CN116942629A - 药物剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明关于固体药物剂型，包含原料药3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯胺基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲或其任何药学上可接受的盐。本发明进一步关于制造这些固体药物剂型的方法。
Description
本申请是申请日为2014年12月11日、申请号为201480067964.6、发明名称为“药物剂型”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明关于固体药物剂型，包含原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐。本发明进一步关于制造这些固体药物剂型的方法。
背景技术
3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(描述在2005年6月23日申请的USSN 11/570983，且以全文引用的方式并入本文中)具有式I结构：
式I化合物(以下称为所述化合物)是蛋白激酶抑制剂且用于治疗由蛋白激酶介导的增殖性疾病。具体地，所述化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。
所述化合物的数种结晶和非晶形式和制备这些形式的方法描述于WO 2011/071821，其以全文引用的方式并入本文中。
发明内容
由于每种API具有其自身物理、化学和药理学特征，所以必须对每种新的API个别地设计适合的药物组合物和剂型。
因为下列原因，使得对所述化合物设计药物组合物、药物剂型以及商业上可行的制药方法尤其困难：
以游离形式和一些盐形式呈现的所述化合物的晶体具有针样形状且形成非常蓬松而疏松的粉末，所述粉末在制药机器上可流动性较差且难以处理。
而且所述化合物的脲键易于水解，导致所述化合物裂解成“苯胺降解物”和“胺基嘧啶降解物”。因此，存在于药物本身或构成药物组合物的赋形剂中的任何残余水或者用于药品制造的任何水性介质都可能会导致所述化合物化学降解。
因此对于所述化合物，难以设计稳定且具有易吞咽的可接受尺寸的药物组合物或剂型。而且，难以设计可在商业规模上可靠生产的制造方法。
鉴于以上所提及的困难，发明人曾尝试将蓬松化合物与赋形剂压实在一起而不使用水性介质。然而，所得药物材料显示高含量的降解产物。可能存在各种原因导致降解问题。发明人已进行多次实验性试验来找出原因。令人意外地发现，在干式压实方法步骤(例如辊压)中，机械应力的施加导致产生水解降解产物，因此导致稳定性问题。相比之下，尽管事实上将水性介质用作造粒流体，但发明人通过湿式造粒使所述化合物与黏合剂和崩解剂致密化在一起以避免机械应力的反直觉试验倒显示可显著改良稳定性曲线。
考虑到这些意外发现，即应避免涉及机械应力的压实/挤压，使用水性介质、黏合剂和崩解剂的湿式造粒可实现致密化而不引起稳定性问题，发明人在此以下列方面提供本发明。
根据本发明的第一方面，提供一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂。
根据本发明的第二方面，提供一种药物掺合物，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂，
其中所述掺合物具有至少0.4g/mL的容积密度。所述掺合物优选通过无挤压且无压实的方法制造。
根据第三方面，提供一种用于制造如第一方面所定义的胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤。
根据第四方面，提供一种可通过第三方面所述的无挤压且无压实的方法获得的胶囊。
根据第五方面，提供一种用于制造如第二方面所定义的药物掺合物和用于通过机器囊封所述药物掺合物来制造胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤。
根据第六方面，提供一种可通过第五方面所述的无挤压且无压实的方法获得的药物掺合物和一种可通过所述无挤压且无压实方法再包含额外囊封步骤来获得的胶囊。
以上所提及的方面提供下列优点：
通过湿式造粒使蓬松原料药与赋形剂致密化，(1)可将对应于最高达125mg所述化合物剂量的掺合物量填充入0号或更小的胶囊中；且(2)使通过机器将掺合物填充入胶囊变得可行；且(3)药物变得更易被患者吞咽。通过避免机械应力，原料药降解产物的形成降到最低。
具体实施方式
在下文中，进一步详细描述且举例证明本发明。
在本发明的方面中，原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(本文中也称为所述化合物)呈现为其游离形式或其任何药学上可接受的盐、络合物、共晶、水合物或溶剂合物的形式。
在一个实施方式中，化合物以其游离碱形式存在。在另一个实施方式中，化合物以磷酸盐形式存在；在另一个实施方式中，化合物以单磷酸盐形式存在；在另一实施方式中，化合物以无水单磷酸盐形式存在。
