WO2024026596A1 - 一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法 - Google Patents

一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法 Download PDF

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Definitions

  • the invention belongs to the technical fields of metal catalysis and organic synthesis preparation, and specifically relates to a method for synthesizing ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatic hydrocarbons catalyzed by nickel complexes.
  • linear alkyl-substituted heteroaromatic hydrocarbons are widely found in natural products, bioactive molecules and pharmaceutical molecules ( Med. Chem. Res. 2016 , 25 , 173) and have important synthetic value.
  • Alkenes are a type of synthetic raw materials that are cheap, easy to obtain, and have variable structures. Transition metal-catalyzed olefin hydroheteroarylation reactions are 100% atom economical, providing a green synthetic chemistry solution for the synthesis of linear alkyl-substituted heteroaromatics. A new approach to ideas and developed rapidly in the past 20 years.
  • the existing technology uses an air-sensitive zero-valent nickel catalyst to synthesize linear octyl-substituted trifluorotoluene through the hydroarylation reaction of 4-octene and trifluorotoluene, but does not extend the heteroaromatic substrate. Therefore, it would be original to use cheap, air-stable divalent nickel complexes as catalysts to realize the hydroheteroarylation reaction of non-activated linear intermediate olefins and a series of heteroaromatics, which can be ⁇ - Linear alkyl-substituted heteroaromatics provide new synthesis methods, which have obvious innovation and application prospects.
  • the object of the present invention is to provide a new method for synthesizing ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatics with high selectivity, high yield and low cost, that is, using air-stable mixed nickel (II) complex Ni(IMXy )[P(OEt) 3 ]Br 2 is the catalyst (IMXy is [(RNCHCHNR)C], R is 2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl), in the presence of organic base, through non-activation ⁇ -Linear chain alkyl-substituted heteroaromatics are synthesized through the cascade isomerization/hydroheteroarylation reaction of linear intermediate olefins and heteroaromatics.
  • II air-stable mixed nickel
  • the present invention adopts the following technical solution: a method for synthesizing ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatic hydrocarbons, which includes the following steps: in an inert gas atmosphere, in the presence of a nickel catalyst and an organic base, by reacting a non-activated linear intermediate olefin compound with a heteroaromatic Aromatic hydrocarbon compounds react to obtain ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatic hydrocarbons.
  • the inert gas is nitrogen or argon.
  • the organic base is potassium ethoxide or sodium tert-butoxide, preferably potassium ethoxide; the reaction is carried out in a solvent, and the solvent is tetrahydrofuran, n-hexane or toluene, preferably toluene.
  • the reaction temperature is 60-130°C and the reaction time is 30-60 hours; preferably, the reaction temperature is 90°C and the reaction time is 36 hours.
  • the molar ratio of nickel catalyst, organic base, heteroaromatic compound and non-activated linear intermediate olefin compound is (0.02 ⁇ 0.10):0.5:1:1.5, preferably 0.02:0.5:1:1.5.
  • the amount of non-activated linear intermediate olefin compounds is 1.5 times that of heteroaromatic compounds
  • the amount of potassium ethoxide is 0.5 times that of heteroaromatic compounds
  • the amount of catalyst is the molar amount of heteroaromatic compounds. 2%.
  • heteroaromatic compounds include benzimidazole compounds, specifically expressed by the following chemical structural formula: Among them, R 1 is a methyl group, an aryl group, a benzyl group or an alkoxy group, and R 2 and R 3 are selected from a hydrogen atom or a methyl group.
  • heteroaromatic compounds include indole compounds, specifically expressed by the following chemical structural formula: Among them, R 4 is acyl group.
  • heteroaromatic compounds include benzofurans or furan compounds, specifically expressed by the following chemical structural formula: or .
  • R 5 is a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • non-activated linear intermediate olefin compound is expressed by the following chemical structural formula: .
  • R 7 and R 8 are alkyl groups; specifically, non-activated linear intermediate olefin compounds include cis-4-octene, trans-4-octene, cis/trans-3-octene, cis/trans-2 -Octene, trans-5-decene and trans-6-dodecene.
  • the chemical structural formula of ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatic hydrocarbons is as follows: or or or .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 or R 6 come from heteroaromatic compounds, and R 9 comes from non-activated linear intermediate olefin compounds.
  • heteroaromatic compounds benzimidazole compounds
  • IMXy is [(RNCHCHNR)C] (R is 2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl), and has the following structural formula: .
  • the present invention uses air-stable mixed nickel (II) complex Ni(IMXy)[P(OEt) 3 ]Br 2 as the catalyst (IMXy is [( RNCHCHNR)C], R is 2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl), through the hydroheteroarylation reaction of non-activated linear intermediate olefins and heteroarenes in the presence of organic bases, is ⁇ -Linear alkyl-substituted heteroaromatics provide a new synthetic method.
  • II air-stable mixed nickel
  • the synthesis method provided by the present invention can convert the positional isomer mixture of non-activated linear intermediate olefins into ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatics with a single structure in high yield, without using a single structure intermediate olefin for the reaction. raw materials, which can further reduce synthesis costs.
  • the preparation method disclosed in the present invention has good substrate applicability, and at the same time, because of the air stability of the nickel catalyst and its ease of synthesis, it has more practical application value.
  • Example 1 Synthesis of catalyst Ni(IMXy)[P(OEt) 3 ]Br 2 , IMXy is [(RNCHCHNR)C] (R is 2,6-dimethyl- 4-methoxyphenyl).
  • R has the following structural formula: .
  • Example 2 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 2 On the basis of Example 2, the results are shown in Table 3. The first group is Example 2.
  • Nickel catalyst (2 mol%), 2a (0.5 mmol), 3a (0.75 mmol), KOEt (0.5 equiv.), toluene (1.5 mL), 90 °C, 36 h, argon protection.
  • b Use positive Hexadecane was used as an internal standard, and the yield was determined by gas chromatography analysis. c Isolation yield.
  • Example 3 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-(4-methoxyphenyl)-benzimidazole.
  • Example 4 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-(2-fluorobenzyl)-benzimidazole.
  • Example 5 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-(3-methoxypropyl)-benzimidazole.
  • Example 6 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroarylation reaction of trans-4-octene and 1,5,6-trimethylbenzimidazole.
  • Example 7 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-methyl-3-acetylindole.
  • Example 8 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 1-methylindole-3-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 9 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and benzofuran.
  • Example 10 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 5-methoxybenzofuran.
  • Example 11 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and furan.
  • Example 12 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-4-octene and 2-methylfuran.
  • Example 13 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroarylation reaction of cis-4-octene and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 14 A nickel(II) complex was used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of cis/trans-4-octene (1:1 mixture) and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 15 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of cis/trans-3-octene and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 16 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of cis/trans-2-octene and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 17 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-5-decene and 1-methylbenzimidazole.
  • Example 18 A nickel(II) complex is used as a catalyst to catalyze the hydroheteroarylation reaction of trans-6-dodecene and 1-methylbenzimidazole.
  • the present invention uses air-stable mixed nickel (II) complex Ni(IMXy)[P(OEt) 3 ]Br 2 as the catalyst (IMXy is [(RNCHCHNR)C], R is 2,6-dimethyl- 4-Methoxyphenyl), provides a new synthesis of ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatics through the hydroheteroarylation reaction of non-activated linear intermediate alkenes and heteroarenes in the presence of organic bases method.
  • II air-stable mixed nickel
  • the synthesis method provided by the present invention can convert the positional isomer mixture of non-activated linear intermediate olefins into ⁇ -linear alkyl-substituted heteroaromatics with a single structure in high yield, without using the intermediate olefins of a single structure. reaction raw materials, which can further reduce synthesis costs. Furthermore, the preparation method disclosed in the present invention has good substrate applicability, and at the same time, because of the air stability of the nickel catalyst and its ease of synthesis, it has more practical application value.

