WO2024168512A1 - 一种工业化大生产hc-1119软胶囊的制备方法 - Google Patents

一种工业化大生产hc-1119软胶囊的制备方法 Download PDF

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魏星
匡通滔
杜武
江来
李兴海
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the invention relates to a method for industrial mass production of HC-1119 soft capsules.
  • HC-1119 is an androgen receptor (AR) inhibitor that competitively inhibits the binding of androgen to AR and blocks the transmission of AR signaling pathways. It is currently used to treat androgen signaling pathway-dependent diseases such as prostate cancer and breast cancer.
  • AR androgen receptor
  • the chemical name of HC-1119 is: 4- ⁇ 3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl ⁇ -2-fluoro-N-trideuterated methylbenzamide, and the structural formula is as follows:
  • CN 110478347 B discloses a HC-1119 soft capsule, which significantly improves the solubility of HC-1119 by dissolving the HC-1119 raw material in caprylic acid capric acid macrogol glyceride, greatly improves the bioavailability, reduces the difference in blood drug trough concentration and exposure between individuals, and improves the safety of medication.
  • the soft capsules prepared by this method have poor batch consistency and high impurity content, and there is a need for further optimization and improvement.
  • the present invention provides a method for industrial mass production of HC-1119 soft capsules, which comprises the following steps:
  • step b Take part of the solution obtained in step a), add titanium dioxide, disperse it with a high-speed shearing machine, pour it into a glue tank after it is evenly dispersed, and continue stirring for 20 to 30 minutes;
  • caprylic acid capric acid macrogol glyceride to a batching tank, evacuate the tank, fill it with nitrogen, start stirring, heat to a liquid temperature of 40-50° C., then add butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, stir at 450 ⁇ 50RPM for 20 ⁇ 5min, then add HC-1119, evacuate the tank, fill it with nitrogen, and stir at a temperature of 40-50° C. and a speed of 450 ⁇ 50RPM for 70 ⁇ 10min;
  • step 2) evacuating the solution obtained in step 1) in a liquid preparation tank, filling it with nitrogen, cooling it to 15-30° C., and storing it for 1-5 days;
  • the B capsule After the B capsule is pressed, it is blown to the roller by cold wind to be shaped, and then dried at a temperature of 17.0-27.0°C and a humidity of 10-35% until the moisture content of the content is less than 5.0%.
  • step a the interlayer temperature of the gelling tank is 70 ⁇ 5° C.; stirring is continued for 20 minutes.
  • step b stirring is continued for 20 minutes.
  • step c) the stirring is performed at a vacuum degree of -0.06 to -0.10 MPa for 30 minutes, and after turning over, the stirring is continued at a vacuum degree of -0.06 to -0.10 MPa for 30 minutes, and the vacuum degree is maintained at rest for 30 minutes; when the viscosity of the liquid is lower than 16000CP, it is stirred at a vacuum degree of -0.06 to -0.10 MPa for 5 to 20 minutes to make it higher than 16000CP, and when the viscosity of the liquid is higher than 25000CP, it is stirred at a vacuum degree of -0.06 to -0.10 MPa for 5 to 20 minutes to make it lower than 25000CP.
  • step 1) Furthermore, the operation of vacuuming and then filling with nitrogen in step 1) is repeated 3 times in total.
  • the equipment parameters for pelletizing are as follows: wedge temperature 43.0-49.0°C, glue spreading box temperature 55.0-65.0°C, cooling drum temperature 14.0-18.0°C, pelletizing speed 2.0-3.0RPM, drying time of each rotating cage 1800s, and reversal time of each rotating cage 120s.
  • the raw materials of the capsule shell are fed in an amount of: 180-190 parts of gelatin, 55-56 parts of glycerol, 70-80 parts of sorbitol sorbitan solution, 2-3 parts of titanium dioxide, and 151-152 parts of purified water, preferably; 180.918 parts of gelatin, 55.2 parts of glycerol, 70.196 parts of sorbitol sorbitan solution, 2.07 parts of titanium dioxide, and 151.616 parts of purified water.
  • the weight ratio of raw materials and auxiliary materials in the content is:
