CN102670535A

CN102670535A - 一种盐酸氯吡格雷片

Info

Publication number: CN102670535A
Application number: CN2012101735896A
Authority: CN
Inventors: 董凯; 何晓娟; 王瑞卿; 李宝齐
Original assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-30
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-05-30
Also published as: CN102670535B

Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷片，其包含氯吡格雷或其盐以及药学上可接受的辅料；本发明的氯吡格雷片质量稳定、可控。

Description

一种盐酸氯吡格雷片

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸氯吡格雷片及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯盐酸盐]是ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。

本品为氯吡格雷的盐酸盐，已上市为氯吡格雷的硫酸氢盐，其活性成分相同。无论临床前有效性和安全性，还是临床试验有效性和安全性，均与已上市产品波立维相似。

氯吡格雷现已广泛用于治疗急性脑梗死、不稳定心绞痛、急性缺血性脑卒中、急性心梗死、短暂性缺血、闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症等，临床安全性和有效性得到了医生和患者的一致认可。

但是，发明人对现有氯吡格雷及其片剂经过实验研究发现，现有产品主要存在两个问题：1.稳定性较差，稳定性试验中有关物质升高明显，导致产品质量不稳定，缩短了保质期。2.生产过程中经常产生挂壁的现象，容易造成主药损耗，且物质含量不均匀，给氯吡格雷的生产和使用带来了很大的不便，增加操作难度，提高了药品的成本，不利于药物的推广使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种以盐酸氯吡格雷盐为活性成分的药物组合物，有效的解决了氯吡格雷稳定性差、生产过程中容易粘冲等问题。

本发明的药物组合物，由以下成分加工制成：

本发明所述的赋形剂包括但不限于:微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇2000～6000，优选甘露醇。

本发明所述的粘合剂包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠，优选聚乙烯吡咯烷酮。

本发明所述的崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，优选低取代羟丙基纤维素。

本发明所述的润滑剂包括但不限于:氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸钠，优选二氧化硅。

本发明所述的药物组合物为口服制剂，选自：片剂、颗粒剂、胶囊剂，优选为片剂。

优选的，本发明的药物组合物由以下成分加工制成：

本发明所述酸盐氯吡格雷盐药物组合物中，每片制剂中酸盐氯吡格雷盐用量为60mg~100mg，优化为70mg~90mg。

本发明的另外一个目的在于提供本发明的药物组合物的制备方法。

本发明的制备方法，包括以下步骤：

（1）取盐酸氯吡格雷，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；

（2）将60%润滑剂与盐酸氯吡格雷混匀后，加入崩解剂、粘合剂、赋形剂按等量递加法混匀，制粒，外加余下润滑剂，混合5-20分钟，压片，包衣。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

（1）取盐酸氯吡格雷，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；

（2）将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇，聚乙二醇6000按等量递加法混匀，制粒，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合5-20分钟，压片，包衣。

