CN104083333B

CN104083333B - 硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法

Info

Publication number: CN104083333B
Application number: CN201410324788.1A
Authority: CN
Inventors: 王庆鹏; 孙冬梅; 张银杰
Original assignee: LEPU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: LEPU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2034-07-09
Also published as: CN104083333A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法。该硫酸氢氯吡格雷片的成分为：硫酸氢氯吡格雷25‑75份、淀粉25‑35份、甘露醇45‑55份、羟丙基纤维素20‑25份、微晶纤维素25‑30份、羧甲基淀粉钠5‑15份、羟丙甲纤维素5‑10份、PEG6000 2‑5份、胃溶性薄膜包衣材料1000份。本发明对各种辅料选择和配比的优化最终保证制得的硫酸氢氯吡格雷片有较高的稳定性，从而更好地保证了临床用药的有效性和安全性；结合制备工艺还保证了在压片过程不存在粘冲问题。

Description

硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应往往容易导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用。氯吡格雷是一种血小板抑制剂，通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP) 与其血小板受体结合及继发的ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。临床适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷通常以其硫酸盐的形式给药，呈酸性，结构如下：

。

但现有的硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中遇湿不稳定容易降解，另外在硫酸氢氯吡格雷片中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为左旋异构体，已知左旋异构体几乎没有抗血小板聚集的作用，而且人体耐受性也比较差。例如现有技术CN101690719A中处方产品长期稳定性试验中存放两年内左旋物含量0.22-0.45%，游离酸含量在0.02-0.20%之间，加速稳定性试验中左旋物达到0.63%，稳定性数据不太理想。在临床应用上需要稳定性更好的硫酸氢氯吡格雷口服片剂来保证患者用药的有效性和安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性良好的硫酸氢氯吡格雷片，同时一种该硫酸氢氯吡格雷片的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

硫酸氢氯吡格雷片，以重量份计，其成分为：硫酸氢氯吡格雷（以C₁₆H₁₆ClNO₂S计）25-75份、淀粉25-35份、甘露醇45-55份、羟丙基纤维素20-25份、微晶纤维素25-30份、羧甲基淀粉钠5-15份、羟丙甲纤维素5-10份、PEG6000 2-5份、胃溶性薄膜包衣材料1000份。

胃溶性薄膜包衣材料的组成为：乳糖一水合物35-45份、羟丙甲纤维素 25-30份、二氧化钛20-25份、甘油醋酸酯5-10份。

硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，包括以下步骤：

1）粘合剂的配制按处方量称取羟丙甲纤维素，加入35%（V/V，下同）的乙醇溶液中，制成1.5wt%的溶液备用；

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料，加入到80%（V/V，下同）乙醇溶液中，搅拌溶解备用；

3）颗粒制造将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠预热混合，然后喷入粘合剂制粒，烘干得到干颗粒；

4）整粒将干颗粒进行整粒；

5）总混、压片向整好的干颗粒中加入1/4的羟丙基纤维素、1/3的羧甲基淀粉钠及PEG6000，混合后进行压片处理；

6）包衣喷入包衣液进行包衣，包衣结束后进行干燥。

制备时的具体步骤如下：

1）粘合剂的配制按处方量称取羟丙甲纤维素，加入35%的乙醇溶液中，制成1.5wt%的溶液备用；

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料加入到其重量1.15倍的80%乙醇溶液中，充分搅拌使其溶解，备用；

3）颗粒制造调节风机频率28-50 HZ，调节喷枪气压在0-0.2MPa之间，打开设备进料阀将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠，进行制粒操作的预热混合；待物料温度上升到设定温度60℃时，调节供液频率8-20 HZ，喷枪气压0-0.2Mpa，启动蠕动泵喷雾，喷入粘合剂制粒，控制物料温度在40-60℃之间，将上述混合物制成颗粒；待颗粒成型时，停止供应粘合剂；对湿颗粒进行流化烘干，烘干温度应控制在60-70℃，时间为10-20分钟，干燥后的颗粒应为白色颗粒，无杂点；

4）整粒将干颗粒用振动筛进行整粒，要求筛网目数为16目，粗细颗粒均匀；

5）总混、压片将整好的干颗粒中加入1/4的羟丙基纤维素、1/3的羧甲基淀粉钠及PEG6000，在混合机内充分混合30分钟后进行压片处理；

6）包衣设置进风温度60～70℃，出风温度45～65℃，雾化压力0.3-0.4Mpa；物料温度上升至40℃时，喷入包衣液，控制物料温度为35～42℃，视包衣情况调整锅转速每分钟2～6转，包薄膜衣后的片重应增重为原素片重的2～4%，包衣结束后进行热风干燥，温度36～40℃。

本发明对硫酸氢氯吡格雷片剂的辅料种类及用量进行了优化，其中，辅料甘露醇具有络合作用，能起到抗氧增效的作用，能有效防止右旋异构体会的转化；聚乙二醇在本方案中作为润滑剂，压片后片面光洁美观；各种辅料选择和配比的优化最终保证制得的硫酸氢氯吡格雷片有较高的稳定性，从而更好地保证了临床用药的有效性和安全性；结合制备工艺还保证了在压片过程不存在粘冲问题。

