JP6804585B2

JP6804585B2 - 医薬剤形

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Publication number: JP6804585B2
Application number: JP2019082147A
Authority: JP
Inventors: リベイロ，スージー
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2019-04-23
Publication date: 2020-12-23
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: PL3079667T3; ZA201603064B; EP3079667B1; HRP20191691T1; LT3079667T; TN2016000207A1; CA2930055C; PH12016501039A1; AR098716A1; US11160804B2; WO2015087283A1; NZ719865A; MX2016007652A; PT3079667T; JP6522619B2; TW202128137A; EP3597179A1; CA2930055A1; SI3079667T1; US10278969B2

Description

本発明は、薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−
｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−
４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を含む固体医薬
剤形に関する。本発明は、さらに、前記固体医薬剤形を製造する方法に関する。

３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メ
チル−尿素（２００５年６月２３日に出願されたＵＳＳＮ１１／５７０９８３に記載され
ており、その全体は参照により本明細書に組み入れられる）は、式Ｉ：

の構造を有する。

式Ｉの化合物（以降は該化合物と称する）は、タンパク質キナーゼ阻害薬であり、タン
パク質キナーゼによって媒介される増殖性疾患の治療において有用である。特に、該化合
物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４を阻害する。

該化合物のいくつかの結晶の形態および非晶質の形態、ならびに前記形態を調製する方
法は、ＷＯ２０１１／０７１８２１に記載されており、その全体は参照により本明細書に
組み入れられる。

いずれのＡＰＩもそれ自体の物理的、化学的および薬理的な特性を有しているので、好
適な医薬組成物および剤形は、新しいＡＰＩごとに個別に設計する必要がある。

該化合物のための、医薬組成物、医薬品の剤形ならびに商業上現実的な製薬方法の設計
は、（とりわけ）以下の理由から特に難しい。

その遊離形態ならびにその塩の形態のうちのいくつかである該化合物の結晶は、針状の
形を有しており、医薬製造機械において流動性が悪く加工しにくい非常に嵩のあるふわふ
わした粉末を形成する。

さらに、該化合物の尿素結合は、加水分解を受けて該化合物を「アニリン分解物」と「
アミノピリミジン分解物」とに開裂させる傾向がある。

結果として、薬剤それ自体の中、または医薬組成物を構成する賦形剤の中、または薬剤
製品の製造で使用される何らかの水性媒体の中に存在する何らかの残留水が、該化合物の
化学的分解を引き起こす可能性がある。

したがって、安定であり、容易に嚥下可能な許容されるサイズを有する該化合物のため
の医薬組成物または剤形を設計することは難しい。商業規模で確実に製造されうる製造方
法を設計することは、さらに難しい。

上に挙げた難点に鑑みて、本発明者らは、水性媒体を使用せずに、嵩のある該化合物を
賦形剤と一緒に圧縮しようと試みた。しかしながら、得られた薬剤材料は、分解生成物が
高レベルであることが明らかになった。この分解の問題に関しては、種々の根本原因があ
りうる。本発明者は、原因を特定するために多数の実験的な試みを実施した。驚くべきこ
とに、乾式圧縮工程のステップ（例えばローラー圧縮）中の機械的負荷の適用が、加水分
解の分解生成物の生成を引き起こし、そのため安定性の問題を引き起こすことが見出され
た。対照的に、機械的負荷を回避するために湿式造粒によって該化合物を結合剤および崩
壊剤と一緒に高密度化するという本発明者の直観に反した試みは、流体を造粒するのに水
性媒体が使用されたという事実にもかかわらず、安定性プロファイルを有意に改善させる
ことが分かった。

これらの驚くべき知見、すなわち機械的負荷を伴う圧縮／加圧は回避すべきであり、水
性媒体、結合剤および崩壊剤と共に行う湿式造粒が安定性の問題を引き起こすことなく高
密度化を可能にするということを考慮して、本発明者らは、本明細書において本発明を以
下のその態様において提供する。

本発明の第１の態様によれば、経口投与のためのカプセルであって、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む、カプセルが提供される。

本発明の第２の態様によれば、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、医薬調合物が
提供される。好ましくは、前記調合物は、加圧と圧縮とを含まない方法によって製造され
る。

第３の態様によれば、湿式造粒工程のステップを含む、第１の態様によって規定される
カプセルを製造するための加圧と圧縮とを含まない方法が提供される。

第４の態様によれば、第３の態様による加圧と圧縮とを含まない方法によって得られう
るカプセルが提供される。

第５の態様によれば、第２の態様によって規定される医薬調合物を製造するための、お
よび前記医薬調合物の機械カプセル化によってカプセルを製造するための、湿式造粒工程
のステップを含む、加圧と圧縮とを含まない方法が提供される。

第６の態様によれば、第５の態様による加圧と圧縮とを含まない方法によって得られう
る医薬調合物、およびさらにカプセル化の追加のステップを含む、前記加圧と圧縮とを含
まない方法によって得られうるカプセルが提供される。

上に挙げた態様は、以下の利点をもたらす。

嵩のある薬剤物質および賦形剤を湿式造粒によって高密度化することによって、（１）
該化合物の１２５ｍｇまでの用量に相当する量の調合物を、サイズ０またはそれより小さ
いカプセル中に充填することができる；および（２）機械で調合物をカプセル中に充填す
ることが実行可能になる；および（３）患者が薬剤をより嚥下しやすくなる。

機械的負荷を回避することによって、薬剤物質の分解生成物の形成が最小化される。

以降本明細書において本発明をさらに詳細に説明し、例証する。

本発明の態様において、本明細書において該化合物とも称される薬剤物質３−（２，６
−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラ
ジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素は、
その遊離形態で、または任意の医薬として許容されるその塩、その錯体、その共結晶、そ
の水和物またはその溶媒和物の形態で存在する。

