WO2007073888A2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend donepezilhydrochlorid, tablette hieraus und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Abstract

Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die zur Herstellung von Tabletten durch Direktverpressen geeignet ist und die Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält. In der direktverpressten Tablette ist die polymorphe Form I des Donepezilhydrochlorids auch bei langer Lagerung stabil.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die kristallines Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält und die zur Direktverpressung zu Tabletten geeignet ist, sowie aus dieser Zusammensetzung durch Direktverspressung erhaltene Tabletten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Tabletten, in denen das Donepezilhydrochlorid auch bei Lagerung stabil ist und sich nicht in andere polymorphe Formen oder in den amorphen Zustand umwandelt.
Donepezilhydrochlorid, (+/-)-2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- methyl]-1H-inden-1-onhydrochlorid, zeigt eine Wirksamkeit als reversibler Acetylcholinesterasehemmer und findet bei der Behandlung verschiedenster Altersdemenzen, insbesondere bei der Vorbeugung und Linderung der Alzheimer- Krankheit, Verwendung. Die Struktur des Donepezilhydrochlorids ist wie folgt:
Figure imgf000002_0001
EP 0 296 560 offenbart eine Reihe cyclischer Aminverbindungen, die unter anderem auch Donepezilhydrochlorid umfasst, zur Behandlung altersbedingter Demenz.
Donepezilhydrochlorid weist eine Reihe von Eigenschaften auf, die seine Formulierung in ein Arzneimittel erschweren. Hier ist beispielsweise der unangenehme Geschmack und eine verhältnismäßig geringe Stabilität insbesondere unter erhöhten Temperaturen zu nennen. Es existiert eine Vielzahl von Vorschlägen, wie diesen Problemen begegnet werden kann, wobei beispielhaft für die sehr umfängliche Literatur nur auf die WO 98/43675 oder die WO 00/59544 verwiesen werden soll. Eine besondere Schwierigkeit ergibt sich bei Donepezilhydrochlorid noch dadurch, dass von der Verbindung neben einer amorphen auch fünf kristalline polymorphe Formen I bis V bekannt sind, die in den Druckschriften WO 97/046526 und WO 97/046527 offenbart werden. Diese Druckschriften offenbaren auch Herstellungsverfahren und Charakterisierung der einzelnen polymorphen Formen. Die polymorphen Formen sollen bei Erwärmung und Lagerung stabil sein, insbesondere stabiler als die amorphe Form. Es ist jedoch ebenfalls bekannt, dass insbesondere die physikalische Stabilität der polymorphen Form I problematisch ist, die bei Erwärmung bzw. Lagerung in die polymorphe Form III übergehen kann.
Die Umwandlung der einzelnen kristallinen polymorphen Formen des Donepezils in einem Arzneimittel insbesondere auch während der Lagerung bzw. die Umwandlung einer kristallinen Form in die amorphe Form und umgekehrt stellt ein Problem dar (die Identität des Arzneimittels muss während der gesamten Haltbarkeitsdauer gewährleistet sein), und im Stand der Technik gibt es eine Reihe von Vorschlägen, die polymorphe Form bzw. die amorphe Form des Donepezilhydrochlorids in einem Arzneimittel zu stabilisieren.
Beispielsweise offenbart die EP 1 027 887 pharmazeutische Zusammensetzungen, die amorphes Donepezilhydrochlorid enthalten und ein Verfahren zu deren Stabilisierung durch Zugabe eines Kristallisationsinhibitors.
Die EP 1 378 238 und die WO 2004/071486 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, die Donepezilhydrochlorid in amorphem Zustand als therapeutisch aktives Agens enthalten, zur Behandlung von Demenz oder der Alzheimer-Krankheit.
Arzneimittel mit dem Wirkstoff Donepezil können als Komprimate, z.B. als Tabletten, vorliegen.
Das klassische Verfahren zur Herstellung von Tabletten ist ein Granulierungsverfahren, bei dem unter Verwendung einer Granulierflüssigkeit ein Granulat hergestellt wird, das dann zu Tabletten verpresst wird.
Ein neueres Verfahren zur Herstellung von Tabletten ist das Direktverpressen. Bei diesem Verfahren werden die einzelnen Bestandteile der zu verpressenden Zusammensetzung ohne vorherige Granulation gemischt und anschließend direkt verpresst. Die Direktverpressung ist ein elegantes und einfaches Verfahren, es ist aber schwierig, hiermit kommerziell verwendbare Tabletten zu erhalten, die neben einer ausreichenden Festigkeit auch einen ausreichend schnellen Zerfall gewährleisten. Viele Wirkstoffe können nicht durch Direktverpressen verarbeitet werden, da sie ohne Granulationsschritt nicht verpressbar sind. Darüber hinaus ist es insbesondere bei geringen Wirkstoffkonzentrationen vorteilhaft, ein Granulierverfahren anzuwenden, da hierdurch eine bessere Verteilung des Wirkstoffs erreicht wird.
