WO2023276167A1 - サーチュイン活性化剤 - Google Patents

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sirtuin
black turmeric
sirtuin activator
extract
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チン ピアウ ウォン
金緯 楊
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株式会社常磐植物化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to sirtuin activators.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 In other words, in order to develop society in the future, it is important not only to realize a longevity society, but also to extend healthy life expectancy.
  • Average life expectancy is the length of time you can live from birth
  • healthy life expectancy is the length of time you can live without being restricted by health problems.
  • the difference between the average life expectancy and the healthy life expectancy means the period during which daily life is limited, that is, the period during which one is not healthy.
  • the gap between average life expectancy and healthy life expectancy is 9.13 years for men and 12.68 years for women.
  • Non-Patent Document 2 Activation of enzymes called sirtuins (hereinafter referred to as "sirtuin enzymes”) is one important means for preventing age-related diseases.
  • This sirtuin enzyme is an NAD + -dependent deacetylase, and has been reported to be involved in the suppression of neurodegeneration, improvement of glucose and lipid metabolism, and anti-obesity through various transcription factors. It is an important enzyme for suppressing aging and regulating metabolism. Therefore, it is desired to provide an anti-aging material having an excellent sirtuin activating action (Non-Patent Document 4).
  • black turmeric is a plant belonging to the Zingiberaceae family, and is also called black ginger, Thai ginseng, or Krachaidam.
  • Black turmeric originates from Thailand and Laos in Southeast Asia, where it has been consumed on a daily basis for a long time, and is used for nutritional tonic, energy enhancement, lowering blood sugar levels, recovery of physical strength, and improvement of the circulatory and digestive systems. So far, it has been described in Non-Patent Document 5, Patent Documents 1 and 2 below that black turmeric extract has a function of activating sirtuins.
  • Black turmeric contains five characteristic polymethoxyflavonoid compounds (apigenin-5,7,4'-trimethylether), quercetin-3,5,7,3',4 '-pentamethyl ether (quercetin-3,5,7,3',4'-pentamethylether), chrysin dimethyl ether (chrysin dimethyl ether), 3,5,7,4'-tetramethoxyflavone (3,5,7,4 '-tetramethoxyflavone), 3,5,7-trimethoxyflavone (3,5,7-trimethoxyflavone)). Moreover, it has been reported that all of these five types of polymethoxyflavonoid compounds have sirtuin activating action (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6 below).
  • NMN is a precursor of nicotinamide adenine nucleotide (hereinafter referred to as "NAD+”) and is also used to generate NAD+. It has been reported that NAD+ is an important electron carrier present in all species and involved in sirtuin enzymatic reactions. In addition, the following non-patent document 7 states that it is believed that the ability to generate NMN decreases with aging, and that NAD+ is thought to decrease with age.
  • NAD+ nicotinamide adenine nucleotide
  • Non-Patent Documents 5, 6 and 7 are only reports using a single plant extract or plant-derived component, and there are no reports of combining these. No.
  • an object of the present invention is to provide a composition having a superior sirtuin activating effect by combining materials.
  • the present inventors have made intensive studies on the above problems, and found that combining black turmeric, black turmeric extract, or polyalkoxyflavonoid compounds with NMN, specifically, by simultaneously containing NMN, The inventors have discovered that an excellent sirtuin-activating action was obtained, and have completed the present invention.
  • the sirtuin activator according to one aspect of the present invention is characterized by containing at least one of black turmeric and black turmeric (Kaempferia parviflora) extract, and nicotinamide mononucleotide (NMN). It is something to do.
  • black turmeric and black turmeric Kaempferia parviflora
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • a sirtuin activator contains a polyalkoxyflavonoid compound represented by the following general formula (I) and nicotinamide mononucleotide (NMN). It is characterized by (R1 to R7 in the formula each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the polyalkoxyflavonoid compound is preferably a polymethoxyflavonoid compound represented by the following general formula (II).
  • R11, R12, R14, R15 and R16 in the formula each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, and R13 represents a hydrogen atom or a methyl group).
  • black turmeric Korean parviflora
  • black turmeric extract is included.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) includes quercetin-3,5,7,3′,4′-pentamethyl ether, although not limited thereto. It is preferable that the
  • a food or drink, health food, cosmetic, or pharmaceutical composition according to another aspect of the present invention contains any of the sirtuin activators described above.
