WO2023170925A1 - 吸着剤および吸着装置 - Google Patents

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WO2023170925A1
WO2023170925A1 PCT/JP2022/010911 JP2022010911W WO2023170925A1 WO 2023170925 A1 WO2023170925 A1 WO 2023170925A1 JP 2022010911 W JP2022010911 W JP 2022010911W WO 2023170925 A1 WO2023170925 A1 WO 2023170925A1
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hydroxyapatite
column
aggregate
powder
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伸太郎 小林
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ＨＯＹＡ Ｔｅｃｈｎｏｓｕｒｇｉｃａｌ 株式会社
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    • B01J2220/58—Use in a single column

Definitions

  • the present invention relates to a column adsorbent and an adsorption device.
  • hydroxyapatite has been used as a fixed layer material in chromatography, which is used to purify and isolate biopharmaceuticals such as antibodies and vaccines, due to its high biocompatibility and excellent safety. That is, it is widely used as an adsorbent.
  • Hydroxyapatite which is thus used as a material for a fixed layer in chromatography, is produced, for example, in the following manner.
  • Primary particles of hydroxyapatite are obtained by reacting a first liquid containing calcium hydroxide and a second liquid containing phosphoric acid with stirring, and a slurry containing the primary particles and their aggregates is obtained. By drying and granulating these, hydroxyapatite is obtained as secondary particles (powder).
  • the hydroxyapatite adsorbent described in Patent Document 1 is made into highly compressed particles by granulating secondary particles from primary particles of hydroxyapatite crushed using a wet jet mill method, and further classifying the secondary particles. It has strength and high durability due to it. However, in addition to high durability, the powder described in Patent Document 1 has room to further increase the amount of adsorbed substances that the powder can adsorb, that is, the adsorption ability of the powder. In other words, the powder described in Patent Document 1 has room for further improvement in making both durability and adsorption ability excellent.
  • calcium hydroxide which is used as a raw material for hydroxyapatite
  • quicklime calcium oxide
  • the physical properties of calcium hydroxide vary depending on the impurity metal content of limestone used as a raw material, oxalic acid reactivity, etc.
  • the physical properties of the synthesized hydroxyapatite powder vary depending on the physical properties of calcium hydroxide used as a raw material, the conditions during the hydroxyapatite synthesis reaction, the conditions during particle granulation, etc. Therefore, the synthesized hydroxyapatite powder has different physical properties due to changes in these conditions, and may also have variations in performance due to this.
  • An object of the present invention is to provide an adsorbent for columns and an adsorption device that has an excellent balance between adsorption capacity and durability.
  • An adsorbent for a column comprising a powder consisting of an aggregate of porous particles of hydroxyapatite or fluoroapatite in which at least a portion of the hydroxyl groups of the hydroxyapatite are substituted with fluorine atoms,
  • the porous particle aggregate is an aggregate of a large number of porous particles having different particle diameters,
  • the aggregate of porous particles has a particle size D 10 ( ⁇ m) at which the cumulative volume is 10% when the average particle size is D Av ( ⁇ m), and the particle size is counted from the smaller side in the particle size distribution.
  • An adsorbent for columns that satisfies D Av ⁇ 45/100 ⁇ D 10 ⁇ D Av ⁇ 75/100.
  • An adsorbent for a column comprising a powder consisting of an aggregate of porous particles of hydroxyapatite or fluoroapatite in which at least a portion of the hydroxyl groups of the hydroxyapatite are substituted with fluorine atoms,
  • the porous particle aggregate is an aggregate of a large number of porous particles having different particle diameters,
  • the aggregate of porous particles has a particle size D 90 ( ⁇ m) at which the volume accumulation is 90% when counting the particle size from the small side in the particle size distribution when the average particle size is D Av ( ⁇ m).
  • An adsorbent for columns that satisfies D Av ⁇ 135/100 ⁇ D 90 ⁇ D Av ⁇ 165/100.
  • the porous particle aggregate is an aggregate of particles having different particle diameters.
  • the adsorbent was classified to have an average particle diameter of 40 ⁇ 4 ⁇ m, and was dry packed into a stainless steel column with a column inner diameter of ⁇ 4.0 mm and a column length of 100 mm, and a 10 mM aqueous sodium phosphate solution (pH 6.
  • An adsorbent for a column that provides a back pressure of 13 to 24 psi when 5) is flowed at a flow rate of 1.0 ml/min.
  • An adsorption device comprising the column adsorbent according to any one of [1] to [3] above. This results in a column adsorbent and adsorption device with an excellent balance between adsorption capacity and durability.
  • the adsorbent for columns of the present invention has an excellent balance between adsorption capacity and durability. Moreover, the method for producing an adsorbent of the present invention can produce such an adsorbent.
  • FIG. 1 is a longitudinal cross-sectional view showing an example of an adsorption device including an adsorbent of the present invention.
  • FIG. 1 is a longitudinal cross-sectional view showing an example of an adsorption device equipped with the adsorbent of the present invention.
  • the upper side in FIG. 1 will be referred to as the "inflow side” and the lower side will be referred to as the "outflow side.”
  • the inflow side is, for example, a sample liquid (liquid containing an adsorbent) or an eluate when separating (purifying) an adsorbed substance as an isolate such as a biopharmaceutical or protein to be separated.
  • the side that supplies liquid such as phosphate buffer or water into the adsorption device, and the outflow side refers to the side opposite to the inflow side, that is, the side from which the liquid flows out from the adsorption device. say about.
  • the adsorption device 1 shown in FIG. 1, which separates (purifies) isolates (adsorbed substances) such as proteins from sample liquids, includes a column 2, a granular adsorbent 3 (filling material), and two filter members 4. , 5.
  • the column 2 includes a column body 21, and a lid 22 (first port) and a lid 23 (second port) attached to the inflow end and outflow end of the column body 21, respectively. ing.
  • the column body 21 is composed of, for example, a cylindrical member.
  • Examples of the constituent materials of each part (each member) constituting the column 2 including the column body 21 include various glass materials, various resin materials, various metal materials, and various ceramic materials.
  • the column body 21 has filter members 4 and 5 disposed so as to close the inlet and outlet openings, respectively, and lids 22 and 23 are provided at the inlet and outlet ends, respectively. It is installed.
  • an adsorbent filling space 20 is defined by the column body 21 and each of the filter members 4 and 5. Furthermore, the column body 21 and the lids 22 and 23 ensure liquid tightness in the adsorbent filling space 20. At least a portion of this adsorbent filling space 20 (in this embodiment, almost at full capacity) is filled with the adsorbent 3.
  • the inner diameter of the adsorbent filling space 20 (column inner diameter) is appropriately set according to the volume of the sample liquid.
  • the inner diameter is, for example, preferably about 1.0 mm or more and 1000.0 mm or less, and more preferably about 2.0 mm or more and 700.0 mm or less.
  • the length (column length) of the adsorbent filling space 20 is, for example, preferably about 3.0 mm or more and 300.0 mm or less, and more preferably about 4.0 mm or more and 250.0 mm or less.
  • the adsorbent filling space 20 As described above and setting the dimensions of the adsorbent 3 as described below, it is possible to selectively isolate the target isolate from the sample liquid (In other words, it is possible to reliably separate an isolated substance (adsorbed substance) such as a protein from impurities other than the isolated substance contained in the sample liquid.