一実施形態では、該化合物は、その遊離塩基の形態で存在する。別の実施形態では、該
化合物は、リン酸塩として存在し；なおも別の実施形態では、一リン酸塩として存在し；
なおも別の実施形態では、無水一リン酸塩として存在する。

一実施形態では、該化合物は、約１５°、または１５．０°±０．２°における特性ピ
ーク（２シータ）を含むＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターン；約１３．７°、約１６．８
°、約２１．３°および約２２．４°におけるピークから選択される１つまたは複数の特
性ピーク（２シータ）をさらに含むＸＲＰＤパターン；約９．２°、約９．６°、約１８
．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°におけるピークから選択される
１つまたは複数の特性ピーク（２シータ）をなおもさらに含むＸＲＰＤパターンによって
特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在し、これは、ＷＯ２０１１／０７１８
２１Ａ１において「形態Ａ」として記載されている。この開示は、この形態（実施例３）
を調製する方法を提供し、さらにこの形態（実施例５Ｂ）の特性についてさらに詳述して
おり、参照により本明細書に組み入れられる。

本発明の態様において、薬剤物質、すなわち該化合物は、医薬調合物（ブレンド）中に
、またはカプセルの内容物中に、その遊離塩基の形態の薬剤物質が、それぞれ調合物の総
重量またはカプセルの内容物の総重量に基づいて、少なくとも３重量％の量で、好ましく
は３〜８０重量％、３〜７０重量％、３〜６０重量％、３〜５０重量％または３〜４０重
量％の量で、好ましくは３．０〜４０重量％、３．５〜４０重量％または３．８〜４０％
の量で、好ましくは６〜７０重量％、８〜７０重量％、１０〜７０重量％、１５〜７０重
量％、２０〜７０重量％の量で、好ましくは６〜６０重量％、８〜６０重量％、１０〜６
０重量％、１５〜６０重量％、２０〜６０重量％の量で、好ましくは３．９±１重量％、
９．７±２重量％または３１．６±５重量％の量で存在する。上記の量値は、遊離塩基と
しての薬剤物質を指し、すなわち可能性のある任意の塩を形成する対イオンは含まれない
。

本発明の態様において、結合剤には、糖（例えばグルコース、スクロース）、ゼラチン
、天然ゴム（例えばアカシア、トラガカント）、ソルビトール、マルトデキストリン、ア
ルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば
ＩＳＰＣｏｒｐ．による商標名ＰＶＰＫ３０ＰＨで知られるもの、および種々の
形態のセルロース（例えば微結晶セルロース）および誘導体（例えばメチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）が挙げられる。好ましくは、結合剤は、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）であり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり
、さらにより好ましくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅＨＰ−Ｍ６０３（例えばＤＯＷＣｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏｒｐ．による）である。

用語「結合剤」は、本明細書では、薬剤学の分野におけるその確立した意味で使用され
、例えば、顆粒の形成を可能にし、必要とされる機械強度を有する顆粒が確実に形成でき
るようにする、粘着性の圧縮を促進するものという意味で使用される。

本発明者らは、組成物が結合剤としてＨＰＭＣを含有する場合、結合剤を含有しない組
成物に比べて、インビトロの初期の薬剤放出量が増加することを観察した。このことは、
ＨＰＭＣ、特にＣｅｌｌｕｌｏｓｅＨＰ−Ｍ６０３が、本発明のための好ましい結合剤
であることを示す。

本発明の態様において、結合剤は、医薬調合物中に、またはカプセルの内容物中に、そ
れぞれ調合物の総重量、またはカプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜７０重量
％、０．５〜７０重量％、０．５〜６０重量％、０．５〜５０重量％、０．５〜４０重量
％、０．５〜３０重量％または０．５〜２０重量％の量で、好ましくは０．５〜２０重量
％または０．５〜１０重量％の量で、より好ましくは０．５〜５重量％の量で存在する。
上に挙げた範囲は、上に列挙したすべての結合剤に当てはまる。好ましくは、結合剤は、
ＨＭＰＣであり、０．５〜１０重量％または０．５〜５重量％の量で、好ましくは１±０
．５重量％、２±１重量％または３±１重量％の量で存在する。

本発明の態様において、崩壊剤には、デンプンおよびその誘導体［例えば、置換度の低
いカルボキシメチルデンプン、例えばＧｅｎｅｒｉｃｈｅｍＣｏｒｐ．によるＰｒｉｍ
ｏｇｅｌ（登録商標）、ＥｄｗａｒｄＭｅｎｄｅｌｌＣｏ．によるＥｘｐｌｏｔａｂ
（登録商標）、またはＢｌａｎｖｅｒによるＴａｂｌｏ（登録商標）、予めゼラチン化さ
れたデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよびコーンデンプン］、ク
レイ（例えばＶｅｅｇｕｍＨＶおよびベントナイト）、架橋セルロースおよびその誘導
体［例えば架橋された形態のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、例えば
ＦＭＣＣｏｒｐ．による商標名ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍａによる商標名Ｎ
ｙｍｃｅｌＺＳＸ、Ａｖｅｂｅによる商標名Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｂｌ
ａｎｖｅｒによる商標名Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）で知られるもの］、架橋ポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰＸＬ）、例えばＢＡＳＦＣｏｒｐ．による商標名Ｃｒｏｓｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ（登録商標）、ＢＡＳＦＣｏｒｐ．による商標名ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ（
登録商標）、ＩＳＰＣｈｅｍｉｃａｌｓＬＬＣによる商標名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ
ｅＸＬ（登録商標）で知られるものが挙げられる。好ましくは、崩壊剤は、架橋ポリビ
ニルピロリドンである。好ましくは、前記架橋ＰＶＰの粒径は、６３μｍで粒径ふるい残
分が４０〜９０％（ｍ／ｍ）、例えば６８％、１２５μｍで粒径ふるい残分が５〜８０％
（ｍ／ｍ）、例えば４２％、２５０μｍで粒径ふるい残分が０〜３０％（ｍ／ｍ）、例え
ば１５％であることを特徴とする。

