WO2026014386A1 - 分液システム - Google Patents

分液システム

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WO2026014386A1
WO2026014386A1 PCT/JP2025/024225 JP2025024225W WO2026014386A1 WO 2026014386 A1 WO2026014386 A1 WO 2026014386A1 JP 2025024225 W JP2025024225 W JP 2025024225W WO 2026014386 A1 WO2026014386 A1 WO 2026014386A1
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WO
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solvent
separation system
liquid separation
magnetic
group
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Pending
Application number
PCT/JP2025/024225
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English (en)
French (fr)
Inventor
治 松本
翔 吉田
洋之 大久保
智将 田口
洋平 岡田
翔平 山下
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Chiyoda Corp
Original Assignee
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Chiyoda Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo University of Agriculture and Technology NUC, Chiyoda Corp filed Critical Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Publication of WO2026014386A1 publication Critical patent/WO2026014386A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D17/00—Separation of liquids, not provided for elsewhere, e.g. by thermal diffusion
    • B01D17/02—Separation of non-miscible liquids

Definitions

  • the present invention relates to a liquid separation system capable of separating two solvents.
  • a separation operation may be performed to separate by-products (impurities, etc.) from the main product (target substance) produced in a chemical reaction.
  • the main product is placed in one of two immiscible solvents, and the by-product is placed in the other. By then appropriately separating the two solvents, it is possible to recover the desired main product.
  • Patent Document 1 discloses a technology in which a sensor automatically detects the interface between two solvents, and automatically operates a valve to switch flow paths based on the sensor's detection results.
  • the present invention was made in consideration of these circumstances, and provides a separation system that can perform separation operations quickly and efficiently.
  • a liquid separation system comprising a storage unit, a magnetism imparting unit, and a separation unit, wherein the storage unit is configured to store a first solvent which is a non-polar solvent and a second solvent which is a polar solvent, the magnetism imparting unit is configured to impart magnetism to one of the first solvent or the second solvent to turn it into a magnetic fluid by supplying magnetic nanoparticles which are dispersible in one of the first solvent or the second solvent, the separation unit is configured to separate the first solvent and the second solvent in the storage unit by magnetic force, and the magnetic nanoparticles are modified with a surface modifier consisting of a compound having a phosphonic acid group, an isocyanate group, a carboxy group, an alcohol group, a thiol group, or an amino group.
  • a surface modifier consisting of a compound having a phosphonic acid group, an isocyanate group, a carboxy group, an alcohol group, a thiol group, or an amino group.
  • the first solvent is cyclohexane, hexane, heptane, MTBE (methyl tert-butyl ether), N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, chloroform, cyclopentyl methyl ether, ethyl acetate, or N-methylpyrrolidone
  • the second solvent is acetonitrile, DMF (N,N-dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), methanol, ethanol, propanol, acetone, or water.
  • the magnetic nanoparticles are surface-modified with a surface modifier consisting of a compound having a phosphonic acid group, an isocyanate group, a carboxy group, an alcohol group, a thiol group, or an amino group, which can strongly adsorb to the surface of the magnetic nanoparticles, thereby preventing aggregation of the magnetic nanoparticles in the solvent. Therefore, by suitably dispersing magnetic nanoparticles in either the first solvent (non-polar solvent) or the second solvent (polar solvent), this solvent can be made into a magnetic fluid.
  • the behavior of the magnetic fluid-converted solvent can be controlled by magnetic force, making it possible to perform liquid separation operations quickly and efficiently.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a liquid separation system 1 according to an embodiment of the present invention.
  • 10 is a diagram showing a state in which the magnetic fluid in the separation tank 2 is pulled down to the bottom by the magnetic force of the separation unit 4A.
  • FIG. 10 is a diagram showing a state in which the magnetic fluid in the separation tank 2 is pulled up to the liquid surface side by the magnetic force of the separation unit 4B.
  • FIG. FIG. 4A shows a schematic diagram of magnetic nanoparticles
  • FIG. 4B shows the magnetic nanoparticles dispersed in cyclohexane
  • FIG. 4C shows the magnetic fluidized cyclohexane and acetonitrile separated.
  • Figure 5A shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 5.0 mg/mL
  • Figure 5B shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 3.0 mg/mL
  • Figure 5C shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 2.0 mg/mL
  • Figure 5D shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 1.0 mg/mL
  • Figure 5E shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 0.5 mg/mL
  • Figure 5F shows the interface state when the concentration of magnetic nanoparticles is 0.1 mg/mL.
  • FIG. 6A shows the interface state (separation results) when cyclohexane is used as the first solvent and acetonitrile is used as the second solvent when an alkylphosphonic acid having 14 carbon atoms is used as the surface modifier.
  • FIG. 6B shows the interface state when hexane is used as the first solvent and acetonitrile is used as the second solvent.
  • FIG. 6C shows the interface state when heptane is used as the first solvent and acetonitrile is used as the second solvent.
  • FIG. 6D shows the interface state when cyclohexane is used as the first solvent and DMF (N,N-dimethylformamide) is used as the second solvent.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • FIG. 6E shows the interface state when hexane is used as the first solvent and DMF is used as the second solvent.
  • FIG. 6F shows the interface state when heptane is used as the first solvent and DMF is used as the second solvent.
  • Figure 7A shows the interface state (separation results) when alkylphosphonic acid having 14 carbon atoms is used as a surface modifier, using cyclohexane as the first solvent and DMSO (Dimethyl sulfoxide) as the second solvent
  • Figure 7B shows the interface state when hexane is used as the first solvent and DMSO is used as the second solvent
  • Figure 7C shows the interface state when cyclohexane is used as the first solvent and methanol is used as the second solvent
  • Figure 7D shows the interface state when hexane is used as the first solvent and methanol is used as the second solvent
  • Figure 7E shows the interface state when heptane is used as the first solvent and methanol is used as the second
  • FIG. 8A shows the interface state (separation results) when cyclohexane was used as the first solvent and acetonitrile was used as the second solvent, and an alkylphosphonic acid having 6 carbon atoms was used as the surface modifier.
  • FIG. 8B shows the interface state when an alkylphosphonic acid having 10 carbon atoms was used as the surface modifier.
  • FIG. 8C shows the interface state when an alkylphosphonic acid having 18 carbon atoms was used as the surface modifier.
  • FIG. 8D shows the interface state when a carboxylic acid having 14 carbon atoms was used as the surface modifier.
  • FIG. 8E shows the interface state when oleic acid was used as the surface modifier.
  • FIG. 8F shows the interface state when a saturated alkylamine having 14 carbon atoms was used as the surface modifier.
  • the separation system 1 includes a separation tank 2, magnetism imparting units 3A and 3B, separation units 4A and 4B, a first solvent tank 5A, a second solvent tank 5B, a heater 6, a first receiving tank 7A, a second receiving tank 7B, a stirring device 8, automatic valves 9A to 9C, and a control unit 10.