  • the present invention can provide a composition having a superior sirtuin activating effect.
  • FIG. 4 is a diagram showing the sirtuin-activating action when NMN and black turmeric extract or each alone is added in Examples.
  • FIG. 3 is a diagram showing the sirtuin-activating action when NMN and quercetin-3,5,7,3′,4′-pentamethyl ether, or each alone is added in Examples.
  • One embodiment of the present invention is a composition with superior sirtuin activation. That is, it is characterized by containing black turmeric extract and NMN, or containing quercetin-3,5,7,3′,4′-pentamethyl ether and NMN. is expected to have an excellent sirtuin activation effect.
  • the black turmeric used in this embodiment can be the rhizome of Kaempferia parviflora, which is native to Southeast Asia such as Thailand and Laos, or cultivated in Okinawa.
  • Black turmeric can be used raw, dried or processed from the rhizome, and the underground part of black turmeric including the rhizome may be used as it is.
  • the method for extracting the black turmeric extract is not particularly limited, and can be carried out according to methods well known to those skilled in the art.
  • Water or hot water, alcoholic solvents, and other organic solvents such as acetone can be used as extraction solvents.
  • alcohol solvents include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and the like.
  • organic solvents other than acetone include esters such as ethyl acetate; polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol; ethers such as diethyl ether. These solvents may be used alone or in combination.
  • the extraction solvent may be used in the form of a water-containing hydrophilic solvent by combining water and a hydrophilic organic solvent.
  • the mixing ratio of the solvents can be set arbitrarily.
  • ethanol is preferably used, and hydrous ethanol having an ethanol content of 30% to 95% (v/v) is more preferably used.
  • the amount of extraction solvent is preferably 2 to 100 parts by weight based on the dry weight of black turmeric rhizomes.
  • the extraction temperature is preferably 4 to 90°C.
  • the extraction time is preferably 30 minutes to 1 week.
  • the extraction method can be any method such as stirring extraction, immersion extraction, countercurrent extraction, ultrasonic extraction, supercritical extraction, and the like.
  • the black ginger extract includes a filtrate obtained by filtering the obtained extract, a concentrate obtained by concentrating the filtrate, a dried product obtained by drying the concentrate, or a crude or purified product thereof. is also included. Concentration can be performed by any method such as evaporative concentration and membrane concentration. Any drying method such as vacuum drying, freeze-drying, and spray-drying can be used. An excipient such as dextrin may be included if desired. When purification is carried out, it can be carried out according to means known to those skilled in the art. For example, synthetic adsorption resins, activated carbon, ion exchange resins, Sephadex, gel filtration media such as biogel, column chromatography, recrystallization, etc. may be used alone or in combination.
  • R 1 to R 7 in the above formula each independently represent a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms for R 1 to R 7 in general formula (I) means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ether-bonded to an oxygen atom.
  • the lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, or structural isomers thereof, preferably methoxy.
  • a preferred polyalkoxyflavonoid compound is a polymethoxyflavonoid compound, and a more preferred polymethoxyflavonoid compound is a compound represented by the following general formula (II).
  • R 11 to R 16 in the above formula each independently represent a hydrogen atom, hydroxyl group or methoxy, and R13 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the polyalkoxyflavonoid compound represented by the above general formula (I) or (II) can be obtained by chemical synthesis or by extraction and purification from black turmeric or citrus.
  • the synthesis method is not particularly limited, and conventionally known methods can be used.
  • the polyalkoxyflavonoid compound represented by the general formula (I) or (II) can be combined with at least one of black ginger and black ginger extract.
  • the citrus family includes Citrus depressa, C. tachibana, C. leiocarpa, C. tardiva, C. succosa, Shikaikan, C. kinokuni, and Kobeni mandarin orange.
  • C. erythrosa Sunki (C. sunki), Chinese mandarin (C. deliciosa), King (C. nobilis), Ponkan (C. retuculata), Dancy tangerine (C. tangerina), Hanayu belonging to Yuzu Ward (C. hanayu), C. nippokoreana.