  • the purification target to be isolated (purified) using the adsorbent 3 is not limited to proteins such as albumin, acidic proteins such as antibodies (antibody molecules), and basic proteins, but includes, for example, acidic amino acids, Examples include negatively charged substances such as DNA, RNA, and negatively charged liposomes, as well as positively charged substances such as basic amino acids, positively charged cholesterol, and positively charged liposomes. That is, various substances such as antibodies, biopharmaceuticals such as vaccines, etc. can be purified and isolated using the adsorbent 3 as an adsorbent.
  • the lid part 22 (first port) and the lid part 23 (second port) are connected to a cap 28 and a cap 29, an inflow pipe 24 (first flow path), an outflow pipe 25 (second flow path), and a lid, respectively. 26 and a lid 27.
  • the caps 28 and 29 are attached to the inflow side end (one end) and the outflow side end (other end) of the column body 21, with the inflow side end of the column body 21 being vertically upward and the outflow side end being vertically downward. , are screwed together, and the caps 28, 29 and the column body 21 ensure liquid tightness between them.
  • the inflow pipe 24 and the outflow pipe 25 are composed of pipe bodies through which the liquid flows, and are each fixed (fixed) in a liquid-tight manner approximately at the center of each cap 28, 29. Furthermore, the lids 26 and 27 are disposed between the filter members 4 and 5 and the caps 28 and 29, and have flow paths 41 and 51 that communicate with the inflow pipe 24 and the outflow pipe 25.
  • the liquid is supplied to the adsorbent 3 via the inflow pipe 24, the lid 26, and the filter member 4. Further, the sample liquid supplied to the adsorbent 3 passes between the adsorbents 3 (gaps) and flows out of the column 2 via the filter member 5, the lid 27, and the outflow pipe 25.
  • the isolated substance (adsorbed substance) contained in the sample solution (sample) and the impurities other than the isolated substance are separated based on the difference in adsorption to the adsorbent 3 and the difference in affinity to the eluate. be done.
  • the adsorption device 1 supplies the liquid to the adsorbent filling space 20 via the inflow pipe 24 with the lid part 22 positioned vertically above the lid part 23, and adsorbs the liquid.
  • the adsorbent 3 filled in the agent filling space 20 adsorbs the isolate, and the adsorption of the isolate is used to separate the isolate.
  • Each of the filter members 4 and 5 has a function of preventing the adsorbent 3 from flowing out from the adsorbent filling space 20, that is, a function of holding the adsorbent 3 in the adsorbent filling space 20.
  • These filter members 4 and 5 are respectively constructed of, for example, a polypropylene mesh, a sintered filter of polyethylene particles, a stainless steel mesh filter, and a sintered filter of stainless steel particles.
  • the adsorbent 3 contains an unsintered powder (unsintered powder) containing primary particles and secondary particles of hydroxyapatite, which is a powder consisting of an aggregate of fine particles having non-uniform particle sizes. It is composed of a fired sintered powder, which exhibits adsorption ability for isolated substances (adsorbed substances) contained in a sample liquid (sample).
  • unsintered powder unsintered powder
  • secondary particles of hydroxyapatite which is a powder consisting of an aggregate of fine particles having non-uniform particle sizes. It is composed of a fired sintered powder, which exhibits adsorption ability for isolated substances (adsorbed substances) contained in a sample liquid (sample).
  • hydroxyapatite powder unsintered powder containing primary particles and secondary particles of hydroxyapatite
  • hydroxyapatite powder unsintered powder containing primary particles and secondary particles of hydroxyapatite
  • the fired hydroxyapatite powder is called “hydroxyapatite sintered powder” (or simply “sintered powder”).
  • hydroxyapatite powder obtained by mixing a plurality of aggregates of hydroxyapatite powders having different physical properties is referred to as a “hydroxyapatite mixed powder” (or simply “mixed powder”).
  • the sintered hydroxyapatite powder is preferably one obtained by firing hydroxyapatite powder at a firing temperature of 300°C or higher and 900°C or lower. Further, this hydroxyapatite powder includes secondary particles thereof, further primary particles, and multidimensional particles, and is an aggregate of porous particles having pores mainly composed of the secondary particles.
  • hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), that is, hydroxyapatite powder, can be obtained by drying a slurry containing the primary particles and their aggregates and granulating them. This is a porous body mainly composed of hydroxyapatite. Hydroxyapatite consists of a chemically stable apatite structure. Note that hydroxyapatite is intended to have a Ca/P ratio of approximately 1.64 or more and 1.70 or less.
  • the secondary particles of hydroxyapatite are secondary particles of fluoroapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2-2x F 2X ) in which at least a part of the hydroxyl groups on the surface thereof are substituted with fluorine atoms. (However, in the formula, x is 0 ⁇ x ⁇ 1.)).
  • fluoroapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) in which at least a part of the hydroxyl groups of hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) is substituted with fluorine atoms is used.
  • 4 ) 6 (OH) 2-2x F 2X in the formula, x satisfies 0 ⁇ x ⁇ 1)) and is referred to as "hydroxyapatite.”
  • the aggregate of hydroxyapatite porous particles has a volume accumulation of 10% when the average particle diameter is D Av ( ⁇ m), and the particle diameter is counted from the smallest side in the particle size distribution. It is preferable that the particle size D 10 ( ⁇ m) satisfies D Av ⁇ 45/100 ⁇ D 10 ⁇ D Av ⁇ 75/100. It is more preferable that the expression D Av ⁇ 55/100 ⁇ D 10 is satisfied. Further, it is more preferable that the expression D 10 ⁇ D Av ⁇ 70/100 is satisfied.
  • the aggregate of hydroxyapatite porous particles has a volume accumulation of 90% when the average particle diameter is D Av ( ⁇ m), and the particle diameter is counted from the smallest side in the particle size distribution. It is preferable that the particle size D 90 ( ⁇ m) satisfies D Av ⁇ 135/100 ⁇ D 90 ⁇ D Av ⁇ 165/100. More preferably, D Av ⁇ 145/100 ⁇ D 90 is satisfied.
  • the hydroxyapatite powder satisfying the above-mentioned preferred particle size distribution may be obtained by (a) classifying and firing spray-dried dry particles, or (b) spray-dried dry particles. Alternatively, (c) spray-dried dry particles may be fired without classification, and spray-dried dry particles may be classified and fired. It may also be obtained by mixing with
  • the above-mentioned Hydroxyapatite powder may be obtained that satisfies the preferred particle size distribution.
  • an aggregate of porous hydroxyapatite particles is classified so that the average particle diameter is 40 ⁇ 4 ⁇ m, and is dry packed into a stainless steel column with a column inner diameter of ⁇ 4.0 mm and a column length of 100 mm. It is preferable that the back pressure of the column is 13 to 24 psi when a 10 mM aqueous sodium phosphate solution (pH 6.5) is flowed through the column at a flow rate of 1.0 ml/min. The back pressure is more preferably 15 to 20 psi, even more preferably 15 to 18 psi.
  • Dry filling is a process in which powder is added to a column containing no liquid from the top of the column, and then gently tapped up and down about 100 times (about 2 minutes) while rotating the column little by little. Refers to a filling method that fills gaps. Dry filling is done in such a way that the powder is not splashed or destroyed.
  • the aggregate of hydroxyapatite porous particles having a back pressure within the above-mentioned preferred range is subjected to a test to measure the back pressure, and a step is performed to select particles that satisfy a predetermined back pressure. You can get it by doing that.
  • the aggregate of hydroxyapatite porous particles preferably satisfies both the above-mentioned preferred value of D 10 and the above-mentioned preferred value of D 90 .
  • the aggregate of hydroxyapatite porous particles more preferably satisfies the above-mentioned preferred back pressure value in addition to the above-mentioned preferred value of D10 and preferred value of D90 described above. .
