WO2023167537A1 - 다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2023167537A1
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skin
pharmaceutical composition
darapladib
acceptable salt
preventing
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PCT/KR2023/002922
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김광석
강창모
김소라
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한국원자력의학원
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases caused by radiation, comprising Darapladib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Radiation therapy is used to treat as much as 50% of all cancer patients, contributing to a significant reduction in cancer mortality.
  • the use of radiation therapy is an effective way to treat many types of cancer, but it can cause some complications.
  • Radiation therapy which achieves most of its cell-killing properties by generating oxygen radicals within cells, can damage the DNA of non-cancerous cells and affect the growth of these normal cells, especially normal cells with mitotic activity.
  • irradiation is used in various ways for the purpose of treating cancer, healthy cells are also damaged, causing acute or chronic side effects.
  • dermatitis radiation fibrosis
  • radiation fibrosis which are frequently induced in the skin or soft tissue after radiation therapy, not only occur after a long time through an abnormal wound healing process, but also deteriorate the quality of life continuously. fatally degrade.
  • fibroblasts are activated in the form of myofibroblasts, cell proliferation is induced, and after collagen accumulation occurs, this process is stopped through normal immune activation and feedback action.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases caused by radiation, comprising Darapladib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation comprising Darapladib or a food-acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation containing Darapladib or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases caused by irradiation comprising Darapladib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation, comprising Darapladib or a food chemically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation comprising Darapladib or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Darapladib maintains the water loss amount, water content level and pH level of the skin damaged by irradiation, restores the thickness of the skin and the area of adipocytes, etc. As it improves, it can be usefully used as a composition for preventing, treating, or improving skin diseases caused by radiation.
  • Figure 2 is the result of analyzing the excessive cell proliferation inhibitory effect of Darapladib (Dara) in skin fibroblasts.
  • Figure 4 is the result of analyzing the skin moisture content, water loss degree and skin pH change by irradiation through Darapladib (Dara).
  • A represents the thickness of the epidermis and dermis of the skin and adipocyte granules
  • B represents the adipocyte area
  • C represents the change in the number of adipocytes.
  • Figure 6 is a result of analyzing the effect of inhibiting collagen deposition and overexpression in the skin by irradiation of Darapladib (Dara).
  • the present inventors have found that Darapladib maintains the water loss, water content level and pH level of the skin damaged by radiation, , The present invention was completed by confirming that it exhibits an effect of improving skin damaged by irradiation, such as restoring the thickness of the skin and the area of adipocytes.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating skin diseases caused by irradiation containing Darapladib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the daraflatib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit the expression of one or more selected from the group consisting of collagen, ⁇ -SMA, and vimentin, but is not limited thereto.
  • daraflatib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to differentiate from fibroblasts to myofibroblasts; Alternatively, the overgrowth of fibroblasts may be inhibited.
  • the skin disease may include fibrosis or dermatitis, but is not limited thereto.
  • the irradiation may be high-dose irradiation, and the radiation may be 10 to 40 Gy, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in a unit dose form or in a multi-dose container by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily performed by those skilled in the art. It can be prepared by incorporating into
  • the pharmaceutically acceptable carrier is one commonly used in formulation, and includes lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, and the like, in addition to the above components.
  • the content of the additives included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the range of content used in conventional formulations.
  • the pharmaceutical composition may be formulated into an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, or emulsion, a pill, a capsule, a granule, a tablet, a cream, a gel, a patch, a spray, an ointment, a warning agent, a lotion, a liniment agent, a paste agent, and a cataplasma agent. It may be formulated in the form of one or more skin external preparations selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, or emulsion, a pill, a capsule, a granule, a tablet, a cream, a gel, a patch, a spray, an ointment, a warning agent, a lotion, a liniment agent, a paste agent, and a cataplasma agent. It may be formulated in the form of one or more skin external preparations selected from the group consisting of, but is not
  • the pharmaceutical composition of the present invention may additionally contain pharmaceutically acceptable carriers and diluents for formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carriers and diluents include excipients such as starch, sugar and mannitol, fillers and extenders such as calcium phosphate, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, gelatin, alginates, and polyvinyl pyrrolidone. binders such as talc, calcium stearate, lubricants such as hydrogenated castor oil and polyethylene glycol, disintegrants such as povidone and crospovidone, surfactants such as polysorbates, cetyl alcohol, glycerol and the like, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable carrier and diluent may be biologically and physiologically compatible with the subject. Examples of diluents include, but are not limited to, saline, aqueous buffers, solvents and/or dispersion media.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application) depending on the desired method.