在一个实施方式中，化合物作为多晶形式(polymorphic form)无水单磷酸盐存在，其特征性XRPD(X射线粉末衍射)图谱包含在约15°或15.0°±0.2°的特征峰(2θ)；进一步包含一或多个选自在约13.7°、约16.8°、约21.3°和约22.4°的峰的特征峰(2θ)；甚至还包括WO 2011/071821 A1中描述为“形式A”的一或多个选自在约9.2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°的峰的特征峰(2θ)。后一公开提供用于制备此形式的方法(实施例3)和关于此形式表征的其他细节(实施例5B)，并以引用的方式并入本文中。
在本发明的方面中，原料药(即所述化合物)以下列量存在于药物掺合物或胶囊内含物中：分别基于掺合物或胶囊内含物的总重量，原料药以游离碱形式的重量计，占至少3％，优选3-80％、3-70％、3-60％、3-50％或3-40％，优选3.0-40％、3.5-40％或3.8-40％，优选6-70％、8-70％、10-70％、15-70％、20-70％，优选6-60％、8-60％、10-60％、15-60％、20-60％，优选3.9±1％、9.7±2％或31.6±5％。以上量值是指呈游离碱形式的原料药，即不计入任何可能的成盐平衡离子。
在本发明的方面中，黏合剂包括糖(例如葡萄糖、蔗糖)、明胶、天然胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶)、山梨糖醇、麦芽糊精、藻酸钠或藻酸盐衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如以商品名已知的ISP Corp.的PVP K 30PH)和各种形式的纤维素(例如微晶纤维素)和衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)。黏合剂优选为纤维素衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)，更优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甚至更优选为纤维素HP-M 603(例如由DOW Chemical Corp制造)。
术语“黏合剂”以其在药物学领域内确定的含义用于本文中，例如作为黏性紧实体(compact)的促进剂，使得形成颗粒并确保颗粒可以以所需机械强度形成。
发明人观测到：相较不含有黏合剂的组合物，当组合物含有HPMC作为黏合剂时，初始活体外药物释放增加。这说明HPMC(尤其纤维素HP-M603)是本发明的优选黏合剂。
在本发明的方面中，黏合剂以下列量存在于药物掺合物或胶囊内含物中：分别基于掺合物或胶囊内含物的总重量，黏合剂的重量占0.1-70％、0.5-70％、0.5-60％、0.5-50％、0.5-40％、0.5-30％或0.5-20％，优选0.5-20％或0.5-10％，更优选0.5-5％。以上所提及的范围适用于如上所列的所有黏合剂。黏合剂优选为HPMC且以0.5-10％或0.5-5％，优选以1±0.5％、2±1％或3±1％的量存在。
在本发明的方面中，崩解剂包括淀粉和其衍生物(例如低取代羧甲基淀粉，例如Generichem Corp.的Edward Mendell Co.的/>或Blanver的)、预胶凝化淀粉(马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和玉米淀粉)、黏土(例如硅酸镁铝HV和斑脱土)、交联纤维素和其衍生物(例如羧甲基纤维素(CMC)钠的交联形式，例如以商品名已知的FMC Corp.的/>Nyma的Nymcel ZSX、Avebe的/>Blanver的)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)(例如以商品名已知的BASF Corp.的BASF Corp.的Kollidon/>ISP Chemicals LLC的Polyplasdone)。崩解剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮。所述交联PVP的粒度优选表征为63μm筛余物40-90％(例如68％)(m/m)；125μm筛余物5-80％(例如42％)(m/m)；250μm筛余物0-30％(例如15％)(m/m)。
术语“崩解剂”以其在药物学领域内的确定含义用于本文中，例如当与液体接触时作为将颗粒或片剂分散成较小碎片以促进药物快速溶解的促进剂。
在本发明的优选实施方式中，崩解剂为交联PVP(PVP XL)。在为分析目的而萃取药物的实验中，令人惊讶地观测到，在崩解剂为PVP(PVP XL)的制剂中可最完全地萃取化合物A。
在本发明的方面中，崩解剂以下列量存在于药物掺合物或胶囊内含物中：分别基于掺合物或胶囊内含物的总重量，崩解剂重量占0.5-50％、1-30％、1-25％、1-20％、1-15％或1-12％，优选1-12％，更优选1-4％。以上所提及的范围适用于如上所列的所有崩解剂。崩解剂优选为交联PVP(PVP XL)且以下列量存在：1-30％、1-25％、1-20％、1-15％、1-12％、1-10％、1-5％、1-4％或1-3.5％，优选1-4％，更优选2±1％、2.5±1％或3±1％，甚至更优选约2.3％、约2.5％或约3.3％。