  • the adsorption capacity of an aggregate of hydroxyapatite porous particles can be measured by the following method.
  • a column ( ⁇ 4.0 mm x column length 100 mm) dry packed with sintered hydroxyapatite powder as an adsorbent was prepared, and 10 mM sodium phosphate was added so that the concentration of bovine serum albumin as an adsorbent was 1.0 mg/mL.
  • a sample solution is prepared by dissolving it in a buffer solution (pH 6.5).
  • the absorbance value X (280 nm) of the sample solution supplied to the column and the value eluted from the column are determined for each flow rate.
  • the absorbance value Y (wavelength 280 nm) in the eluate is measured, and hydroxyapatite baking is performed based on the amount of sample liquid sent until the absorbance value Y (wavelength 280 nm) becomes 10% of the absorbance value X (wavelength 280 nm).
  • the adsorption amount (mg/mL) of the adsorbent to the powder is calculated.
  • the adsorption amount of the adsorbent substance is preferably 15 mg/mL or more.
  • the adsorption amount is more preferably 20 mg/mL or more, still more preferably 25 mg/mL or more, and most preferably 28 mg/mL or more.
  • a powder made of an aggregate of hydroxyapatite porous particles is manufactured, for example, by the following manufacturing method.
  • a method for producing an adsorbent comprises reacting a calcium source such as calcium hydroxide with a phosphorus source such as phosphoric acid to prepare a slurry containing primary particles of hydroxyapatite and aggregates thereof.
  • Preparation step [P1] drying step [P2] of spray-drying the slurry to obtain hydroxyapatite powder, classification step [P3] of classifying the hydroxyapatite powder as necessary, and firing of the hydroxyapatite powder.
  • a firing step [P4] to obtain a sintered hydroxyapatite powder
  • a mixing step [P5] to obtain a mixed powder by mixing a plurality of aggregates of sintered hydroxyapatite powders having different physical properties. ] and has.
  • Preparation step of preparing slurry containing hydroxyapatite aggregates In this step, a calcium hydroxide dispersion (first liquid) containing calcium hydroxide and a phosphoric acid solution (second liquid) containing phosphoric acid are mixed while stirring. A slurry containing primary particles of hydroxyapatite and aggregates thereof is obtained. That is, a slurry containing primary particles of hydroxyapatite and aggregates thereof is prepared.
  • a calcium hydroxide dispersion (first liquid) in a container (not shown)
  • a phosphoric acid solution (second liquid) is dropped into the dispersion;
  • a mixture of a calcium hydroxide dispersion and a phosphoric acid solution is mixed, and calcium hydroxide and phosphoric acid are reacted in this mixture to obtain a slurry containing primary particles of hydroxyapatite and aggregates thereof.
  • a wet synthesis method using a phosphoric acid solution containing phosphoric acid is used.
  • hydroxyapatite synthetic product
  • the only by-product other than hydroxyapatite is water, so no by-products remain in the formed secondary particles or sintered powder.
  • this reaction is an acid-base reaction, there is an advantage that this reaction can be easily controlled by adjusting the pH of the calcium hydroxide dispersion and the phosphoric acid solution.
  • the phosphoric acid solution containing phosphoric acid may be one in which a small amount of another liquid such as alcohol is added to the phosphoric acid aqueous solution.
  • the stirring power for stirring the mixed liquid containing the calcium hydroxide dispersion and the phosphoric acid solution is, for example, an output of about 0.75 W or more and 2.0 W or less per 1 L of the mixed liquid (slurry). is preferable, and more preferably an output of about 0.925W or more and 1.85W or less.
  • the content of calcium hydroxide in the calcium hydroxide dispersion is preferably about 5 wt% or more and 15 wt% or less, more preferably about 10 wt% or more and 12 wt% or less.
  • the content of phosphoric acid in the phosphoric acid solution is preferably about 10 wt% or more and 25 wt% or less, and more preferably about 15 wt% or more and 20 wt% or less.
  • the rate of dropping the phosphoric acid solution is preferably about 1 L/hour or more and 40 L/hour or less, more preferably about 3 L/hour or more and 30 L/hour or less.
  • the time for dropping (adding) the phosphoric acid solution is preferably about 5 hours or more and about 32 hours or less, more preferably about 6 hours or more and about 30 hours or less.
  • Hydroxyapatite can be sufficiently synthesized by reacting calcium hydroxide and phosphoric acid within such a dropping time. Note that even if the dropping time is prolonged beyond the above upper limit, the reaction between calcium hydroxide and phosphoric acid cannot be expected to proceed any further.
  • fine particles of hydroxyapatite synthetic compound
  • these fine particles have a van der Waals force (intermolecular force) between the positively charged part of one fine particle (primary particle) and the negatively charged part of the other fine particle.
  • aggregates hereinafter simply referred to as “aggregates" of hydroxyapatite (synthetic substance) are generated. As the aggregates are formed, the viscosity of the slurry gradually increases.
  • the ratio of positive charges to negative charges in the slurry approaches.
  • the repulsive force acting on the fine particles decreases, further accelerating the aggregation of the fine particles, and forming aggregates with larger particle sizes.
  • the slurry that has gone through the step [P1] is dried and granulated to produce an unsintered powder (dry powder) mainly composed of secondary particles of hydroxyapatite, that is, hydroxyapatite powder.
  • dry powder unsintered powder
  • the method for drying the slurry is not particularly limited, but a spray drying method is preferably used. According to such a method, powder having a desired particle size can be obtained more reliably and in a shorter time by granulating the pulverized aggregates.
  • the drying temperature when drying the slurry is preferably about 75°C or more and 250°C or less, more preferably about 95°C or more and 220°C or less.
  • This step is a step of classifying the dry powder obtained through the steps [P1] and [P2].
  • the average particle size and particle size distribution of the powder can be controlled by, for example, removing particles with a particle size smaller than a predetermined value and particles with a particle size larger than a predetermined value. . If it is not necessary to control the average particle size and particle size distribution of the powder, the classification step can be omitted.
  • the firing temperature for firing the powder may be set to about 300°C or higher and 900°C or lower.
  • the firing temperature is preferably 350°C or higher.
  • the firing temperature is preferably 850°C or lower, more preferably 800°C or lower.
  • the holding time for maintaining the firing temperature for firing the hydroxyapatite powder is not particularly limited, but is preferably about 60 minutes or more and 230 minutes or less, and more preferably about 90 minutes or more and 180 minutes or less.
  • a sintered powder composed of a sintered body of particles mainly containing secondary particles of hydroxyapatite, that is, a sintered hydroxyapatite powder is obtained.
  • the adsorption device 1 By filling the adsorbent filling space 20 of the column 2 with this hydroxyapatite sintered powder as the adsorbent 3, the adsorption device 1 can be obtained.
  • classification of the hydroxyapatite powder is not essential, but when classified, the hydroxyapatite sintered powder has a size of, for example, 10 ⁇ 4 ⁇ m, 20 ⁇ 4 ⁇ m, 40 ⁇ 4 ⁇ m, 60 ⁇ 4 ⁇ m, and 80 ⁇ 4 ⁇ m.
  • the average particle size and particle size distribution may be as follows.
  • the present invention is not limited thereto.
  • each component can be replaced with an arbitrary component that can perform a similar function, or an arbitrary component can be added.
  • one or more steps can be added for any purpose.
  • the temperature of the atmosphere during dropping was set to room temperature (25° C.).