  • Separation tank 2 is a separation tank that contains a first solvent, which is a nonpolar solvent, and a second solvent, which are poorly miscible with each other. Separation tank 2 corresponds to the storage section of the present invention. Furthermore, when a chemical reaction is carried out within separation tank 2, separation tank 2 also functions as a reaction tank. In this embodiment, the first solvent contained in separation tank 2 is cyclohexane, and the second solvent is acetonitrile, but this combination is not limiting.
  • a discharge port 2A is provided at the bottom of the separation tank 2.
  • Discharge port 2A is connected to a pipeline 90 via an automatic valve 9A.
  • the ends of pipeline 90 are connected to a first receiving tank 7A and a second receiving tank 7B via automatic valves 9B and 9C, respectively.
  • the magnetism imparting unit 3A is configured to impart magnetism to the first solvent, thereby converting it into a magnetic fluid, by supplying magnetic nanoparticles that are dispersible in the first solvent.
  • the magnetic nanoparticles used in the magnetism imparting unit 3A are preferably surface-modified to exhibit hydrophobic properties.
  • the magnetism imparting unit 3B is configured to impart magnetism to the second solvent, thereby converting it into a magnetic fluid, by supplying magnetic nanoparticles that are dispersible in the second solvent.
  • the magnetic nanoparticles used in the magnetism imparting unit 3B are preferably surface-modified to exhibit hydrophilic properties.
  • Separation units 4A and 4B are configured to separate the first and second solvents in separation tank 2 using magnetic force. More specifically, separation units 4A and 4B are configured to attract the magnetically fluidized one of the first and second solvents in separation tank 2 using magnetic force. Separation units 4A and 4B may be configured to selectively generate a magnetic field using electrical control, or may be configured to selectively bring a magnet closer to separation tank 2, for example.
  • the first solvent tank 5A is configured to store the first solvent to be supplied to the separation tank 2.
  • examples of the first solvent stored in the first solvent tank 5A include non-polar solvents such as hexane, heptane, MTBE (Methyl tert-butyl ether), N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, chloroform, cyclopentyl methyl ether, ethyl acetate, and N-methylpyrrolidone.
  • the second solvent tank 5B is configured to store the second solvent to be supplied to the separation tank 2.
  • the second solvent stored in the second solvent tank 5B include polar solvents such as acetonitrile, as mentioned above, as well as DMF (N,N-dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), methanol, ethanol, propanol, acetone, and water.
  • the heater 6 is configured to selectively heat the mixed liquid in the separation tank 2. For example, if heating is required for a chemical reaction in the mixed liquid in the separation tank 2, the heater 6 can heat the mixed liquid in the separation tank 2 to a desired set temperature (e.g., 50°C to 100°C).
  • a desired set temperature e.g., 50°C to 100°C.
  • the first receiving tank 7A is configured to receive the first solvent recovered by the separation operation in the separation tank 2.
  • the second receiving tank 7B is configured to receive the second solvent recovered by the separation operation in the separation tank 2.
  • the stirring device 8 includes a motor 8A and a stirring member 8B.
  • the stirring member 8B is driven to rotate by the motor 8A. Stirring by the stirring member 8B promotes reaction in the mixed liquid in the separation tank 2.
  • the control unit 10 is configured to comprehensively control the operation of each part of the separation system 1.
  • the magnetism imparting unit 3A is configured to magnetize the first solvent
  • the magnetism imparting unit 3B is configured to magnetize the second solvent.
  • the magnetism imparting unit 3A supplies magnetic nanoparticles to the first solvent before it is supplied to the separation tank 2. Iron oxide, iron, cobalt, nickel, etc. can be suitably used as the material for the magnetic nanoparticles.
  • the surfaces of the magnetic nanoparticles supplied to the first solvent are modified with a surface modifier to improve dispersibility in the first solvent. Because the first solvent is a nonpolar solvent, the surfaces of the magnetic nanoparticles are modified to exhibit hydrophobicity.
  • the magnetic nanoparticles used in this embodiment are modified with a surface modifier consisting of a compound having a phosphonic acid group, an isocyanate group, a carboxy group, an alcohol group, a thiol group, or an amino group. These compounds have been confirmed to exhibit strong adsorption to iron oxide surfaces. Furthermore, these compounds are expected to exhibit strong adsorption not only to iron oxide, but also to the surfaces of iron, cobalt, nickel, etc. It is important that the surface modifier has the properties to adhere strongly to the magnetic nanoparticles and not peel off, and that even if it does peel off, it does not become an inhibitor of the chemical reaction.
  • phosphonic acid groups, isocyanate groups, carboxy groups, or amino groups can become surface modifiers that exhibit an aggregation-inhibiting effect in non-polar solvents using steric hindrance as a repulsive force.
  • a surface modifier to achieve an aggregation-inhibiting effect in a polar solvent, it is effective to use the Coulomb force generated by charging the magnetic nanoparticle surface as the repulsive force.
  • polyethylene glycol (PEG) or the like can be used to impart water-dispersibility to the magnetic nanoparticles.
  • the magnetism imparting unit 3A is equipped with, for example, an ultrasonic generator (not shown) and is configured to impart ultrasonic waves to the first solvent in order to favorably disperse the magnetic nanoparticles supplied to the first solvent in the first solvent.
  • the basic configuration of the magnetism imparting unit 3B is the same as that of the magnetism imparting unit 3A.
  • the magnetism imparting unit 3B is an optional component and therefore does not need to be provided.
  • cyclohexane in the first solvent tank 5A is sent to the magnetism imparting unit 3A.
  • magnetic nanoparticles e.g., iron oxide Fe3O4
  • a surface modifier having a phosphonic acid group e.g., saturated alkylphosphonic acid with 14 carbon atoms
  • Ultrasonic waves are then applied, and the magnetic nanoparticles are uniformly dispersed in the cyclohexane. The uniform dispersion of the magnetic nanoparticles turns the cyclohexane into a magnetic fluid.
  • the magnetic fluidized cyclohexane is sent to separation tank 2. Because cyclohexane is a non-polar solvent, chemical reactions in which hydrophobic substances are the target substance can be carried out suitably in cyclohexane. Examples of chemical reactions include liquid-phase peptide (amino acid) synthesis, nucleic acid (nucleotide) synthesis, peptide nucleic acid synthesis, and low molecular weight compound synthesis. As described below, the usefulness of the separation operation involving separation system 1 in liquid-phase peptide synthesis has been confirmed.
  • separation operation involving separation system 1 is not limited to this, and is thought to be applicable to chemical reactions of low molecular weight molecules, nucleic acid synthesis of medium molecular weight molecules, and general separation operations of two poorly miscible liquids that form emulsions in fields such as fine chemicals.
  • acetonitrile from second solvent tank 5B is sent to separation tank 2.
  • the mixture of cyclohexane and acetonitrile is thoroughly stirred by stirrer 8, and then stirrer 8 is stopped.