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Abstract

本发明公开了一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的新方法，即在有机碱的存在下，以镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2为催化剂（IMXy为[(RNCHCHNR)C]，R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基），通过杂芳烃和非活化直链中间烯烃的氢杂芳基化反应合成α-直链烷基取代杂芳烃。与现有技术相比较，该发明利用镍催化非活化直链中间烯烃与杂芳烃的串联异构化\氢杂芳基化反应，可将廉价易得的中间烯烃或其异构体混合物转化为高附加值的直链烷基取代杂芳烃，反应选择性好、产物收率高，为合成α-直链烷基取代杂芳烃提供了新方法。

Description

一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法 技术领域
本发明属于金属催化、有机合成制备技术领域，具体涉及一种镍配合物催化合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法。
 背景技术
直链烷基取代杂芳烃作为一种重要的结构单元，广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中（ Med. Chem. Res. 2016, 25, 173），具有重要的合成价值。烯烃是一类廉价易得、结构多变的合成原料，过渡金属催化的烯烃氢杂芳基化反应具有100%原子经济性，为直链烷基取代杂芳烃的合成提供了一个符合绿色合成化学理念的新途径，并在近20年内迅速发展。在此领域中，利用末端烯烃作为原料合成直链烷基取代杂芳烃目前已有比较成熟的技术（ Chem. Rev. 2017, 117, 9333）。但是，利用中间烯烃作为原料的报道是非常少的。例如，史壮志等人采用贵金属一价铑催化剂实现了活化中间烯烃（如α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酮等）对吲哚类化合物C7-位的直链烷基化，但未涉及非活化的直链中间烯烃（ J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6062）。另外，现有技术利用对空气敏感的零价镍催化剂，通过4-辛烯与三氟甲苯的氢芳基化反应合成了直链辛基取代三氟甲苯，但未做杂芳烃底物扩展。因此，若能利用价格便宜、对空气稳定的二价镍配合物为催化剂，实现非活化的直链中间烯烃与一系列杂芳烃的氢杂芳基化反应将是具有原创性的，可以为α-直链烷基取代杂芳烃提供新的合成方法，这是具有显而易见的创新性和应用前景的。
技术问题
本发明的目的是提供一种高选择性、高收率、低成本的合成α-直链烷基取代杂芳烃的新方法，即以空气稳定的混配型镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2为催化剂（IMXy为[(RNCHCHNR)C]，R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基），在有机碱存在下，通过非活化直链中间烯烃与杂芳烃的串联异构化\氢杂芳基化反应来合成α-直链烷基取代杂芳烃。
技术解决方案
本发明采用如下技术方案：一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，包括以下步骤，惰性气体气氛中，在镍催化剂、有机碱存在下，通过非活化直链中间烯烃化合物与杂芳烃化合物反应，得到α-直链烷基取代杂芳烃。
氮杂环卡宾基混配型镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2作为催化剂在合成α-直链烷基取代杂芳烃中的应用。
上述技术方案中，所述惰性气体为氮气或氩气。
上述技术方案中，反应结束，加入水淬灭反应，后用乙酸乙酯萃取反应混合物，通过柱层析分离提纯，得到产物，可进行定量分析收率。
上述技术方案中，有机碱为乙醇钾或叔丁醇钠，优选乙醇钾；反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、正己烷或者甲苯，优选甲苯。
上述技术方案中，所述反应的温度为60～130℃，时间为30～60小时；优选的，反应的温度是90℃，反应的时间为36小时。
上述技术方案中，镍催化剂、有机碱、杂芳烃化合物、非活化直链中间烯烃化合物的摩尔比为（0.02～0.10）∶0.5∶1∶1.5，优选为0.02∶0.5∶1∶1.5。优选的技术方案中，以物质的量计，非活化直链中间烯烃化合物的用量是杂芳烃化合物的1.5倍，乙醇钾的用量是杂芳烃化合物的0.5倍，催化剂的用量是杂芳烃化合物摩尔量的2 %。
本发明中，杂芳烃化合物包括苯并咪唑类化合物，具体由下列化学结构式表达： 其中，R 1为甲基、芳基、苄基或烷氧基，R 2和R 3选自氢原子或甲基。
本发明中，杂芳烃化合物包括吲哚类化合物，具体由下列化学结构式表达： 其中，R 4为酰基。
本发明中，杂芳烃化合物包括苯并呋喃或呋喃类化合物，具体由下列化学结构式表达：   或者 。
其中，R 5为氢原子或甲氧基；R 6为氢原子或甲基。
本发明中，非活化直链中间烯烃化合物由下列化学结构式表达： 。
其中，R 7、R 8为烷基；具体的，非活化直链中间烯烃化合物包括顺-4-辛烯、反-4-辛烯、顺/反-3-辛烯、顺/反-2-辛烯、反-5-癸烯和反-6-十二烯。
本发明中，α-直链烷基取代杂芳烃的化学结构式如下：  或者   或者  或者   。
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5或R 6来自杂芳烃化合物，R 9来自非活化直链中间烯烃化合物，具体为中间烯烃化合物化学结构式中，C=C迁移至某一末端后，再获得一个氢变成的直链烷基基团。
本发明的技术方案，以杂芳烃化合物（苯并咪唑类化合物）为例，可表示如下：     。
式中，IMXy为[(RNCHCHNR)C]（R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基），具有以下结构式： 。
有益效果
由于上述技术方案的运用，本发明具有下列优点：1. 本发明以空气稳定的混配型镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2为催化剂（IMXy为[(RNCHCHNR)C]，R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基），在有机碱存在下，通过非活化直链中间烯烃和杂芳烃的氢杂芳基化反应，为α-直链烷基取代杂芳烃提供了一种新的合成方法。
2. 本发明提供的合成方法可将非活化直链中间烯烃的位置异构体混合物高产率地转化为具有单一结构的α-直链烷基取代杂芳烃，无需使用单一结构的中间烯烃为反应原料，这可进一步降低合成成本。
3. 本发明公开的制备方法，具有较好的底物适用性，同时因为镍催化剂的空气稳定性和较易合成，因此更具实际应用价值。
 本发明的实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：实施例一：催化剂Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2的合成，IMXy为[(RNCHCHNR)C]（R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基）。
氩气保护下，氮杂环卡宾IMXy（0.3364 g，1.0毫摩尔）加入到二(亚磷酸三乙酯)溴化镍(II)（0.5508克，1.0毫摩尔）的四氢呋喃溶液中，常温搅拌4小时，真空除去溶剂，以正己烷洗涤剩余物，所得剩余物以甲苯萃取，清液转出并加入正己烷，于0 oC重结晶，过滤，得红色固体混配型镍(II)配合物，产率86%，作为催化剂用于以下实施例。
对产物进行元素分析，结果如表1所示： 。