  • methods for purifying polyalkoxyflavonoid compounds include, for example, synthetic adsorption resins, activated carbon, ion exchange resins, Sephadex, gel filtration media such as biogel, column chromatography, recrystallization, etc., used alone or in combination. may
  • the structure of the polyalkoxyflavonoid compound obtained by purification can be identified according to means known to those skilled in the art. For example, proton nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-NMR), carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 13 C-NMR), mass spectrometry (MS), elemental analysis, infrared spectroscopy (IR), ultraviolet spectroscopy (UV), melting point determination, etc. may be used alone or in combination.
  • This black turmeric extract contains five types of polymethoxyflavonoid compounds (apigenin-5,7,4'-trimethyl ether, quercetin-3,5,7,3',4'-pentamethyl ether, chrysin dimethyl ether, 3, 5,7,4′-tetramethoxyflavone, 3,5,7-trimethoxyflavone) is preferably contained in an amount of 4% by weight or more, more preferably 10% by weight or more and 50% by weight or less. Range. By containing in this range, the effects of the present composition are preferably exhibited.
  • the black turmeric extract and NMN contained in the present composition are not limited, but when the weight of NMN is 1, the amount of black turmeric extract is in the range of 0.01 or more and 20 or less. It is preferably 0.05 or more and 10 or less, and still more preferably 0.1 or more and 5 or less.
  • the polyalkoxyflavonoid and NMN are not limited, but when the weight of NMN is 1, the amount of polyalkoxyflavonoid is preferably in the range of 0.0003 or more and 0.6 or less, and more preferably. is 0.0015 or more and 0.3 or less, more preferably 0.003 or more and 0.15 or less.
  • the present composition can take the form of pharmaceuticals and foods, but each extract is used for food alone, and it is expected that it will not cause great harm to the user. Confirmed. Therefore, if it is a food, it can be obtained easily without relying on a doctor's prescription, and it can take the form of a food with function claims and a health food.
  • the form of this composition is not limited to solids, and can also be in the form of beverages.
  • Examples of the form of the composition when it is a food include the form of desserts such as drinks, candies, jellies, and gummies. , for example, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, drinks and the like.
  • an excellent sirtuin activator can be provided by combining NMN with at least one of black turmeric (Kaempferia parviflora), black turmeric extract, and polyalkoxyflavonoid compounds.
  • black turmeric extract Dried chips of rhizomes of black turmeric (Kaempferia parviflora) were pulverized with a mixer, 80% ethanol was added to the pulverized product, and after heating under reflux, the mixture was filtered to obtain an extract. The extraction residue was again heated under reflux with 80% ethanol and then filtered to obtain an extract. The first extract and the second extract were combined, concentrated under reduced pressure, added with excipients, and dried under reduced pressure to obtain a black turmeric extract (80% ethanol extract).
  • Table 3 shows physical property data of compound 1 measured by melting point measurement, infrared spectroscopy (IR), ultraviolet spectroscopy (UV) and mass spectroscopy (MS).
  • cell lysis buffer 50 mM HEPES buffer pH 8, 50 mM NaCl, 1% Triton X-100
  • the recovered cells were disrupted with a homogenizer, the disrupted cell solution was centrifuged at 12,000 rpm, and three types of supernatants were recovered.
  • Black turmeric extract or quercetin-3,5,7,3',4'-pentamethyl ether was added to each of the three cell supernatants obtained above, and FLUOR DELYS (registered trademark) SIRT Using an activity assay kit, sirtuin activation was evaluated. In addition, the final concentration of black turmeric extract was adjusted to 50 ⁇ g/mL, and the final concentration of quercetin-3,5,7,3',4'-pentamethyl ether was adjusted to 2 ⁇ g/mL.
  • Test result 1 As shown in FIG. 1, when the black ginger extract and NMN were added simultaneously, a stronger sirtuin-activating action than the black ginger extract or NMN alone was exhibited. Moreover, a similar sirtuin-activating action was confirmed at any ratio of black turmeric extract to NMN of 1:2, 1:1, and 2:1. That is, according to the present results, it was confirmed that a superior synergistic sirtuin activating action can be obtained when the black turmeric extract and NMN are simultaneously added, as compared to the case of the black turmeric extract alone and the case of NMN alone. .