  • the cyclohexane and acetonitrile in separation tank 2 are separated by the magnetic force of separation unit 4A.
  • the magnetic force of separation unit 4A attracts the magnetic fluid cyclohexane to the bottom of separation tank 2, as shown in Figure 2.
  • acetonitrile is pushed up toward the liquid surface.
  • the magnetic force of separation unit 4B can also be used to separate cyclohexane and acetonitrile in separation tank 2.
  • the magnetic force of separation unit 4B can also be used to pull up magnetic fluid cyclohexane toward the liquid surface. In this case, acetonitrile is pushed down to the bottom. In this state, by opening automatic valves 9A and 9C, acetonitrile containing impurities can be recovered from discharge port 2A at the bottom of separation tank 2 into second receiving tank 7B.
  • Phosphonic acid and carboxylic acid are expected to have strong adsorption properties toward iron oxide. Therefore, by using these acids, it is possible to obtain magnetic nanoparticles of iron oxide with stable surface modification. Such magnetic nanoparticles can be easily dispersed in a desired solvent using ultrasound, etc., making it possible to obtain a magnetic fluid with good dispersibility. Therefore, they tend to function well as a dispersant for converting a desired solvent into a magnetic fluid.
  • FIG. 4C shows a clear interface between cyclohexane on the left and acetonitrile on the right. This suggests that cyclohexane containing dispersed magnetic nanoparticles exhibits excellent magnetic separation properties from acetonitrile. Even when emulsions form between cyclohexane and acetonitrile, the cyclohexane and acetonitrile separated from each other within a few seconds when a magnet was brought close.
  • Figures 5A to 5F show the state after phase separation by a magnet when using saturated alkylphosphonic acid with 14 carbon atoms.
  • the mass concentration of iron oxide nanoparticles modified with this alkylphosphonic acid in cyclohexane is indicated at the top of each figure. Since saturated alkylphosphonic acid with 14 carbon atoms is a commercially available product and is likely to be useful for future scale-up, we confirmed the concentration dependence of iron oxide nanoparticles modified with this phosphonic acid.
  • Figures 5A to 5F even at concentrations below 1.0 mg/mL of magnetic nanoparticles, a clear interface was observed between the magnetic fluidized cyclohexane and acetonitrile, demonstrating that the intended function can be fully achieved.
  • the separated acetonitrile phase was almost colorless and transparent, and it was shown that the cyclohexane phase containing the iron oxide nanoparticles was firmly retained within the separatory vessel. However, at a concentration of 0.5 mg/mL, the cyclohexane phase's magnetic properties were somewhat insufficient, and its response to the magnet was somewhat weak.
  • phosphonic acids other than saturated alkylphosphonic acids having 14 carbon atoms it is possible to use alkylphosphonic acids or alkenylphosphonic acids with different numbers of carbon atoms.
  • the alkylphosphonic acid or alkenylphosphonic acid preferably has 10 or more carbon atoms, and more preferably has 14 or more carbon atoms.
  • the upper limit of the number of carbon atoms in the alkylphosphonic acid or alkenylphosphonic acid is preferably around 24, and more preferably 18. Note that if good dispersibility is not obtained at room temperature, dispersibility may be improved by appropriate heating.
  • FIG. 6A-6F, 7A-7E, and 8A-8F we will explain that good separation results can be obtained even if the first solvent, second solvent, and surface modifier are appropriately changed.
  • Each figure shows a mixed solvent system in which iron oxide nanoparticles are dispersed at a concentration of 3 mg/mL in 10 mL of the first solvent, to which 10 mL of the second solvent is added, and after shaking by hand, a neodymium magnet (200 mT) is brought close from the side.
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide.
  • TAG liquid-phase method (Tag-assisted Liquid-Phase Peptide Synthesis) using a hydrophobic liquid-phase peptide synthesis support (TAG).
  • TAG liquid-phase method involves three reactions: ⁇ 1. Introduction of an amino acid into the TAG>, ⁇ 2. Deprotection reaction of the Fmoc protecting group>, and ⁇ 3. Peptide elongation reaction>.
  • TAG reaction also called the TAG reaction
  • the first amino acid is bonded to the hydrophobic TAG.
  • the protecting group of the amino acid is removed in the deprotection reaction of the Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl) protecting group.
  • the peptide elongation reaction the next amino acid is bonded.
  • the Fmoc protecting group deprotection reaction and peptide elongation reaction are repeated as needed, but by-products (contaminants, etc.) are generated during these reactions.
  • the by-products (contaminants, etc.) are efficiently removed by utilizing the properties that the highly hydrophobic main product (target substance) selectively dissolves in cyclohexane, and the highly polar by-products (contaminants, etc.) selectively dissolve in acetonitrile.
  • Fmoc-protected leucine, N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIPCI), and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added and stirred for 1 hour.
  • Fmoc-protected leucine (molecular weight 353.3): 1.1 equivalents, 0.33 mmol (116.6 mg)
  • the chemical reaction formula for the Fmoc deprotection reaction is as follows: Here, a 100 mL Chemist Plaza container was used as the reaction vessel. First, cyclohexane, magnetic nanoparticles, and tagged Fmoc-protected leucine were mixed and ultrasonically stirred to disperse the magnetic particles. Here, the bottom side of the Chemist Plaza container was immersed in water in an ultrasonic cleaner to apply sufficient ultrasonic vibrations.
  • the magnetic particle concentration here is 5.0 mg/mL.
  • a 200 millitesla neodymium magnet was used to separate the cyclohexane and acetonitrile into liquid phases (liquid separation process), and the acetonitrile was removed. Then, similarly, 10 mL of acetonitrile/cyclohexane (10:1 (V/V)) solution was added again to wash, and a small amount of the washed solution was saved for TLC.
  • Peptide elongation reaction The chemical reaction formula for the peptide elongation reaction is as follows: Again, a 100 mL Chemist Plaza vessel was used as the reaction vessel. After the deprotection reaction, the cyclohexane solution was heated to 50°C, and then acetonitrile, phenylalanine with an Fmoc protecting group, (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) were added and stirred for 20 minutes.
  • COMPU 1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • COMU is a condensing agent that can simultaneously activate a carboxylic acid and convert it into an active ester with a condensation aid.
  • the reaction was then monitored by TLC, and once it was confirmed that the reaction had progressed, 10 mL of an acetonitrile/cyclohexane (10:1 (V/V)) solution was added and a washing step was carried out.
  • the washing step as described above, the acetonitrile was added and stirred for 1 minute, and then magnetic separation was performed to remove the acetonitrile, and this process was repeated twice. After the washing step, a small amount of the post-wash solution was saved for TLC.
  • the reagents used in peptide synthesis are all relatively highly polar compounds.
  • a highly polar solvent such as acetonitrile. This suggests that applying the separation operation of separation system 1 to liquid-phase peptide synthesis using hydrophobic TAGs can effectively separate peptides (amino acids) bound to hydrophobic carriers from excess reagents.
