CN115518046B - 一种伏立康唑分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伏立康唑分散片，包含伏立康唑30～70％；填充剂10～50％；崩解剂20～50％；粘合剂0.1～10％；润滑剂0.05～1.5％；甜味剂0～5％；芳香剂0～5％。本发明通过选择特定的辅料，并将原辅料的配比限定到一定范围内，可以大大提高制剂的分散均匀性，提高溶出效率、改善颗粒流动性；分散片组合物制备工艺简单易行，产品质量及稳定性明显较高。

Description

一种伏立康唑分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑分散片及其制备方法。

背景技术

伏立康唑片由辉瑞公司(Pfizer Limited)开发，于2002年3月19日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，商品名剂型为片剂，规格为50mg和200mg；于2002 年5月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市(商品名为/>)；于2005年4 月11日获得日本PMDA上市批准(商品名为ブイフェンド//>持证商为ファイザー株式会社)；本品50mg规格和200mg规格分别于2004年10月和2004年12月被国家药品监督管理局批准进入中国。伏立康唑(Voriconazole)是在氟康唑基础上合成的一种三唑类抗真菌药，属广谱抗真菌药，可通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α～甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，临床上用于治疗侵袭性曲霉病、念珠菌病、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及预防接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的高危患者中的侵袭性真菌感染等的治疗。本品单次最大服药剂量为400mg，日最大剂量为800mg。后续辉瑞公司 (PfizerLimited)陆续在全球多个国家上市了粉针剂、胶囊剂口服干混悬剂等多个不同规格的制剂。

伏立康唑属于BSC分类Ⅱ类药物，是一种弱碱性化合物，不吸湿，属于低溶解度、高渗透性化合物；由于伏立康唑水溶性差，常规制剂容易出现溶出度较低、颗粒流动性差、批间差异大的问题，对临床疗效影响较大，分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服，且有良好的气味和口感，可改善老人、儿童或吞咽困难患者的顺应性。

发明内容

本发明提供一种伏立康唑分散片及其制备方法，目的是提供一种崩解快、溶出度高、批间差异小、分散均匀性好、颗粒流动性好的制剂，提高临床用药的顺应性。本发明具体如下：

一种伏立康唑分散片，包含伏立康唑30～70％；填充剂10～50％；崩解剂20～50％；粘合剂 0.1～10％；润滑剂0.05～1.5％；甜味剂0～5％；芳香剂0～5％。

进一步地，所述分散片包含伏立康唑30～70％；填充剂14～38％；崩解剂20～40％；粘合剂 2～5％；润滑剂0.2～1.0％；甜味剂0～2％；芳香剂0～1.5％。

进一步地，上述分散片中所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠中一种或几种；粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆中一种或几种；润滑剂选自硬脂酸、滑石粉中一种或几种；甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、甘露醇中一种或几种；芳香剂选自薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精、香蕉香精中一种或几种。

进一步地，所述的崩解剂采用内外加入法，其中内加崩解剂10～30％，外加崩解剂4～20％；优选所述内加崩解剂13～23％，外加崩解剂4～20％。

进一步地，所述内加崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中一种或几种；外加崩解剂选自羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮中一种或几种。

进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮及低取代羟丙纤维素时，其重量比为1：1～2：1；所述粘合剂为聚维酮时，其浓度为5～20％。

进一步地，本发明所述伏立康唑粒径为50μm≤D90≤180μm，优选80μm≤D90≤150μm。

本发明提供一种上述分散片制备方法，包含以下步骤：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm，优选80μm≤D90≤150μm；

2)将处方量步骤1)粉粹后的伏立康唑、填充剂、10～30％崩解剂、甜味剂混合，加入粘合剂，湿法混合制粒，干燥，整粒；

3)向步骤2)颗粒中加入处方量剩余崩解剂、芳香剂、润滑剂，混合，压片。

本发明还提供一种上述分散片制备方法，包含以下步骤：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm，优选80μm≤D90≤150μm；

