CN105287411A

CN105287411A - 一种吡仑帕奈分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN105287411A
Application number: CN201510604754.2A
Authority: CN
Inventors: 张庭; 马莉
Original assignee: American Pharmaceutical (xiamen) Co Ltd
Current assignee: American Pharmaceutical (xiamen) Co Ltd
Priority date: 2015-09-22
Filing date: 2015-09-22
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明涉及一种吡仑帕奈分散片及其制备方法，属于医药技术领域。吡仑帕奈分散片包含以下重量百分比的组分：吡仑帕奈1-15%，填充剂20-90%，崩解剂10-80%，润滑剂及助流剂1-10%，粘合剂1-10%，矫味剂0-10%，采用湿法制粒工艺。其中，吡仑帕奈原料药需经过微粉化，D90应小于50μm，优选D90小于10μm，控制吡仑帕奈的粒径能显著提高吡仑帕奈分散片的溶出度。该分散片在临床上主要用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者。该分散片具有质量稳定，有利于药物溶出吸收，起效快。服用方便，可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。

Description

一种吡仑帕奈分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈分散片及其制备方法，所述的吡仑帕奈分散片可用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者。

背景技术

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。

吡仑帕奈(Perampanel)，化学名为3-（2-氰基苯基）-5-（2-吡啶基）-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物，是一种非竞争性的α-氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸型谷氨酸（AMPA）受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物，临床用于12岁及12岁以上癫病部分性发作患者的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。由日本卫才（Eisai）研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Fycompa。该批准令主要基于3项关键的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的3期临床试验数据，共纳入1480例部分发作患者。这些伴有或无继发性全身发作的部分发作患者的发作频率显著减少。

目前，吡仑帕奈只有普通膜包衣片在国外上市，制剂在国内仍无品种上市，且在申报品种只有普通片，因为吡仑帕奈原料药自水中基本不溶，属于难溶性药物，因此，制成普通片影响药物的崩解及溶出，降低药物的生物利用度。因此，为填补国内外市场空白，提高吡仑帕奈的生物利用度及患者顺应性，本研究选用高性能崩解剂，采用简单可行的湿法制粒，开发了分散性能较好的吡仑帕奈分散片。分散片不仅服用方便，投入水中后可迅速崩解形成均匀的混悬液，分散粒度小于700μm，药物总体表面积增大，吸收加快，生物利用度提高，特别适合于水溶性小的药物，并提高患者的顺应性。本发明工艺简单可行，制备样品性质稳定，适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种吡仑帕奈分散片及其制备方法。主要用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者，本发明制备工艺简单，制剂质量稳定可靠。

本发的吡仑帕奈分散片由如下重量百分比的原辅料组成：

吡仑帕奈1-15%

填充剂20-90%

崩解剂10-80%

润滑剂及助流剂1-10%

粘合剂1-10%

矫味剂0-10%

其中所用填充剂为乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种，优选乳糖、甘露醇的一种或两种。

所用崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。

所用润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

所用粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维、羟丙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇4000-6000中的一种或几种，优选聚维酮。

所用矫味剂为安赛蜜、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种，优选安赛蜜、阿斯帕坦中的一种或两种。

本发明所用吡仑帕奈原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于50μm，优选粒度分布D90小于10μm。

本发明的另一目的是提供一种吡仑帕奈分散片的制备方法，其制备方法如下：

1）将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于50μm，优选小于10μm；辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方量称取填充剂、内加崩解剂，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

3）加入粘合剂混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥；

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

5）计算收率，加入外加崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，混匀；

6）取样检测颗粒中吡仑帕奈的含量，折算片重，压片，即得吡仑帕奈分散片。

本发明吡仑帕奈分散片具有如下特点：

1）本发明由药物与崩解剂及优良的赋形剂组成，因此，其在2min内可迅速崩解分散均匀，口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒，有利于药物溶出吸收。

2）服用方便，吡仑帕奈分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服，服用更为方便。

3）吡仑帕奈分散片提高了药物的稳定性，保证了药物的质量，延长了药物的储存期。样品经长期及加速试验6个月，其性状、分散均匀性、含量及微生物项目均为发生明显变化，复合质量标准规定。

具体实施方式

以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明主题范围仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1：吡仑帕奈分散片，组分如下：

吡仑帕奈10g

甘露醇43g

微晶纤维素PH10120g

低取代羟丙基纤维素20g

硬脂酸镁1g

聚维酮3g

安赛蜜3g

制成1000片。

制备方法如下：

1）将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于10μm；辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方量称取甘露醇、微晶纤维素PH101、内加低取代羟丙基纤维素，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

3）加入聚维酮混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥；

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

5）计算收率，加入外加低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、硬脂酸镁，混匀；

样品崩解时限在37℃水中2min内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片崩解时限的规定。

实施例2：吡仑帕奈分散片，组分如下：

吡仑帕奈10g

乳糖40g

微晶纤维素PH10123g

交联羧甲基纤维素钠20g

硬脂酸镁1g

聚维酮3g

安赛蜜3g

制成1000片。

制备方法如下：

2）按处方量称取乳糖、微晶纤维素PH101、内加交联羧甲基纤维素钠，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