In der WO 2006/045512, die nach dem Prioritätstag dieser Anmeldung veröffentlicht wurde, wird ebenfalls das Problem beschrieben, dass Donepezilhydrochlorid innerhalb einer Arzneimittelformulierung seine polymorphe Form behalten muss. Die WO 2006/045512 löst dieses Problem, indem sie entweder das Polymorph I oder das Polymorph IV zu einem festen Arzneimittel mit einem ganz bestimmten Wassergehalt im Bereich von 3 bis 10% formuliert. Die festen Arzneimittel können entweder das Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I oder das Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form IV enthalten, und die Herstellung kann auf jede beliebige Art und Weise erfolgen, wobei ein Beispiel für die Direktverpressung und mehrere Beispiele für ein Nassgranulationsverfahren gegeben werden. In dem einen Beispiel, in dem eine Direktverpressung angewendet wird, wird nicht angegeben, welche polymorphe Form des Donepezils eingesetzt wird, und der Wassergehalt der hergestellten Tablette betrug 6 Gew.-%.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Donepezilhydrochlorid enthaltendes Arzneimittel bereitzustellen, in dem das Donepezilhydrochlorid auch bei längerer Lagerung in stabiler, unveränderter Form vorliegt. Insbesondere soll sich die polymorphe Form des Donepezilhydrochlorids nicht verändern.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, dass Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I nicht nur ausgesprochen gut einer Direktverpressung zu Komprimaten, insbesondere Tabletten, zugänglich ist, insbesondere wenn es in geringen Konzentrationen eingesetzt wird, sondern dass es darüber hinaus in einem direktverpressten Komprimat, wie einer Tablette, auch während der Lagerung stabil ist und sich nicht in eine andere polymorphe Form (insbesondere die Form III) oder die amorphe Form umwandelt. Demgegenüber wandelt sich das Donepezilhydrochlorid der Form I in erheblichem Maße in die amorphe Form um, wenn es mit üblichen Granulierverfahren verarbeitet wird. Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung von Komprimaten, insbesondere Tabletten, durch Direktverpressen geeignet ist, enthaltend Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I sowie Komprimate, insbesondere Tabletten, die durch Direktverpressen einer solchen Zusammensetzung erhalten werden, ein Verfahren, in dem die pharmazeutische Zusammensetzung zu Komprimaten, insbesondere Tabletten, direktverpresst wird und die Verwendung von Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I zur Herstellung von direktverpressten Komprimaten, insbesondere Tabletten.
Unter Komprimaten werden erfindungsgemäß allgemein verpresste Arzneimittel verstanden, insbesondere Mikrotabletten oder Tabletten. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Komprimaten um Tabletten. Im folgenden wird die Erfindung für Tabletten näher erläutert, die Ausführungen gelten jedoch entsprechend auch für andere Komprimate, wie Mikrotabletten.
Bei einem erfindungsgemäßen Arzneimittel, bei dem Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I durch Direktverpressung hergestellt wird, ist es nicht erforderlich, einen Wassergehalt so einzustellen, wie dies in der WO 2006/045512 angegeben ist. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie die erfindungsgemäßen Komprimate und ganz besonders die erfindungsgemäßen Tabletten sind daher in ihrem Wassergehalt nicht eingeschränkt. Insbesondere können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, ebenso wie die erfindungsgemäßem Komprimate und ganz besonders die erfindungsgemäßen Tabletten, einen Wassergehalt von weniger als 6%, bevorzugt von 5,9% oder weniger, stärker bevorzugt von weniger als 3%, insbesondere von 2,9% oder weniger und noch stärker bevorzugt von 2,5% oder weniger aufweisen.
Erfindungsgemäß sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, Komprimate und insbesondere Tabletten möglich, die einen Wassergehalt von mehr als 10 Gew.-% aufweisen, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder von 10,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder von 12 Gew.-% bis 18 Gew.-%.
Der Wassergehalt wird nach Karl Fischer bestimmt, wobei der Test gemäß Ph. Eur. 2.5.12, z.B. auf einem Karl Fischer-Titrator Metrohm 7012 KF Titrino oder einem Aqua 40 von ECH erfolgt. Die vorstehenden Prozentangaben wie auch alle übrigen Prozentangaben in dieser Anmeldung sind Gewichtsprozent, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder für den Fachmann offensichtlich ist.
Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I ist im Stand der Technik bekannt und diesbezüglich wird auf die Druckschriften WO 97/046526 und WO 97/046527 Bezug genommen. Die polymorphen Formen des Donepezilhydrochlorids können zwar prinzipiell durch Röntgendiffraktometrie unterschieden werden, insbesondere wenn der Wirkstoff zu einer Tablette verpresst ist, die untersucht wird, erfolgt die Unterscheidung aber bevorzugt durch 13C-Festkörper-NMR oder, stärker bevorzugt, durch Raman-Spektroskopie. Die polymorphen Formen I und III unterscheiden sich z.B. in den Ramanspektren im Frequenzbereich von 1600 bis 1800 cm"1 und die Unterscheidung in diesem Frequenzbereich ist in der Regel auch dann noch möglich, wenn übliche Tablettenhilfsstoffe vorhanden sind. Die Ramanspektren der polymorphen Formen I und III des Donepezilhydrochlorids sind in den Figuren 1 und 2 gezeigt, und eine Vergrößerung des für die Unterscheidung der polymorphen Formen in Tabletten wichtigsten Bereichs in Figur 3. Soweit im Rahmen dieser Anmeldung daher auf Donepezil der polymorphen Form I oder der polymorphen Form III Bezug genommen wird, ist insbesondere ein Donepezil mit einem Ramanspektrum gemeint, wie es in den Figuren 1 und 2 gezeigt ist. Die signifikanten Peaks der Ramanspektren sind in Tabelle 1 zusammengefasst (± 2 cm'1, nur charakteristische Banden wurden berücksichtigt, die sich in ihrer Lage von den entsprechenden Lagen der jeweils anderen Form unterscheiden lassen; deckungsgleiche Banden sind nicht aufgeführt):
Tabelle 1
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Röntgendiffraktogramme zweier verschiedener Proben des Donepezilhydrochlorids der Form I sind in Figur 4 gezeigt. Tabelle 2 zeigt die automatisch erstellte Peakliste des oberen Diffraktogramms der Figur 4 mit einer Genauigkeit von ± 0,02 ° 2 Theta.
Tabelle 2
Figure imgf000007_0002
In dieser Anmeldung angegebene Ramanspektren wurden mit einem Spektrometer unter Bedingungen bzw. Einstellungen aufgenommen, die wie folgt waren:
Bruker IFS66 mit Ramanmodul FRA 106
Laser: ADLAS DPY 321 (Diode Laser Pumped Nd: YAG laser)
Wellenlänge: 1064 nm
Detektor: Bruker - D316/8
Anzahl der Scans: 500.
Sofern nichts anderes angegeben oder offensichtlich ist, wurde der Bedienungsanleitung des Geräts gefolgt.
In dieser Anmeldung angegebene Röntgendiffraktogramme wurden mit einem Pulverdiffraktometer
STOE Transmissions-Diffraktometer STADI P (2003-10) Monochromator: gebogener Germaniummonochromator Detektor: IP-PSD (STOE), Datenerfassungsbereich 140° 2Θ Probenträger: Kapillarprobenträger
unter folgenden Bedingungen bzw. Einstellungen aufgenommen:
Generator: 50 kV, 30 mA
Strahlung: Cu, Kai
Messzeit: 30 Minuten
Symmetrische Detektorstellung, Diffraktogramm gefaltet. Das Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bevorzugt in einer Menge bis zu 20 Gew.-%, insbesondere bis zu 10 Gew.-%, stärker bevorzugt von 1-20 Gew.-%, stärker bevorzugt 2-10 Gew.-%, vorzugsweise 2-5 Gew.-%, vorzugsweise 2,5-5 Gew.-%, Gew.-% enthalten sein.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Zusammensetzung übliche Zusatzstoffe, die für die Herstellung von Tabletten durch Direktverpressen geeignet sind. Derartige Zusatzstoffe sind in der Regel ausgewählt aus Füllstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Schmiermitteln und Fließreguliermitteln und gegebenenfalls (aber nicht bevorzugt) weiteren Zusatzstoffen.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält in der Regel mehr als 70 Gew.-% Füllstoffe, insbesondere 70-95 Gew.-% oder 70-90 Gew.-%, vorzugsweise 75- 95 Gew.-%, oder 75-90 Gew.-%, besonders bevorzugt 80-90 Gew.-% oder 85 bis 95 Gew.-%.
Der Gehalt an Sprengmittel ist in der Regel 1-25 Gew.-%, vorzugsweise 1-20 Gew.-%, insbesondere 2-15 Gew.-%. Geeignete Bereiche für den Gehalt an Sprengmittel sind auch z.B. 2-5 Gew.-% oder 7-12 Gew.-%.
Der Gehalt an Schmiermittel ist in der Regel 0,1-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-1 ,5 Gew.-%, insbesondere 0,2-1 Gew.-%.