  • a better sirtuin activator can be provided by combining black turmeric (Kaempferia parviflora) or a black turmeric extract or a polyalkoxyflavonoid compound with nicotinamide mononucleotide (NMN).
  • black turmeric Kaempferia parviflora
  • black turmeric extract or a polyalkoxyflavonoid compound with nicotinamide mononucleotide (NMN).
  • NNN nicotinamide mononucleotide

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Abstract

優れたサーチュイン活性化剤を提供することを目的とする。　本発明は、黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）又は黒ウコン抽出物又はポリアルコキシフラボノイド類化合物と、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）を組み合わせることによって、より優れたサーチュイン活性化剤を提供することができる。

Description

サーチュイン活性化剤
　本発明は、サーチュイン活性化剤に関する。
　近年の医療技術の発展等により人の平均寿命は延び、「人生１００年時代」ともいわれる時代となった。一方、日本では少子高齢化が進み、２０６０年には６５歳以上の高齢者の割合が日本の人口の約４０％にまで達するといわれている。そしてこの結果、国内の労働者数の減少が予想されており、社会の発展にも悪影響を及ぼすことが懸念されている（非特許文献１乃至３参照）。すなわち、今後社会発展のためには、長寿社会のみの実現ではなく、健康寿命の延伸の実現が重要な課題となっている。
　平均寿命とは、生まれてから何歳まで生きられるのかを示す期間をいい、健康寿命とは、健康上の問題で日常生活が制限されることなく生活できる期間をいう。すなわち、平均寿命と健康寿命の差は、日常生活に制限がある期間、すなわち健康でない期間を意味する。現在、平均寿命と健康寿命の差は、男性９．１３年、女性１２．６８年となっており、年々縮小しているものの、まだまだ改善の余地がある。
　健康寿命を延伸させる一つの手段としては加齢関連疾患の予防が重要であると考えられている（非特許文献２）。そして、加齢関連疾患の予防には、サーチュインと呼ばれる酵素（以下「サーチュイン酵素」という。）の活性化が一つの重要な手段である。このサーチュイン酵素は、ＮＡＤ＋依存型の脱アセチル化酵素で、様々な転写因子を介して、神経変性の抑制、糖代謝・脂質代謝の改善、抗肥満などに関与していることが報告されており、老化抑制や代謝制御に重要な酵素である。そこで、優れたサーチュインの活性化作用を有する抗加齢素材の提供が望まれている（非特許文献４）。
　ところで、黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）はショウガ科バンウコン属の植物であり、黒ショウガ、Ｔｈａｉ　ｇｉｎｓｅｎｇ、クラチャイダムとも呼ばれる。黒ウコンの原産地は東南アジアのタイやラオスで、現地では古くから日常的に摂取され、滋養強壮、精力増進、血糖値の低下、体力回復、循環器系や消化器系の改善などに用いられる。これまでに、黒ウコン抽出物にサーチュインを活性化させる働きがあることが下記非特許文献５、特許文献１、２に記載されている。
黒ウコンは、５種類の特徴成分ポリメトキシフラボノイド化合物（アピゲニン－５，７，４’－トリメチルエーテル（ａｐｉｇｅｎｉｎ－５，７，４’－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ－３，５，７，３’，４’－ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、クリシンジメチルエーテル（ｃｈｒｙｓｉｎ　ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、３，５，７，４’－テトラメトキシフラボン（３，５，７，４’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）、３，５，７－トリメトキシフラボン（３，５，７－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ））を含有することが知られている。また、この５種類のポリメトキシフラボノイド化合物は、いずれもサーチュイン活性化作用を持つことが報告されている（例えば下記非特許文献５、６参照）。
　ＮＭＮはニコチンアミドアデニンヌクレオチド（以下「ＮＡＤ＋」という。）の前駆体であり、ＮＡＤ＋を生成するにも利用されている。ＮＡＤ＋がすべての生物種に存在する重要な電子伝達体であってサーチュイン酵素反応に関与しているとの報告がある。また、加齢に伴いＮＭＮの生成能力が低下し、ＮＡＤ＋が年齢とともに減少していくと考えられる旨の記載が下記非特許文献７に記載されている。
特許第６４１７６３０号公報 米国特許第１０，８８９，５５７号明細書