用語「崩壊剤」は、本明細書では、薬剤学の分野におけるその確立した意味で使用され
、例えば、急速な薬剤溶解を促進するために、顆粒または錠剤が液体と接触したときによ
り小さい断片に崩壊しやすくするものの意味で使用される。

本発明の好ましい一実施形態において、崩壊剤は、架橋ＰＶＰ（ＰＶＰＸＬ）である
。驚くべきことに、薬剤が実験において分析目的で抽出されたとき、その中で崩壊剤がＰ
ＶＰ（ＰＶＰＸＬ）である製剤において化合物Ａが最も完結して抽出されたことが観察
された。

本発明の態様において、崩壊剤は、医薬調合物中に、またはカプセルの内容物中に、そ
れぞれ調合物の総重量、またはカプセルの内容物の総重量に基づいて、０．５〜５０重量
％、１〜３０重量％、１〜２５重量％、１〜２０重量％、１〜１５重量％または１〜１２
重量％の量で、好ましくは１〜１２重量％の量で、より好ましくは１〜４重量％の量で存
在する。上に挙げた範囲は、上に列挙したすべての崩壊剤に当てはまる。好ましくは、崩
壊剤は、架橋ＰＶＰ（ＰＶＰＸＬ）であり、１〜３０重量％、１〜２５重量％、１〜２
０重量％、１〜１５重量％、１〜１２重量％、１〜１０重量％、１〜５重量％、１〜４重
量％または１〜３．５重量％の量で、好ましくは１〜４重量％の量で、より好ましくは２
±１重量％、２．５±１重量％または３±１重量％の量で、さらにより好ましくは約２．
３重量％、約２．５重量％または約３．３重量％の量で存在する。

これらのすべての百分率値は、重量百分率値による重量であり、調合物の総重量、また
はカプセルの内容物の総重量に基づく。

第１の態様によれば、本発明は、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む、経口投与のためのカプセルを提供する。

任意選択で、前記カプセルは、さらに
（ｄ）カプセルの内容物の総重量に基づいて、好ましくは１０〜９５重量％の量の、微
結晶セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトールの群から好ましくは選択される
、１種または複数の充填剤、
（ｅ）カプセルの内容物の総重量に基づいて０．１〜３重量％、好ましくは０．２〜２
重量％の量の、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、１種または複数の潤滑剤、
および／または
（ｆ）カプセルの内容物の総重量に基づいて、好ましくは０．１〜２重量％、好ましく
は０．１〜０．５重量％の量の、好ましくはコロイド状の二酸化ケイ素（コロイダルシリ
カ）である、１種または複数の滑剤
を含んでもよい。

カプセルは、ハードカプセルまたはソフトカプセルであってもよく、好ましくはゼラチ
ンから製造されて、着色剤、加工助剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム）および／または
保存剤を、任意選択で含む。好ましくは、カプセルは、ハードゼラチンカプセルである。

カプセルのサイズは、０（ボディの容積０．６９ｍＬ）から１、２、３または４（ボデ
ィの容積０．２０ｍＬ）の範囲であってもよい。好ましくは、本発明では、サイズ０のカ
プセルは、投薬強度１２５ｍｇのために使用され、サイズ１のカプセルは、投薬強度１０
０ｍｇのために使用され、サイズ３またはサイズ４のカプセルは、投薬強度２５ｍｇのた
めに使用される。カプセルのサイズは、本明細書では、医薬品産業の実践におけるツーピ
ースのハードカプセルのための標準化されたサイズであることを指し、例えばカプセルサ
イズ「１」は、容積が約０．５ｍＬ、例えば約０．４８〜０．５０ｍＬであり、ロックさ
れた長さが約１９〜２０ｍｍ、例えば１９．４ｍｍであり、外径が約７ｍｍ、例えば６．
６ｍｍまたは６．９ｍｍである。

比較的小さいカプセルサイズの使用が可能であることが本発明の利点の１つであり、こ
れは、以下にさらに詳細に記載される、高密度化された医薬調合物をベースとしており、
これは、嚥下しやすい剤形を介して、必要とされる高用量（例えば１単位当たり１２５ｍ
ｇまで）の薬剤物質を送達することを可能にする。

第２の態様によれば、本発明は、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも０．４ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｇ
／ｍＬ、少なくとも０．６ｇ／ｍＬまたは０．７ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、医薬調合物
を提供する。好ましくは、前記医薬調合物は、加圧と圧縮とを含まない方法、好ましくは
湿式造粒を含む方法によって製造される。

任意選択で、前記医薬調合物は、さらに
（ｄ）カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは１０〜９５重量％の量の、微結
晶セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトールの群から選択される、１種または
複数の充填剤、
（ｅ）カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは０．１〜３重量％、好ましくは
０．２〜２重量％の量の、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、１種または複数
の潤滑剤、および／または
（ｆ）カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは０．１〜２重量％、好ましくは
０．１〜０．５重量％の量の、好ましくはコロイド状の二酸化合物ケイ素（コロイダルシ
リカ）である、１種または複数の滑剤
を含んでもよい。