所有百分数值是以重量对重量的百分数值且基于掺合物或胶囊内含物的总重量计算。
根据第一方面，本发明提供一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂。
所述胶囊可任选进一步包含
(d)一或多种填充剂，优选选自微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇，其量优选以胶囊内含物的总重量计为10-95重量％，
(e)一或多种润滑剂，优选为硬脂酸镁，其量以胶囊内含物的总重量计为0.1-3重量％、优选0.2-2重量％，和/或
(f)一或多种助流剂，优选为胶态二氧化硅(硅胶)，其量优选以胶囊内含物的总重量计为0.1-2重量％、优选0.1-0.5重量％。
胶囊可为硬胶囊或软胶囊，优选由明胶制成且可任选包含着色剂、加工助剂(例如月桂基硫酸钠)和/或防腐剂。胶囊优选为硬明胶胶囊。
胶囊的尺寸可在0(囊体体积0.69mL)、1、2、3或4(囊体体积0.20mL)之间变化。优选地，对于本发明，0号的胶囊用于125mg的剂量规格，1号的胶囊用于100mg的剂量规格，3或4号的胶囊用于25mg的剂量规格。本文的胶囊尺寸指在药物工业实践中用于两片式硬胶囊的标准尺寸，例如“1”号的胶囊具有约0.5mL(例如0.48-0.50mL)的容积、约19-20mm(例如19.4mm)的锁定长度和约7mm(例如6.6或6.9mm)的外径。
本发明的一个优势为可使用相对小的胶囊尺寸，其基于如以下进一步详述的经密化的药物掺合物，允许经由易吞咽的剂型递送所需的高剂量(例如最高达125mg每单位)原料药。
根据第二方面，本发明提供一种药物掺合物，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂。
其中所述掺合物具有至少0.4g/mL、优选至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或0.7g/mL的容积密度。所述药物掺合物优选由无挤压且无压实的方法制造，优选包含湿式造粒的方法。
所述药物掺合物可任选进一步包含
(d)一或多种填充剂，优选选自微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇，其量优选以胶囊内含物的总重量计为10-95重量％，和/或
(e)一或多种润滑剂，优选为硬脂酸镁，其量优选以胶囊内含物的总重量计为0.1-3重量％、优选0.2-2重量％，和/或
(f)一或多种助流剂，优选为胶态二氧化硅(硅胶)，其量优选以胶囊内含物的总重量计为0.1-2重量％、优选0.1-0.5重量％。
由于使用适合的黏合剂和崩解剂，可将蓬松原料药密化到可将至少250mg本发明的药物掺合物填充入囊体体积为0.5mL的1号胶囊或更小号的胶囊中的程度。
因此，本发明的药物掺合物的容积密度为胶囊填充之前的“松装(poured)容积密度”，且为至少0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL。或者，本发明的药物掺合物的容积密度为胶囊填充之后的“松装容积密度”，且为至少0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，优选至少0.4g/mL。或者，本发明的药物掺合物的容积密度为“振实(tapped)容积密度”，且为至少0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，优选为至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或至少0.7g/mL。
本发明的药物掺合物的容积密度优选为“振实容积密度”，且为至少0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，优选为至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或至少0.7g/mL，更优选为至少0.6g/mL。
“松装容积密度”也常称为“自由沉降密度”、“初始容积密度”或“疏松容积密度”，即仅将粉末倒入接收容器所得的粉末所具有的密度。“振实容积密度”也常称为“强化容积密度”，其是根据药典(例如欧洲药典)中所定义的标准方法，使用标准化设备(例如质量为220±44g的250ml量筒(可读至2ml)和可在1分钟内自3±0.2mm的高度产生标称250±15下振实或自14±2mm的高度产生标称300±15下振实的沉降设备)来测量。带有保持器的量筒的支撑具有450±10g的质量。根据所述标准方法，对相同粉末样品(100g)进行500和1250下振实，并测定对应体积为V500和V1250。若V500与V1250之间的差异小于或等于2mL，则V1250为振实体积。若V500与V1250之间的差异超过2ml，则必须以增量例如1250下振实来重复直至随后的测量之间的差异小于或等于2ml。然后振实容积密度为由100g样品重量除以(最终)V1250体积。