2)将处方量步骤1)粉粹后的伏立康唑、填充剂、内加崩解剂、甜味剂混合，加入粘合剂，湿法混合制粒，干燥，整粒；

3)向步骤2)颗粒中加入处方量外加崩解剂、芳香剂、润滑剂，混合，压片。

有益效果

1、本发明原料的粒径(D90)在约50μm～180μm范围时，溶出较好(10min：60％～90％； 15min：70％～95％)，尤其是80μm≤D90≤150μm，能够15min：达到75％以上。

2、本发明选在崩解剂的内外加法，可以大大提高制剂的分散均匀性。

3、本发明通过大量试验发现，通过选择特定的辅料，并将原辅料的配比限定到一定范围内，可以大大提高制剂的分散均匀性，提高溶出效率、改善颗粒流动性；分散片组合物制备工艺简单易行，产品质量及稳定性明显较高。

具体实施例

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。

溶出曲线测定：pH4.5醋酸盐缓冲液、浆法、50rpm、900mL，参照《中国药典2020版四部》溶出度与释放度测定法(通则0931)。

分散均匀性测定：《中国药典2020版四部》崩解时限检查法(通则0921)

颗粒流动性：休止角测定法，采用休止角测定仪测定。

实施例1

制备工艺：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)按处方量将填充剂微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、阿司帕坦、粉碎后的伏立康唑、乳糖、薄荷香精混合，加入粘合剂聚维酮，湿法制粒，干燥、整粒；

3)向整粒后的干颗粒中加入处方量外加崩解剂微晶纤维素、硬脂酸镁，混合；压片。

对上述实施例进行溶出度(pH4.5醋酸盐缓冲液)测定，结果见表：

实验结果显示，伏立康唑原料药粒度对其溶出有较大影响，其中粒径(D90)在约50μm～ 180μm范围时，溶出较好(10min：60％～90％；15min：70％～95％)；当D90为231.33μm时，分散片溶出度较差。

实施例2

制备：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)配制粘合剂：称取纯化水，加入处方量聚维酮，搅拌配制成10％(W/W)聚维酮水溶液；

3)按处方量将填充剂微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、粉碎后的伏立康唑、乳糖混合，加入步骤2)粘合剂，湿法制粒，干燥、整粒；

4)向整粒后的干颗粒中加入处方量外加崩解剂微晶纤维素、硬脂酸镁，混合；压片。

对上述各实施例进行溶出度(pH4.5醋酸盐缓冲液)测定：

结果显示：填充剂比例14％～38％，内加崩解剂比例在13％～23％时，崩解时限均在3min 以内，溶出较好(10min：60％～90％；15min：70％～95％)，颗粒流动性较好，适宜制剂；交联聚维酮与低取代羟丙纤维素用量比例为1：1～2：1范围内时，溶出较好(10min：60％～90％； 15min：70％～95％)，分散均匀性及颗粒流动性均较好。

实施例3

制备工艺：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)配制粘合剂：称取纯化水，加入处方量羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮，搅拌，分别配制成1％羟丙甲纤维素水溶液(W/W)、2％羟丙纤维素水溶液(W/W)、5％聚维酮水溶液(W/W)、10％聚维酮水溶液(W/W)、20％聚维酮水溶液(W/W)；

3)按处方量将填充剂微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、阿司帕坦、粉碎后的伏立康唑、乳糖、芳香剂混合，加入步骤2)粘合剂，湿法制粒，干燥、整粒；

4)向整粒后的干颗粒中加入处方量外加崩解剂微晶纤维素、硬脂酸镁，混合；压片。

结果显示：1)采用1％羟丙甲纤维素水溶液、2％羟丙纤维素水溶液、5％聚维酮水溶液、 10％聚维酮作为粘合剂时，分散片分散均匀性均较好，但使用10％聚维酮与其他相比，颗粒流动性最好；使用20％聚维酮后，颗粒中聚维酮量增加，干颗粒变硬，分散片崩解时间延长，且颗粒流动性变差；2)10％聚维酮作为粘合剂时，其用量增加，崩解时间有增加趋势，用量为5％时崩解时间增加至2min50s；3)选用羧甲纤维素钠、微晶纤维素作为外加崩解剂时分散片分散均匀性均较好，其中选用微晶纤维素时颗粒流动性最好。