好適な結合剤および崩壊剤の使用に起因して、嵩のある薬剤物質は、本発明の医薬調合
物のうちの少なくとも２５０ｍｇが、ボディの容積が０．５ｍＬであるサイズ１のカプセ
ル中へ、またはより小さいサイズのカプセル中に充填されうるような程度まで高密度化さ
れうる。

したがって、本発明の医薬調合物の嵩密度は、カプセル充填前の「流動嵩密度」であり
、少なくとも０．４ｇ／ｍＬ、０．５ｇ／ｍＬ、０．６ｇ／ｍＬ、０．７ｇ／ｍＬ、０．
８ｇ／ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１．０ｇ／ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬまたは１．２ｇ／ｍＬで
あり、あるいは、本発明の医薬調合物の嵩密度は、カプセル充填後の「流動嵩密度」であ
り、少なくとも０．４ｇ／ｍＬ、０．５ｇ／ｍＬ、０．６ｇ／ｍＬ、０．７ｇ／ｍＬ、０
．８ｇ／ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１．０ｇ／ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬまたは１．２ｇ／ｍＬ
であり、好ましくは少なくとも０．４ｇ／ｍＬである。あるいは、本発明の医薬調合物の
嵩密度は、「タップ嵩密度」であり、少なくとも０．５ｇ／ｍＬ、０．６ｇ／ｍＬ、０．
７ｇ／ｍＬ、０．８ｇ／ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１．０ｇ／ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬまたは
１．２ｇ／ｍＬであり、好ましくは少なくとも０．５ｇ／ｍＬ、少なくとも０．６ｇ／ｍ
Ｌまたは少なくとも０．７ｇ／ｍＬである。

好ましくは、本発明の医薬調合物の嵩密度は、「タップ嵩密度」であり、少なくとも０
．５ｇ／ｍＬ、０．６ｇ／ｍＬ、０．７ｇ／ｍＬ、０．８ｇ／ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１
．０ｇ／ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬまたは１．２ｇ／ｍＬであり、好ましくは少なくとも０．
５ｇ／ｍＬ、少なくとも０．６ｇ／ｍＬまたは少なくとも０．７ｇ／ｍＬであり、より好
ましくは少なくとも０．６ｇ／ｍＬである。

「流動嵩密度」はまた、しばしば「自由沈降密度（ｆｒｅｅｌｙｓｅｔｔｌｅｄｄ
ｅｎｓｉｔｙ）」または「初期嵩密度」または「フラッフ嵩密度（ｆｌｕｆｆｂｕｌｋ
ｄｅｎｓｉｔｙ）」とも称され、すなわち、受け入れ容器中に粉末を単に注入した結果
として粉末が有する密度である。「タップ嵩密度」はまた、「固め嵩密度（ｃｏｎｓｏｌ
ｉｄａｔｅｄｂｕｌｋｄｅｎｓｉｔｙ）」と称されることも多く、薬局方、例えば欧
州薬局方で規定されている標準的な方法に従って、２２０±４４ｇの質量を有する標準化
された機器［例えば２５０ｍｌのメスシリンダー（２ｍｌまで読み取り可能）］を用いて
、３±０．２ｍｍの高さから公称２５０±１５回／分のタップ、または１４±２ｍｍの高
さから公称３００±１５回／分のタップのいずれかを与えることができる沈降化装置を用
いて測定される。メスシリンダー用支持台は、そのホルダーと共に４５０±１０ｇの質量
を有する。前記標準的な方法によれば、同一の粉末試料（１００ｇ）への５００回のタッ
プおよび１２５０回のタップが実施され、それに対応する体積Ｖ５００およびＶ１２５０
が求められる。Ｖ５００とＶ１２５０との差が２ｍＬ以下の場合、Ｖ１２５０がタップ体
積である。Ｖ５００とＶ１２５０との差が２ｍｌを超える場合、連続した測定間の差が２
ｍｌ以下になるまで、１２５０回のタップ等の増分で繰り返さなければならない。タップ
嵩密度は、次いで、１００ｇの試料の重量を（最終的な）Ｖ１２５０の体積で割ったもの
である。

本発明者らが、驚くべきことに、機械的負荷の適用（例えばローラー圧縮ステップ中）
が、薬剤物質の加水分解反応から知られる分解生成物の産生を引き起こすことを見出した
ため、本発明にとって、任意の加圧工程および／または圧縮工程のステップによる実質的
な機械的負荷を回避する製造方法を設計することが重要である。本発明による、実質的に
加圧と圧縮とを含まない方法は、その方法によって、調合物製造中の調合物の成分、およ
び最終調合物自体が、キロニュートン（ｋＮ）範囲内にない機械力、好ましくは１０ｋＮ
を超えない、好ましくは４ｋＮを超えない、より好ましくは１ｋＮを超えない機械力に供
される方法である。一実施形態では、実質的に加圧と圧縮とを含まないこうした方法は、
湿式造粒のステップを含む。湿式造粒で典型的に用いられる高せん断混合機、スクリーニ
ングミルによって、または混捏によって生じる可能性のある低レベルの機械的負荷は、本
発明によれば無視できる程度と考えられる。同様に、カプセル充填の工程中に、調合物粉
末をゆるやかに圧縮させて粉末のいわゆる「プラグ」を形成するために施される低い圧縮
力（典型的には１０〜１００Ｎ）も無視できる程度と考えられる。実質的な機械的負荷が
存在する場合の例は、ローラー圧縮のステップ（典型的な具体的な圧縮力は、ローラーの
長さの約４〜８０ｋＮ／ｃｍ、より典型的には１０〜６４ｋＮ／ｃｍである）中や、錠剤
加圧のステップ（典型的な加圧力は、約５ｋＮから１００ｋＮまで、またはそれ以上であ
る）中である。