  • hydrophobic TAG was dissolved in cyclohexane, a non-polar solvent, in which magnetic nanoparticles (concentration: 5.0 mg/mL) coated with saturated alkylphosphonic acid having 14 carbon atoms were dispersed. Impurities were then separated and removed with acetonitrile, and the synthesis of five residues was achieved. In other words, it was confirmed that the elongation reaction proceeded when leucine-enkephalin was used as a model peptide.

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Abstract

分液操作を迅速かつ効率的に行うことが可能な分液システムを提供する。　本発明によれば、収容部と、磁性付与部と、分離部とを備える分液システムであって、前記収容部は、非極性溶媒の第１溶媒及び極性溶媒の第２溶媒を収容するように構成され、前記磁性付与部は、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方の液中で分散可能な磁性ナノ粒子を供給することによって、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方に磁性を付与して磁性流体化するように構成され、前記分離部は、前記収容部内の前記第１溶媒及び前記第２溶媒を、磁力によって分離するように構成され、前記磁性ナノ粒子が、ホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、アルコール基、チオール基、又はアミノ基を有する化合物からなる表面修飾剤によって修飾される、分液システムが提供される。

Description

分液システム
　本発明は、２つの溶媒を分離可能な分液システムに関する。
　化学反応で生じる主生成物（目的物質）から副生成物（夾雑物等）を分離するために分液操作が行われることがある。例えば、分液操作において、互いに混和しにくい２つの溶媒の一方に主生成物を存在させ、かつ、他方に副生成物を存在させた上で、２つの溶媒を好適に分液処理することによって、所望の主生成物を回収することが可能になる、とされている。
　特許文献１では、２つの溶媒の界面をセンサによって自動的に検出し、センサの検出結果に基づいて自動的に弁を動作させて流路を切り替える技術が開示されている。
特許第４１５７１９３号公報
　しかしながら、互いに混和しにくい２つの溶媒においてエマルジョンが生じた場合、クリアな界面が形成されるまでに相当の時間を要する場合があった。このような場合、分液操作を効率的に行うことができなくなるという不都合があった。さらに、２つの溶媒の重量差が小さい場合にも、クリアな界面が得られないことがあり、分液操作に支障を来すことがあった。
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、分液操作を迅速かつ効率的に行うことが可能な分液システムを提供するものである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］収容部と、磁性付与部と、分離部とを備える分液システムであって、前記収容部は、非極性溶媒の第１溶媒及び極性溶媒の第２溶媒を収容するように構成され、前記磁性付与部は、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方の液中で分散可能な磁性ナノ粒子を供給することによって、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方に磁性を付与して磁性流体化するように構成され、前記分離部は、前記収容部内の前記第１溶媒及び前記第２溶媒を、磁力によって分離するように構成され、前記磁性ナノ粒子が、ホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、アルコール基、チオール基、又はアミノ基を有する化合物からなる表面修飾剤によって修飾される、分液システム。
［２］［１］に記載の分液システムであって、前記磁性付与部が、前記第１溶媒を磁性流体化するように構成される、分液システム。
［３］［１］又は［２］に記載の分液システムであって、前記第１溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ＭＴＢＥ（Methyl tert-butyl ether）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、又はＮ－メチルピロリドンであり、前記第２溶媒が、アセトニトリル、ＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）、ＤＭＳＯ（Dimethyl sulfoxide）、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、又は水である、分液システム。
［４］［１］～［３］のいずれか１つに記載の分液システムであって、前記表面修飾剤が、アルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸である、分液システム。
［５］［４］に記載の分液システムであって、前記アルキルホスホン酸又は前記アルケニルホスホン酸の炭素数が１０以上である、分液システム。
［６］［４］に記載の分液システムであって、前記アルキルホスホン酸又は前記アルケニルホスホン酸の炭素数が１４以上である、分液システム。
［７］［１］～［６］のいずれか１つに記載の分液システムであって、前記第１溶媒の溶質が、化学反応の目的物質であり、前記第２溶媒の溶質が、化学反応時に生じる夾雑物である、分液システム。
　本発明の分液システムでは、磁性ナノ粒子の表面に強く吸着し得るホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、アルコール基、チオール基、又はアミノ基を有する化合物からなる表面修飾剤によって磁性ナノ粒子が表面修飾されるため、溶媒中における磁性ナノ粒子の凝集が防止される。このため、第１溶媒（非極性溶媒）又は第２溶媒（極性溶媒）の一方に磁性ナノ粒子を好適に分散させることによって、この溶媒を磁性流体化させることができる。磁性流体化させた溶媒は磁力によって挙動を制御することができるため、分液操作を迅速かつ効率的に行うことが可能になる。