具体实施方式

实施例1（制备1000片）

硫酸氢氯吡格雷（以C₁₆H₁₆ClNO₂S计） 75g

淀粉 30g

甘露醇 50g

羟丙基纤维素 20g

微晶纤维素 30g

羧甲基淀粉钠 10g

羟丙甲纤维素 10g

PEG6000 2g

胃溶性薄膜包衣材料 1000g。

其中胃溶性薄膜包衣材料重量比组成为：乳糖一水合物40.6%，羟丙甲纤维素28.4%，二氧化钛22.9%，甘油醋酸酯8.1%。

实施例2（制备1000片）

硫酸氢氯吡格雷（以C₁₆H₁₆ClNO₂S计） 25g

淀粉 25g

甘露醇 45g

羟丙基纤维素 25g

微晶纤维素 25g

羧甲基淀粉钠 5g

羟丙甲纤维素 15g

PEG6000 3g

胃溶性薄膜包衣材料 1000g。

其中胃溶性薄膜包衣材料重量比组成为：乳糖一水合物35%，羟丙甲纤维素 30%，二氧化钛25%，甘油醋酸酯10%。

实施例3：（制备1000片）

硫酸氢氯吡格雷（以C₁₆H₁₆ClNO₂S计） 75g

淀粉 35g

甘露醇 55g

羟丙基纤维素 22g

微晶纤维素 30g

羧甲基淀粉钠 5g

羟丙甲纤维素 15g

PEG6000 5g

胃溶性薄膜包衣材料 1000g。

其中胃溶性薄膜包衣材料重量比组成为：乳糖一水合物45%，羟丙甲纤维素 25%，二氧化钛20%，甘油醋酸酯10%。

实施例1-3制备时的具体步骤如下：

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料（1000g）加入到其重量1.15倍的80%乙醇溶液（1150g）中，充分搅拌使其溶解，备用；

3）颗粒制造调节风机频率28-50 HZ，调节喷枪气压在0-0.2MPa之间，打开设备进料阀将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠，进行制粒操作的预热混合，混合时间为15分钟；待物料温度上升到设定温度60℃时，调节供液频率8-20 HZ，喷枪气压0-0.2Mpa，启动蠕动泵喷雾，喷入粘合剂制粒，控制物料温度在40-60℃之间，将上述混合物制成适宜的颗粒，在物料的雾化过程中，根据颗粒的大小及物料流化程度及物料温度，及时调节设备的主风机和供液泵频率及喷枪压力；待颗粒成型至预定效果时，停止供应粘合剂，颗粒成型时间控制在40-120分钟；对湿颗粒进行流化烘干，烘干温度应控制在60-70℃，时间为10-20分钟，干燥后的颗粒应为白色颗粒，无杂点；

按照药典标准，对实施例1-3制得的硫酸氢氯吡格雷片进行稳定性试验，结果如下：

根据表1、2的稳定性数据可知，本发明制得的硫酸氢氯吡格雷片在长期稳定性试验中存放两年内左旋体最高仅为0.2%，游离酸含量都集中在0.06%以下，加速稳定性试验中左旋体含量最高仅为0.22%，这些数值均优于CN101690719A，以上数据证明本发明制得的硫酸氢氯吡格雷片具有更好的产品稳定性，在临床上将有广泛的应用价值。

Claims

1.硫酸氢氯吡格雷片，其特征在于，以重量份计，其成分为：硫酸氢氯吡格雷25-75份、淀粉25-35份、甘露醇45-55份、羟丙基纤维素20-25份、微晶纤维素25-30份、羧甲基淀粉钠5-15份、羟丙甲纤维素5-10份、PEG6000 2-5份、胃溶性薄膜包衣材料1000份；

以重量份计，胃溶性薄膜包衣材料的组成为：乳糖一水合物35-45份、羟丙甲纤维素25-30份、二氧化钛20-25份、甘油醋酸酯5-10份；

该硫酸氢氯吡格雷片制备时包括以下步骤：

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料，加入到80%乙醇溶液中，搅拌溶解备用；

4）整粒将干颗粒进行整粒；

6）包衣喷入包衣液进行包衣，包衣结束后进行干燥。

2.权利要求1所述硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4）整粒将干颗粒进行整粒；

6）包衣喷入包衣液进行包衣，包衣结束后进行干燥。

3.如权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

3）颗粒制造调节风机频率28-50HZ，调节喷枪气压在0-0.2MPa之间，打开设备进料阀将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠，进行制粒操作的预热混合；待物料温度上升到设定温度60℃时，调节供液频率8-20HZ，喷枪气压0-0.2Mpa，启动蠕动泵喷雾，喷入粘合剂制粒，控制物料温度在40-60℃之间，将上述混合物制成颗粒；待颗粒成型时，停止供应粘合剂；对湿颗粒进行流化烘干，烘干温度应控制在60-70℃，时间为10-20分钟，干燥后的颗粒应为白色颗粒，无杂点；

6）包衣设置进风温度60～70℃，出风温度45～65℃，雾化压力0.3-0.4Mpa，物料温度上升至40℃时，喷入包衣液，控制物料温度为35～42℃，视包衣情况调整锅转速每分钟2～6转，包薄膜衣后的片重增重为原素片重的2～4%，包衣结束后进行热风干燥，温度36～40℃。