对产物进行核磁表征，结果如下所示：将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），密封，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.68 – 8.56 (m, 2H), 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (qt, J = 7.1, 3.7 Hz, 6H), 2.83 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 9H)。
产物混配型镍(II)配合物的化学结构式如下： 。
R具有以下结构式： 。
实施例二 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率95%，产物结构式如下： 。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
拓展实验：在实施例二的基础上，进行拓展，结果见表2，第4组为实施例二。
表2 不同反应条件以及结果 a ： 。
a 条件：Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2 (2 mol%), 2a (0.5 mmol), 3a (0.75 mmol), 添加剂 (0.5 equiv.), 甲苯 (1.5 mL), 90 °C, 36 h, 氩气保护. b 使用正十六烷作为内标物，通过气相色谱分析测定收率. c 分离收率. d 80 °C反应. e THF(1.5 mL) 作为溶剂.   f 正己烷 (1.5 mL) 作为溶剂。
在实施例二的基础上，进行拓展，结果见表3，第1组为实施例二。
表3 不同催化剂条件以及结果 a ： 。
。
a 条件：镍催化剂 (2 mol%), 2a (0.5 mmol), 3a (0.75 mmol), KOEt (0.5 equiv.), 甲苯 (1.5 mL), 90 °C, 36 h, 氩气保护. b 使用正十六烷作为内标物，通过气相色谱分析测定收率. c 分离收率。
实施例三 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-（4-甲氧基苯基）-苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-（4-甲氧基苯基）-苯并咪唑（112.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率90%，产物结构式如下。
。
    将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例四 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-（2-氟苄基）-苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（36.0毫克，0.05毫摩尔，10 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-（2-氟苄基）-苯并咪唑（132.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于100 oC下反应60小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率68%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.06 (m, 5H), 7.05 – 6.91 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 26.3, 8.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.80 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.39 – 1.21 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例五 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-（3-甲氧基丙基）-苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-（3-甲氧基丙基）-苯并咪唑（95.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:4），产率88%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28 – 3.20 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.93 – 1.81 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.39 – 1.21 (m, 8H), 0.88 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
实施例六 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1，5，6-三甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1，5，6-三甲基苯并咪唑（80.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应30小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:4），产率95%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 – 1.37 (m, 2H), 1.34 – 1.21 (m, 8H), 0.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
实施例七 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-甲基-3-乙酰基吲哚的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、叔丁醇钠（24.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基-3-乙酰基吲哚（86.6毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:10），产率83%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 – 1.40 (m, 2H), 1.36 – 1.25 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例八 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与1-甲基吲哚-3-羧酸甲酯的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、叔丁醇钠（24.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基吲哚-3-羧酸甲酯（94.6毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应30小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:10），产率68%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 – 8.09 (m, 1H), 7.32 – 7.29 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 – 1.26 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。