实施例4

制备工艺：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)配制粘合剂：称取纯化水，加入处方量聚维酮，搅拌，配制成10％聚维酮水溶液(W/W)；

3)按处方量将填充剂微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、粉碎后的伏立康唑、乳糖、混合，加入步骤2)粘合剂，湿法制粒，干燥、整粒；

4)向整粒后的干颗粒中加入处方量外加崩解剂微晶纤维素、硬脂酸镁，混合；压片。

对上述实施例进行溶出度(pH4.5醋酸盐缓冲液)测定：

结果显示：外加崩解剂用量对溶出无明显影响，但对崩解有一定影响，无外加崩解剂时片剂崩解慢，长达15min，不符合分散片标准；外加崩解剂用量约20％时，崩解时间延长；仅外加崩解剂时，崩解实现延长。

实施例5

制备工艺：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)配制粘合剂：称取纯化水，加入处方量聚维酮，搅拌，配制成10％聚维酮水溶液(W/W)；

3)按处方量将填充剂微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、阿司帕坦、粉碎后的伏立康唑、乳糖、芳香剂混合，加入步骤2)粘合剂，湿法制粒，干燥、整粒；

4)向整粒后的干颗粒中加入处方量外加崩解剂微晶纤维素、硬脂酸镁，混合；压片。

对上述实施例进行溶出度(pH4.5醋酸盐缓冲液)测定及质量研究(高效液相色谱法，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.03mol/L甲酸铵缓冲液～甲醇～乙腈为流动相)：

杂质UK51,060为1～(2,4～二氟苯基)～2～(1H～1,2,4～三氮唑～1～基)～1～乙酮；杂质UK115,191为4～乙基～5～氟嘧啶。

Claims (8)

1.一种伏立康唑分散片，其特征在于包含伏立康唑30～70％；填充剂10～50％；崩解剂20～50％；粘合剂0.1～10％；润滑剂0.05～1.5％；甜味剂0～5％；芳香剂0～5％；所述的崩解剂采用内外加入法，其中内加崩解剂10～30％，外加崩解剂4～20％；所述内加崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中一种或几种；外加崩解剂选自羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮中一种或几种；

所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种；粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、甘露醇中的一种或几种；芳香剂选自薄荷油、薄荷素油、薄荷醇、草莓香精、橘子香精、柠檬香精、樱桃香精、香蕉香精中的一种或几种；

所述伏立康唑粒径为50μm≤D90≤180μm。

2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于包含伏立康唑30～70％；填充剂14～38％；崩解剂20～40％；粘合剂2～5％；润滑剂0.2～1.0％；甜味剂0～2％；芳香剂0～1.5％。

3.根据权利要求1-2任一项所述的分散片，其特征在于所述内加崩解剂13～23％，外加崩解剂4～20％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的分散片，其特征在于内加崩解剂为交联聚维酮及低取代羟丙纤维素时，其重量比为1：1～2：1。

5.根据权利要求1～4任一项所述的分散片，其特征在于所述粘合剂为聚维酮时，其浓度为5～20％。

6.根据权利要求1～5任一项所述的分散片，其特征在于伏立康唑粒径为80μm≤D90≤150μm。

7.一种权利要求1～6任一项所述分散片制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1)将伏立康唑原料药粉碎至粒径50μm≤D90≤180μm；

2)将处方量步骤1)粉粹后的伏立康唑、填充剂、10～30％崩解剂、甜味剂混合，加入粘合剂，湿法混合制粒，干燥，整粒；

3)向步骤2)颗粒中加入处方量剩余崩解剂、芳香剂、润滑剂，混合，压片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述伏立康唑原料药粉碎至粒径为80μm≤D90≤150μm。