  • the stirring power for stirring the mixed liquid in which the aqueous phosphoric acid solution was dropped into the dispersion liquid was set to an output of 1.7 W per 1 L of the mixed liquid (slurry).
  • the slurry containing the pulverized aggregates is spray-dried at 210°C using a spray dryer (Matsubo Co., Ltd., "MAD-6737R”) to produce hydroxyapatite contained in the slurry.
  • the mixture was granulated to obtain spherical secondary particles (dry powder).
  • the dry powder obtained by the spray drying process is separated into unclassified particles having a particle size smaller than D 10 and particles larger than D 75 using a cyclone classifier (manufactured by Nisshin Engineering Co., Ltd., "TC-15").
  • the particles were classified to have a center particle size of about 40 ⁇ m by a classification process that included removing particles having a particle size.
  • sintered powder 1 the dried powder obtained by the spray dryer was fired at 400°C to obtain a sintered powder. This sintered powder was designated as "sintered powder 1".
  • a sample solution (bIgG solution) was prepared by dissolving bovine serum albumin ( ⁇ -Globulins from bovine blood: bIgG) to a concentration of 1.0 mg/mL in 10 mM NaP (sodium phosphate buffer) pH 6.5. Prepared. Next, stainless steel columns (inner diameter 4.0 mm x column length 100 mm) dry packed with each mixed powder as an adsorbent were prepared, and the prepared sample solutions were applied to these columns from the pump of the chromatography device. The solution was fed to the column at a flow rate of 1.0 ml/min. Then, the absorbance value The liquid was fed until it reached 10% of the wavelength (280 nm).
  • the adsorption device is brought into equilibrium by passing 10 mM sodium phosphate buffer (pH 6.5, temperature 25°C) through the adsorption device at a flow rate of 1.0 mL/min and a flow volume of 15 CV. It became.
  • the adsorption device was washed with alkali by passing a 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution (temperature 25° C.) through the adsorption device at a flow rate of 1.0 mL/min and a flow amount of 10 CV. Similar tests were conducted on other mixed powders.
  • a mixed powder having an appropriate particle size distribution had the highest processing capacity (that is, adsorption amount x durability/unit weight of adsorbent).
  • adsorption amount x durability/unit weight of adsorbent When it comes to chromatography carriers, the closer the D10 value is to the average particle diameter, the narrower the width of the particle size distribution and the more uniform the particle diameter, which means that the target substance can be eluted at a more uniform timing. Be expected.
  • a carrier for preparative separation which requires a large amount of processing for the separation target, has a somewhat wide particle size distribution and a high packing density. In that case, a preparative carrier is useful because it increases the amount of protein processed per column.
  • the particle size distribution is too wide, the packing density will increase too much and the column back pressure will increase, reducing the durability of the column. It was found that the above powder has an excellent balance between adsorption amount and durability as a carrier for preparative separation.

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Abstract

【課題】吸着能力と耐久性とのバランスにおいて優れたカラム用吸着剤および吸着装置を提供する。 【解決手段】　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用吸着剤であって、前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する多数の多孔質粒子の集合体であり、前記多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が１０％となる粒径Ｄ１０（μｍ）が、ＤＡｖ×４５／１００≦Ｄ１０≦ＤＡｖ×７５／１００を満たすカラム用吸着剤。

Description

吸着剤および吸着装置
　本発明は、カラム用吸着剤および吸着装置に関する。
　近年、ハイドロキシアパタイトは、例えば、生体適合性が高く安全性に優れる等の理由から、抗体、ワクチンのようなバイオ系医薬品等を精製・単離する際に用いられる、クロマトグラフィーの固定層用材料すなわち吸着剤として、広く使用されている。
　このようにクロマトグラフィーの固定層用材料として使用されるハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）は、例えば、次のようにして製造される。
　水酸化カルシウムを含有する第１の液とリン酸を含有する第２の液とを、攪拌しつつ反応させることによりハイドロキシアパタイトの一次粒子を得、この一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより、ハイドロキシアパタイトを、その二次粒子（粉体）として得る。