  • each HC-1119 soft capsule contains 40 mg of androgen receptor inhibitor HC-1119.
  • the preparation method of HC-1119 soft capsule provided by the present invention is based on CN 110478347B.
  • the production process was adjusted by adding vacuum static operation during the preparation of the gelatin solution and controlling the gelatin solution viscosity to 16,000-25,000CP.
  • the nitrogen protection mode was changed during the preparation of the contents, the rotation speed was precisely controlled, and the equipment parameters were precisely controlled during the pill pressing process, so that the preparation of HC-1119 soft capsules could meet the needs of industrial scale-up production.
  • the HC-1119 soft capsules produced had less impurities and better quality, making them suitable for actual production promotion and application.
  • Example 1 HC-1119 soft capsule
  • step b Take part of the solution obtained in step a), add titanium dioxide, disperse it with a high-speed shearing machine, pour it into a glue tank after it is evenly dispersed, and continue stirring for 20 minutes;
  • caprylic acid capric acid macrogol glyceride to a batching tank, repeat 3 times of vacuuming and then filling with nitrogen, start stirring, heat to a liquid temperature of 40-50° C., then add butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, stir at 450 ⁇ 50RPM for 20 ⁇ 5min, then add HC-1119, vacuumize again and fill with nitrogen, repeat 3 times, stir at a temperature of 40-50° C. and a speed of 450 ⁇ 50RPM for 70 ⁇ 10min;
  • step 2) evacuating the solution obtained in step 1) in a liquid preparation tank, filling it with nitrogen, cooling it to 15-30° C., and storing it for 1-5 days;
  • the B capsule After the B capsule is pressed, it is blown to the roller by cold air to set the shape, and then dried at a temperature of 17.0-27.0°C and a humidity of 10-35% until the moisture content of the content is less than 5.0%.
  • the equipment parameters for pelletizing are as follows: wedge temperature 43.0-49.0°C, glue spreading box temperature 55.0-65.0°C, cooling drum temperature 14.0-18.0°C, pelletizing speed 2.0-3.0RPM, drying time of each rotating cage 1800s, and reversing time of each rotating cage 120s.
  • API dosage API prescription / API content (1-water content); if the HC-1119 content exceeds 100.0%, the dosage needs to be calculated based on 100.0%.
  • the capsule shell weight is the average capsule shell weight of the registered batch of samples.
  • Nitrogen is used as a protective gas during the preparation of the contents.
  • the viscosity range is 16,000 ⁇ 25,000CP.
  • the glue solution is kept warm at 60 ⁇ 5°C in the glue tank for use.
  • the warm-keeping time shall not be less than 8 hours and the storage time shall not be longer than 72 hours.
  • Filling range Filling amount ⁇ 5.0%
  • the contents are conveyed to the hopper through a 200-mesh filter and filled with nitrogen for protection.
  • a 200-mesh filter When discharging the rubber, adjust the rubber thickness to 1.0-1.1 mm, and adjust the loading amount and spray body.
  • the rubber thickness should be controlled within 1.0-1.1mm, the filling volume difference should be controlled within ⁇ 5%, and the glue seam thickness should be greater than 0.2mm.
  • the capsules After the capsules are shaped, they are placed on trays and transferred to a drying tunnel for drying.
  • the drying conditions are: temperature 17°C to 27°C, relative humidity 10% to 35%. Drying is stopped when the moisture content is less than 5.0%.
  • Initial inspection personnel will remove capsules with unqualified appearance, such as capsules with oil leakage, adhesion, indentation, and large and small heads, and keep capsules with qualified appearance;
  • Polishing transfer the soft capsules that have passed the initial inspection into the polishing pot for polishing
  • the present invention optimizes the production process so that the preparation of HC-1119 soft capsules can meet the needs of industrialized scale-up production, and at the same time, the prepared HC-1119 soft capsules have less impurities and better quality, which are suitable for actual production, promotion and application.