したがって、本発明の第３の態様では、本発明の第１の態様によって規定されるカプセ
ルを製造するための、湿式造粒工程のステップ、好ましくは、水性造粒流体、好ましくは
水を使用することによって実施される湿式造粒を含む、加圧と圧縮とを含まない方法が提
供される。

より詳細には、第３の態様による加圧と圧縮とを含まない方法は、
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数
の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および水性造粒流体、好ましくは水、および
任意選択で１種または複数の追加の医薬賦形剤と共に湿式造粒して顆粒を得る工程のステ
ップと、
（２）ステップ１の顆粒を、追加の医薬賦形剤、例えば滑剤（好ましくはコロイダルシ
リカまたは二酸化ケイ質）、および潤滑剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、お
よび任意選択でさらなる充填剤（好ましくはマンニトールもしくはラクトース）または崩
壊剤（好ましくはＰＶＰＸＬ）と混合して医薬調合物を得る工程のステップと、
（３）ステップ２の医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル
中へ機械カプセル化する工程のステップと
を特徴とする。

第４の態様では、前記方法から得られるカプセルが提供される。

用語「機械カプセル化」は、本明細書において、手作業かまたは機器の簡単な部品（例
えば予めドリルで孔を開けたプラスチック板）と単純なローディングデバイスの助けを借
りてカプセルを充填する任意の方法と、本発明の方法を対比させるために使用される。こ
うしたベンチスケールの充填では、きわめて少量のカプセルしか製造され得ず、典型的に
は１時間当たり５０から５，０００カプセルまでである。その代わりに、「機械カプセル
化」は、本明細書において、リングシステムを用いたオーガー式充填機、または薬品注入
管であるＺａｎａｓｉ、またはドーサター型機械、または薬品注入ディスクであるＨｏｆ
ｌｉｇｅｒ＆Ｋａｒｇ、およびタンピングフィンガー機のような機械による工業規模の充
填を指す。こうした半自動式から完全自動式までの機械で、カプセルは、１時間当たり典
型的に５，０００から１５０，０００カプセル（カプセル／時間）の生産高で製造されう
る。

第５の態様によれば、第２の態様で規定された医薬調合物を製造するための、および前
記医薬調合物の機械カプセル化によってカプセルを製造するための湿式造粒工程のステッ
プを含む、加圧と圧縮とを含まない方法が提供され、前記湿式造粒のステップは、好まし
くは、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施される。

より詳細には、第５の態様による加圧と圧縮とを含まない方法は、
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数
の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および水性造粒流体、好ましくは水、および
任意選択で１種または複数の追加の医薬賦形剤と共に湿式造粒して顆粒を得る工程のステ
ップと、
（２）ステップ１の顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程のステ
ップと
を特徴とする。

加えて、ステップ１および２を含む、上に記載した第５の態様によるカプセルを製造す
るための加圧と圧縮とを含まない方法であって、
（３）ステップ２の医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル
中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法が提供される。

第６の態様として、第５の態様による加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうる
医薬調合物が提供される。

第６の態様の変形として、機械カプセル化のステップ３を含む、第５の態様による加圧
と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセルが提供される。

さらなる態様として、第１の態様のカプセル、またはカプセルの形態の第２の態様によ
る医薬調合物を含む投薬単位が提供される。より具体的には、このさらなる態様による投
薬単位は、薬剤物質、すなわちその遊離塩基の形態の該化合物を、１〜１５０ｍｇ、好ま
しくは１０〜１２５ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇまたは１２５
ｍｇの量で含む。

さらなる態様として、カプセルのサイズが０であり、１００ｍｇまで、または１２５ｍ
ｇまで、または１５０ｍｇまで、好ましくは１２５ｍｇまで、より好ましくは１００ｍｇ
から１５０ｍｇまでの薬剤を含み、さらにより好ましくは、１００ｍｇまたは１２５ｍｇ
、さらにより好ましくは１２５ｍｇの該化合物または任意のその医薬として許容される塩
を含み、薬剤用量は、該化合物のその遊離塩基の形態において算出される、第１の態様に
よるカプセルが提供される。

さらなる態様として、カプセルのサイズが１であり、１００ｍｇまで、または１２５ｍ
ｇまで、または１５０ｍｇまで、好ましくは１００ｍｇまで、より好ましくは５０ｍｇか
ら１００ｍｇ、さらにより好ましくは１００ｍｇの該化合物または任意のその医薬として
許容される塩を含み、薬剤用量は、該化合物のその遊離塩基の形態において算出される、
第１の態様によるカプセルが提供される。

さらなる態様として、カプセルのサイズが２であり、５０ｍｇまで、または７５ｍｇま
で、または１００ｍｇまで、好ましくは５０ｍｇまで、より好ましくは２５ｍｇから５０
ｍｇ、さらにより好ましくは５０ｍｇの該化合物または任意のその医薬として許容される
塩を含み、薬剤用量は、該化合物のその遊離塩基の形態において算出される、第１の態様
によるカプセルが提供される。

さらなる態様として、カプセルのサイズが３または４であり、１０ｍｇまで、または２
５ｍｇまで、または５０ｍｇまで、好ましくは２５ｍｇまで、好ましくは２５ｍｇの該化
合物または任意のその医薬として許容される塩を含み、薬剤用量は、該化合物のその遊離
塩基の形態において算出される、第１の態様によるカプセルが提供される。

以下は、本発明の好ましい実施形態である：

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３−
（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含む、カプセル。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３−
（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。

好ましい一実施形態では、薬剤物質の範囲は、２６．６〜３６．６％である。好ましい
一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの範囲は、２〜４％である。好ま
しい一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの範囲は、２〜４％である。

きわめて好ましい一実施形態では、本発明は、以下を提供する。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）２６．６〜３６．６重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬
剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１
−メチル−尿素、
（ｂ）２〜４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）２〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３−
（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
をさらに含む、カプセル。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜１５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３−
（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）７５〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３０〜４５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３
−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチ
ル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル
−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）３５〜６５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。