　そして、この粉体を焼成することにより、焼結された焼結粉体が得られ、未焼成の粉体または焼結粉体を、カラム（吸着装置）等に充填して、固定層用材料（吸着剤）として使用される（例えば、特許文献１参照。）。
　特許文献１に記載のハイドロキシアパタイト吸着剤は、湿式ジェットミル法を用いて粉砕したハイドロキシアパタイトの一次粒子から二次粒子を造粒し、さらにその二次粒子を分級すること等により、高い圧縮粒子強度とそれに起因した高い耐久性を有するものである。しかしながら、特許文献１に記載の粉体は、高い耐久性に加えて、粉体が吸着することができる被吸着物質の量、すなわち、粉体の吸着能力をさらに高める余地があった。つまり、特許文献１に記載の粉体は、耐久性と吸着能力の両方を優れたものとすることにおいてさらなる改良の余地があった。
　一方、ハイドロキシアパタイトの原料として使われる水酸化カルシウムは、例えば、石灰石を焼成して得られる生石灰（酸化カルシウム）に水を反応させることにより、調製することができることが知られている（例えば、特許文献２参照。）。特許文献２に開示されているように、水酸化カルシウムの物理的性質は、原料として用いる石灰石の不純物金属含有量およびシュウ酸反応性等によって変化する。また、合成されるハイドロキシアパタイト粉体の物理的性質は、原料として用いる水酸化カルシウムの物理的性質、ハイドロキシアパタイト合成反応時の条件、および、粒子造粒時の条件等によって変化する。そのため、合成されるハイドロキシアパタイト粉体は、それらの条件の変化に起因して異なる物理的特性を有し、さらにそれに起因して性能にバラツキを有する場合があった。
特開２０１１－６８５３９号公報 特開２０１８－０６５７１５号公報
　本発明の目的は、吸着能力と耐久性とのバランスにおいて優れたカラム用吸着剤、および、吸着装置を提供することである。
　このような目的は、下記（１）～（４）に記載の本発明により達成される。
　［１］
　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用吸着剤であって、
　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する多数の多孔質粒子の集合体であり、
　前記多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が１０％となる粒径Ｄ１０（μｍ）が、
ＤＡｖ×４５／１００≦Ｄ１０≦ＤＡｖ×７５／１００を満たすカラム用吸着剤。
　［２］
　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用吸着剤であって、
　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する多数の多孔質粒子の集合体であり、
　前記多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が９０％となる粒径Ｄ９０（μｍ）が、
ＤＡｖ×１３５／１００≦Ｄ９０≦ＤＡｖ×１６５／１００を満たすカラム用吸着剤。
　［３］
　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用の吸着剤であって、
　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する粒子の集合体であり、
　前記吸着剤は、平均粒子径が４０±４μｍになるように分級したものを、カラム内径φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍのステンレスカラムに乾式充填し、当該カラムに、１０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）を１．０ｍｌ／分の流速で流したときに、当該カラムの背圧が１３～２４ｐｓｉとなるものであるカラム用吸着材。
　［４］
　前記［１］～［３］のいずれかに記載のカラム用吸着剤を備える吸着装置。
　これにより、吸着能力と耐久性とのバランスにおいて優れたカラム用吸着剤および吸着装置となる。
　本発明のカラム用吸着剤は、吸着能力と耐久性とのバランスにおいて優れる。また、本発明の吸着剤の製造方法は、そのような吸着剤を製造することができる。
本発明の吸着剤を備える吸着装置の一例を示す縦断面図である。
　以下、本発明の吸着剤および吸着剤の製造方法を添付図面に示す好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
　まず、本発明の吸着剤および吸着剤の製造方法を説明するのに先立って、本発明の吸着剤を備える吸着装置（分離装置）の一例について説明する。
　＜吸着装置＞
　図１は、本発明の吸着剤を備える吸着装置の一例を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図１中の上側を「流入側」、下側を「流出側」と言う。
　ここで、流入側とは、分離すべきバイオ医薬品等すなわちタンパク質等の単離物としての吸着物質を分離（精製）する際に、例えば、試料液（吸着物質を含む液体）、溶出液であるリン酸系緩衝液や水等の液体を、吸着装置内に供給する側のことを言い、一方、流出側とは、前記流入側と反対側、すなわち、前記液体が吸着装置内から流出する側のことを言う。
　タンパク質等の単離物（吸着物質）を試料液から分離（精製）する、図１に示す吸着装置１は、カラム２と、粒状の吸着剤３（充填剤）と、２枚のフィルタ部材４、５とを有している。
　カラム２は、カラム本体２１と、このカラム本体２１の流入側端部および流出側端部に、それぞれ装着される蓋部２２（第１ポート）および蓋部２３（第２ポート）とを有している。
　カラム本体２１は、例えば円筒状の部材で構成されている。カラム本体２１を含めカラム２を構成する各部（各部材）の構成材料としては、例えば、各種ガラス材料、各種樹脂材料、各種金属材料、各種セラミックス材料等が挙げられる。
　カラム本体２１には、その流入側開口および流出側開口を、それぞれ塞ぐようにフィルタ部材４、５を配置した状態で、その流入側端部および流出側端部に、それぞれ蓋部２２、２３が装着されている。
　このような構成のカラム２では、カラム本体２１と、各フィルタ部材４、５とにより、吸着剤充填空間２０が画成されている。また、カラム本体２１と、蓋部２２、２３とにより、吸着剤充填空間２０における液密性が確保されている。そして、この吸着剤充填空間２０の少なくとも一部に（本実施形態では、ほぼ満量で）、吸着剤３が充填されている。
　吸着剤充填空間２０の内径（カラム内径）は、試料液の容量に応じて適宜設定される。内径は、例えば、１．０ｍｍ以上１０００．０ｍｍ以下程度が好ましく、２．０ｍｍ以上７００．０ｍｍ以下程度がより好ましい。吸着剤充填空間２０の長さ（カラム長）は、例えば、３．０ｍｍ以上３００．０ｍｍ以下程度が好ましく、４．０ｍｍ以上２５０．０ｍｍ以下程度がより好ましい。このような吸着剤充填空間２０の寸法（内径および長さ）を有するカラム２を、試料液中に含まれる単離物の単離に用いることにより、単離物を優れた精度で精製することができる。
　吸着剤充填空間２０の寸法を上記のように設定し、かつ後述する吸着剤３の寸法を後述のように設定することにより、試料液中から目的とする単離物を選択的に単離（精製）すること、すなわち、タンパク質のような単離物（吸着物質）と、試料液中に含まれる単離物以外の夾雑物とを確実に分離することができる。
　なお、吸着剤３を用いて単離（精製）される精製対象物としては、アルブミン、抗体（抗体分子）等の酸性タンパク質、塩基性タンパク質のようなタンパク質に限定されず、例えば、酸性アミノ酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および負電荷リポソーム等の負帯電物質、ならびに、塩基性アミノ酸、正電荷コレステロールおよび正電荷リポソーム等の正帯電物質が挙げられる。すなわち、抗体、ワクチンのようなバイオ系医薬品等の各種物質を吸着物質として、吸着剤３を用いて精製・単離することができる。
　また、カラム本体２１に各蓋部２２、２３を装着した状態とすることで、これらの間の液密性が確保されるように構成されている。
　蓋部２２（第１ポート）および蓋部２３（第２ポート）は、それぞれ、キャップ２８およびキャップ２９と、流入管２４（第１流路）および流出管２５（第２流路）と、リッド２６およびリッド２７とを有している。
　キャップ２８、２９は、カラム本体２１の流入側端部を鉛直上方、流出側端部を鉛直下方として、カラム本体２１の流入側端部（一端部）および流出側端部（他端部）に、それぞれ、螺合によりが装着され、キャップ２８、２９とカラム本体２１とにより、これら同士間の液密性を確保している。
　流入管２４および流出管２５は、前記液体が流通する管体で構成され、それぞれ、各キャップ２８、２９のほぼ中央に、液密に固着（固定）されている。また、リッド２６、２７は、フィルタ部材４、５と、キャップ２８、２９との間に配置され、流入管２４および流出管２５に連通する流路４１、５１を有している。流入管２４、リッド２６およびフィルタ部材４を介して吸着剤３に、前記液体が供給される。また、吸着剤３に供給された試料液は、吸着剤３同士の間（間隙）を通過して、フィルタ部材５、リッド２７および流出管２５を介して、カラム２外へ流出する。このとき、試料液（試料）中に含まれる単離物（吸着物質）と単離物以外の夾雑物とは、吸着剤３に対する吸着性の差異および溶出液に対する親和性の差異に基づいて分離される。