由于发明人已惊讶地发现机械应力的施加(例如在辊压步骤期间)导致产生已知来自原料药水解反应的降解产物，因此对于本发明，设计一种避免因任何挤压和/或压实方法步骤所致的实质机械应力的制造方法是重要的。本发明的实质上无挤压和无压实方法为使掺合物制造期间掺合物的组分和最终掺合物自身经受的机械力不在千牛顿(kN)范围的方法，所述机械力优选不超过10kN，优选不超过4kN，更优选不超过1kN。在一个实施方式中，所述实质上无挤压和无压实方法包含湿式造粒的步骤。根据本发明，由高剪切混合器、磨选机或湿式造粒中典型涉及的捏合而可能造成的低水平机械应力被视为是可忽略的。还忽略在胶囊填充过程中施加的低的压实力(典型为10-100N)，其是为了轻柔地压实掺合物粉末以形成所谓粉末“塞”(plug)。存在实质机械应力的示例是在辊压步骤(辊长度的典型比压实力(specific compaction force)为约4-80kN/cm、更典型为10-64kN/cm)中和压片步骤(典型压实力约5kN-多达100kN或更高)中。
因此，本发明的第三方面提供一种用于制造本发明的第一方面所定义胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤，优选通过使用水性造粒流体(优选水)来进行的湿式造粒。
更具体地，第三方面所述的无挤压且无压实的方法的特征为下列方法步骤：
(1)使原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐及一或多种黏合剂和一或多种崩解剂来和水性造粒流体(优选水)和可任选的一或多种额外药物赋形剂一起湿式造粒以获得颗粒，
(2)将步骤1中的颗粒与额外药物赋形剂(例如助流剂(优选硅胶或二氧化硅)和润滑剂(优选硬脂酸镁))和可任选还有填充剂(优选甘露醇或乳糖)或崩解剂(优选PVP XL)混合来获得药物掺合物。
(3)将步骤2中的药物掺合物机器囊封入胶囊(优选硬明胶胶囊)中。
在第四方面中，提供由所述方法所得的胶囊。
本文使用术语“机器囊封”以将本发明的方法与任何其中通过手工或借助简单设备(例如具有预钻孔的塑胶板)和简单载入装置来填充胶囊的方法形成对比。用这些实验室规模的填充仅可生产少量胶囊，典型地为每小时至多50-5000个胶囊。相反地，本文中的“机器囊封”是指使用机器的工业规模的填充，例如使用环状系统或Zanasi作为给药管的螺旋式填充机或定量型机器或以&Karg作为给药盘和夯指机(tamping fingermachine)。用这些半自动至全自动机器通常可以5000-150000个胶囊/小时(caps/h)的输出量生产胶囊。
根据第五方面，提供一种用于制造如第二方面所定义的药物掺合物和用于通过机器囊封所述药物掺合物制造胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤，所述湿式造粒步骤优选通过使用水性造粒流体(优选水)来进行。
更具体地，第五方面所述的无挤压且无压实方法的特征为下列方法步骤：
(1)使原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐与一或多种黏合剂及一或多种崩解剂来和水性造粒流体(优选水)和可任选的一或多种额外药物赋形剂一起湿式造粒以获得颗粒，
(2)将步骤1的颗粒与额外药物赋形剂混合以获得药物掺合物。
另外提供一种用于制造胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含上述第五方面所述的步骤1和2且进一步包含以下步骤
(3)将步骤2的药物掺合物机器囊封入胶囊(优选硬明胶胶囊)中。
作为第六方面，提供一种可通过第五方面所述的无挤压且无压实的方法获得的药物掺合物。
作为第六方面的变形，提供一种可通过第五方面所述的无挤压且无压实的方法(包括机器囊封步骤3)获得的胶囊。
作为另一方面，提供一种剂量单位，其包含第一方面的胶囊或胶囊形式的第二方面所述的药物掺合物。更具体地，此另一方面所述的剂量单位包含原料药，即所述化合物以游离碱形式计量为1-150mg，优选10-125mg，更优选10mg、25mg、100mg或125mg。
作为另一方面，提供一种第一方面所述的胶囊，其中胶囊的尺寸为0号，且包含下列量的所述化合物或其任何药学上可接受的盐：最高达100mg或最高达125mg或最高达150mg、优选最高达125mg、更优选100mg-150mg的药物，甚至更优选100mg或125mg、甚至更优选125mg，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
作为另一方面，提供一种第一方面所述的胶囊，其中胶囊的尺寸为1号，且包含下列量的所述化合物或其任何药学上可接受的盐：最高达100mg，或最高达125mg，或最高达150mg，优选最高达100mg，更优选50mg-100mg，甚至更优选100mg，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
作为另一方面，提供一种第一方面所述的胶囊，其中胶囊的尺寸为2号，且包含下列量的所述化合物或其任何药学上可接受的盐：最高达50mg，或最高达75mg，或最高达100mg，优选最高达50mg，更优选25mg-50mg，甚至更优选50mg，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