本発明の一実施形態に係る分液システム１の概略構成図である。 分離部４Ａの磁力によって分液槽２内の磁性流体を底側に引き下げた状態を示す図である。 分離部４Ｂの磁力によって分液槽２内の磁性流体を液面側に引き上げた状態を示す図である。 図４Ａは、磁性ナノ粒子の概略を示しており、図４Ｂは、磁性ナノ粒子がシクロヘキサン中で分散した状態を示しており、図４Ｃは、磁性流体化したシクロヘキサンとアセトニトリルが分離した状態を示している。 図５Ａは、磁性ナノ粒子の濃度が５．０ｍｇ／ｍＬの界面状態を示しており、図５Ｂは、磁性ナノ粒子の濃度が３．０ｍｇ／ｍＬの界面状態を示しており、図５Ｃは、磁性ナノ粒子の濃度が２．０ｍｇ／ｍＬの界面状態を示しており、図５Ｄは、磁性ナノ粒子の濃度が１．０ｍｇ／ｍＬの界面状態を示しており、図５Ｅは、磁性ナノ粒子の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの界面状態を示しており、図５Ｆは、磁性ナノ粒子の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬの界面状態を示している。 図６Ａは、炭素数１４のアルキルホスホン酸を表面修飾剤として用いた場合において、第１溶媒としてシクロヘキサンを用い第２溶媒としてアセトニトリルを用いたときの界面状態（分離結果）を示しており、図６Ｂは、第１溶媒としてヘキサンを用い第２溶媒としてアセトニトリルを用いたときの界面状態を示しており、図６Ｃは、第１溶媒としてヘプタンを用い第２溶媒としてアセトニトリルを用いたときの界面状態を示しており、図６Ｄは、第１溶媒としてシクロヘキサンを用い第２溶媒としてＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）を用いたときの界面状態を示しており、図６Ｅは、第１溶媒としてヘキサンを用い第２溶媒がＤＭＦを用いたときの界面状態を示しており、図６Ｆは、第１溶媒としてヘプタンを用い第２溶媒としてＤＭＦを用いたときの界面状態を示している。 図７Ａは、炭素数１４のアルキルホスホン酸を表面修飾剤として用いた場合において、第１溶媒としてシクロヘキサンを用い第２溶媒としてＤＭＳＯ（Dimethyl sulfoxide）を用いたときの界面状態（分離結果）を示しており、図７Ｂは、第１溶媒としてヘキサンを用い第２溶媒としてＤＭＳＯを用いたときの界面状態を示しており、図７Ｃは、第１溶媒としてシクロヘキサンを用い第２溶媒としてメタノールを用いたときの界面状態を示しており、図７Ｄは、第１溶媒としてヘキサンを用い第２溶媒としてメタノールを用いたときの界面状態を示しており、図７Ｅは、第１溶媒としてヘプタンを用い第２溶媒としてメタノールを用いたときの界面状態を示している。 図８Ａは、第１溶媒としてシクロヘキサンを用い、第２溶媒としてアセトニトリルを用いた場合において、表面修飾剤として炭素数６のアルキルホスホン酸を用いたときの界面状態（分離結果）を示しており、図８Ｂは、表面修飾剤として炭素数１０のアルキルホスホン酸を用いたときの界面状態を示しており、図８Ｃは、表面修飾剤として炭素数１８のアルキルホスホン酸を用いたときの界面状態を示しており、図８Ｄは、表面修飾剤として炭素数１４のカルボン酸を用いたときの界面状態を示しており、図８Ｅは、表面修飾剤としてオレイン酸を用いたときの界面状態を示しており、図８Ｆは、表面修飾剤として炭素数１４の飽和アルキルアミンを用いたときの界面状態を示している。
　以下、本発明の実施形態について説明する。以下に示す実施形態中で示した各種特徴事項は、互いに組み合わせ可能である。また、各特徴について独立して発明が成立する。
＜分液システム１の全体構成＞
　図１に示すように、分液システム１は、分液槽２、磁性付与部３Ａ，３Ｂ、分離部４Ａ，４Ｂ、第１溶媒タンク５Ａ、第２溶媒タンク５Ｂ、ヒータ６、第１受入槽７Ａ、第２受入槽７Ｂ、撹拌装置８、自動弁９Ａ～９Ｃ、及び制御部１０を備える。
　分液槽２は、互いに混和しにくい非極性溶媒の第１溶媒及び極性溶媒の第２溶媒を収容する分液槽である。分液槽２は、本発明の収容部に対応する。また、分液槽２内で化学反応をさせる場合には、分液槽２は反応槽としても機能する。この実施形態では、分液槽２に収容される第１溶媒がシクロヘキサンであり、第２溶媒がアセトニトリルであるが、この組み合わせに限定されるものではない。
　分液槽２の底部には、排出ポート２Ａが設けられる。排出ポート２Ａは、自動弁９Ａを介して管路９０に接続される。管路９０の先端は、それぞれ自動弁９Ｂ及び自動弁９Ｃを介して第１受入槽７Ａ及び第２受入槽７Ｂに接続される。
　磁性付与部３Ａは、第１溶媒の液中で分散可能な磁性ナノ粒子を供給することによって、第１溶媒に磁性を付与して磁性流体化するように構成される。磁性付与部３Ａで用いられる磁性ナノ粒子は、疎水性を示すように表面修飾されることが好ましい。同様に、磁性付与部３Ｂは、第２溶媒の液中で分散可能な磁性ナノ粒子を供給することによって、第２溶媒に磁性を付与して磁性流体化するように構成される。磁性付与部３Ｂで用いられる磁性ナノ粒子は、親水性を示すように表面修飾されることが好ましい。
　分離部４Ａ，４Ｂは、分液槽２内の第１溶媒及び第２溶媒を、磁力によって分離するように構成される。より具体的には、分離部４Ａ，４Ｂは、分液槽２内の第１溶媒及び第２溶媒のうちの磁性流体化した方の溶媒を磁力によって引き寄せるように構成される。分離部４Ａ，４Ｂは、例えば、電気的制御によって選択的に磁界を発生させるように構成されても良いし、分液槽２に対して磁石を選択的に接近させるように構成されても良い。
　第１溶媒タンク５Ａは、分液槽２に供給される第１溶媒を貯留するように構成される。第１溶媒タンク５Ａに貯蔵される第１溶媒の例としては、上述のシクロヘキサンの他に、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ＭＴＢＥ（Methyl tert-butyl ether）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、及びＮ－メチルピロリドン等の非極性溶媒が挙げられる。
　第２溶媒タンク５Ｂは、分液槽２に供給される第２溶媒を貯留するように構成される。第２溶媒タンク５Ｂに貯蔵される第２溶媒の例としては、上述のアセトニトリルの他に、ＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）、ＤＭＳＯ（Dimethyl sulfoxide）、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、水等の極性溶媒が挙げられる。
　ヒータ６は、分液槽２内の混合液を選択的に加熱するように構成される。例えば、分液槽２内の混合液中の化学反応において加熱が必要な場合には、ヒータ６が分液槽２内の混合液が所望の設定温度（例えば、５０℃～１００℃）になるように加熱することができる。
　第１受入槽７Ａは、分液槽２における分液操作によって回収された第１溶媒を受け入れるように構成される。第２受入槽７Ｂは、分液槽２における分液操作によって回収された第２溶媒を受け入れるように構成される。
　撹拌装置８は、モータ８Ａ及び撹拌部材８Ｂを備える。撹拌部材８Ｂは、モータ８Ａによって回転駆動される。撹拌部材８Ｂによって撹拌されることによって分液槽２の混合液中での反応が促進される。制御部１０は、分液システム１の各部の動作を統括的に制御するように構成される。