Formulierungen, die die folgenden Bestandteile in den jeweiligen Mengen enthalten, sind besonders bevorzugt (alle Angaben in Gew.-%):
Figure imgf000009_0001
Falls die Zusammensetzung ein Fließregulierungsmittel umfasst, ist dieses in der Regel in einer Menge von 0,1-5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5-5 Gew.-%, vorzugsweise 1-4 Gew.-%, insbesondere 2-3 Gew.-% vorhanden.
Als Füllstoffe können eine oder mehrere Verbindungen verwendet werden, die einen Teil des Materials zum Erreichen der erforderlichen und gewünschten Tablettengesamtmasse liefern. Einsetzbar sind unter anderem mikrokristalline Cellulose in verschiedenen Partikelgrößen, insbesondere mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 20 μm bis 200 μm, insbesondere im Bereich von 50 μm bis 150 μm, wie z.B. etwa 100 μm, wie die bekannten Avicel-Produkte wie Avicel PH-102. Weitere geeignete Füllstoffe sind z.B. Lactose, Cellactose (eine Mischung aus Cellulose und Lactose), Calciumphosphat, Dextrose, Mannit, Maltodextrin, Isomalt gegebenenfalls auch Sorbit oder Saccharose. Bei der Auswahl der Füllstoffe ist darauf zu achten, dass Qualitäten verwendet werden, die für die Direktverpressung von Tabletten geeignet sind. Dies wird bei den kommerziellen Produkten jeweils vom Hersteller angegeben bzw. kann durch einfache Versuche überprüft werden. Das am stärksten bevorzugte Füllmittel ist mikrokristalline Cellulose. Handelsprodukte sind beispielsweise Avicel, Vivapur und Emcocel.
Weiter bevorzugte Füllstoffe sind wasserreiche Füllstoffe wie Calciumsulfatdihydrat, das beispielsweise unter der Bezeichnung Compactrol kommerziell erhältlich ist, Calciumchloriddihydrat oder Magnesiumtrisilicat • xH2O.
Neben den vorstehenden Füllmitteln sind insbesondere auch Mannit, Sorbit , Isomalt, Maltit und Lactitolanhydrat als Füllmittel bevorzugt, ganz besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß das Füllmittel Mannit. Hier ist beispielsweise die Qualität Pearlitol 400 DC gut geeignet.
Erfindungsgemäß am stärksten bevorzugt ist als Füllmittel ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose, wie insbesondere mikrokristalliner Cellulose und Mannit. Dieses Gemisch ist vor allem dann bevorzugt, wenn erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, Komprimate und insbesondere Tabletten zur Verfügung gestellt werden sollen, die einen geringen Wassergehalt aufweisen sollen, insbesondere einen Wassergehalt von weniger als 3%, insbesondere von 2,9% oder weniger und besonders bevorzugt von 2,5% oder weniger.
Das Verhältnis von mikrokristalliner Cellulose und Mannit ist nicht besonders eingeschränkt, bevorzugt wird aber mehr Mannit eingesetzt als mikrokristalline Cellulose, und das Verhältnis ist bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,1 bis 1 :5, stärker bevorzugt im Bereich von 1 :2 bis 1 :4. Alle Angaben zu "Verhältnissen" im Rahmen dieser Anmeldung beziehen sich auf Gewichtsverhältnisse, sofern nichts anderes angegeben oder für einen Fachmann ohne weiteres offensichtlich ist.
Für wasserreiche Formulierungen, das heißt für Komprimate wie Tabletten und Mikrotabletten mit einem Wassergehalt von mehr als 10 Gew.-%, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder von 10,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder von 12 Gew.-% bis 18 Gew.-%, werden besonders bevorzugt wasserreiche Füllstoffe eingesetzt wie Calciumsulfatdihydrat, das beispielsweise unter der Bezeichnung Compactrol kommerziell erhältlich ist, Calciumchloriddihydrat oder Magnesiumtrisilicat • xH2O. In der Regel werden diese wasserreichen Füllstoffe im Gemisch mit anderen Füllstoffen, insbesondere mit mikrokristalliner Cellulose wie den Avicel-Produkten, z.B. mit Avicel PH 102 eingesetzt. Das Verhältnis von anderem Füllstoff, wie mikrokristalliner Cellulose (insbesondere von Avicel PH 102) und wasserhaltigem Füllstoff (wie Calciumsulfatdihydrat, Calciumchloriddihydrat, oder Magnesiumtrisilicat • xH2O) ist nicht besonders eingeschränkt, bevorzugt wird aber mehr wasserreiches Füllmittel eingesetzt als anderer Füllstoff wie mikrokristalline Cellulose, und das Verhältnis ist bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,1 bis 1 :5, stärker bevorzugt liegt es bei etwa 1 :2 oder auch im Bereich von 1 :1 ,5 bis 1 :3.