作为另一方面，提供一种第一方面所述的胶囊，其中胶囊的尺寸为3或4号，且包含下列量的所述化合物或其任何药学上可接受的盐：最高达10mg，或最高达25mg，或最高达50mg，优选最高达25mg，优选25mg，其中药物剂量以所述化合物的游离碱形式计算。
以下为本发明的优选实施方式：
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以游离碱形式计3-40重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，和
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮。
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以游离碱形式计3-40重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
且可任选进一步包含，
(d)10-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇。
在一个优选实施方式中，原料药的范围为26.6-36.6％。
在一个优选实施方式中，羟丙基甲基纤维素的范围为2-4％。
在一个优选实施方式中，交联聚乙烯吡咯烷酮的范围为2-4％。
在一个很优选的实施方式中，本发明提供
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以游离碱形式计26.6-36.6重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)2-4重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)2-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
且可任选进一步包含，
(d)10-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇。
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以游离碱形式计3-40重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
且可任选进一步包含，
(d)10-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含以下、基本由以下组成或由以下组成：
(a)以游离碱形式计3-15重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)75-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含以下、基本由以下组成或由以下组成：
(a)以游离碱形式计30-45重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)35-65重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
一种用于口服施用的胶囊，其以胶囊内含物的总重量计包含以下、基本由以下组成或由以下组成：
(a)以游离碱形式计30-45重量％的原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)45-65重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
实施例
在下文中，参考实施例更详细且具体地描述本发明，然而这些实施例不欲限制本发明。
实施例1：10、25和100mg剂量规格的制造方法
在下文中，就所有所列举的剂量规格概述制造方法。按以下实施例1.1、1.2和1.3的配方提供所述成分的相应的量。
制造掺合物：
在湿式高剪切垂直造粒机中预混合呈单磷酸盐形式的化合物、纤维素MK-GR、经研磨乳糖、PVP XL和纤维素HPM603以获得干燥掺合物。以最高达600g/min的添加速率渐进式添加纯化水作为造粒液，总计达内相的约35-37％的量。
捏合所得造粒混合物约3-4分钟。
适用于那些方法步骤的设备为例如Aeromatic Fielder GP150/Fiedler 65L(60-270rpm、优选150rpm的叶轮设定和600-3000rpm、优选1500rpm的切刀设定)，或ColetteGral 75L(203-306rpm、优选300rpm的叶轮设定和1500-3000rpm的切刀设定)或等效物。
使经捏合的造粒块在振荡器或旋转磨选机(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以90-600rpm筛过3.0mm。此方法步骤是可任选的，也可以省略，但优选进行此方法步骤。
以55-65℃(优选60℃)的进气温度、30-40℃的产品温度和300-1200m3/h的进气量下在流化床干燥器(例如Aeromatic Fiedler MP1、TR02或Glatt FBD或等效物)中干燥颗粒。在约30-45分钟后达到由干燥损耗(LOD)读数≤2.2％指示的干燥端点。或者，在FiedlerTK65容器中，以45-65℃的夹套温度、48-68℃的覆盖温度，以约60rpm的叶轮速度，在30-50毫巴(mbar)的真空下干燥颗粒以在7小时或更短时间内达到≤2.2％的干燥端点。