＜磁性付与部３Ａ，３Ｂ＞
　上述のように、磁性付与部３Ａは、第１溶媒を磁性流体化するように構成され、磁性付与部３Ｂは、第２溶媒を磁性流体化するように構成される。この実施形態では、磁性付与部３Ａによって、分液槽２に供給される前の第１溶媒に対して磁性ナノ粒子が供給される。磁性ナノ粒子の材料としては、酸化鉄、鉄、コバルト、ニッケル等を好適に用いることが可能である。また、第１溶媒に供給される磁性ナノ粒子は、第１溶媒中での分散性を向上させるために、その表面が表面修飾剤によって改質されている。第１溶媒は、非極性溶媒であるため、磁性ナノ粒子の表面が疎水性を示すように改質されている。
　この実施形態で用いる磁性ナノ粒子は、ホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、アルコール基、チオール基、又はアミノ基を有する化合物からなる表面修飾剤によって修飾されている。これらの化合物は、酸化鉄表面に対して強い吸着力を示すことが確認されている。また、これらの化合物は、酸化鉄に限らず、鉄、コバルト、ニッケル等の表面に対しても強い吸着力を示すことが期待できる。表面修飾剤の性質としては、磁性ナノ粒子に強く付いて剥がれないこと、そして、たとえ剥がれたとしても化学反応の阻害要因にならないことが重要である。
　ホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、又はアミノ基は、ある程度の長さのある有機物（例：炭素数が１０～２４程度のアルキル基やアルケニル基）と結合することにより、非極性溶媒中において立体障害を反発力とした凝集抑制効果を示す表面修飾剤となり得る。一方で、表面修飾剤が極性溶媒中において凝集抑制効果を得るためには、磁性ナノ粒子表面を荷電することにより生じるクーロン力を反発力とすると良い。また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等によって、磁性ナノ粒子に水中分散性の機能を付与するようにしても良い。
　磁性付与部３Ａは、例えば、超音波発生器（図示省略）を備えており、第１溶媒に供給された磁性ナノ粒子を第１溶媒中で好適に分散させるために、第１溶媒に対して超音波を与えるように構成されている。なお、磁性付与部３Ｂの基本構成は、磁性付与部３Ａと同じである。この実施形態のように第１溶媒を磁性流体化する場合には、磁性付与部３Ｂは任意的構成要素となるため、磁性付与部３Ｂを設けなくても良い。
＜分液システム１の動作＞
　ここでは、分液槽２に磁性流体化させたシクロヘキサンを導入して化学反応を行い、アセトニトリルを用いて化学反応で生じた副生成物（夾雑物等）を取り除く例を説明する。シクロヘキサンとアセトニトリルは互いに混じり合わずに二相を形成する。疎水性の高い化合物がシクロヘキサンに選択的に溶解する。一方で、極性の高い化合物がアセトニトリルに選択的に溶解する。
　まず、第１溶媒タンク５Ａ内のシクロヘキサンが磁性付与部３Ａに送られる。続いて、磁性付与部３Ａにおいて、ホスホン酸基を有する表面修飾剤（例：炭素数１４の飽和アルキルホスホン酸）で表面改質された磁性ナノ粒子（例：酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４）がシクロヘキサン中に供給される。その後、超音波が加えられ、磁性ナノ粒子がシクロヘキサン中に均一に分散する。磁性ナノ粒子が均一に分散することによってシクロヘキサンが磁性流体化する。
　磁性流体化したシクロヘキサンは、分液槽２に送られる。シクロヘキサンは、非極性溶媒であるため、疎水性を示す物質を目的物質とする化学反応をシクロヘキサン中にて好適に行うことができる。化学反応の例としては、液相ペプチド（アミノ酸）合成、核酸（ヌクレオチド）合成、ペプチド核酸合成、低分子化合物合成等の合成反応が挙げられる。後述のように、分液システム１に係る分液操作の液相ペプチド合成における有用性が確認されている。分液システム１に係る分液操作はこれに限らず、低分子での化学反応、中分子である核酸合成、さらにファインケミカル等の分野におけるエマルジョン化する互いに混和しにくい二液の分液操作全般に適用可能であると思われる。
　分液槽２にて所望の化学反応が進行した後に、第２溶媒タンク５Ｂ内のアセトニトリルが分液槽２に送られる。シクロヘキサン及びアセトニトリルの混合液を撹拌装置８によって十分に撹拌した後、撹拌装置８を停止させる。続いて、分離部４Ａの磁力によって、分液槽２内のシクロヘキサン及びアセトニトリルを分離する。ここでは、分離部４Ａの磁力によって、図２に示すように、磁性流体化したシクロヘキサンが分液槽２の底側に引き寄せられている。その結果、アセトニトリルが液面側に押し上げられる。
　分液槽２においてシクロヘキサン及びアセトニトリルがエマルジョンを形成している場合でも、磁力の作用により、図２に示すように、シクロヘキサン及びアセトニトリルは好適に分離する。この状態において、自動弁９Ａ及び自動弁９Ｂを開くことによって、分液槽２の底部の排出ポート２Ａから第１受入槽７Ａに、目的物質を含んだシクロヘキサンを回収することができる。
　一方で、分離部４Ｂの磁力によって、分液槽２内のシクロヘキサン及びアセトニトリルを分離することもできる。図３に示すように、分離部４Ｂの磁力によって、磁性流体化したシクロヘキサンを液面側に引き上げることも可能である。この場合、アセトニトリルが底側に押し下げられる。この状態において、自動弁９Ａ及び自動弁９Ｃを開くことによって、分液槽２の底部の排出ポート２Ａから第２受入槽７Ｂに、夾雑物を含んだアセトニトリルを回収することができる。
　図２又は図３のいずれの場合においても、互いに混和しにくいシクロヘキサン及びアセトニトリルのうち、シクロヘキサンに主生成物を存在させ、かつ、アセトニトリルに副生成物を存在させた上で、好適に分液操作を行うことが可能になる。これにより、所望の主生成物を迅速に回収したり、夾雑物を迅速に除去したりすることが可能になる。なお、シクロヘキサン及びアセトニトリルを上下方向に液相分離する例を説明したが、シクロヘキサン及びアセトニトリルを左右方向に液相分離しても良い。この場合は、排出ポート２Ａを分液槽２の左側又は右側に設けると良い。
　ホスホン酸やカルボン酸（特に、ホスホン酸やオレイン酸）は、酸化鉄に対する強い吸着力が期待される。このため、これらの酸を用いることによって、安定的に表面修飾された酸化鉄の磁性ナノ粒子を得ることができる。このような磁性ナノ粒子は、超音波等を用いて、所望の溶媒に分散させ易いため、良好な分散性を示す磁性流体を得ることができる。このため、所望の溶媒を磁性流体化するための分散剤として好適に機能し易い。
＜磁性ナノ粒子の分散性＞