5）计算收率，加入外加交联羧甲基纤维素钠、安赛蜜、硬脂酸镁，混匀；

实施例3：吡仑帕奈分散片，组分如下：

吡仑帕奈12g

乳糖40g

微晶纤维素PH10123g

交联羧甲基纤维素钠20g

硬脂富马酸钠1g

聚维酮2g

阿斯帕坦2g

制成1000片。

制备方法如下：

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

5）计算收率，加入外加交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、硬脂富马酸钠，混匀；

实施例4：吡仑帕奈分散片，组分如下：

吡仑帕奈15g

甘露醇40g

微晶纤维素PH10120g

交联羧甲基纤维素钠20g

硬脂富马酸钠1g

羟丙甲纤维2g

阿斯帕坦2g

制成1000片。

制备方法如下：

2）按处方量称取甘露醇、微晶纤维素PH101、内加交联羧甲基纤维素钠，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

3）加入羟丙甲纤维混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥；

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

实施例5：吡仑帕奈分散片，组分如下：

吡仑帕奈10g

甘露醇40g

微晶纤维素PH10125g

交联羧甲基纤维素钠10g

低取代羟丙基纤维素10g

硬脂酸镁1g

聚维酮2g

安赛蜜2g

制成1000片。

制备方法如下：

2）按处方量称取甘露醇、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

4）颗粒干燥至水分<5%时，20目筛整粒；

5）计算收率，加入低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、硬脂酸镁，混匀；

生物活性测试

下述三种试验的5个样品分别来自实施例1-5处方工艺制备得到。

（一）吡仑帕奈分散片的累积百分溶出度（%）

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC二法）。

表1吡仑帕奈分散片累积百分溶出度（%）

时间	实施例1样品	实施例2样品	实施例3样品	实施例4样品	实施例5样品
						5min	55.7	50.4	56.1	53.9	51.9
10min	84.6	81.2	85.9	86.3	83.4
						15min	92.3	91.6	93.3	94.2	91.1
30min	100.1	99.7	101.4	98.5	100.5

从表1可以看出，不同批次吡仑帕奈分散片体外溶出均较快，15min均达85%以上，表明本发明处方工艺稳定。

（二）吡仑帕奈分散片含量测定

参照高效液相法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

表2吡仑帕奈分散片含量测定

批次	吡仑帕奈分散片含量（%）
		实施例1样品	100.1
实施例2样品	99.8
		实施例3样品	100.6
实施例4样品	99.7
		实施例5样品	100.2

从表2可以看出，吡仑帕奈分散片的含量符合规定要求。

（三）吡仑帕奈分散片的质量稳定性比较

吡仑帕奈分散片加速试验：将泡罩包装的吡仑帕奈分散片置温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表3所示。

表3吡仑帕奈分散片六个月加速试验检测结果

批次	外观	崩解时限/s	分散均匀性	15min溶出度/%	含量/%
						实施例1样品	白色光滑	33	符合规定	92.1	100.2
实施例2样品	白色光滑	36	符合规定	92.3	99.7
						实施例3样品	白色光滑	35	符合规定	92.4	100.3
实施例4样品	白色光滑	32	符合规定	93.6	100.0
						实施例5样品	白色光滑	27	符合规定	92.7	100.1

Claims

1.一种吡仑帕奈分散片，其包合如下重量百分比的组分：

吡仑帕奈1-15％

填充剂20-90％

崩解剂10-80％

润滑剂及助流剂1-10％

粘合剂1-10％

矫味剂0-10％。

2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于其中所用填充剂为乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种，优选乳糖、甘露醇的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于其中所用崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于其中所用润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于所用粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维、羟丙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇4000-6000中的一种或几种，优选聚维酮。

6.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于所用矫味剂为安赛蜜、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种，优选安赛蜜、阿斯帕坦中的一种或两种。

7.根据权利要求1-6所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于，所述吡仑帕奈原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于50μm。

8.根据权利要求1-6所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于，所述吡仑帕奈原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于10μm。

9.根据权利要求1所述的吡仑帕奈分散片的制备方法，其包含如下步骤：

1)将吡仑帕奈微粉化处理，其粒度分布D90小于50μm，优选小于10μm；辅料分别过100目筛，备用；

2)按处方量称取填充剂、内加崩解剂，加入处方量的吡仑帕奈，混合均匀；

3)加入粘合剂混合制成软材，用18-30目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥；

4)颗粒干燥至水分<5％时，20目筛整粒；

5)计算收率，加入外加崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，混匀；

6)取样检测颗粒中吡仑帕奈的含量，折算片重，压片，即得吡仑帕奈分散片。

10.根据权利要求1-9所述的吡仑帕奈分散片，其特征在于，主要用于治疗12岁及12岁以上的部分发作性癫痫患者，可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。