経口投与のためのカプセルであって、カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３０〜４５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質３
−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチ
ル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル
−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）４５〜６５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。

本明細書において以降、実施例を参照して、より詳細かつ具体的に本発明を説明するが
、それにより本発明を限定することは意図されない。

実施例１：投薬強度１０ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇのための製造工程
以下に、例証されるすべての投薬強度について、製造工程を概説する。対応する成分量
は、以下の実施例１．１、１．２および１．３の下での処方において提供する。

調合物の製造
一リン酸塩として存在する化合物、ＣｅｌｌｕｌｏｓｅＭＫ−ＧＲ、粉砕済みラクト
ース、ＰＶＰＸＬおよびＣｅｌｌｕｌｏｓｅＨＰＭ６０３を、湿式高せん断垂直造粒
機中で予混合して乾性調合物を得る。精製水を、内相の約３５〜３７％まで加える量への
造粒液体として、添加速度６００ｇ／分までで漸増的に加える。

得られた顆粒混合物を、約３〜４分間、混捏する。

これらの工程のステップのために使用される好適な機器は、例えばＡｅｒｏｍａｔｉｃ
ＦｉｅｌｄｅｒＧＰ１５０／Ｆｉｅｌｄｅｒ６５Ｌ（インペラ設定は、６０〜２７
０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍ、チョッパ設定は、６００〜３０００ｒｐｍ、好まし
くは１５００ｒｐｍ）、またはＣｏｌｅｔｔｅＧｒａｌ７５Ｌ（インペラ設定は、２
０３〜３０６ｒｐｍ、好ましくは３００ｒｐｍ、チョッパ設定は、１５００〜３０００ｒ
ｐｍ）、または同等のものである。

混捏済み顆粒の塊を、振動機または回転スクリーニングミル中、例えばＡｌｅｘａｎｄ
ｅｒＲＡＮ７０、Ｆｒｅｗｉｔｔまたは等価のものの中で、３．０ｍｍを通して９０
〜６００ｒｐｍで篩い分ける。この工程のステップは任意選択であって省略してもよいが
、好ましくはこの工程のステップは実施する。

顆粒を、流動化床乾燥機中で、例えばＡｅｒｏｍａｔｉｃＦｉｅｌｄｅｒＭＰ１、
ＴＲ０２またはＧｌａｔｔＦＢＤまたは等価のものの中で、入口空気温度５５〜６５℃
、好ましくは６０℃で、生成物温度３０〜４０℃で、入口空気体積３００〜１２００ｍ^３
／時間で乾燥させる。乾燥減量（ＬＯＤ）の読み取りによって示される乾燥エンドポイン
ト≦２．２％は、約３０〜４５分後に達成される。

代替法として、顆粒を、ＦｉｅｌｄｅｒＴＫ６５容器中で、ジャケット温度４５〜６
５℃、カバー温度４８〜６８℃、インペラ速度約６０ｒｐｍで、３０〜５０ｍｂａｒの真
空で乾燥させて７時間以内に乾燥エンドポイント≦２．２％に到達させる。

乾燥させた顆粒を、振動バーまたは回転インペラを備えたスクリーニングミル（例えば
ＡｌｅｘａｎｄｅｒＲＡＮ７０、Ｆｒｅｗｉｔｔまたは等価のもの）中で、１．０ｍ
ｍあるいは１０１６μｍを通して約４７〜１７７ｒｐｍで約３分以内に篩い分ける。得ら
れた乾燥され篩い分けられた顆粒はまた、本明細書において、内相とも称する。

外相賦形剤ＰＶＰＸＬ、マンニトール（投薬強度１０ｍｇおよび２５ｍｇについての
み）、およびＡｅｒｏｓｉｌ２００を、振動バーまたは回転インペラを備えたスクリー
ニングミル（例えばＡｌｅｘａｎｄｅｒＲＡＮ７０、Ｆｒｅｗｉｔｔまたは等価のも
の）中で、１．０ｍｍあるいは１０１６μｍを通して約４７〜１７７ｒｐｍで篩い分け、
次いで好適な容器中で内相と合わせる。

前記固体を、追加の外相賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを加えて拡散混合機（
タンブル）またはビン混合機（例えばＢｏｈｌｅＰＭ４００、Ｔｕｒｂｕｌａもしくは
等価のもの）中で約５分間、４〜２５ｒｐｍで、好ましくは１５ｒｐｍで調合物すること
により潤滑化して、カプセル充填の準備ができている最終調合物を得る。

カプセルの製造
次いで、最終調合物を、サイズ１のカプセル中へ、薬品注入プレートプリンシプルを備
えた、または薬品注入管を備えたカプセル化機械（例えばＨｏｆｌｉｇｅｒ＆Ｋａｒｇ
ＧＫＦ３３０、ＢｏｓｃｈＧＫＦ１５００、Ｚａｎａｓｉ１２Ｅ、Ｚａｎａｓｉ
４０Ｅ）によって、カプセル化速度１０，０００から１００，０００カプセル／時間ま
でで充填する。カプセルの重量を制御し、カプセルを除塵する。

実施例１．１：投薬強度１０ｍｇのための処方

実施例１．２：投薬強度２５ｍｇのための処方

実施例１．３：投薬強度１００ｍｇのための処方

実施例２：投薬強度２５ｍｇ、１００ｍｇおよび１２５ｍｇのための製造工程
以下において、例証するすべての投薬強度について製造工程を概説する。対応する成分
量は、以下の実施例２．１、実施例２．２および実施例２．３での処方で示される。