　図４Ａ及び図４Ｂに示すように、炭素数が１０，１４，１８の飽和アルキルホスホン酸とオレイルホスホン酸による酸化鉄ナノ粒子の表面修飾を試みたところ，炭素数が１４の飽和アルキルホスホン酸ならびにオレイルホスホン酸で修飾した酸化鉄ナノ粒子がシクロヘキサン中で高度に分散することが確認された。また、この酸化鉄ナノ粒子が分散したシクロヘキサン液に対して、ネオジム磁石で２００ミリテスラの磁力をかけたところ、分散している磁性ナノ粒子は磁性で引き付けられることなく分散性を維持し、図４Ｃに示すように、磁石を移動させるとそれに伴って、シクロヘキサンが磁性流体として意図する方向に移動することが確認された。図４Ｃにおいて、左側のシクロヘキサン及び右側のアセトニトリルとの境界にクリアな界面が示されている。このことは、磁性ナノ粒子を分散させたシクロヘキサンは、アセトニトリルとの磁気分離において極めて優れた性質を示すことを示唆している。シクロヘキサン及びアセトニトリルにおいてエマルジョンが発生する場合であっても、磁石を近づけることにより、シクロヘキサン及びアセトニトリルは数秒で互いを分離する。
　図５Ａ～図５Ｆは、炭素数１４の飽和アルキルホスホン酸を用いた場合の，磁石による相分離後の様子を示すものであり、各図の上部には、シクロヘキサン中における、このアルキルホスホン酸で修飾された酸化鉄ナノ粒子の質量濃度を記載している。特に炭素数が１４の飽和アルキルホスホン酸は市販品であり、今後のスケールアップにも有用であると考えられることから、このホスホン酸で修飾した酸化鉄ナノ粒子については濃度依存性を確認した。図５Ａ～図５Ｆに示すように、磁性ナノ粒子が１．０ｍｇ／ｍＬを下回るような濃度であっても、磁性流体化したシクロヘキサンとアセトニトリルとの間にクリアな界面が観察されており、十分に目的とする機能を果たし得ることが見出された。
　分離されたアセトニトリル相はほぼ無色透明であり，酸化鉄ナノ粒子が含まれるシクロヘキサン相はしっかりと分液槽内に保持されていることが示されている。ただ、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度ではシクロヘキサン相の磁性が、やや不十分であるためか、磁石に対する応答がやや弱かった。
＜その他の実施形態＞
　上述の実施形態においては、磁性ナノ粒子が、ホスホン酸基を有する表面修飾剤によって修飾される例を説明したが、表面修飾剤はこれには限定されない。磁性ナノ粒子を好適に分散させるための分散剤として実績のあるイソシアネート基又はカルボキシ基を有する化合物を表面修飾剤として用いても、同様の分散性向上効果が期待できる。
　表面修飾剤としては、炭素数１４の飽和アルキルホスホン酸以外のホスホン酸を用いることが可能である。例えば、炭素数が異なるアルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸を用いることも可能である。この場合、アルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸の炭素数が１０以上であることが好ましく、アルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸の炭素数が１４以上であることがさらに好ましい。アルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸の炭素数の上限については、２４程度が好ましく、１８がさらに好ましい。なお、常温において良好な分散性が得られない場合には、適宜加熱することによって分散性の向上を図っても良い。
　以下、図６Ａ～図６Ｆ、図７Ａ～図７Ｅ、及び図８Ａ～図８Ｆを用いて、第１溶媒、第２溶媒、及び表面修飾剤を適宜変えても、良好な分離結果が得られることを説明する。各図は、第１溶媒中１０ｍＬ中に酸化鉄ナノ粒子を３ｍｇ／ｍＬの濃度で分散させ、そこに第２溶媒１０ｍＬを加えて混合溶媒系とし、手で振り混ぜたのちに横からネオジム磁石（２００ミリテスラ）を近づけた際の様子を撮影したものである。表中のＤＭＦはN,N-dimethylformamideであり、ＤＭＳＯは、Dimethyl sulfoxideである。
　図６Ｂ～図６Ｆ及び図７Ａ～図７Ｅに示すように、第１溶媒にシクロヘキサン以外の溶媒を用い、かつ、第２溶媒にアセトニトリル以外の溶媒を用いた場合においても、第１溶媒にシクロヘキサンを用い、かつ、第２溶媒にアセトニトリルを用いた図６Ａの場合に遜色のない分離結果が得られている。
　また、図８Ａに示すように、炭素数６の飽和アルキルホスホン酸を表面修飾剤として用いた場合であっても、比較的良好な分離状態が実現する。ただし、より確実に分離するためには、炭素数１０以上の飽和アルキルホスホン酸を表面修飾剤として用いることが好ましい（図８Ｂ及び図８Ｃ参照。）。また、表面修飾剤として、炭素数１４のカルボン酸、オレイン酸、及び炭素数１４の飽和アルキルアミンをそれぞれ用いた場合においても、比較的良好な分離状態が実現する（図８Ｄ～図８Ｆ参照。）。
　分液システム１に係る分液操作を適用した実施例として、疎水性の液相ペプチド合成用担体（ＴＡＧ）を用いたＴＡＧ液相法（Ｔａｇ－ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｌｉｑｕｉｄ－Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を説明する。ＴＡＧ液相法では、＜１．ＴＡＧへのアミノ酸の導入＞、＜２．Ｆｍｏｃ保護基の脱保護反応＞、＜３．ペプチド伸長反応＞の３つの反応が行われる。ＴＡＧへのアミノ酸の導入（ＴＡＧ化反応とも称する）では、疎水性ＴＡＧに最初のアミノ酸を結合させる。続いて、Ｆｍｏｃ（９-フルオレニルメトキシカルボニル）保護基の脱保護反応では、アミノ酸の保護基を外す。ペプチド伸長反応では、次のアミノ酸を結合させる。Ｆｍｏｃ保護基の脱保護反応及びペプチド伸長反応は、適宜繰り返されるが、これらの反応において副生成物（夾雑物等）が発生する。以下では、疎水性の高い主生成物（目的物質）がシクロヘキサンに選択的に溶解し、極性の高い副生成物（夾雑物等）がアセトニトリルに選択的に溶解する性質を利用して、副生成物（夾雑物等）を効率的に取り除いている。
＜１．ＴＡＧへのアミノ酸の導入＞
　ＴＡＧへのアミノ酸の導入の化学反応式は以下のとおりである。
　実験では、反応容器として１００ｍＬのナスフラスコを用いた。０．３０ｍｍｏｌのＴＡＧ（分子量＝９１３．７）、すなわち２７４．１ｍｇのＴＡＧにトルエン５．０ｍＬを加え、ＴＡＧが溶解するまで加熱した。
　続いて、Ｆｍｏｃ保護基付きロイシン、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、１時間撹拌した。使用した量は以下のとおりである。
・Ｆｍｏｃ保護基付きロイシン（分子量＝３５３．３）：１．１当量分、０．３３ｍｍｏｌ（１１６．６ｍｇ）
・ＤＩＰＣＩ（密度０．８２ｇ／ｍＬ、分子量＝１２６．２）：１．６当量分、０．４８ｍｍｏｌ（６０．６ｍｇ、７３．９μＬ）
・ＤＭＡＰ（分子量＝１２２．１７）：０．２当量分、０．０６０ｍｍｏｌ（７．３ｍｇ）
　１時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応の追跡を行い、反応が進行したことを確認した後、アセトニトリル（分子量＝４１．０５、密度０．７８６ｇ／ｍＬ）を３０．０ｍＬ添加し、溶媒を除去した後、白色沈殿物を吸引ろ過で回収した。
＜２．Ｆｍｏｃ保護基の脱保護反応＞
　Ｆｍｏｃ脱保護反応の化学反応式は以下のとおりである。