　すなわち、吸着装置１は、蓋部２２が蓋部２３よりも鉛直上方に位置するような姿勢とした状態で、前記液体を、流入管２４を経由して吸着剤充填空間２０へ供給し、吸着剤充填空間２０に充填された吸着剤３により単離物の吸着を行い、この単離物の吸着を利用して、単離物の分離を行うものである。
　各フィルタ部材４、５は、それぞれ、吸着剤充填空間２０から吸着剤３が流出するのを防止する機能、すなわち、吸着剤充填空間２０に吸着剤３を保持する機能を有するものである。これらのフィルタ部材４、５は、それぞれ、例えば、ポリプロピレンメッシュ、ポリエチレン粒子の焼結フィルタ、ステンレスメッシュフィルタ、ステンレス粒子の焼結フィルタで構成されている。
　吸着装置１において、吸着剤３は、一定でない粒径を有する微粒子の集合体からなる粉体として、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子を含む未焼成の粉体（未焼結粉体）を焼成した焼結粉体で構成され、これにより、試料液（試料）中に含まれる単離物（吸着物質）に対する吸着能力を発揮するものである。
　なお、本願明細書中においては、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子を含む未焼成の粉体（未焼結粉体）を「ハイドロキシアパタイト粉体（または、単に「未焼結粉体」）と言い、焼成されたハイドロキシアパタイト粉体を「ハイドロキシアパタイト焼結粉体」（または、単に「焼結粉体」）と言う。また、異なる物理的性質を有するハイドロキシアパタイト粉体の複数の集合体を混合することにより得られるハイドロキシアパタイト粉体を「ハイドロキシアパタイト混合粉体」（または、単に「混合粉体」）と言う。
　以下、ハイドロキシアパタイト焼結粉体について詳述する。
　ハイドロキシアパタイト焼結粉体は、ハイドロキシアパタイト粉体を、３００℃以上９００℃以下の焼成温度で焼成したものであることが好ましい。また、このハイドロキシアパタイト粉体は、その二次粒子、さらには一次粒子および多次粒子を含み、主として、その二次粒子で構成された、細孔を備える多孔質粒子の集合体である。
　ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）の二次粒子、すなわち、ハイドロキシアパタイト粉体は、その一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られた、主としてハイドロキシアパタイトで構成される多孔質体である。ハイドロキシアパタイトは、化学的に安定なアパタイト構造からなる。なお、ハイドロキシアパタイトは、Ｃａ／Ｐ比が１．６４以上１．７０以下程度のものを意図する。
　なお、このハイドロキシアパタイトの二次粒子は、その表面において有する、水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの二次粒子（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２－２ｘＦ２Ｘ（ただし、式中、ｘは０＜ｘ≦１である。））で構成されていてもよい。なお、本明細書においては、上記のように、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）が有する、水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２－２ｘＦ２Ｘ（ただし、式中、ｘは０＜ｘ≦１である。））を含めて、「ハイドロキシアパタイト」と言うこととする。
　（Ｄ１０の値）
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が１０％となる粒径Ｄ１０（μｍ）が、ＤＡｖ×４５／１００≦Ｄ１０≦ＤＡｖ×７５／１００を満たすことが好ましい。ＤＡｖ×５５／１００≦Ｄ１０の式が満たされることがより好ましい。また、Ｄ１０≦ＤＡｖ×７０／１００の式が満たされることがより好ましい。
　（Ｄ９０の値）
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が９０％となる粒径Ｄ９０（μｍ）が、ＤＡｖ×１３５／１００≦Ｄ９０≦ＤＡｖ×１６５／１００を満たすことが好ましい。ＤＡｖ×１４５／１００≦Ｄ９０が満たされることがより好ましい。
　本発明の一実施形態において、上記の好ましい粒度分布を満たすハイドロキシアパタイト粉体は、(a)噴霧乾燥された乾燥粒子を分級して焼成することによって得てもよいし、(b)噴霧乾燥された乾燥粒子を分級せずに焼成することによって得てもよいし、又は、(c)噴霧乾燥された乾燥粒子を分級せずに焼成したものと、噴霧乾燥された乾燥粒子を分級して焼成したものとを混合することによって得てもよい。
　本発明の一実施形態において、上記(a)～(c)のいずれかの方法によって得た粉体の粒度分布を測定する工程を行い、所望の粒度分布を有するものを選抜することにより、上記の好ましい粒度分布を満たすハイドロキシアパタイト粉体を得てもよい。
　（背圧）
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、平均粒子径が４０±４μｍになるように分級したものを、カラム内径φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍのステンレスカラムに乾式充填し、当該カラムに、１０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）を１．０ｍｌ／分の流速で流したときに、当該カラムの背圧が１３～２４ｐｓｉとなるものであることが好ましい。上記背圧はより好ましくは１５～２０ｐｓｉであり、さらに好ましくは１５～１８ｐｓｉである。
　なお、乾式充填とは、液体等が入っていない状態のカラムに、該カラムの上部から粉体を加え、カラムを少しずつ回しながら、約１００回（約２分間）軽く上下にタッピングすることによって隙間を埋めるように充填する方法を指す。乾式充填は粉体が飛び跳ねたり破壊されることがないように行う。
　本発明の一実施形態において、上記の好ましい範囲内の背圧を有するハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、背圧を測定する試験を行い、所定の背圧を満たすものを選抜する工程を行うことによって得てもよい。
　（Ｄ１０の値、Ｄ９０の値、背圧）
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、上記の好ましいＤ１０の値と上記の好ましいＤ９０の値の両方を満たすことが好ましい。本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体は、上記の好ましいＤ１０の値と上記の好ましいＤ９０の値に加えて、上記の好ましい背圧の値を満たすことがより好ましい。
　（吸着能力）
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体の吸着能力は、以下の方法で測定することができる。ハイドロキシアパタイト焼結粉体が吸着剤として乾式充填されたカラム（φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍ）を用意するとともに、吸着物質としてのウシ血清アルブミンが１．０ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍＭ　リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５）で溶解することで調製された試料液を調製する。そして、このカラムに対して、調製した試料液を、１．０ｍｌ／分の流速で供給したときに、流速毎に、カラムに供給する試料液における吸光度値Ｘ（２８０ｎｍ）と、カラムから溶出される溶出液における吸光度値Ｙ（波長２８０ｎｍ）とを測定し、吸光度値Ｙ（波長２８０ｎｍ）が吸光度値Ｘ（波長２８０ｎｍ）の１０％となる時点まで送液した試料液量に基づいてハイドロキシアパタイト焼結粉体に対する吸着物質の吸着量（ｍｇ／ｍＬ）を算出する。
　また、この抗体吸着量測定試験では、吸着物質の吸着量は１５ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましい。上記吸着量は、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは２５ｍｇ／ｍＬ以上であり、最も好ましくは２８ｍｇ／ｍＬ以上である。
　＜ハイドロキシアパタイト粉体の製造方法＞
　本発明の一実施形態において、ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体からなる粉体は、例えば、次のような製造方法により製造される。
　本発明の一実施形態において、吸着剤の製造方法は、水酸化カルシウム等のカルシウム源とリン酸等のリン源とを反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを準備する準備工程［Ｐ１］と、スラリーを噴霧乾燥してハイドロキシアパタイト粉体を得る乾燥工程［Ｐ２］と、必要に応じてハイドロキシアパタイト粉体を分級する分級工程［Ｐ３］と、ハイドロキシアパタイト粉体を焼成することでハイドロキシアパタイト焼結粉体を得る焼成工程［Ｐ４］と、異なる物理的性質を有するハイドロキシアパタイト焼結粉体の複数の集合体を混合することにより、混合粉体を得る混合工程［Ｐ５］と、を有する。