調合物の製造
ＣｅｌｌｕｌｏｓｅＭＫ−ＧＲ、ラクトース（粉砕済み）、該化合物、Ｃｅｌｌｕｌ
ｏｓｅＨＰＭ６０３、および架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）を、順次、湿
式垂直高せん断造粒機（例えばＴＫＦｉｅｌｄｅｒ、ボトム駆動、６５Ｌ）中へ、造粒
機の充填容積約４５〜５０％で加え、次いで５種の成分を、（インペラ設定）６０〜２７
０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍで、（チョッパ設定）６００〜３０００ｒｐｍ、好ま
しくは１５００ｒｐｍで、約５分間混合して乾性調合物を得る。

精製水を、造粒液体として、約３８５ｇ／分の速度で７分間加え（約２．７ｋｇまでの
水を加える）、そこで噴射設定圧力は１．５ｂａｒとする（インペラ設定は、６０〜２７
０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍとし、チョッパ設定は、６００〜３０００ｒｐｍ、好
ましくは１５００ｒｐｍとする）。

得られた顆粒混合物を、約３分間、混捏する（インペラ設定は、６０〜２７０ｒｐｍ、
好ましくは１５０ｒｐｍとし、チョッパ設定は、６００〜３０００ｒｐｍ、好ましくは１
５００ｒｐｍとする）。

混捏済み顆粒の塊を、Ｃｏｍｉｌを用いて３．０ｍｍのふるいを通して９０〜６００ｒ
ｐｍで篩い分ける。この工程のステップは、任意選択であって省略してもよいが、好まし
くはこの工程のステップは実施する。

顆粒を、流体化床乾燥機中で、例えばＧｌａｔｔＧＰＣＧ１５／３０または等価の
ものの中で、入口空気温度５５〜６５℃、好ましくは６０℃、生成物温度約３０〜４０℃
、入口空気体積３００〜１２００ｍ^３／時間で乾燥させて乾燥エンドポイント≦２．２％
に到達させる。

乾燥させた顆粒を、Ｃｏｍｉｌ中、８００〜１０００μｍを通して篩い分ける。得られ
た乾燥され篩い分けられた顆粒はまた、本明細書において、内相とも称する。

外相賦形剤ＰＶＰＸＬおよびＡｅｒｏｓｉｌ２００を、Ｃｏｍｉｌ中、９００〜１
０００μｍを通して約５０〜１５０ｒｐｍで篩い分けし、次いで好適な容器（例えばビン
混合機、Ｔｕｒｂｕｌａまたは等価のもの）中で、４〜２５ｒｐｍ、好ましくは１７ｒｐ
ｍで約５分間混合することによって内相と合わせる（３３〜６６％の粉末充填）。

前記固体を、追加の外相賦形剤として、５００ｒｐｍで篩い分けしたステアリン酸マグ
ネシウムを加えて拡散混合機（タンブル）中、またはビン混合機（例えばＢｏｈｌｅＰ
Ｍ４００、Ｔｕｒｂｕｌａまたは等価のもの）中で約３分間、約１７ｒｐｍでブレンドす
ることによって潤滑化して、カプセル充填の準備ができている最終調合物を得る。

カプセルの製造
次いで、最終調合物を、薬品注入プレートプリンシプルを備えた、または薬品注入管を
備えたカプセル化機械（例えばＨｏｆｌｉｇｅｒ＆ＫａｒｇＧＫＦ３３０、Ｂｏｓｃ
ｈＧＫＦ１５００、Ｚａｎａｓｉ１２Ｅ、Ｚａｎａｓｉ４０Ｅ）によって、カプ
セル化速度１０，０００から１００，０００カプセル／時間までで、予め加圧することな
く、サイズ０、１または３のハードゼラチンカプセル（ＨＧＣ）中に充填する。カプセル
の重量を制御し、カプセルを除塵する。

実施例２．１：投薬強度２５ｍｇのための処方

実施例２．２：投薬強度１００ｍｇのための処方

実施例２．３：投薬強度１２５ｍｇのための処方

実施例３：調合物の密度および流動性
カプセルを、実施例１に記載した方法に従って調製したが、小規模（０．５ｋｇ未満）
とし、１．７ＬのＭｉ−Ｐｒｏボトム駆動造粒機、Ａｅｒｏｍａｔｉｃの流体床乾燥機（
１．０ＬＳｔｒｅａ）および手動のカプセル充填機器Ｂｏｎａｐａｃｅを使用した。

表３は、使用した成分の量、ならびに嵩密度およびタップ密度の測定（欧州薬局方に従
う）の結果、およびカプセル充填前の最終調合物の流動性分析［Ｃａｒｒ指数、Ｈａｕｓ
ｎｅｒ比］の結果を付与している。表３はまた、収率および不合格率の観点でのカプセル
充填の結果も付与している。

すべての調合物が、０．４ｇ／ｍＬより高い嵩密度（流動密度）、および０．５ｇ／ｍ
Ｌより高いタップ密度を示した。

１００ｍｇの最終調合物は、Ｃａｒｒ指数およびＨａｕｓｎｅｒ比が示しているように
、粘着のリスクが低い、良好な流動性を示した。しかしながら、１０ｍｇ調合物および２
５ｍｇ調合物は、流動性の問題のリスクが潜在的により高いことを示す「一応合格」と分
類された。

すべての投薬強度について、９５％超の許容されるカプセル選別収率が見出された。し
かしながら、１００ｍｇ調合物では、収率がより高く、不合格の数がより少ないことを観
察した。