在带有振荡杆或旋转叶轮的磨选机(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以约47-177rpm使经干燥的颗粒在约3分钟内筛过1.0mm或1016μm。所得经干燥和筛选的颗粒在本文中也称为内相。
在带有振荡杆或旋转叶轮的磨选机(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以约47-177rpm使外相赋形剂PVP XL、Mannitol(仅用于10和25mg的剂量规格)和Aerosil200筛过1.0mm或1016μm，且随后在适合容器中使这些外相赋形剂与内相结合。
通过添加硬脂酸镁作为另一外相赋形剂并在扩散混合器(翻转)或箱式掺合机(例如Bohle PM400、Turbula或等效物)中以4-25rpm(优选15rpm)掺合约5分钟来润滑这些固体，以获得预备用于胶囊填充的最终掺合物。
制造胶囊：
随后通过具有给药板或给药管的囊封机(例如&Karg GKF 330、BoschGKF 1500、Zanasi 12E、Zanasi 40E)以10000-最高达100000caps/h的囊封速度将最终掺合物填充入1号的胶囊中。控制胶囊的重量并对胶囊进行除尘。
实施例1.1：用于10mg剂量规格的配方
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例1.2：25mg剂量规格的配方
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例1.3：100mg剂量规格的配方
/>
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例2：25、100和125mg剂量规格的制造方法
在下文中，就所有所列举的剂量规格概述制造方法。按以下实施例2.1、2.2和2.3的配方提供所述成分的相应的量。
制造掺合物：
依序将纤维素MK-GR、乳糖(经研磨)、所述化合物、纤维素HPM 603和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)添加入具有约45-50％造粒机填充量的垂直湿式高剪切造粒机(例如TKFiedler(底部驱动，65L))中，随后在60-270rpm(优选150rpm)的叶轮设定和600-3000rpm(优选1500rpm)的切刀设定下将五种组分混合约5分钟以获得干燥掺合物。
以1.5巴的喷雾设定压力(60-270rpm、优选150rpm的叶轮设定和600-3000rpm、优选1500rpm的切刀设定)在约385g/min的速率下添加纯化水作为造粒液，持续7分钟(合计达约2.7kg水)。捏合所得造粒混合物约3分钟(60-270rpm、优选150rpm的叶轮设定和600-3000rpm、优选1500rpm的切刀设定)。使用Comil以90-600rpm使经捏合的造粒块筛过3.0mm。此方法步骤是可任选的，且也可省略，但优选进行此方法步骤。
在55-65℃(优选60℃)的进气温度、30-40℃的产品温度和300-1200m3/h的进气量下在流化床干燥器(例如Glatt GPCG 15/30或等效物)中干燥颗粒以达到≤2.2％的干燥端点。
在Comil中使经干燥的颗粒筛过800-1000μm。所得经干燥和筛选的颗粒在本文中也称为内相。
在Comil中以约50-150rpm使外相赋形剂PVP XL和Aerosil 200筛过900-1000μm，且随后通过在适合容器(例如箱式掺合机、Turbula或等效物)中以4-25rpm(优选17rpm)混合约5分钟(33-66％的粉末填充)使这些外相赋形剂与内相结合。
通过添加经500rpm筛选的硬脂酸镁作为另一外相赋形剂并在扩散混合器(翻转)或箱式掺合机(例如Bohle PM400、Turbula或等效物)中以约17rpm掺合约3分钟来润滑这些固体，以获得准备用于胶囊填充的最终掺合物。
制造胶囊：
随后通过具有给药板或给药管的囊封机(例如&Karg GKF 330、BoschGKF 1500、Zanasi 12E、Zanasi 40E)以10000-最高达100000caps/h的囊封速度且在无预挤压下将最终掺合物填充入0、1、或3号的硬明胶胶囊(HGC)中。控制胶囊的重量并对胶囊进行除尘。
实施例2.1：25mg剂量规格的配方
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例2.2：100mg剂量规格的配方
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例2.3：125mg剂量规格的配方
/>
a盐分因素为1.175。若含量≤99.5％，则必须调整原料药的量。通过调整乳糖含量来进行相应补偿。
b在干燥过程中移除造粒期间所用的水。
实施例3：掺合物的密度和流动特性
