trocknungsprozesses oder nach dem Trocknungsprozess.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Nanopartikel nach Anspruch 1 und
mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen, topischen,
pulmonalen, nasalen oder parenteralen Verwendung.
6. Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, das folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen einer fluiden Mischung von Ibuprofen oder einem Derivat davon mit einem Lösungsmittel und ein flüssiges Nichtlösungsmittel; b) Ausfällen von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, durch schnelles Mischen des Lösungsmittels und des in a) definierten Nichtlösungsmittels;
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die fluiden Gemische von Ibuprofen mit einem Lösungsmittel und / oder dem Nichtlösungsmittel einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und / oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die API aus anderen NSAIDs ausgewählt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Isolierung der Nanopartikel das Verdampfen des Lösungsmittels / Nichtlösungsmittels umfasst, vorzugsweise unter Vakuum, und / oder das Granulieren mit einem geeigneten Hilfsstoff und / oder das Sprühtrocknen umfasst und / oder eine Gefriertrocknung beinhaltet.
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