これらの知見は、１００ｍｇ調合物が、１０ｍｇ調合物および２５ｍｇ調合物よりも優
越であることを明示している。

したがって、この実施例３で記載している１００ｍｇ調合物、および実施例１の１００
ｍｇ調合物、および実施例２のすべての調合物が、本発明の好ましい実施形態であるとみ
なされる。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
経口投与のためのカプセルであって、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む、カプセル。
［２］
前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水
一リン酸塩として、さらにより好ましくは１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク
（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、［１］に
記載のカプセル。
［３］
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）、より好ましくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅＨＰ−Ｍ６０３である、［１］
または［２］に記載のカプセル。
［４］
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＸＬ）である、［１］から
［３］のいずれかに記載のカプセル。
［５］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、好ましくは少なくと
も２重量％、より好ましくは３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、［
１］から［４］のいずれかに記載のカプセル。
［６］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜
２０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％の前記結合剤を含む、［１］から［５］の
いずれかに記載のカプセル。
［７］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１２
重量％、より好ましくは１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、［１］から［６］のいずれか
に記載のカプセル。
［８］
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、医薬調合物。
［９］
加圧と圧縮とを含まない方法によって製造される、［８］に記載の医薬調合物。
［１０］
前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水
一リン酸塩として、さらにより好ましくは１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク
（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、［８］ま
たは［９］に記載の医薬調合物。
［１１］
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）、より好ましくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅＨＰ−Ｍ６０３である、［８］
から［１０］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１２］
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＸＬ）である、［８］から
［１１］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１３］
前記調合物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％
、より好ましくは３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、［８］から［
１２］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１４］
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％
、より好ましくは０．５〜５重量％の前記結合剤を含む、［８］から［１３］のいずれか
に記載の医薬調合物。
［１５］
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１２重量％、よ
り好ましくは１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、［８］から［１４］のいずれかに記載の
医薬調合物。
［１６］
湿式造粒工程のステップを含む、［１］から［７］のいずれかに記載のカプセルを製造
するための加圧と圧縮とを含まない方法。
［１７］
前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施
される、［１６］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［１８］
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数
の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および任意選択で１種または複数の追加の医
薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
（２）ステップ１の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程の
ステップと、
（３）ステップ２の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプ
セル中へ機械カプセル化する工程のステップと
をさらに特徴とする、［１６］または［１７］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［１９］
［１６］から［１８］のいずれかに記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られ
うるカプセル。
［２０］
湿式造粒工程のステップを含む、［８］から［１５］のいずれかに記載の医薬調合物を
製造するための加圧と圧縮とを含まない方法。
［２１］
前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施
される、［２０］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［２２］
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数
の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および任意選択で１種または複数の追加の医
薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
（２）ステップ１の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して前記医薬調合物を得る工
程のステップと
をさらに特徴とする、［２０］または［２１］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［２３］
ステップ１および２を含む、［２２］に記載のカプセルを製造するための加圧と圧縮と
を含まない方法であって、
（３）［２２］に記載のステップ２の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハ
ードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法。
［２４］
［２０］から［２２］のいずれかに記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られ
うる医薬調合物。
［２５］
［２３］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセル。
［２６］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプ
セルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチ
ル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含む、カプセル。
［２７］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプ
セルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチ
ル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。
［２８］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプ
セルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチ
ル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
をさらに含む、カプセル。
［２９］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプ
セルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜１５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチ
ル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）７５〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
［３０］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプ
セルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３０〜４５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物
質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メ
チル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）３５〜６５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。

Claims

薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４
−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝
−１−メチル−尿素のリン酸塩、結合剤、および崩壊剤を混合して乾性調合物を得る工程
と、
前記乾性調合物に水を加えて湿式造粒混合物を得る工程と、
前記湿式造粒混合物を混捏して顆粒を得る工程と、
前記顆粒を乾燥させて内相を形成する工程と、
前記内相を１つまたは複数の外相賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程と、
前記医薬調合物を、カプセル中に充填する工程と
を含む、経口投与用カプセル剤を製造する方法。
（ｉ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６
−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イル｝−１−メチル−尿素のリン酸塩を、結合剤、崩壊剤、および水性造粒流体と共に湿
式造粒して顆粒を得る工程と、
（ｉｉ）前記顆粒を、１つまたは複数の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程と
、
（ｉｉｉ）前記医薬調合物を、カプセル中に充填する工程と
を含む、経口投与用カプセル剤を製造する方法。
前記１つまたは複数の外相賦形剤、あるいは１つまたは複数の医薬賦形剤が、滑剤、潤
滑剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法
。
前記顆粒が充填剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記充填剤が、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、およびこれらの混合物
からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載
の方法。
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜６のいずれか
１項に記載の方法。
前記医薬調合物が、前記医薬調合物の総重量に基づいて、前記薬剤物質のリン酸塩をそ
の遊離塩基の形態で２０〜６０重量％の量で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の
方法。
前記医薬調合物が、前記医薬調合物の総重量に基づいて、架橋ポリビニルピロリドンを
１〜４重量％の量で含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記医薬調合物が、前記医薬調合物の総重量に基づいて、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを０．５〜５重量％の量で含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記カプセル中に充填する工程が、前記医薬調合物を機械カプセル化するステップを含
む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記カプセルが、ハードゼラチンカプセルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記
載の方法。
前記薬剤物質のリン酸塩が、前記薬剤物質の一リン酸塩として存在する、請求項１〜１
２のいずれか１項に記載の方法。
前記薬剤物質のリン酸塩が、前記薬剤物質の無水一リン酸塩として存在する、請求項１
〜１２のいずれか１項に記載の方法。
前記薬剤物質のリン酸塩が、１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク（２シータ
）によって特徴付けられる多形体の形態で前記薬剤物質の無水一リン酸塩として存在する
、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
前記医薬調合物が、少なくとも０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、請求項１〜１５のい
ずれか１項に記載の方法。