根据如实施例1所述的方法制备胶囊，但小规模(小于0.5kg)制备，且使用1.7LMi-Pro底部驱动造粒机、Aeromatic流化床干燥器(1.0L Strea)和手动胶囊填充设备Bonapace。
表3提供所用组分的量以及容积密度与振实密度(根据欧洲药典)测量的结果和对胶囊填充之前的最终掺合物的流动性分析(卡尔指数(Carr index)，豪斯纳系数(Hausnerfactor))的结果。表3也提供胶囊填充关于产率和淘汰率的结果。
表3：
/>
所有掺合物均显示高于0.4g/mL的容积密度(松装密度)和高于0.5g/mL的振实密度。
如卡尔指数和豪斯纳系数所示，100mg最终掺合物展示具有低内聚性风险的良好流动特性。然而，10mg和25mg掺合物被分类为“合格”，显示潜在有较高的流动问题风险。
发现所有剂量规格可接受胶囊的分选产率均高于95％。然而，观测到100mg掺合物的产率较高且淘汰物数量较少。这些发现显示100mg掺合物相较于10和25mg掺合物的优越性。
因此，将如本实施例3中所述的100mg掺合物和实施例1的100mg掺合物，以及实施例2的所有掺合物视为本发明的优选实施方式。
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1、一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂。
2、如技术方案1的胶囊，其中所述原料药呈现为磷酸盐、优选单磷酸盐、更优选无水单磷酸盐、甚至更优选由15.0°±0.2°的XRPD峰(2θ)表征的多晶形式无水单磷酸盐。
3、如前述技术方案中任一项的胶囊，其中一种所述黏合剂为纤维素衍生物，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，更优选为纤维素HP-M 603。
4、如前述技术方案中任一项的胶囊，其中一种所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)。
5、如前述技术方案中任一项的胶囊，其包含基于所述胶囊内含物的总重量以其游离碱形式计至少1重量％、优选至少2重量％、更优选3-40重量％的所述原料药。
6、如前述技术方案中任一项的胶囊，其包含以所述胶囊内含物的总重量计0.1-50重量％、优选0.5-20重量％、更优选0.5-5重量％的所述黏合剂。
7、如前述技术方案中任一项的胶囊，其包含以所述胶囊内含物的总重量计0.1-30重量％、优选1-12重量％、更优选1-4重量％的所述崩解剂。
8、一种药物掺合物，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂，
其中所述掺合物具有至少0.4g/mL的容积密度。
9、如技术方案8的药物掺合物，其中所述掺合物是通过无挤压且无压实的方法制造。
10、如技术方案8或9的药物掺合物，其中所述原料药呈现为磷酸盐、优选单磷酸盐、更优选无水单磷酸盐、甚至更优选以15.0°±0.2°的XRPD峰(2θ)为表征的多晶形式无水单磷酸盐。
11、如技术方案8-10中任一项的药物掺合物，其中一种所述黏合剂为纤维素衍生物，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，更优选为纤维素HP-M 603。
12、如技术方案8-11中任一项的药物掺合物，其中一种所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP XL)。
13、如技术方案8-12中任一项的药物掺合物，其包含基于所述掺合物总重量以其游离碱形式计至少1重量％、优选至少2重量％、更优选3-40重量％的所述原料药。
14、如技术方案8-13中任一项的药物掺合物，其包含以所述掺合物总重量计0.1-50重量％、优选0.5-20重量％、更优选0.5-5重量％的所述黏合剂。
15、如技术方案8-14中任一项的药物掺合物，其特征在于，包含以所述掺合物总重量计0.1-30重量％、优选1-12重量％、更优选1-4重量％的所述崩解剂。
16、一种用于制造如技术方案1-7中任一项所定义的胶囊的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤。
17、如技术方案16的无挤压且无压实的方法，其中所述湿式造粒步骤通过使用水性造粒流体来进行，优选水。
18、如技术方案16或17的无挤压且无压实的方法，其进一步通过以下方法步骤表征：
(1)使所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐与一或多种黏合剂和一或多种崩解剂以及可任选的一或多种额外药物赋形剂一起造粒以获得颗粒，
(2)将步骤1的所述颗粒与额外药物赋形剂混合以获得药物掺合物，
(3)将步骤2的所述药物掺合物机器囊封入胶囊中，优选硬明胶胶囊。
19、一种可通过如技术方案16-18中任一项的无挤压且无压实的方法获得的胶囊。
20、一种用于制造如技术方案8-15中任一项所定义的药物掺合物的无挤压且无压实的方法，其包含湿式造粒方法步骤。
21、如技术方案20的无挤压且无压实的方法，其中所述湿式造粒步骤通过使用水性造粒流体来进行，优选水。
22、如技术方案20或21的无挤压且无压实的方法，其进一步通过以下方法步骤表征：