  • parenterally eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application
  • it may be formulated into tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups, elixirs, and the like.
  • parenteral administration it may be formulated as an injection solution, suppository, powder for respiratory inhalation, aerosol for spray, ointment, powder for application, oil, cream, etc.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the patient's condition, weight, age, sex, health condition, dietary constitution specificity, the nature of the preparation, the severity of the disease, the administration time of the composition, the administration method, the administration period or interval, the excretion rate and
  • the range may vary depending on the type of drug, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. For example, it may range from about 0.1 to 10,000 mg/kg, but is not limited thereto, and may be divided and administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application) depending on the desired method.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time, administration route, etc. of the pharmaceutical composition, and those skilled in the art can achieve effective treatment for the desired treatment.
  • the dosage can be easily determined and prescribed.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided and administered several times.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation, comprising Darapladib or a food chemically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention can be generally used as a commonly used food.
  • the food composition of the present invention can be used as a health functional food.
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionalities for the human body in accordance with the Health Functional Food Act, and "functional” refers to food that is not related to the structure and function of the human body. It refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological functions.
  • the health functional food composition may include conventional food additives, and the suitability as the "food additive" is determined in accordance with the General Rules and General Test Methods of Food Additives approved by the Ministry of Food and Drug Safety, unless otherwise specified. It is judged according to the specifications and standards for the item.
  • Items listed in the "Food Additive Code” include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, goyang pigment, guar gum, and mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, goyang pigment, guar gum
  • mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • the food composition of the present invention can be prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills and the like.
  • hard capsules can be prepared by mixing and filling a composition according to the present invention with additives such as excipients in a conventional hard capsule, and soft capsules contain the composition according to the present invention. It can be prepared by mixing with additives such as excipients and filling in a capsule base such as gelatin.
  • the soft capsule may contain a plasticizer such as glycerin or sorbitol, a coloring agent, a preservative, and the like, if necessary.
  • prevention refers to all activities that inhibit or delay a disease by administering the composition according to the present invention.
  • treatment refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of a disease by administering the composition according to the present invention.
  • improvement means any action that improves the bad condition of a disease by administering or ingesting the composition of the present invention to a subject.
  • the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving skin diseases caused by irradiation comprising Darapladib or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition includes skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, milk lotion, moisture lotion, nutrient lotion, massage cream, nutrient cream, moisture cream, hand cream, foundation, essence, nutrient essence, pack, soap, cleansing foam, It is characterized in that it has one or more formulations selected from the group consisting of cleansing lotion, cleansing cream, body lotion and body cleanser, but is not limited thereto.
  • the "contained as an active ingredient” may mean containing an effective amount capable of exhibiting a skin disease improvement effect.
  • the cosmetic composition may be prepared in general emulsified and solubilized formulations.
  • cosmetic lotion such as softening lotion or nourishing lotion
  • emulsions such as facial lotion and body lotion
  • creams such as nourishing creams, moisture creams, and eye creams; essence; cosmetic ointment; spray; gel; pack; sunscreen; makeup base; foundations such as liquid type, solid type or spray type; powder
  • makeup removers such as cleansing creams, cleansing lotions, and cleansing oils
  • it may be formulated as a cleanser such as a cleansing foam, soap, body wash, etc., but is not limited thereto.
  • the skin external preparation may be formulated as an ointment, patch, gel, cream or spray, but is not limited thereto.
  • the cosmetic composition may be appropriately mixed with other components within a range that does not impair the purpose of the present invention depending on the type of formulation or purpose of use.
  • the cosmetic composition may include a conventionally acceptable carrier, and for example, oil, water, a surfactant, a moisturizer, a lower alcohol, a thickener, a chelating agent, a colorant, a preservative, a flavoring agent, and the like may be appropriately blended, but are not limited thereto. no.
  • the acceptable carrier may vary depending on the formulation.
  • animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracanthate, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide or any of these as a carrier component when formulated into an ointment, paste, cream or gel extracts may be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or extracts thereof may be used as a carrier component, and in the case of a spray, chlorofluorohydro It may further contain a propellant such as carbon, propane, butane or dimethyl ether.
  • a solvent, solubilizing agent, or emulsifying agent may be used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol oil may be used, and in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, fatty acid esters of glycerol, polyethylene glycol or sorbitan may be used.
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth and the like can be used.
  • the cosmetic composition is formulated as a soap, alkali metal salts of fatty acids, fatty acid hemiester salts, fatty acid protein hydrolyzates, isethionates, lanolin derivatives, fatty alcohols, vegetable oils, glycerol, sugars, etc. can be used
  • the cosmetic composition includes fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickeners, gelling agents, softeners, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, and fragrances commonly used in the industry depending on the quality or function of the final product. , surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, sequestering agents, chelating agents, preservatives, blocking agents, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic actives commonly used in cosmetics It may additionally contain adjuvants commonly used in cosmetology or dermatology, such as any other ingredient.
  • the adjuvant and its mixing ratio may be appropriately selected so as not to affect desirable properties of the cosmetic composition according to the present invention.
  • TGF- ⁇ Transforming growth factor-beta
  • a growth factor that induces the differentiation of human fibroblasts into myofibroblasts was used.
  • Daraflatib was applied to the medium at a low concentration (0.25 nM) and a high concentration (0.5 nM), respectively, 1 hour before TGF- ⁇ treatment, and after fixing with 4% formaldehyde in a live state in monolayer culture of fibroblasts, collagen Immunofluorescence staining of was performed and visualized by confocal microscopy.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • TGF- ⁇ vascular endothelial growth factor
  • SKH-1 hairless mice which have characteristics most similar to human skin layer, immune system, and vascular system, were used, and the irradiation group was treated with 20 Gy each. A total of 40 Gy was locally irradiated to the skin by irradiating twice at 5-day intervals.
  • Darapladib was used and subcutaneously injected at different concentrations (20 mg/kg and 40 mg/kg).
  • the water content, water loss, and pH level of the skin were measured on the 20th day after irradiation.
  • the moisture content of the skin was measured by a conometer (Corneometer CM825, CK electronic GmbH, Germany), the degree of water loss was measured by a Tewameter (TM300, CK electronic GmbH, Germany), and the pH level of the skin was measured by a Skin pH meter (pH905, CK electronic GmbH, Germany). ) was measured using.
  • the radiation-irradiated group had significantly higher percutaneous water loss, lower water content, and weakly basic skin pH, while the darafladip-treated group had a similar amount of water loss and moisture content as the control group.
  • the content level was maintained, and it was confirmed that the pH of the skin also maintained slightly acidic (FIG. 4).
  • the excised tissue was embedded through a paraffin infiltration process, and 4 ⁇ m thick thin sections were prepared, deparaffinized and hydrated, and then treated with hematoxylin and eosin ( After staining with eosin), tissue damage, blood vessel damage, changes in the epidermis, dermis, and adipocyte layer of the skin tissue were observed under an optical microscope.
  • tissue damage, blood vessel damage, changes in the epidermis, dermis, and adipocyte layer of the skin tissue were observed under an optical microscope.
  • the area and number of granules in which adipocytes are present were calculated using the Image J program and statistically analyzed.
  • the thickness of the epidermis and dermis in the skin sections of the irradiated group (IR) was significantly thicker, and the collagen and extracellular matrix fibers in the skin and soft tissue were irregular. It was confirmed that the array was displayed. In addition, it was confirmed that myofibroblasts increased, the formation of fibroblasts near the epidermis was prominent, and the number and area of adipocyte granules decreased.
  • the thickness of the epidermis and dermis was recovered similarly to the control group, and it was confirmed that adipocyte granules were maintained (FIG. 5A). In addition, while the area of adipocytes was significantly reduced by irradiation, it was confirmed that they were significantly recovered by treatment with darafladip (FIGS. 5B and 5C).
  • the irradiation group chronically increased collagen fibers in the dermal layer of the skin on the 20th day after irradiation. And, while the skin layer became thicker, it was confirmed that in the Darafladip treatment group (IR/Dara), the glue fiber or skin layer thickness recovered to the level of the control group (Con) (FIG. 6).