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Abstract

一种工业化大生产HC-1119软胶囊的方法，包括如下步骤：(1)胶囊壳制备，(2)内容物制备，(3)压丸。通过调整生产工艺，在胶液制备时增加真空静止操作，并控制胶液粘度16,000-25,000CP，同时在内容物制备时，改变氮气保护方式的操作，并精准控制转速，且在压丸时精准控制设备参数，使HC-1119软胶囊的制备能满足工业化放大生产的需求，同时使制得的HC-1119软胶囊中杂质含量少，质量更好，适宜实际生产推广应用。

Description

一种工业化大生产HC-1119软胶囊的制备方法 技术领域
本发明涉及一种工业化大生产HC-1119软胶囊的方法。
背景技术
HC-1119为雄激素受体(Androgen Receptor，AR)抑制剂，它可竞争性抑制雄激素与AR的结合，阻断AR信号通路的传递，目前用于前列腺癌，乳腺癌等雄激素信号通路依赖性的疾病治疗。HC-1119的化学名为：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺，结构式如下：
CN 110478347 B公开了一种HC-1119软胶囊，其通过将HC-1119原料溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，明显改善了HC-1119的溶解性，大大提高了生物利用度，减小了血药谷浓度和暴露量在个体间的差异，提高了用药安全性。但经实际生产和临床Ⅲ期应用发现：该方法制备的软胶囊批件一致性差，杂质含量较高，存在进一步优化改进的必要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种工业化大生产HC-1119软胶囊的方法，它包括如下步骤：
(1)胶囊壳制备：
a、取山梨醇山梨坦溶液、甘油和纯化水于化胶罐内加热搅拌，溶液温度达70±5℃时，继续搅拌20～30min；
b、取部分步骤a)所得溶液，加入二氧化钛，用高速剪切机进行分散，分散均匀后倒入化胶罐，继续搅拌20～30min；
c、化胶罐内液体升温至70±5℃后，向化胶罐内加入明胶，在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30～40min，翻料后继续在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30～40min，再维持真空度静止30～40min，液体粘度达16000-25000CP， 非真空状态下60±5℃保温8～72h；
(2)内容物制备
1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入配料罐中抽真空后充入氮气，开启搅拌，加热至液体温度40～50℃，再加入丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，以450±50RPM搅拌20±5min后加入HC-1119，再抽真空后充入氮气，在温度40～50℃，转速450±50RPM条件下搅拌70±10min；
2)将步骤1)所得溶液于配液罐中抽真空后充入氮气，冷却至15～30℃，保存1～5天；
(3)压丸
A氮气保护下，控制胶皮厚度1.0mm-1.1mm，胶囊内容物填充量为理论装量的±5％，胶缝厚度大于0.2mm，压制胶囊；
B胶囊压制完成后，由冷风吹送至滚筒，定型，于温度17.0～27.0℃，湿度10～35％干燥至内容物水分低于5.0％，即得。
进一步地，步骤a)所述化胶罐的夹层温度为70±5℃；继续搅拌20min。
进一步地，步骤b)所述继续搅拌20min。
进一步地，步骤c)所述在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，翻料后继续在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，再维持真空度静止30min；所述液体粘度低于16000CP时，通过在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之高于16000CP，液体粘度高于25000CP时，通过加水，并在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之低于25000CP。
进一步地，步骤1)所述抽真空后充入氮气的操作共重复3次。
进一步地，所述压丸时设备参数为：楔形体温度43.0—49.0℃，展胶箱温度55.0—65.0℃，冷却鼓轮温度14.0-18.0℃，压丸转速2.0～3.0RPM，每节转笼干燥时间1800s，每节转笼反转时间120s。
进一步地，所述胶囊壳的原料的投料量为：明胶180～190份，甘油55～56份，山梨醇山梨坦溶液70～80份，二氧化钛2～3份，纯化水151～152份，优选；明胶180.918份，甘油55.2份，山梨醇山梨坦溶液70.196份，二氧化钛2.07份，纯化水151.616份。
进一步地，所述内容物中原辅料的重量配比为：
雄激素受体抑制剂HC-1119 40份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯958.9份、丁羟基茴香醚1份、丁羟基甲苯0.1份。
进一步地，所述HC-1119软胶囊每粒中雄激素受体抑制剂HC-1119 40mg。
本发明提供的HC-1119软胶囊的制备方法，在CN 110478347B的基础上， 调整生产工艺，在胶液制备时增加真空静止操作，并控制胶液粘度16,000-25,000CP，同时在内容物制备时，改变氮气保护方式的操作，同时精准控制转速，且在压丸时精准控制设备参数，使HC-1119软胶囊的制备能满足工业化放大生产的需求，同时使制得的HC-1119软胶囊中杂质含量少，质量更好，适宜实际生产推广应用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 HC-1119软胶囊
配方：
制备方法：
(1)胶囊壳制备：
a、化胶罐的夹层温度升高至70±5℃，取山梨醇山梨坦溶液、甘油和纯化 水于化胶罐内加热搅拌，溶液温度达70±5℃时，继续搅拌20min；
b、取部分步骤a)所得溶液，加二氧化钛，用高速剪切机进行分散，分散均匀后倒入化胶罐，继续搅拌20min；