Für die Direktverpressung geeignete Sprengmittel sind im Stand der Technik bekannt. Sprengmittel werden häufig auch mit dem englischen Begriff "Disintegrants" bezeichnet. Erfindungsgemäß bevorzugte Sprengmittel sind z.B. Crospovidone (Kollidon CL) und Stärke bzw. vorverkleisterte Stärke, insbesondere das Handelsprodukt "Starch 1500". Weitere geeignete Stärken sind z.B. unter den Bezeichnungen Lycatab PGS, Prejel und Sepistab ST 200 kommerziell erhältlich. Weiterhin können auch die bekannten sogenannten "Super Disintegrants" verwendet werden wie Croscarmellose Natrium (z.B. Ac-Di-SoI, u.a.) und Carboxymethylstärke Natrium (z.B. Explotab, Primojel, u.a.). Besonders bevorzugt sind Stärken wie Starch 1500. Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung als Schmiermittel eine oder mehrere Verbindungen enthalten, die die Herstellung und die Verarbeitung der Tablette unterstützen. Verwendbare Schmiermittel sind unter anderem Stearinsäure und deren Derivate, wie Calciumstearat, und insbesondere Natriumstearylfumarat (das z.B. unter der Bezeichnung Pruv kommerziell erhältlich ist) und Magnesiumstearat, Glycerolmono-, -di-, und insbesondere -tristearat, hydriertes Pflanzenöl (z.B. Lubritab, Dynasan, Sterotex) oder ein Polyethylenglykol (z.B. Lutrol, Carbowax).
Optional kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein oder mehrere Fließregulierungsmittel umfassen. Geeignete Fließregulierungsmittel sind Magnesiumtrisilikat, Talk und insbesondere Siliciumdioxid (z.B. Aerosil, insbesondere Aerosil 200).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können weitere übliche pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten, bevorzugt enthalten sie aber außer den vorstehend angegebenen (Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls Fließreguliermittel) keine weiteren Hilfsstoffe.
Einige Füllstoffe wie mikrokristalline Cellulose können auch als Bindemittel dienen. Auch Füllstoffe mit Bindemittelfunktion zählen daher im Rahmen dieser Anmeldung zu den Füllstoffen.
Die erfindungsgemäße Tablette wird durch Direktverpressen des Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung erhalten. Die Tablette kann mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln filmbeschichtet sein. Verwendbare Beschichtungsmittel sind Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose), Polyvinylalkohol, Natriumcarboxymethylcellulose und verschiedene
Methacrylsäurepolymere (Eudragite), wobei Hypromellose und insbesondere Eudragite bevorzugt sind. Das Beschichten der Tabletten erfolgt auf übliche Art und Weise. In der Beschichtung können außer dem Beschichtungsmittel weitere übliche Bestandteile von Tablettenbeschichtungen wie Polyethylenglykol (PEG), Talk, oder Titandioxid und gegebenenfalls auch Lactose vorhanden sein. Das Verfahren zur Herstellung der Tabletten durch Direktverpressen des Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:
1) Vorlegen des Füllstoffes, z.B. mikrokristalliner Cellulose, Zugabe des Donepezilhydrochlorids und anschließend oder gleichzeitig der übrigen Bestandteile, wie Spreng- und gegebenenfalls Fließregulierungsmittel mit Ausnahme des Schmiermittels, mit anschließendem Mischen. Das Mischen kann in einem üblichen Mischer erfolgen, z.B. in einem Containermischer. Mischzeit und -geschwindigkeit werden in Abhängigkeit des verwendeten Mischers gewählt, um eine ausreichende Mischung zu gewährleisten. Typische Mischzeiten in einem Containermischer sind im Bereich von 5 bis 30 Minuten bei 10 bis 40 UpM.
2) Deagglomerieren der Vormischung aus Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I und Füll- und Sprengmitteln sowie gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe, über ein geeignetes Sieb, insbesondere im Siebbereich 400 mm bis 800 mm, wie ein 0,600 mm-Sieb
3) Erneutes Mischen
4) Zugabe des deagglomerierten Schmiermittels (z.B. gleiches Sieb wie unter 2)) und erneutes Mischen
5) Verpressen der Mischung zu Tabletten
6) gegebenenfalls Filmbeschichtung der Tablette mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln auf übliche Art und Weise.