東京大学政策ビジョン研究センター健康経営研究ユニット，平成２７年度健康寿命延伸産業創出推進事業　健康経営評価指標の策定・活用事業成果報告書 厚生労働省，平成２７年国民健康・栄養調査報告，第３部生活習慣調査の結果 第１１回健康日本２１（第２次）推進専門委員会資料 Ｒａｈｍａｎ，Ｓ．，　＆　Ｉｓｌａｍ，Ｒ．（２０１１）．　"Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｓｉｒｔ１：　ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｏｎ　ｉｔｓ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．"　Ｃｅｌｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，９，１１． Ｎａｋａｔａ，Ａ．，　Ｋｏｉｋｅ，Ｙ．，　Ｍａｔｓｕｉ，Ｈ．，　Ｓｈｉｍａｄａ，Ｔ．，　Ａｂｕｒａｄａ，Ｍ．，　＆　Ｙａｎｇ，Ｊ．（２０１４）．　"Ｐｏｔｅｎｔ　ＳＩＲＴ１　ｅｎｚｙｍｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ａｎｄ　ａｎｔｉ－ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ　ｆｒｏｍ　Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ．"　Ｎａｔｕｒａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，　９（９），　１２９１－１２９４． Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，　Ｌｕ，Ｐ．，　Ｔｅｒａｄａ，Ｔ．，　Ｓｕｉ，Ｍ．，　Ｆｕｒｕｔａ，Ｈ．，　Ｉｉｄａ，Ｋ．，Ｋａｔａｙａｍａ，Ｙ．，　Ｌｕ，Ｙ．，　Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．，　Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．，　Ａｓａｋｕｒａ，Ｔ．，　Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋ．，　Ｈａｋｕｎｏ，Ｆ．，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．，　Ｓｈｉｍａｄａ，Ｎ．，　Ｙａｎｇ，Ｊ．，　Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．，　Ｔａｔｓｕｚａｋｉ，Ｊ．，　Ｎａｇａｔａ，Ｋ．（２０２１）．　"Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ　３，５，７，３‘，４’，－ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌ　ｅｔｈｅｒ　ｆｒｏｍ　Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｈｕｍａｎ　ＳＩＲＴ１．"　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，４，２０９． Ｂｏｎｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．，　Ｓｉｎｃｌａｉｒ，Ｄ．（２０１７）．　"Ｓｌｏｗｉｎｇ　ａｇｅｉｎｇ ｂｙ　ｄｅｓｉｇｎ：　Ｔｈｅ　ｒｉｓｅ　ｏｆ　ＮＡＤ＋　ａｎｄ　ｓｉｒｔｕｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．"　Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　１７（１１），　６７９－６９０．
　上記の通り、高齢社会の深刻化に伴い、より優れたサーチュイン活性化作用を有する組成物の提供が望まれる。
　しかしながら、上記特許文献１、２、非特許文献５、６乃至７に記載の技術は、いずれも単独の植物抽出物又は植物由来成分を用いた報告にすぎず、これらを組み合わせた場合の報告はない。
　そこで、本発明は、上記課題に鑑み、素材の組み合わせによって、より優れたサーチュイン活性化作用を有する組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行っていたところ、黒ウコン若しくは黒ウコン抽出物又はポリアルコキシフラボノイド類化合物と、ＮＭＮを組み合わせる、具体的にはＮＭＮを同時に含有させることによって、単独より優れたサーチュイン活性化作用が得られたことを発見し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の一観点に係るサーチュイン活性化剤は、黒ウコン及び黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）抽出物の少なくともいずれかと、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）と、を含有することを特徴とするものである。
　また、本発明の他の一観点に係るサーチュイン活性化剤は、下記一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物と、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）と、を含有することを特徴とするものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中のＲ１～Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１～６の低級アルコキシ基を表す）。
　また、本観点において、限定されるわけではないが、ポリアルコキシフラボノイド類化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
　また、本観点においては、黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）及び黒ウコン抽出物の少なくともいずれかを含むものであることが好ましい。
　また、本観点において、限定されるわけではないが、上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルを含むものであることが好ましい。
　また、本発明の他の一観点に係る飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品組成物は、上記いずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有するものである。
　以上、本発明によって、より優れたサーチュイン活性化作用を有する組成物を提供することができる。