　以下、これらの工程について、順次説明する。
　なお、以下では、カルシウム源として水酸化カルシウムを用い、リン酸源としてリン酸を用いる場合を一例に説明する。
[Ｐ１：ハイドロキシアパタイトの凝集体を含むスラリーを準備する準備工程]
　この工程では、水酸化カルシウムを含有する水酸化カルシウム分散液（第１の液）と、リン酸を含有するリン酸溶液（第２の液）とを、攪拌しつつ、水酸化カルシウムとリン酸とを反応させ、ハイドロキシアパタイトの一次粒子と、その凝集体を含むスラリーを得る。すなわち、ハイドロキシアパタイトの一次粒子と、その凝集体を含むスラリーを調製する。
　具体的には、例えば、容器（図示せず）内で、水酸化カルシウム分散液（第１の液）を攪拌しつつ、この分散液に、リン酸溶液（第２の液）を滴下し、水酸化カルシウム分散液とリン酸溶液との混合液を混合し、この混合液中で水酸化カルシウムとリン酸とを反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子と、その凝集体を含むスラリーを得る。
　かかる方法では、リン酸を含むリン酸溶液を使用する湿式合成法が用いられる。これにより、高価な製造設備を必要とせず、より容易かつ効率よくハイドロキシアパタイト（合成物）を合成することができる。また、水酸化カルシウムとリン酸との反応では、ハイドロキシアパタイト以外の副生成物は、水のみであるため、形成される二次粒子や焼結粉体内に副生成物が残留することがなく、さらにこの反応が酸塩基反応であるため、水酸化カルシウム分散液およびリン酸溶液のｐＨを調整することにより、この反応を容易に制御できるという利点がある。
　なお、リン酸を含むリン酸溶液としては、リン酸水溶液の他、リン酸水溶液に、アルコールのような他の液体が若干量添加されているものであってもよい。
　また、この反応を攪拌しつつ行うことにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応を効率よく進行させること、すなわち、それらの反応の効率を向上させることができる。
　さらに、水酸化カルシウム分散液とリン酸溶液とを含有する混合液を攪拌する攪拌力は、例えば、混合液（スラリー）１Ｌに対して、０．７５Ｗ以上２．０Ｗ以下程度の出力であるのが好ましく、０．９２５Ｗ以上１．８５Ｗ以下程度の出力であるのがより好ましい。
　水酸化カルシウム分散液中における水酸化カルシウムの含有量は、５ｗｔ％以上１５ｗｔ％以下程度であるのが好ましく、１０ｗｔ％以上１２ｗｔ％以下程度であるのがより好ましい。また、リン酸溶液中におけるリン酸の含有量は、１０ｗｔ％以上２５ｗｔ％以下程度であるのが好ましく、１５ｗｔ％以上２０ｗｔ％以下程度であるのがより好ましい。水酸化カルシウムおよびリン酸の含有量を、かかる範囲内に設定することにより、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、リン酸溶液を滴下する際の水酸化カルシウムとリン酸との接触機会が増大することから、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。
　リン酸溶液を滴下する速度は、１Ｌ／時間以上４０Ｌ／時間以下程度であるのが好ましく、３Ｌ／時間以上３０Ｌ／時間以下程度であるのがより好ましい。このような滴下速度でリン酸溶液を水酸化カルシウム分散液中に混合（添加）することにより、水酸化カルシウムとリン酸とを、より穏やかな条件で反応させることができる。
　この場合、リン酸溶液を滴下する時間（加える時間）は、５時間以上３２時間以下程度かけて行うのが好ましく、６時間以上３０時間以下程度かけて行うのがより好ましい。このような滴下時間で、水酸化カルシウムとリン酸とを反応させることにより、ハイドロキシアパタイトを十分に合成することができる。なお、滴下時間を上記の上限値を越えて長くしても、水酸化カルシウムとリン酸との反応の進行は、それ以上期待できない。
　ここで、水酸化カルシウムとリン酸との反応が徐々に進行すると、スラリー中には、ハイドロキシアパタイト（合成物）の微粒子（以下、単に「微粒子」と言う。）が生成する。そして、これらの微粒子同士は、一の微粒子（一次粒子）の正に帯電している部分と、他の微粒子の負に帯電している部分との間にファンデルワールス力（分子間力）が働き、それらが凝集することにより、ハイドロキシアパタイト（合成物）の凝集体（以下、単に「凝集体」と言う。）が生成する。この凝集体の生成に伴い、スラリーの粘度は、徐々に上昇する。
　さらに、水酸化カルシウムとリン酸との反応が進行すると、スラリー中における正の電荷と負の電荷との割合が接近する。このとき、スラリー中では、微粒子に働く斥力が減少し、微粒子同士の凝集がさらに加速して、より粒径の大きな凝集体が形成される。
［Ｐ２：スラリーを乾燥してハイドロキシアパタイト粉体を得る乾燥工程］
　この工程では、前記工程[Ｐ１]を経た、スラリーを乾燥することにより造粒させて、主としてハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成される未焼結粉体（乾燥粉体）、すなわち、ハイドロキシアパタイト粉体を生成する。
　スラリーを乾燥する方法としては、特に限定されないが、噴霧乾燥法が好適に使用される。かかる方法によれば、粉砕された凝集体を造粒させて、所望の粒径の粉体を、より確実かつ短時間で得ることができる。
　また、スラリーを乾燥する際の乾燥温度は、７５℃以上２５０℃以下程度であるのが好ましく、９５℃以上２２０℃以下程度であるのがより好ましい。かかる範囲内に設定することにより、嵩密度が高く、かつ比表面積が広い二次粒子を得ることができる。
　以上のような工程[Ｐ１]～[Ｐ２]により、ハイドロキシアパタイト粉体を準備する第１工程が構成される。
［Ｐ３：必要に応じてハイドロキシアパタイト粉体を分級する分級工程］
　この工程では、前記工程[Ｐ１]および[Ｐ２]を経ることで得た乾燥粉体を分級する工程である。この分級工程においては、例えば、所定値よりも小さい粒径を有する粒子および所定値よりも大きい粒径を有する粒子を除去することにより、粉体の平均粒径及び粒度分布をコントロールすることができる。粉体の平均粒径及び粒度分布のコントロールが不要である場合には、分級工程を省略することができる。
［Ｐ４：ハイドロキシアパタイト粉体を焼成してハイドロキシアパタイト焼結粉体を得る焼結工程］
　この工程は、前記工程[Ｐ１]～[Ｐ３]を経ることで得られた粉体を焼成する工程である。粉体を焼成する焼成温度は、３００℃以上９００℃以下程度に設定されていればよい。前記焼成温度は３５０℃以上であるのが好ましい。前記焼成温度は８５０℃以下であるのが好ましく８００℃以下であるのがより好ましい。
　ハイドロキシアパタイト粉体を焼成する焼成温度を保持する保持時間は、特に限定されないが、６０分以上２３０分以下程度であることが好ましく、９０分以上１８０分以下程度であることがより好ましい。
［Ｐ５：異なる物理的性質を有するハイドロキシアパタイト多孔質粒子の複数の集合体を混合することにより、混合粉体を得る混合工程］
　この工程では、前記工程[Ｐ１]～[Ｐ４]を経て得られる、異なる物理的性質を有するハイドロキシアパタイト焼結粉体の複数の集合体を混合する工程である。ハイドロキシアパタイト多孔質粒子の集合体が、混合工程を行うことなく所望の物理的性質を有している場合には、混合工程を省略してもよい。
　以上のような工程を経て、主としてハイドロキシアパタイトの二次粒子を含む粒子の焼結体で構成される焼結粉体、すなわち、ハイドロキシアパタイト焼結粉体が得られる。
　このハイドロキシアパタイト焼結粉体を吸着剤３として、カラム２が備える吸着剤充填空間２０に充填することにより、吸着装置１を得ることができる。本発明においては、ハイドロキシアパタイト粉体の分級は必須ではないが、分級する場合、ハイドロキシアパタイト焼結粉体は、例えば、１０±４μｍ、２０±４μｍ、４０±４μｍ、６０±４μｍおよび８０±４μｍ等の平均粒径ならびに粒度分布を有してもよい。
　以上、本発明の吸着剤および吸着剤の製造方法について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
　例えば、本発明の吸着剤において、各構成は、同様の機能を発揮し得る任意のものと置換することができ、あるいは、任意の構成のものを付加することができる。また、本発明の吸着剤の製造方法では、任意の目的で、１以上の工程を追加することができる。
　次に、本発明の具体的実施例について説明する。本発明はこれらの実施例の記載に何ら限定されるものではない。
　１．ハイドロキシアパタイト粉体の製造
　（焼結粉体１の製造）
　［Ｐ１］
　まず、水酸化カルシウム２４００ｇを純水６０Ｌに分散させ、この水酸化カルシウム分散液をタンクに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液(リン酸濃度８５ｗｔ％)４Ｌを１Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、１０ｗｔ％のハイドロキシアパタイトの一次粒子が凝集した凝集体を含有するスラリーを得た。
　なお、滴下中の雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。