Das Tablettengewicht ist nicht besonders eingeschränkt, üblich sind Tabletten mit 100 bis 600 mg, z.B. 100 bis 200 mg oder auch 200 bis 300 mg oder 300 bis 400 mg.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die folgenden Ausführungsformen:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung von Komprimaten insbesondere Tabletten durch Direktverpressen geeignet ist, enthaltend Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ausführungsform 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie bis zu 20 Gew.-% Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-10 Gew.-% Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ausführungsform 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 70 Gew.-% oder mehr eines Füllstoffs, 5-25 Gew.-% eines Sprengmittels, 0,1-2 Gew.-% eines Schmiermittels und gegebenenfalls 0,1-5 Gew.-%, bevorzugt 0,5-5 Gew.-%, eines Fließregulierungsmittels enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Komprimat um eine Tablette handelt.
6. Komprimat, erhältlich durch Direktverpressen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 5.
7. Komprimat nach Ausführungsform 6, das mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln beschichtet ist.
8. Komprimat nach Ausführungsform 6 oder 7, bei dem es sich um eine Tablette handelt.
9. Verfahren zur Herstellung von Donepezilhydrochlorid enthaltenden Komprimaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 5 direkt verpresst wird.
10. Verfahren nach Ausführungsform 9, wobei es sich bei den Komprimaten um Tabletten handelt.
11. Verwendung von Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I zur Herstellung von Komprimaten durch Direktverpressen. 12. Verwendung nach Ausführungsform 10, wobei es sich bei den Komprimaten um Tabletten handelt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen Wassergehalt von weniger als 6%, bevorzugt von 5,9% oder weniger, stärker bevorzugt von 2,5% oder weniger, aufweist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen Wassergehalt von mehr als 10 Gew.-%, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder von 12 Gew.-% bis 18 Gew.-%, aufweist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ausführungsform 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Füllstoff ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Mannit enthält.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ausführungsform 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Füllstoff ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einem oder mehreren Füllstoffen ausgewählt aus Calciumsulfatdihydrat, Calciumchloriddihydrat und Magnesiumtrisilicat • xH2O enthält.
Figur 1 : Figur 1 zeigt das Ramanspektrum der polymorphen Form I des
Donepezilhydrochlorids.
Figur 2: Figur 2 zeigt das Ramanspektrum der polymorphen Form III des
Donepezilhydrochlorids.
Figur 3: Figur 3 zeigt einen Ausschnitt der Ramanspektren der polymorphen Formen
I und IM des Donepezilhydrochlorids von 1600 bis 1800 cm"1, wobei die gestrichelte Linie die Form IM und die durchgezogene Linie die Form I zeigt.
Figur 4: Figur 4 zeigt die Röntgendiffraktogramme zweier verschiedener Proben des
Donepezilhydrochlorids der polymorphen Form I, wobei das untere Diagramm der WO 97/46527 entnommen wurde, das obere Diagramm an einer nach der Offenbarung dieser Druckschrift hergestellten Probe gemessen wurde Figur 5: Figur 5 zeigt von oben nach unten folgende Ramanspektren: erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 1 nach achtmonatiger geschlossener Lagerung unter Stressbedingungen bei 300C und 65 % relativer Luftfeuchtigkeit (a), wirkstofffreie und ansonsten zu (a) identische Tablette (b), Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form III (c) und Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I (d)
Figur 6: Figur 6 zeigt den relevanten Ausschnitt des Ramanspektrums der Figur 5, vergrößert im Bereich 1600 bis 1800 cm'1.
Figur 7: Figur 7 zeigt von oben nach unten folgende Ramanspektren, wobei jeweils nur der vergrößerte Bereich von 1600 bis 1800 cm'1 dargestellt wird : Tablette gemäß Vergleichsbeispiel 1 unmittelbar nach der Herstellung (a) wirkstofffreie und ansonsten zu (a) identische Tablette (b) Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form III (c) und Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I (d).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I wurde entsprechend der Offenbarung der WO 97/46527 hergestellt. Das Röntgendiffraktogramm ist in Figur 4 gezeigt (oberes Diagramm) und die wesentlichen Peaklagen sind in Tabelle 2 dargestellt. Mit den Bestandteilen der folgenden Tabelle wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, die zum Direktverpressen geeignet war.
Figure imgf000016_0001
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgte wie folgt: 1) Sieben des Donepezilhydrochlorids der polymorphen Form I über ein 0,355 mm- Sieb,
2) Vorlegen des Avicel PH-102 und Zugabe von Donepezil und der Stärke und darauf die übrigen Substanzen außer Magnesiumstearat, fünfminütiges Vormischen in einem Turbula T 10B Mischer mit einer 1 Liter Trommel (Hersteller Willy A. Bachofen) mit einer Mischgeschwindigkeit von 23 UpM, deagglomeriert mittels eines 0,8 mm-Sieb und weiteres 15-minütiges Mischen in dem gleichen Mischer bei gleicher Drehzahl,
3) Deagglomeration des Magnesiumstearats über ein 0,355 mm-Sieb, Zugabe zu dem Gemisch 2) und dreiminütiges Mischen in dem gleichen Mischer.