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Abstract

본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 다라플라딥(Darapladib)이 방사선 조사에 의해 손상된 피부의 수분 손실량, 수분 함유 수준 및 pH 수준을 유지하고, 피부의 두께 및 지방세포 면적을 회복하는 등 방사선 조사에 의해 손상된 피부를 개선함에 따라, 방사선 조사에 의한 피부질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
방사선 치료법은 모든 암 환자의 50% 만큼을 치료하는데 사용되어, 암 사망률을 크게 감소시키는데 기여했다. 방사선 치료법의 사용은 여러 종류의 암을 치료하는 효과적인 방법이지만 일부 합병증을 유발할 수 있다. 세포 내에서 산소 라디칼을 발생시킴으로써 세포 살생 특성의 대부분을 달성하는 방사선 치료법은 비암세포의 DNA를 손상시켜 이러한 정상 세포, 특히 유사 분열 활성이 있는 정상 세포의 성장에 영향을 줄 수 있다.
방사선조사가 암을 치료하기 위한 목적으로 다양하게 이용되기는 하나, 건강한 세포 역시 손상을 받게 되어 급성 또는 만성부작용을 야기하게 된다. 특히 방사선치료 후 피부 또는 연부조직에 빈번하게 유발되는 피부염(radiodermatitis) 및 방사선 섬유증(radiation fibrosis)은 비정상적인 상처치유과정을 통해 오랜 시간이 지난 후에도 발생될 뿐만 아니라 지속적으로 증세가 악화되어 삶의 질을 치명적으로 저하시킨다. 정상적인 상처 치유과정에서는 섬유모세포(fibroblast)가 근육섬유모세포(myofibroblast) 형태로 활성화되어 세포증식이 유도되고 아교질(collagen)의 축적이 일어난 뒤에는 정상적인 면역 활성과 되먹임 작용을 통해 이러한 과정이 중단되게 된다. 하지만, 방사선에 의한 섬유증에서는 불행하게도 이러한 과정이 정상적으로 작용하지 않아 지속적인 근육섬유모세포의 활성화가 나타나며 비정상적인 아교질의 축적으로 인한 기능 상실 및 조직 섬유화증이 유발된다. 최근의 연구에서는 피부 섬유증이 발병한 병변 부위에 피부의 진피층에 존재하며 면역 활성을 조절하는 백색지방조직을 포함한 지방세포가 감소하는 것이 중요한 역할을 한다는 것이 보고되고 있다. 방사선 섬유증은 방사선치료 후 매우 빈번하게 일어나지만 발생빈도 및 심각성에 비해 치료법이 제한적이고 그 메커니즘에 대한 연구는 미미한 상황이다.
본 발명의 목적은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 다라플라딥(Darapladib)이 방사선 조사에 의해 손상된 피부의 수분 손실량, 수분 함유 수준 및 pH 수준을 유지하고, 피부의 두께 및 지방세포 면적을 회복하는 등 방사선 조사에 의해 손상된 피부를 개선함에 따라, 방사선 조사에 의한 피부질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 분화 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 2는 피부 섬유아세포에서 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 지나친 세포증식 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 3은 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 방사선 조사에 의한 피부손상 개선 효과를 분석한 결과이다.
도 4는 다라플라딥(Darapladib; Dara)을 통한 방사선 조사에 의한 피부 수분함량, 수분손실도 및 피부 pH 변화를 분석한 결과이다.
도 5는 다라플라딥(Darapladib; Dara)을 통한 방사선 조사에 의한 피부의 조직학적 변화를 분석한 결과이다. A는 피부의 표피 및 진피의 두께와 지방세포 과립, B는 지방세포 면적, C는 지방세포 수의 변화를 나타낸다.
도 6은 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 방사선 조사에 의한 피부의 섬유아교질(collagen) 침착 및 과발현 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 7은 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 α-SMA 발현 억제 효과를 분석한 결과이다.
도 8은 다라플라딥(Darapladib; Dara)의 비멘틴(vimentin) 발현 억제 효과를 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자는 방사선 치료의 부작용 중 하나인 방사선 조사에 의한 피부질환의 치료제 개발에 예의 노력한 결과, 다라플라딥(Darapladib)이 방사선 조사에 의해 손상된 피부의 수분 손실량, 수분 함유 수준 및 pH 수준을 유지하고, 피부의 두께 및 지방세포 면적을 회복하는 등 방사선 조사에 의해 손상된 피부 개선 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 콜라겐(collagen), α-SMA 및 비멘틴(vimentin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현을 억제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 분화; 또는 섬유아세포의 과성장을 억제할 수 있다.