(1)使所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐与一或多种黏合剂和一或多种崩解剂以及可任选的一或多种额外药物赋形剂一起造粒以获得颗粒，
(2)将步骤1的所述颗粒与额外药物赋形剂混合以获得所述药物掺合物。
23、一种用于制造胶囊的无挤压且无压实的方法，其特征在于，包含如技术方案22的步骤1和2，并进一步包含以下步骤：
(3)将技术方案22的步骤2的所述药物掺合物机器囊封入胶囊中，优选硬明胶胶囊。
24、一种可通过如技术方案20-22的无挤压且无压实的方法获得的药物掺合物。
25、一种可通过如技术方案23的无挤压且无压实的方法获得的胶囊。
26、如技术方案1-7、19或25中任一项的用于口服施用的胶囊，其特征在于，以所述胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以其游离碱形式计3-40重量％的所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，和
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮。
27、如技术方案1-7、19或25中任一项的用于口服施用的胶囊，其特征在于，以所述胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以其游离碱形式计3-40重量％的所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
且可任选进一步包含，
(d)10-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇。
28、如技术方案1-7、19或25中任一项的用于口服施用的胶囊，其特征在于，以所述胶囊内含物的总重量计包含：
(a)以其游离碱形式计3-40重量％的所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
且可任选进一步包含，
(d)10-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
29、如技术方案1-7、19或25中任一项的用于口服施用的胶囊，其特征在于，以所述胶囊内含物的总重量计包含以下、基本由以下组成或由以下组成：
(a)以其游离碱形式计3-15重量％的所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)75-95重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
30、如技术方案1-7、19或25中任一项的用于口服施用的胶囊，其特征在于，以所述胶囊内含物的总重量计包含以下、基本由以下组成或由以下组成：
(a)以其游离碱形式计30-45重量％的所述原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以单磷酸盐形式存在，
(b)0.5-5重量％的羟丙基甲基纤维素，
(c)1-4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮，
(d)35-65重量％的纤维素、乳糖和/或甘露醇，
(e)0.2-2重量％的硬脂酸镁，和
(f)0.1-0.5重量％的硅胶。
Claims (9)
1.一种用于口服施用的胶囊，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂。
2.如权利要求1的胶囊，其中所述原料药呈现为磷酸盐、优选单磷酸盐、更优选无水单磷酸盐、甚至更优选由15.0°±0.2°的XRPD峰(2θ)表征的多晶形式无水单磷酸盐。
3.如前述权利要求中任一项的胶囊，其中一种所述黏合剂为纤维素衍生物，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，更优选为纤维素HP-M 603。
4.如前述权利要求中任一项的胶囊，其中一种所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPXL)。
5.如前述权利要求中任一项的胶囊，其包含基于所述胶囊内含物的总重量以其游离碱形式计至少1重量％、优选至少2重量％、更优选3-40重量％的所述原料药。
6.如前述权利要求中任一项的胶囊，其包含以所述胶囊内含物的总重量计0.1-50重量％、优选0.5-20重量％、更优选0.5-5重量％的所述黏合剂。
7.如前述权利要求中任一项的胶囊，其包含以所述胶囊内含物的总重量计0.1-30重量％、优选1-12重量％、更优选1-4重量％的所述崩解剂。
8.一种药物掺合物，其包含
(a)原料药3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何药学上可接受的盐，
(b)一或多种黏合剂，和
(c)一或多种崩解剂，
其中所述掺合物具有至少0.4g/mL的容积密度。
9.如权利要求8的药物掺合物，其中所述掺合物是通过无挤压且无压实的方法制造。
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