Die so erhaltene Zusammensetzung wurde auf übliche Art und Weise unter Verwendung einer KorschEKO Tablettenpresse direkt zu 9 mm Bikonvextabletten mit 280 mg Tablettengewicht verpresst.
Die so hergestellten Tabletten wurden bei 300C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit (Stressbedingungen) 8 Monate geschlossen gelagert und anschließend mit Ramanspektroskopie untersucht. Die Spektren sind in den Figuren 5 und 6 angegeben. Es zeigt sich, dass selbst nach 8-monatiger Lagerung unter Stressbedingungen das Donepezilhydrochlorid noch immer unverändert in der polymorphen Form I vorliegt, während wesentliche Mengen der amorphen Form oder der polymorphen Form III nicht festgestellt werden konnten. Das Spektrum entsprach dem unmittelbar nach der Herstellung aufgenommenen Ramanspektrum (nicht gezeigt).
Auch mittels 13C-NMR-Spektren kann gezeigt werden, dass sich die polymorphe Form I des Donepezilhydrochlorids während der Lagerung nicht verändert.
Vergleichsbeispiel 1
Aus den in folgender Tabelle angegebenen Bestandteilen
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
wurde auf übliche Art und Weise ein Granulat hergestellt und anschließend zu Tabletten verpresst.
Die so hergestellten Tabletten wurden unmittelbar nach der Herstellung durch Ramanspektroskopie untersucht und der relevante Teil des Spektrums ist in Figur 7 dargestellt. Es zeigt sich, dass selbst unmittelbar nach der Herstellung alles oder zumindest erhebliche Anteile des Donepezilhydrochlorids der polymorphen Form I in amorphes Donepezilhydrochlorid umgewandelt waren. Eine Einlagerung der Tabletten erübrigte sich bei diesem Sachverhalt.
Beispiel 2
Aus den folgenden Bestandteilen
Figure imgf000018_0002
wurden wie folgt Tabletten hergestellt: 1. Avicel PH102 wurde vorgelegt, und anschließend wurde das Donepezilhydrochlorid und Starch 1500 zugegeben, und es wurde in einem Containermischer 9 Minuten bei 23 UpM gemischt.
2. Das Gemisch wurde über ein 0,600 mm Sieb deagglomeriert, und es wurde erneut 22 Minuten bei 23 UpM gemischt.
3. Magnesiumstearat wurde ebenfalls über ein 0,600 mm Sieb deagglomeriert und zu dem Gemisch gegeben. Es wurde erneut für 4 Minuten bei 23 UpM gemischt.
4. Das Gemisch ließ sich hervorragend zu Tabletten verpressen, insbesondere für die 5 mg Tabletten mit einer Höhe von 3,35 ± 0,20 mm und einer Härte von 120 N ± 10 N. Die Tablette zeigte ein schnelles und ausgezeichnetes Freisetzungsprofil. Bei der Lagerung zeigt sich wie in Beispiel 1 dass das Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I in der Tablette physikalisch stabil ist.
Beispiel 3
Auf im wesentlichen gleiche Art und Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurden folgende unbeschichtete Tabletten hergestellt:
Figure imgf000019_0001
Das Gemisch ließ sich hervorragend zu Tabletten verpressen, insbesondere für die 5 mg Tabletten mit einer Höhe von 3,50 ± 0,20 mm und einer Härte von 70 N ± 10 N. Die Tablette zeigte ein schnelles und ausgezeichnetes Freisetzungsprofil. Bei der Lagerung zeigt sich wie in Beispiel 1 dass das Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I in der Tablette physikalisch stabil ist.
Beispiel 4
Die Tabletten der Beispiele 1 , 2 und 3 wurden jeweils mit folgenden Beschichtungssystemen auf übliche Art und Weise beschichtet:
a) Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talk, Lactose b) Hypromellose, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talk.
Beispiel 5
Entsprechend Beispiel 1 wurden weitere Tabletten mit einem Gewicht von etwa 280 mg hergestellt. Die genauen Zusammensetzungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Figure imgf000020_0001
Insbesondere wurde zur Herstellung der Tabletten das Donepezilhydrochlorid (polymorphe Form I) über ein 0,355 mm Sieb gesiebt. Das Avicel wurde vorgelegt, dann wurde das Donepezilhydrochlorid, dann die übrigen Substanzen ohne das Magnesiumstearat zugegeben, und es wurde 5 Minuten im Turbula Mischer (1 L Gefäß) gemischt. Das Gemisch wurde über ein 0,8 mm Sieb gesiebt, in das Mischgefäß zurückgegeben, und es wurde weitere 15 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wurde über 0,355 mm aufgesiebt, und es wurde weitere 3 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde auf einer KorschEKO-Presse zu 9 mm bikonvexen Tabletten verpresst.