상기 피부질환은 섬유화증 또는 피부염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방사선 조사는 고선량 방사선 조사(high-dose irradiation)일 수 있고, 상기 방사선은 10 내지 40Gy일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 외용제 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 전분, 당 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제, 포비돈 및 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 유효 투여량은 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것을 특징으로 하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 “유효성분으로 포함하는”은 피부질환 개선 효과를 나타낼 수 있는 유효량을 함유하는 것을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형으로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패치, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물이 비누로 제형화될 때, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다.
다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1] 다라플라딥의 피부 섬유아세포 성장 및 분화 억제 효과 분석
다라플라딥(Darapladib)의 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 분화 억제 효과를 확인하기 위해, 사람의 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 분화를 유도하는 성장인자인 TGF-β(Transforming growth factor-beta)를 사용하였다. 다라플라딥은 TGF-β 처리 1시간 전에 저농도(0.25nM) 및 고농도(0.5nM)로 각각 배지에 도포하고, 섬유아세포의 단층 배양에서 살아있는 상태로 4% 포름알데하이드(formaldehyde)로 고정한 후, 콜라겐의 면역 형광 염색을 수행하였고, 공초점 현미경으로 시각화하였다.
그 결과, TGF-β 조사군에서는 콜라겐의 발현이 증가한 반면, 다라플라딥 처리군(Dara)에서는 콜라겐의 발현이 유의적으로 감소하였고, 특히 고농도 처리군(Dara 0.5nM)에서는 콜라겐의 발현이 방사선을 조사하지 않은 대조군과 유사하게 회복되는 것을 확인하였다(도 1).
또한, TGF-β 외 또 다른 성장인자인 VEGF(vascular endothelial growth factor)를 4일 동안 매일 처리하여 섬유아세포의 성장을 유도하고, 다라플라딥이 지나친 섬유아세포의 성장을 억제하는지 확인하였다.
그 결과, 4일째에 대조군에 비해 VEGF 처리군(hVEGF)에서는 섬유아세포 수가 유의적으로 증가한 반면, 다라플라딥 처리군에서는 대조군(control)과 유사한 섬유아세포 수를 나타내는 것을 확인하였다(도 2).
[ 실시예 2] 다라플라딥의 방사선에 의한 피부손상 억제 효과 분석
다라플라딥(Darapladib)의 방사선에 의한 피부손상 개선 효과를 확인하기 위해, 사람의 피부층, 면역 체계 및 혈관 체계와 가장 유사한 특성을 가지고 있는 SKH-1 hairless mice를 사용하였고, 방사선 조사군은 20Gy씩 5일 간격으로 두 번 조사하는 방법으로 총 40Gy를 피부에 국소적으로 조사했다. 방사선 피부 손상을 억제하기 위해 다라플라딥(Darapladib)을 사용하였고, 농도별로(20mg/kg 및 40mg/kg) 피하주사 하였다.
그 결과, 방사선 조사군(IR)에서는 방사선 조사 후 20일째에 만성적으로 피부 표면의 두꺼워짐, 붉은 상처 또는 염증을 동반한 섬유화증이 관찰된 반면, 다라플라딥 처리군(IR+Dara)에서는 섬유화증이 눈에 띄게 감소하였고, 특히 고농도 처리군(40mg/kg)에서는 방사선을 조사하지 않은 대조군과 유사하게 회복되는 것을 확인하였다(도 3).
또한, 다라플라딥에 의한 방사선 피부 손상 억제 효과를 정량적으로 관찰하기 위해, 방사선을 조사한 후 20일째에 피부의 수분함량, 수분손실도 및 pH 수준을 측정하였다. 피부의 수분함량은 코노미터(Corneometer CM825, CK electronic GmbH, Germany), 수분손실도 측정은 Tewameter(TM300, CK electronic GmbH, Germany), 피부의 pH 수준은 Skin pH meter(pH905, CK electronic GmbH, Germany)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 방사선 조사군은 대조군에 비해 유의하게 경피의 수분손실이 높고, 수분 함유 수준이 낮으며, 피부의 pH가 약염기성을 띄는 반면, 다라플라딥 처리군은 대조군과 유사하게 수분 손실량 및 수분 함유 수준을 유지하였고, 피부의 pH 역시 약산성을 유지하는 것을 확인하였다(도 4).