実施例におけるＮＭＮと黒ウコン抽出物、またはそれぞれ単独で添加する場合のサーチュイン活性化作用を示す図である。 実施例におけるＮＭＮとクエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル、またはそれぞれ単独で添加する場合のサーチュイン活性化作用を示す図である。
　以下、本発明の実施形態について、説明する。ただし、本発明は多くの異なる形態による実施が可能であり、以下に示す実施形態、実施例における具体的な例示にのみ限定されるわけではない。
　本発明の一実施形態は、より優れたサーチュイン活性化作用を有する組成物である。すなわち、黒ウコン抽出物とＮＭＮを含有すること、又は、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルとＮＭＮを含有すること、が特徴であり、これらの組み合わせによって、非常に優れたサーチュイン活性化作用が期待される。
　本実施形態において用いられる黒ウコンはＫａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａの根茎を用いることができ、これはタイ、ラオスなどの東南アジアに原産するか、または沖縄で栽培される。また黒ウコンは生、乾燥もしくは根茎を加工したものを利用でき、根茎を含む黒ウコンの地下部をそのまま用いても良い。
　また、黒ウコン抽出物の抽出方法は特に制限されず、当業者に周知の方法にしたがって行うことができる。抽出溶媒としては、水または温水、アルコール系溶媒、およびアセトンなどその他の有機溶媒を用いることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどを例示することができる。アセトン以外のその他の有機溶媒としては、酢酸エチルなどのエステル類；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールなどの多価アルコール類；ジエチルエーテルなどのエーテル類などを例示することができる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。抽出溶媒は、水と親水性有機溶媒を組み合わせて含水親水性溶剤の形態で使用してもよい。溶媒を組み合わせて使用する場合、溶媒の混合比率は任意に設定することができる。これらの中でもエタノールを用いることが好ましく、エタノール含量が３０％～９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールを用いることがより好ましい。
　抽出溶媒の量は黒ウコン根茎の乾燥重量に対して、２～１００重量部が好ましい。抽出温度は４～９０℃が好ましい。抽出時間は３０分～１週間が好ましい。抽出方法は攪拌抽出、浸漬抽出、向流抽出、超音波抽出、超臨界抽出などの任意の方法で行うことができる。
　黒ウコン抽出物には、得られた抽出液を濾過し得られた濾液、もしくは濾液を濃縮した濃縮液、濃縮液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物もしくは精製物のいずれも含まれる。濃縮方法は、蒸発式濃縮、膜濃縮などの任意の方法で行うことができる。乾燥方法は、減圧乾燥、凍結乾燥、スプレー乾燥などの任意の方法で行うことができる。必要な場合にはデキストリンなどの賦形剤を入れてもよい。精製を行う場合は、当業者に既知の手段に従って行うことができる。例えば、合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデックス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　なお、上記式中のＲ１～Ｒ７は各々独立に炭素数１～６の低級アルコキシ基、水素原子または水酸基を表す。
　一般式（Ｉ）中のＲ１～Ｒ７における炭素数１～６の低級アルコキシ基とは、炭素数１～６のアルキル基が酸素原子とエーテル結合したものをいう。炭素数１～６の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、またはこれらの構造異性体が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
　好ましいポリアルコキシフラボノイド類化合物はポリメトキシフラボノイド類化合物であり、より好ましいポリメトキシフラボノイド類化合物は下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　また、上記式中のＲ１１～Ｒ１６は各々独立に水素原子、水酸基またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す。
　また、上記の一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物は、化学合成のほか、黒ウコンまたはカンキツ類から抽出精製により得ることができる。なお、合成方法は特に限定されるものではなく、従来公知の方法を利用することができる。また、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）であらわされるポリアルコキシフラボノイド類化合物は、黒ウコン及び黒ウコン抽出物の少なくともいずれかと組み合わせることも可能である。
　カンキツ類はミカン区に属するシイクワシャー（Ｃｉｔｒｕｓ　ｄｅｐｒｅｓｓａ） 、タチバナ（Ｃ．ｔａｃｈｉｂａｎａ）、コウジ（Ｃ．ｌｅｉｏｃａｒｐａ）、ギリミカン（Ｃ．ｔａｒｄｉｖａ）、ジミカン（Ｃ．ｓｕｃｃｏｓａ）、シカイカン、キシュウ（Ｃ．ｋｉｎｏｋｕｎｉ）、コベニミカン（Ｃ．ｅｒｙｔｈｒｏｓａ）、スンキ（Ｃ．ｓｕｎｋｉ）、チチユウカイマンダリン（Ｃ．ｄｅｌｉｃｉｏｓａ）、キング（Ｃ．ｎｏｂｉｌｉｓ）、ポンカン（Ｃ．ｒｅｔｕｃｕｌａｔａ）、ダンシータンジェリン（Ｃ．ｔａｎｇｅｒｉｎａ）、ユズ区に属するハナユ（Ｃ．ｈａｎａｙｕ）、コウライタチバナ（Ｃ．ｎｉｐｐｏｋｏｒｅａｎａ）からなる群より選択することができる。
　また、ポリアルコキシフラボノイド類化合物の精製方法は、例えば、合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデックス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