Die Tabletten zeigten eine ausgezeichnete Bruchfestigkeit, Friabilität und eine ausgezeichnete Zerfallszeit von in der Regel weniger als einer Minute.
Beispiel 6
Entsprechend Beispiel 1 wurden Tabletten mit einem Gewicht von etwa 280 mg pro Stück aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Donepezil-HCI (polymorphe Form I) 10 mg Starch 1500 28 mg
Avicel PH 102 64 mg
Pearlitol 400 DC 176,60 mg
Magnesiumstearat 1 ,40 mg
Der Wassergehalt der erhaltenen Tabletten wurde nach Karl Fischer bei 13O0C bestimmt, und er betrug 2,1 ± 0,1%
Die Tabletten zeigten eine ausgezeichnete Bruchfestigkeit, Friabilität und eine ausgezeichnete Zerfallszeit von in der Regel weniger als 1 Minute. Die Wirkstofffreisetzung (900 ml 0,1 Mol HCl, pH 1 ,0, 37°C, 50 UpM, USP Paddle-Vorrichtung) betrug nach 5 Minuten über 80%.
Beispiel 7
Entsprechend Beispiel 1 wurden Tabletten mit einem Gewicht von 129,8 mg/Stück aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Donepezil-HCI 5 mg
Ac-di-sol 6 mg
Avicel PH 102 27,82 mg
Magnesiumstearat 1 ,2 mg
Mannit 60 89,78 mg Der Wassergehalt der erhaltenen Tabletten wurde nach Karl Fischer bei 1300C bestimmt, und er betrug 1 ,5%.
Die Tabletten zeigten eine ausgezeichnete Bruchfestigkeit, Friabilität und eine ausgezeichnete Zerfallszeit von in der Regel weniger als 1 Minute. Nach dreiwöchiger Lagerung bei 5O0C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit in einem geschlossenen Glasgefäß zeigte sich keine Veränderung in der polymorphen Form. Es war weiterhin ausschließlich Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I vorhanden.
Beispiel 8
Entsprechend Beispiel 1 wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung, wie sie in der folgenden Tabelle angegeben ist, hergestellt. Das Donepezilhydrochlorid war von der polymorphen Form I:
N) K)
Figure imgf000023_0001
Der Wassergehalt wurde nach Karl Fischer bei 1300C bestimmt. Die Tabletten zeigten eine ausgezeichnete Bruchfestigkeit, Friabilität und eine ausgezeichnete Zerfallszeit von in der Regel weniger als 1 Minute. Nach 3 Wochen unter den in Beispiel 7 angeführten Lagerungsbedingungen (3 Wochen bei 50°C im geschlossenen Glasgefäß) zeigt sich keine Umwandlung vom Polymorph I in ein anderes Polymorph oder die amorphe Form. Die chemische Stabilität war sehr gut.

Claims

ratiopharm GmbHAnsprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung von Komprimaten insbesondere Tabletten durch Direktverpressen geeignet ist, enthaltend Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie bis zu 20 Gew.-% Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-10 Gew.-% Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 70 Gew.-% oder mehr eines Füllstoffs, 5-25 Gew.-% eines Sprengmittels, 0,1-2 Gew.-% eines Schmiermittels und gegebenenfalls 0,1-5 Gew.-% eines Fließregulierungsmittels enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Komprimat um eine Tablette handelt.
6. Komprimat, erhältlich durch Direktverpressen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Komprimat nach Anspruch 6, das mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln beschichtet ist.
8. Komprimat nach Anspruch 6 oder 7, bei dem es sich um eine Tablette handelt.
9. Verfahren zur Herstellung von Donepezilhydrochlorid enthaltenden Komprimaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 direkt verpresst wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei es sich bei den Komprimaten um Tabletten handelt.
11. Verwendung von Donepezilhydrochlorid der polymorphen Form I zur Herstellung von Komprimaten durch Direktverpressen.
12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei den Komprimaten um Tabletten handelt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen Wassergehalt von weniger als 6%, bevorzugt von 5,9% oder weniger, stärker bevorzugt von 2,5% oder weniger, aufweist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen Wassergehalt von mehr als 10 Gew.-%, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere von 10,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder von 12 Gew.-% bis 18 Gew.-%, aufweist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Füllstoff ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Mannit enthält.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Füllstoff ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einem oder mehreren Füllstoffen ausgewählt aus Calciumsulfatdihydrat, Calciumchloriddihydrat und Magnesiumtrisilicat x XH2O enthält.
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