c、化胶罐内液体升温至70±5℃后，向化胶罐内加入明胶，在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，翻料后继续在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，再维持真空度静止30min，液体粘度达16000-25000CP，非真空状态下60±5℃保温8～72h，如液体粘度低于16000CP，通过在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之高于16000CP，如液体粘度高于25000CP，通过加水，并在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之低于25000；
(2)内容物制备
1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入配料罐中，重复3次抽真空后充入氮气，开启搅拌，加热至液体温度40～50℃，再加入丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，以450±50RPM搅拌20±5min后加入HC-1119，再抽真空后充入氮气，重复3次，在温度40～50℃，转速450±50RPM条件下搅拌70±10min；
2)将步骤1)所得溶液于配液罐中抽真空后充入氮气，冷却至15～30℃，保存1～5天；
(3)压丸
A氮气保护下，控制胶皮厚度1.0mm-1.1mm，胶囊内容物填充量为理论装量的±5％，胶缝厚度大于0.2mm，压制胶囊；
B胶囊压制完成后，由冷风吹送至滚筒，定型，于温度17.0～27.0℃，湿度10～35％干燥至内容物水分低于5.0％，即得；
其中压丸时设备参数为：楔形体温度43.0—49.0℃，展胶箱温度55.0—65.0℃，冷却鼓轮温度14.0-18.0℃，压丸转速2.0～3.0RPM，每节转笼干燥时间1800s，每节转笼反转时间120s。
以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果：
试验例1 HC-1119软胶囊制备工艺研究
一、配方：
表1 HC-1119软胶囊处方组成表
备注：
[1]：“w/w”表示按重量计。
[2]：根据API的COA，计算API投料量：API投料量＝API处方量/API含量(1-水分)；若HC-1119含量超过100.0％，投料量需要以100.0％来计算。
[3]：“N/A”表示不适用。
[4]：胶液处方中的纯化水在软胶囊干燥工序中除去。
[5]：胶囊壳重量为注册批样品胶囊壳平均重量。
[6]：轻质液状石蜡在压丸工序作为润滑剂，在后处理抛光工序中除去。
[7]：氮气作为内容物配制过程中保护性气体使用。
二、制备工艺
(一)、胶囊壳制备
①按处方量称取山梨醇山梨坦溶液、甘油、明胶、二氧化钛，；
②将化胶罐夹层加热到70±5℃。加山梨醇山梨坦溶液、甘油和纯化水，开启搅拌并加热混合溶液到70±5℃。当混合溶液温度达到70±5℃时，继续 搅拌20分钟，使混合均匀；
③从化胶罐中放出部分上述混合溶液，将二氧化钛加入该溶液中，使用剪切机进行剪切分散，分散均匀后倒入化胶罐中。搅拌约20分钟，使分散均匀；
④待化胶罐内液体升温至70±5℃后，向化胶罐内加入明胶，开启搅拌，开启真空脱气，维持真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌30分钟后停止搅拌，放出约20kg溶胶进行翻料后，重新开启真空泵和搅拌，保持真空在-0.06～-0.10Mpa，继续搅拌30分钟。；
⑤继续维持真空度-0.06～-0.10Mpa，保持30分钟；
⑥关闭真空，向化胶罐充入空气卸压。
⑦取样测定溶胶的黏度。黏度范围为16,000～25,000CP，。
⑧如黏度低于低限或如在样品中发现气泡或颗粒物，继续搅拌并追加抽真空5～20分钟(-0.06～-0.10Mpa)，然后重新检测黏度。
⑨如黏度高出上限，可加入不超过20公斤的纯化水至溶胶中，并继续搅拌并追加抽真空5～20分钟(-0.06～-0.10Mpa)。然后重新检测黏度。
⑩胶液在化胶罐中于60±5℃保温备用，保温时间不短于8小时，保存时间不长于72小时。
(二)、内容物制备
①按批量称取HC-1119(德恩鲁胺)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯；
②以下操作全程充氮保护，向配液罐加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，开启搅拌。抽真空5分钟后氮气置换，重复3次，开启加热，待液体升温至40～50℃后加入丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，以450±50RPM搅拌20±5分钟搅拌溶解。将德恩鲁胺投入到配液罐中，抽真空5分钟后氮气置换，重复3次，温度在40～50℃，以450±50RPM速度搅拌70±10分钟搅拌溶解；
③打开配液罐底阀，放出部分内容物再将该内容物倒回配液罐。抽真空5分钟后氮气置换3次后，搅拌5～15分钟。
④开启真空，保持真空在-0.06～-0.10MPa之间脱气5～30分钟。关闭真空,充入氮气卸压。
⑤停止加热，开启冷却水，待内容物温度在15～30℃时，停止搅拌，取样检测。
⑥称重后充氮充氮2～3分钟后，贴签密闭保存，保存期限为内容物生产日期后5天。
(三)、压丸
①根据内容测定含量计算压丸理论装量。
应充填装量＝规格/内容物主药含量
装量范围：应充填装量±5.0％
②将内容物通过200目过滤器输送至料斗内，充氮气保护。出胶，调节胶皮厚度至1.0～1.1mm，并调试装量及调整喷体
温度、设备转速；
③待工艺参数稳定后，开始压丸。进一步调整参数至，胶囊丸型对称，无漏油情况，胶皮厚度应控制在1.0～1.1mm，装量差异应控制在±5％，胶缝厚度大于0.2mm。
④胶囊压制完成后，由冷风吹送至滚筒，定型。
(四)、干燥
胶囊定型后，放置至托盘中，转移到干燥隧道进行干燥。干燥条件为：温度17℃～27℃，相对湿度10％～35％。干燥至内容物水分低于5.0％，停止干燥。
(五)、后处理
①初检：初检人员将外观不合格的胶囊，如漏油、粘连、有压痕、大小头的胶囊剔除，留下外观合格的胶囊；
②抛光：将已初检合格的软胶囊转入抛光锅中抛光；
③拣选：将软胶囊转入拣选机的料斗，进行拣选程序，收集尺寸合格的软胶囊；
④终检：终检人员检查是否有异物，漏油，异形，色差或其他不合格问题，使用金检机和视觉拣选机进行进一步拣选，移除不合格的胶囊。
(六)、内包装
使用聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片、药用铝箔进行泡罩包装。将合格泡罩药板进行聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋包装，2铝塑板/袋。
三、本发明制备工艺与CN 110478347 B制备工艺参数对比
表2 原专利样品和本发明样品工艺对比