또한, 피부의 조직학적 변화를 관찰하기 위해, 적출된 조직을 파라핀(paraffin) 침투과정을 거쳐 포매하고, 4μm 두께의 박절편을 제작하여 탈파라핀과 함수 후, 헤마토실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색한 후, 피부조직의 조직손상, 혈관손상, 표피 및 진피와 지방세포층의 변화양상을 광학현미경으로 관찰하였다. 또한, 피부손상 정도를 정량화하기 위해, Image J 프로그램을 사용하여 지방세포가 존재하는 과립의 면적과 개수를 계산하여 통계적으로 분석하였다.
그 결과, 대조군(Control)에 비해서 방사선 조사군(IR)의 피부 절편에서 표피 및 진피의 두께가 상당히 두꺼워졌고, 피부 및 연부조직에서 아교질(collagen) 및 세포외 바탕질(extracellular matrix) 섬유가 불규칙한 배열을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 근육섬유모세포(myofibroblast)가 증가하였고, 표피 근처로의 섬유아세포의 형성이 두드러졌으며, 지방세포의 과립이 그 개수와 면적이 감소하는 것을 확인하였다. 반면, 다라플라딥 처리군(Dara+IR)에서는 대조군과 유사하게 피부의 표피 및 진피의 두께가 회복되었으며, 지방세포 과립이 유지되는 것을 확인하였다(도 5A). 또한, 지방세포의 면적이 방사선조사에 의해 유의하게 감소한 반면, 다라플라딥 처리에 의해서 유의하게 회복하는 것을 확인하였다(도 5B 및 5C).
또한, 방사선 조사 후 20일째에 피부를 취하여 Masson’s trichrome staining을 수행하여 피부층을 관찰한 결과, 방사선 조사군(IR)은 방사선 조사 후 20일째에 만성적으로 피부의 진피층에서 아교 섬유(collagen fiber)가 증가하고, 피부층이 두꺼워진 반면, 다라플라딥 처리군(IR/Dara)에서는 아교 섬유나 피부층 두께가 대조군(Con) 수준으로 회복되는 것을 확인하였다(도 6).
또한, 근섬유아세포의 표지자이자 섬유화의 마커인 α-SMA의 발현을 IHC 염색, 면역형광염색(immunoflorescence; IF) 및 웨스턴 블롯(Western blot)으로 각각 발현량과 그 위치를 확인한 결과, 방사선 조사군(IR)에서는 피부의 표피, 진피층 및 지방세포층에서 α-SMA 발현이 증가한 반면, 다라플라딥 처리군(IR/Dara)에서는 방사선 조사군에 비해 α-SMA 발현이 감소하였고, 특히, 고농도 처리군(40mg/kg)에서는 대조군과 유사한 발현량을 나타내는 것을 확인하였다(도 7).
또한, 또 다른 섬유화의 마커이자 면역질환에도 적용할 수 있는 비멘틴(vimentin)에 대한 다라플라딥(Darapladib)의 효과를 확인하기 위해, 면역조직화학 염색(immunohistochemistry; IHC) 방법을 사용하여 피부의 표면을 염색하였다.
그 결과, 대조군에 비해서 방사선 조사군(IR)의 표피 및 진피에서 비멘틴의 발현이 증가하였고, 특히 아교 섬유가 증가하고 두터워진 자리에서 발현이 두드러지게 나타났다. 반면, 다라플라딥 처리군(IR/Dara)에서는 비멘틴 발현이 감소하는 것을 확인였고, 특히, 고농도 처리군(40mg/kg)에서 대조군과 유사하게 발현이 감소한 것을 확인하였다(도 8).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 콜라겐(collagen), α-SMA 및 비멘틴(vimentin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 다라플라딥 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 분화; 또는 섬유아세포의 과성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 피부질환은 섬유화증 또는 피부염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 방사선 조사는 고선량 방사선 조사(high-dose irradiation) 인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 방사선은 10 내지 40Gy인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 외용제 형태의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  9. 다라플라딥(Darapladib) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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