　精製により得られたポリアルコキシフラボノイド類化合物の構造は、当業者に既知の手段に従って同定することができる。例えば、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ－ＮＭＲ）、カーボン核磁気共鳴分光法（１３Ｃ－ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）、元素分析法、赤外分光法（ＩＲ）、紫外分光法（ＵＶ）、融点測定法などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
本黒ウコン抽出物は、５種類のポリメトキシフラボノイド化合物（アピゲニン－５，７，４’－トリメチルエーテル、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル、クリシンジメチルエーテル、３，５，７，４’－テトラメトキシフラボン、３，５，７－トリメトキシフラボン）の合計量が、４重量％以上含まれていることが好ましく、より好ましくは１０重量％以上５０重量％以下の範囲である。この範囲で含有されることにより、本組成物の効果を好ましく発揮する。
　本組成物において含まれる黒ウコン抽出物とＮＭＮは、限定されるわけではないが、ＮＭＮの重量を１とした場合、黒ウコン抽出物の量が０．０１以上２０以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは０．０５以上１０以下であり、更に好ましくは０．１以上５以下である。
　また、ポリアルコキシフラボノイドとＮＭＮは、限定されるわけではないが、ＮＭＮの重量を１とした場合、ポリアルコキシフラボノイドの量が０．０００３以上０．６以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは０．００１５以上０．３以下であり、更に好ましくは０．００３以上０．１５以下である。
　また、本組成物は医薬品や食品としての形態をとることが可能であるが、各抽出物はそれぞれ単独では食用に用いられているものであり、使用者に大きな害を及ぼすものではないことが確認されている。よって、食品であれば医師の処方に依らず簡便に取得することが可能であり、特に機能性表示食品、健康食品としての形態をとりうる。
　更に、本組成物の形態は、固形物に限らず、飲料の形態もとりうる。本組成物が食品であるときの形態は、例えばドリンク、キャンデー、ゼリー、グミなどのデザート類とする形態を挙げることができ、健康食品、機能性表示食品であるときの形態は、上記に加え、例えば錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、顆粒、ドリンクなどの形態を挙げることができる。
　以上、黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）、黒ウコン抽出物及びポリアルコキシフラボノイド類化合物の少なくともいずれかと、ＮＭＮを組み合わせることにより、優れたサーチュイン活性化剤を提供することができる。
　ここで実際に、上記実施形態に係る組成物を製造し、その効果を確認した。以下、具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
（黒ウコン抽出物）
　黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）根茎の乾燥チップをミキサーにより粉砕し、その粉砕物に８０％エタノールを加え、加熱還流後、ろ過し抽出液を得た。抽出残渣を再度８０％エタノールにて、加熱還流した後、ろ過し抽出液を得た。１回目の抽出液と２回目の抽出液をあわせ、減圧濃縮した後、賦形剤を入れて、減圧乾燥を行い、黒ウコン抽出物（８０％エタノール抽出物）を得た。
（クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル）
　上記得られた黒ウコンの８０％エタノール抽出物を水と酢酸エチルで分配を行い、濃縮乾燥した後、４．５８ｇの酢酸エチル相を得た。得られた酢酸エチル相をシリカゲルに吸着させた後、メタノール－クロロホルム混合溶媒により溶出させ、得られた分画物に対しさらに逆相高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ）により単離精製を行い、化合物１（７８４ｍｇ）を得た。
　そして、上記得られた化合物１の核磁気共鳴スペクトルを取得した。以下の表２に、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ－ＮＭＲ）、カーボン核磁気共鳴分光法（１３Ｃ－ＮＭＲ）の結果を示す。なお、表における”実測値”とは本発明者らが測定した結果を示すものであり、”文献値”とは”Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　１１　ｆｌａｖｏｎｏｉｄ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ　ｂｙ　ｇａｓ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ａ，１１４３：２２７－２３３，２００７．”に記載の結果を示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　また、以下の表３に融点測定法、赤外分光法（ＩＲ）、紫外分光法（ＵＶ）および質量分析法（ＭＳ）を用いて測定した化合物１の物性データの結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　化合物１の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲ）におけるケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態、および文献値との比較、ならびに融点などの物性データから、化合物１はクエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ－３，５，７，３’，４’－ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）と同定した。