　また、前記分散液にリン酸水溶液を滴下した混合液を攪拌する攪拌力は、混合液（スラリー）１Ｌに対して１．７Ｗの出力とした。
　［Ｐ２］
　次に、粉砕された凝集体を含有するスラリーを、噴霧乾燥機（マツボー社製、「ＭＡＤ－６７３７Ｒ」）を用いて、２１０℃で噴霧乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトを造粒させて球状の二次粒子（乾燥粉体）を得た。
　なお、粉体（二次粒子）がハイドロキシアパタイトであることを粉末Ｘ線回折法により確認した。湿式ジェットミルによる攪拌は行わずに次の工程を行った。
　［Ｐ３］
　噴霧乾燥工程により得た乾燥粉体を、サイクロン分級機（日清エンジニアリング社製、「ＴＣ－１５」）を用いて、未分級の粒子におけるＤ１０より小さい粒径を有する粒子およびＤ７５より大きい粒径を有する粒子を除去することを含む分級処理により、中心粒径が約４０μｍとなるように分級した。
　［Ｐ４］
　次に、噴霧乾燥機により得られた乾燥粉体を４００℃で焼成することで焼結粉体を得た。この焼結粉体を「焼結粉体１」とした。
（焼結粉体２の製造）
［Ｐ１］～［Ｐ４］
　焼結粉体１の製造の準備工程［Ｐ１］および乾燥工程「Ｐ２」と同様にして、乾燥粉体を得た。この乾燥粉体については分級工程［Ｐ３］を行わなかった。４００℃で焼成することで焼結粉体を得た［Ｐ４］。焼結粉体２の製造においても湿式ジェットミルによる攪拌は行わなかった。このようにして得られた粉体を「焼結粉体２」とした。
　［Ｐ５］
　下記表１に示す重量比で焼結粉体１と焼結粉体２を混合した。
　２．ハイドロキシアパタイト粉体の評価
　２－１．背圧の測定
　カラム内径φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍのステンレスカラムに乾式充填し、当該カラムに、１０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）を１．０ｍｌ／分の流速で流した際のカラムの背圧を測定した。その結果を下記表１に示す。
　２－２．抗体吸着量の評価
　各混合粉末を吸着剤として備えるカラムについて、それぞれ、抗体を含む試料液を、１．０ｍｌ／分の流速でカラムに供給した際の吸着剤に対する抗体吸着量を、以下に示すような手法にて測定した。
　すなわち、まず、ウシ血清アルブミン（γ-Globulins from bovine blood：bIgG）を1.0mg/mLとなるように１０ｍＭ ＮａＰ(リン酸ナトリウム緩衝液）ｐＨ６．５で溶解することで試料液（bIgG溶液）を調製した。
　次いで、各混合粉体が吸着剤として乾式充填されたステンレスカラム（内径φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍ）を用意し、これらのカラムに対して、それぞれ、調製した試料液を、クロマト装置のポンプから送液し、１．０ｍｌ／分の流速でカラムに供給した。そして、カラムに供給する試料液における吸光度値Ｘ（２８０ｎｍ）と、カラムから溶出される溶出液における吸光度値Ｙ（波長２８０ｎｍ）とを測定し、吸光度値Ｙ（波長２８０ｎｍ）が吸光度値Ｘ（波長２８０ｎｍ）の１０％となる時点まで送液した。
　２－３．耐久性の評価
　＜Ａ１＞　まず、混合粉体１を充填した吸着装置を、クロマト装置に装着した。その後、４００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５、温度２５℃）を、通液速度１．０ｍＬ／ｍｉｎ、通液量１０ＣＶで吸着装置に通液することで、吸着装置を４００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液で置換した。
　＜Ａ２＞　次に、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５、温度２５℃）を、通液速度１．０ｍＬ／ｍｉｎ、通液量１５ＣＶで吸着装置に通液することで、吸着装置を平衡化した。
　＜Ａ３＞　次に、１０ｍＭリン酸ナトリウムと１．０Ｍ塩化ナトリウムとを含むリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５、温度２５℃）を、通液速度１．０ｍＬ／ｍｉｎ、通液量１０ＣＶで吸着装置に通液することで、吸着装置が備える吸着剤に吸着したタンパク質を分離する工程を想定した。
　＜Ａ４＞　次に、４００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５、温度２５℃）を、通液速度１．０ｍＬ／ｍｉｎ、通液量１０ＣＶで吸着装置に通液することで、吸着装置を洗浄した。
　＜Ａ５＞　次に、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（温度２５℃）を、通液速度１．０ｍＬ／ｍｉｎ、通液量１０ＣＶで吸着装置に通液することで、吸着装置をアルカリ洗浄した。その他の混合粉体についても同様の試験を行った。
　各混合粉体の背圧（ｐｓｉ）、平均粒子径（μｍ）、Ｄ１０粒子径（μｍ）、Ｄ９０粒子径（μｍ）、１グラム当たりの吸着剤が吸着できる抗体量（ｍｇ／ｇ）、及び、耐久性（回数）を表１に示す。さらに、それらのデータから１カラムが処理できる抗体量を計算した。これらの結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記試験により、適切な粒度分布を有する混合粉体は、最も高い処理能力（つまり、吸着量×耐久性／吸着剤の単位重量）を有していることがわかった。クロマトグラフィー担体は、Ｄ１０の値が平均粒子径により近いほうが、粒度分布の幅がより狭く、粒子の径がより揃っているため、分離対象物をより均一なタイミングで溶出させることができると期待される。しかしながら、分離対象物に対して大量の処理を必要とする分取用の担体は、ある程度広い粒度分布を有し、高い充填密度を有することが好ましい。その場合、分取用の担体は、1カラムあたりのタンパク処理量が増大するため、有用である。しかしながら、粒度分布が広すぎても充填密度が上がりすぎカラム背圧があがってカラムの耐久性が下がる。上記粉体は、分取用の担体として吸着量と耐久性とのバランスにおいて優れていることがわかった。
　１　　　　　　　　吸着装置
　２　　　　　　　　カラム
　３　　　　　　　　吸着剤
　４　　　　　　　　フィルタ部材
　５　　　　　　　　フィルタ部材
　２０　　　　　　　吸着剤充填空間
　２１　　　　　　　カラム本体
　２２　　　　　　　蓋部
　２３　　　　　　　蓋部
　２４　　　　　　　流入管
　２５　　　　　　　流出管
　２６　　　　　　　リッド
　２７　　　　　　　リッド
　２８　　　　　　　キャップ
　２９　　　　　　　キャップ
　３０　　　　　　　スラリー
　４１　　　　　　　流路
　５１　　　　　　　流路
　６０　　　　　　　ポンプ
　６５　　　　　　　容器
　６６　　　　　　　充填液

Claims (4)

  1. 　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用吸着剤であって、
    　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する多数の多孔質粒子の集合体であり、
    　前記多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が１０％となる粒径Ｄ１０（μｍ）が、
    ＤＡｖ×４５／１００≦Ｄ１０≦ＤＡｖ×７５／１００を満たすカラム用吸着剤。
  2. 　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用吸着剤であって、
    　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する多数の多孔質粒子の集合体であり、
    　前記多孔質粒子の集合体は、平均粒子径がＤＡｖ（μｍ）であるときに、粒度分布において小さい側から粒子径をカウントして体積累積が９０％となる粒径Ｄ９０（μｍ）が、
    ＤＡｖ×１３５／１００≦Ｄ９０≦ＤＡｖ×１６５／１００を満たすカラム用吸着剤。
  3. 　ハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトが有する水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトの多孔質粒子の集合体からなる粉体で構成されたカラム用の吸着剤であって、
    　前記多孔質粒子の集合体は、異なる粒子径を有する粒子の集合体であり、
    　前記吸着剤は、平均粒子径が４０±４μｍになるように分級したものを、カラム内径φ４．０ｍｍ×カラム長１００ｍｍのステンレスカラムに乾式充填し、当該カラムに、１０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）を１．０ｍｌ／分の流速で流したときに、当該カラムの背圧が１３～２４ｐｓｉとなるものであるカラム用吸着材。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のカラム用吸着剤を備える吸着装置。
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