　ここでは、反応容器として１００ｍＬのケミストプラザ容器を用いた。まず、シクロヘキサン、磁性ナノ粒子、及びＴＡＧ化したＦｍｏｃ保護基付きロイシンを混ぜて超音波で撹拌することによって、磁性粒子を分散させた。ここでは、ケミストプラザ容器の底面側を、水を張った超音波洗浄器の水中に浸漬して、十分に超音波の振動を加えるようにした。使用した量は以下のとおりである。
・シクロヘキサン（分子量＝８４．１６）：５．０ｍＬ
・磁性ナノ粒子（粒子径１０ｎｍ程度の酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４）を炭素数が１４の飽和アルキルホスホン酸で表面修飾）：５０ｍｇを５．０ｍＬのシクロヘキサンに分散させたもの
・ＴＡＧ化したＦｍｏｃ保護基付きロイシン（分子量＝１２４９）：０．５０ｍｍｏｌ（６２４．５ｍｇ）
　なお、ここでの磁性粒子濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬとなる。
　磁性粒子をシクロヘキサン中に分散させた後、液温が５０℃になるまで加熱し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）（分子量＝１５２．２４、密度１．０２ｇ／ｍＬ）を４．０当量分、すなわち２．０ｍｍｏｌ（３０４．５ｍｇ、２９８．５μＬ）を添加して、５分間撹拌した。ＴＬＣによって反応の追跡を行い、反応が進行したことを確認した後、アセトニトリル／シクロヘキサン（１０：１（Ｖ／Ｖ））溶液を１０ｍＬ添加して、洗浄を行った。
　ここでは、１分間撹拌した後、ネオジム磁石で２００ミリテスラの磁気を用いて、シクロヘキサンとアセトニトリルを液相分離（分液処理）し、アセトニトリルを除去した。その後、再び、同様に、アセトニトリル／シクロヘキサン（１０：１（Ｖ／Ｖ））溶液を１０ｍＬ添加して洗浄を行い、ＴＬＣ用に洗浄後の溶液を少量保存した。
＜３．ペプチド伸長反応＞
　ペプチド伸長反応の化学反応式は以下のとおりである。
　ここでも、反応容器として、１００ｍＬのケミストプラザ容器を用いた。脱保護反応後のシクロヘキサン溶液を５０℃に加熱した後、アセトニトリル、Ｆｍｏｃ保護基付きフェニルアラニン、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加して、２０分間撹拌した。使用した量は以下のとおりである。
・アセトニトリル：１０ｍＬ（シクロヘキサン飽和）
・Ｆｍｏｃ保護基付きフェニルアラニン（分子量＝３８７．４）：２．０当量分、１．０ｍｍｏｌ（３８７．４ｍｇ）、
・ＣＯＭＵ（分子量＝４２８．３）：２．０当量分、１．０ｍｍｏｌ（４２８．３ｍｇ）
・ＤＩＰＥＡ（分子量＝１２９．２４、密度０．７６ｇ／ｍＬ）：４．０当量分、２．０ｍｍｏｌ（２５８．５ｍｇ、３４０．１μＬ）
　ここで、ＣＯＭＵは、カルボン酸の活性化と縮合補助剤による活性エステルへの変換を同時に行うことのできる縮合剤である。
　その後、ＴＬＣによって反応の追跡を行い、反応が進行したことを確認した後、アセトニトリル／シクロヘキサン（１０：１（Ｖ／Ｖ））溶液を１０ｍＬ添加して、洗浄工程を行った。洗浄工程では、上述と同様に、アセトニトリルを添加後に１分間撹拌した後、磁気によって分液処理を行い、アセトニトリルを除去する作業を２回行った。洗浄工程後には、ＴＬＣ用に洗浄後の溶液を少量保存した。
　ペプチド合成に用いられるアミノ酸や縮合剤などの試薬は，いずれも相対的に極性の高い化合物である。反応終了後に余剰の試薬類を効率的に洗い流すためには、アセトニトリルのような高極性の溶媒を用いることが好ましい。疎水性ＴＡＧを用いた液相ペプチド合成に、分液システム１に係る分液操作を適用することによって、疎水性の担体が結合したペプチド（アミノ酸）と余剰の試薬類を好適に分液処理できることを示唆している。
　上述の実施例では、炭素数が１４の飽和アルキルホスホン酸で被覆した磁性ナノ粒子（濃度５．０ｍｇ／ｍＬ）を分散させた非極性溶媒であるシクロヘキサンに疎水性ＴＡＧを溶解させ、夾雑物をアセトニトリルで分離排出する系に対して行い、５残基の合成を達成した。つまり、ロイシン-エンケファリンをモデルペプチドとして用いた場合に、伸長反応が進行することを確認した。
１：分液システム、２：分液槽、２Ａ：排出ポート、３Ａ：磁性付与部、３Ｂ：磁性付与部、４Ａ：分離部、４Ｂ：分離部、５Ａ：第１溶媒タンク、５Ｂ：第２溶媒タンク、６：ヒータ、７Ａ：第１受入槽、７Ｂ：第２受入槽、８：撹拌装置、８Ａ：モータ、８Ｂ：撹拌部材、９Ａ：自動弁、９Ｂ：自動弁、９Ｃ：自動弁、１０：制御部、９０：管路

Claims (7)

  1. 　収容部と、磁性付与部と、分離部とを備える分液システムであって、
    　前記収容部は、非極性溶媒の第１溶媒及び極性溶媒の第２溶媒を収容するように構成され、
    　前記磁性付与部は、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方の液中で分散可能な磁性ナノ粒子を供給することによって、前記第１溶媒又は前記第２溶媒の一方に磁性を付与して磁性流体化するように構成され、
    　前記分離部は、前記収容部内の前記第１溶媒及び前記第２溶媒を、磁力によって分離するように構成され、
    　前記磁性ナノ粒子が、ホスホン酸基、イソシアネート基、カルボキシ基、アルコール基、チオール基、又はアミノ基を有する化合物からなる表面修飾剤によって修飾される、分液システム。
  2. 　請求項１に記載の分液システムであって、
    　前記磁性付与部が、前記第１溶媒を磁性流体化するように構成される、分液システム。
  3. 　請求項１又は２に記載の分液システムであって、
    　前記第１溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ＭＴＢＥ（Methyl tert-butyl ether）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、又はＮ－メチルピロリドンであり、
    　前記第２溶媒が、アセトニトリル、ＤＭＦ（N,N-dimethylformamide）、ＤＭＳＯ（Dimethyl sulfoxide）、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、又は水である、分液システム。
  4. 　請求項１に記載の分液システムであって、
    　前記表面修飾剤が、アルキルホスホン酸又はアルケニルホスホン酸である、分液システム。
  5. 　請求項４に記載の分液システムであって、
    　前記アルキルホスホン酸又は前記アルケニルホスホン酸の炭素数が１０以上である、分液システム。
  6. 　請求項４に記載の分液システムであって、
    　前記アルキルホスホン酸又は前記アルケニルホスホン酸の炭素数が１４以上である、分液システム。
  7. 　請求項３に記載の分液システムであって、
    　前記第１溶媒の溶質が、化学反応の目的物質であり、
    　前記第２溶媒の溶質が、化学反応時に生じる夾雑物である、分液システム。
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