实施例九 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与苯并呋喃的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、苯并呋喃（59.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于60 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（以纯石油醚分离），产率88%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 – 1.33 (m, 10H), 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例十 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与5-甲氧基苯并呋喃的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、5-甲氧基苯并呋喃（74.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于60 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（以纯石油醚分离），产率86%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 – 7.23 (m, 1H), 6.95 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 9.2, 7.7 Hz, 2H), 1.42 – 1.25 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。
实施例十一 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与呋喃的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、呋喃（34.0毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于60 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（以纯石油醚分离），产率85%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.61 – 2.55 (m, 2H), 1.66 – 1.60 (m, 2H), 1.35 – 1.28 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十二 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-4-辛烯与2-甲基呋喃的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、2-甲基呋喃（41.1毫克，0.50毫摩尔）、反-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于60 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（以纯石油醚分离），产率82%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.03 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.66 – 1.56 (m, 2H), 1.33 – 1.24 (m, 10H)，0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例十三 以镍(II)配合物为催化剂，催化顺-4-辛烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、顺-4-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率92%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十四 以镍(II)配合物为催化剂，催化顺/反-4-辛烯（1:1混合物）与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、顺/反-4-辛烯（1:1混合物）（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率94%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十五 以镍(II)配合物为催化剂，催化顺/反-3-辛烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、顺/反-3-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率94%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十六 以镍(II)配合物为催化剂，催化顺/反-2-辛烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、顺/反-2-辛烯（84.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:2），产率92%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十七 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-5-癸烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、反-5-癸烯（101.0毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:4），产率90%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 – 7.66 (m, 1H), 7.34 – 7.14 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 – 1.41 (m, 2H), 1.39 – 1.21 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例十八 以镍(II)配合物为催化剂，催化反-6-十二烯与1-甲基苯并咪唑的氢杂芳基化反应。
氩气保护下，在Schlenk反应瓶中依次加入催化剂（7.2毫克，0.01毫摩尔，2 mol%）、乙醇钾（21.0毫克，0.25毫摩尔）、1-甲基苯并咪唑（66.1毫克，0.50毫摩尔）、反-6-十二烯（126.2毫克，0.75毫摩尔）和溶剂甲苯（1.5毫升），于90 oC下反应36小时。反应结束加入水（0.5毫升）淬灭反应，混合物中加入乙酸乙酯（3×3毫升）萃取，经无水Na 2SO 4干燥后，过滤，经柱层析分离提纯（EtOAc/PE = 1:4），产率82%，产物结构式如下。
。
将产物溶于CDCl 3中（0.4 mL），室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 – 7.70 (m, 1H), 7.26 – 7.19 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.22 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
本发明以空气稳定的混配型镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2为催化剂（IMXy为[(RNCHCHNR)C]，R为2,6-二甲基-4-甲氧基苯基），在有机碱存在下，通过非活化直链中间烯烃和杂芳烃的氢杂芳基化反应，为α-直链烷基取代杂芳烃提供了一种新的合成方法。尤其是，本发明提供的合成方法可将非活化直链中间烯烃的位置异构体混合物高产率地转化为具有单一结构的α-直链烷基取代杂芳烃，无需使用单一结构的中间烯烃为反应原料，这可进一步降低合成成本。进一步的，本发明公开的制备方法，具有较好的底物适用性，同时因为镍催化剂的空气稳定性和较易合成，因此更具实际应用价值。