为了进一步说明本发明的有益效果，提供制备方法筛选实验：

一、制备工艺考察

1.粒度

取氯吡格雷原料，粉碎成不同的粒度，制备成样品，分别检测溶出度，实验结果见下表：

结果显示：

粉碎粒度对样品的溶出度和有关物质有一定影响，通过比较发现，选用100目筛的氯吡格雷溶出度最好。

2.按照本品处方和工艺制备样品，经检测，其溶出度为：

序号	1	2	3	4	5	6	RSD
								溶出度	89.8%	91.2%	90.3%	91.8%	90.6%	93.4%	1.4%

结果显示：本品溶出度符合要求。

3.杂质含量：

本发明与市售波立维片考察了有关物质杂质，实验结果如下：

结果显示：本方法制备出来样品所含杂质含量明显低于市售品，因此通过本处方和工艺制备出来的氯吡格雷纯度更高，杂质少，质量可靠。

4.含量均匀度：

按照本处方和工艺，制备出来的盐酸氯吡格雷片，生产过程中不存在挂壁粘冲情况，从五个点对样品含量进行测定，含量均匀度高，实验结果见下表：

结果显示：通过本发明的方法可以有效的防止挂壁损耗，保障物料的均匀性。

5.稳定性实验：

选取本发明制的三批盐酸氯吡格雷片，放在高温、高湿等条件下做影响因素试验和加速6个月稳定性研究。检测相关质量指标，显示样品质量稳定。具体数据间下表。

5天试验结果

10天试验结果

通过实验发现本发明所制备片剂在高温和高湿条件下仍保持了很好的稳定性，成分含量稳定，杂质少，溶出度符合规定。

40℃下样品稳定性数据

注：实验中涉及的杂质A、B、C在国家分类中均有相应的CAS号，有特指的物质，文中以CAS号标出。

结果显示：通过本发明的片剂在40℃条件下，放置6个月，质量稳定，具体表现为主药成分含量没有明显降低，有关物质没有明显增加，并且其他考察项目均符合现行规定，稳定性良好，保质期长。本发明现对于市售片剂，稳定性更好。

通过以上实验结果得出：应用本处方和工艺制备出来的氯吡格雷片，含量均匀度好，纯度高，稳定性好，适合工业化生产。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明进行进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1：片剂

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素和甘露醇按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合15～20分钟，压片，包衣。

实施例2：片剂

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙二醇6000、低取代羟丙纤羟维素、聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合15分钟，压片，包衣。

实施例3：片剂

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙二醇6000、低取代羟丙纤羟维素、聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合5分钟，压片，包衣。

实施例4：片剂

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、甘露醇按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合15～20分钟，压片，包衣。

实施例5：片剂

制备方法：

实施例6：片剂

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙二醇6000、甘露醇、乳糖、微晶纤维素按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合15～20分钟，压片，包衣。

实施例7：片剂

制备方法：

实施例8、实验例

取成年大白鼠30只，重250g±10g,雌雄各半，随机分配成空白组，硫酸氢氯吡格雷片和盐酸氯吡格雷片（实施例1），三组分别灌胃给予生理盐水，后两组分别连续灌胃给药15d后，颈动脉采血4ml，置于含有0.5ml的3.8%枸橼酸钠的离心管中，以1000r.min-1离心5min，取其上清液即富含血小板血浆，在血浆中加诱导剂ADP10ul（162umol·L）,用血小板聚集仪测定血小板聚集率。测定血小板聚集率结果见表1。

表1、血小板聚集率

两组药品对诱导大鼠血小板聚集均有明显的抑制作用，盐酸氯吡格雷组的抑制作用要显著优于硫酸氢氯吡格雷组的效果。

本发明上述实验中，选用实施例1作为实验对象。本发明的其他实施例具有和实施例1相同或者相近的有益效果。

Claims

1.一种以盐酸氯吡格雷为活性成分的药物组合物，其特征在于，由以下成分加工制成：

其中，赋形剂包括但不限于:微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、聚乙二醇2000～6000，

其中，粘合剂包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠，

其中，崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠,

其中，润滑剂包括但不限于:氢化蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下成分加工制成：

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下成分加工制成：

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，酸盐氯吡格雷用量为70g~90g。

5.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）取盐酸氯吡格雷，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；

（2）将60%润滑剂与盐酸氯吡格雷混匀后，加入粘合剂、赋形剂，崩解剂按等量递加法混匀，制粒，外加余下润滑剂，混合5-20分钟，压片，包衣。

6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）取盐酸氯吡格雷，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；

（2）将60%二氧化硅与盐酸氯吡格混匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、聚乙二醇6000、甘露醇按等量递加法混匀，制粒，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合5-20分钟，压片，包衣。

7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

制备方法：

盐酸氯吡格雷粉碎过100目筛，聚乙二醇6000和二氧化硅分别过100目筛，聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油过100目筛；将60%二氧化硅与盐酸氯吡格雷混匀后，加入聚乙二醇6000、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素按等量递加法混匀；制粒，计算干颗粒收率，外加氢化蓖麻油及余下40﹪的二氧化硅，混合15～20分钟，压片，包衣。