（サーチュイン活性化作用の評価試験）
　２．５×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬ（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有ダルベッコＭＥＭ）のマウス腹水由来の単球マクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）を細胞培養用ディッシュに播種し、一晩３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて培養した。培養終了後、新たな培養液に交換し、更に１時間培養した。その後、２５、５０又は１００μｇ／ｍＬのＮＭＮを１００μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて６時間静置した。その後、ＮＭＮ含有培養液を除去し、２００μＬのｃｅｌｌ　ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳバッファｐＨ８、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００）を添加し、セールスクレーパーで細胞を回収した。なお、回収した細胞はホモジナイザーで破壊し、破壊した細胞液を１２，０００回転で遠心し、上清を３種回収した。
　上記によって得られた３種の細胞上清液に黒ウコン抽出物、又は、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルをそれぞれ添加し、ＦＬＵＯＲ　ＤＥ　ＬＹＳ（登録商標）ＳＩＲＴ活性アッセイキットを用い、サーチュイン活性化作用を評価した。また、黒ウコン抽出物の最終濃度は５０μｇ／ｍＬ、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルの最終濃度は２μｇ／ｍＬになるよう調整した。
（試験結果１）
　図１に示したように、黒ウコン抽出物とＮＭＮを同時に添加した場合は、黒ウコン抽出物、またはＮＭＮの単独より強いサーチュイン活性化作用が示された。また、黒ウコン抽出物とＮＭＮの比率が１：２、１：１、２：１のいずれにおいても、同様なサーチュイン活性化作用が確認された。すなわち、本結果によると、黒ウコン抽出物単独の場合及びNMN単独の場合よりも黒ウコン抽出物とNMNを同時に添加した場合に優れた相乗的なサーチュイン活性化作用を得ることができることを確認した。
（試験結果２）
　図２に示したように、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルとＮＭＮを同時に添加した場合は、それぞれの単独より強いサーチュイン活性化作用が示された。すなわち、本結果によると、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテル単独の場合及びNMN単独の場合よりもクエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルとNMNを同時に添加した場合に、優れた相乗的なサーチュイン活性化作用を得ることができることを確認した。
　以上、黒ウコン抽出物又はクエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルと、ＮＭＮを組み合わせることによって、より優れたサーチュイン活性化作用を持つことが確認された。
　黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）又は黒ウコン抽出物又はポリアルコキシフラボノイド類化合物と、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）を組み合わせることによって、より優れたサーチュイン活性化剤を提供することができる。
 

 

Claims (6)

  1. 　黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）及び黒ウコン抽出物の少なくともいずれかと、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）と、を含有することを特徴とするサーチュイン活性化剤。
  2. 　下記一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物と、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＮＭＮ）と、を含有することを特徴とするサーチュイン活性化剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中のＲ１～Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１～６の低級アルコキシ基を表す）。
  3. 　前記ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である請求項２に記載のサーチュイン活性化剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
  4. 　黒ウコン（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ　ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）及び黒ウコン抽出物の少なくともいずれかを含む請求項２記載のサーチュイン活性化剤。
  5. 　前記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、クエルセチン－３，５，７，３’，４’－ペンタメチルエーテルを含む、請求項２又は３に記載のサーチュイン活性化剤。
  6. 　請求項１乃至５のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品組成物。
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