Claims (10)

  1. 一种合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，包括以下步骤，惰性气体气氛中，在镍催化剂、有机碱存在下，通过非活化直链中间烯烃化合物与杂芳烃化合物反应，得到α-直链烷基取代杂芳烃。
  2. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气；镍催化剂为Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2。
  3. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，有机碱为乙醇钾或叔丁醇钠；反应在溶剂中进行。
  4. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，所述反应的温度为60～130℃，时间为30～60小时。
  5. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，镍催化剂、有机碱、杂芳烃化合物、非活化直链中间烯烃化合物的摩尔比为（0.02～0.10）∶0.5∶1∶1.5。
  6. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，杂芳烃化合物为苯并咪唑类化合物、吲哚类化合物或者苯并呋喃或呋喃类化合物；非活化直链中间烯烃化合物由下列化学结构式表达：
    其中，R 7、R 8为烷基。
  7. 根据权利要求6所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法，其特征在于，苯并咪唑类化合物由下列化学结构式表达：
    其中，R 1为甲基、芳基、苄基或烷氧基，R 2和R 3独立的选自氢原子或甲基；
    吲哚类化合物由下列化学结构式表达：
    其中，R 4为酰基；
    苯并呋喃或呋喃类化合物由下列化学结构式表达：
    或者
    其中，R 5为氢原子或甲氧基；R 6为氢原子或甲基。
  8. 根据权利要求1所述合成α-直链烷基取代杂芳烃的方法制备的α-直链烷基取代杂芳烃。
  9. 根据权利要求8所述α-直链烷基取代杂芳烃，其特征在于，α-直链烷基取代杂芳烃的化学结构式如下：
    或者 或者 或者
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5或R 6来自杂芳烃化合物，R 9来自非活化直链中间烯烃化合物。
  10. 氮杂环卡宾基混配型镍(II)配合物Ni(IMXy)[P(OEt) 3]Br 2作为催化剂在合成α-直链烷基取代杂芳烃中的应用。
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