四、变更前后质量对比
表3 工艺变更前后批次质量对比


从上述结果可见：工艺参数优化后，才符合工业化放大生产的需求，并使产品质量更好，更稳定。
综上，本发明通过优化生产工艺，使HC-1119软胶囊的制备能满足工业化放大生产的需求，同时使制得的HC-1119软胶囊中杂质含量少，质量更好，适宜实际生产推广应用。

Claims (9)

  1. 一种工业化大生产HC-1119软胶囊的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
    (1)胶囊壳制备
    a、取山梨醇山梨坦溶液、甘油和纯化水于化胶罐内加热搅拌，溶液温度达70±5℃时，继续搅拌20～30min；
    b、取部分步骤a)所得溶液，加入二氧化钛，用高速剪切机进行分散，分散均匀后倒入化胶罐，继续搅拌20～30min；
    c、化胶罐内液体升温至70±5℃后，向化胶罐内加入明胶，在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30～40min，翻料后继续在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30～40min，再维持真空度静止30～40min，液体粘度达16000-25000CP，非真空状态下60±5℃保温8～72h，即得；
    (2)内容物制备
    1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入配料罐中抽真空后充入氮气，开启搅拌，加热至液体温度40～50℃，再加入丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，以450±50RPM搅拌20±5min后加入HC-1119，再抽真空后充入氮气，在温度40～50℃，转速450±50RPM条件下搅拌70±10min；
    2)将步骤1)所得溶液于配液罐中抽真空后充入氮气，冷却至15～30℃，保存1～5天，即得；
    (3)压丸
    A氮气保护下，控制胶皮厚度1.0mm-1.1mm，胶囊内容物填充量为理论装量的±5％，胶缝厚度大于0.2mm，压制胶囊；
    B胶囊压制完成后，由冷风吹送至滚筒，定型，于温度17.0～27.0℃，湿度10～35％干燥至内容物水分低于5.0％，即得。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)所述化胶罐的夹层温度为70±5℃；继续搅拌20min。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)所述继续搅拌20min。
  4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)所述在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，翻料后继续在-0.06～-0.10Mpa真空度下搅拌30min，再维持真空度静止30min；所述液体粘度低于16000CP时，通过在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之高于16000CP，液体粘度高于25000CP时，通过加水，并在真空度-0.06～-0.10Mpa下搅拌5～20min，使之低于25000CP。
  5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)所述抽真空后充入氮气的操作共重复3次。
  6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述压丸时设备参数为：楔形体温度43.0—49.0℃，展胶箱温度55.0—65.0℃，冷却鼓轮温度14.0-18.0℃，压丸转速2.0～3.0RPM，每节转笼干燥时间1800s，每节转笼反转时间120s。
  7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述胶囊壳的原料的投料量为：明胶180～190份，甘油55～56份，山梨醇山梨坦溶液70～80份，二氧化钛2～3份，纯化水151～152份，优选；明胶180.918份，甘油55.2份，山梨醇山梨坦溶液70.196份，二氧化钛2.07份，纯化水151.616份。
  8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述内容物中原辅料的重量配比为：
    雄激素受体抑制剂HC-1119 40份、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯958.9份、丁羟基茴香醚1份、丁羟基甲苯0.1份。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于：所述HC-1119软胶囊每粒中雄激素受体抑制剂HC-1119 40mg。
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