WO2023149682A1 - 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물 - Google Patents

베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the treatment of neurodegenerative diseases, including a beta blocker and a cholinesterase inhibitor, and more particularly, to a composition for the treatment of neurodegenerative diseases by relieving neuroinflammation, promoting neuronal differentiation, and exhibiting antioxidant effects. It relates to a composition exhibiting a synergistic effect on neurological diseases.
  • Neurodegenerative disease refers to a disease that occurs in the brain or spinal cord among degenerative diseases that occur with aging, and is caused by unknown causes or genetic defects or environmental factors. It refers to a disease caused by progressive structural loss and loss of function of specific brain cell populations in the brain and spinal cord.
  • degenerative diseases of the nervous system include Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), multiple sclerosis (MS), and amyotrophic lateral sclerosis (also known as Lou Gehrig's disease). lateral sclerosis (ALS), etc.
  • causes of Alzheimer's disease include decreased neurotransmission due to a decrease in acetylcholine concentration, occurrence of neuroinflammation caused by cytokines, etc., and aggregation of amyloid-beta and hyperphosphorylated tau protein.
  • Cytotoxicity caused by oxidative stress, and neuronal cell death by reactive oxygen species caused by oxidative stress are known. Since the death of these nerve cells is pointed out as a fundamental pathology common to many brain diseases, in-depth research is being conducted on the factors and molecular mechanisms that cause cell death.
  • the reality is that previously developed decomposition enzymes and a wide range of apoptosis inhibitors have side effects and reduced clinical effectiveness.
  • ALS is a fatal neurodegenerative disease in which motor neurons are selectively lost by apoptosis in the spinal cord. About 10-20% of patients show a genetic pattern (familial ALS; fALS), and the rest are classified as sporadic ALS (sALS).
  • fALS sporadic ALS
  • SOD1 is the first gene identified in fALS. It is speculated that fALS-related genes also act on the pathogenesis of sALS, but the exact cause of sALS has not been identified so far.
  • ALS is classified into typical ALS, ALS with dementia, and atypical ALS according to clinical symptoms. Indeed, mutations in SOD1 cause classic ALS, and C9orf72 is associated with ALS with dementia.
  • ALS Alzheimer's and Parkinson's diseases show similar phenotypes.
  • a prion-like propagation mechanism has been raised, wherein misfolded proteins transform normal proteins into abnormal ones.
  • mutant Amyloid beta (A ⁇ ) can transform normal A ⁇ into abnormal A ⁇ .
  • SOD1 aggregation and misfolding inhibitors targeting ALS disease therapeutics have been conducted.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive research to develop a therapeutic combination that exhibits a synergistic effect in the treatment of neurodegenerative diseases among known substances whose safety has been confirmed clinically.
  • the present invention was completed after discovering that the drug exhibits markedly improved neuroinflammation relief and neuronal differentiation promoting effect compared to each drug alone.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases essentially consisting of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases consisting essentially of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • An object of the present invention is to provide a use of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor for preparing a pharmaceutical composition for treating neurodegenerative diseases.
  • An object of the present invention is to provide a method for treating neurodegenerative diseases comprising administering an effective amount of a composition comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients to a subject in need thereof will be.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases essentially consisting of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases essentially consisting of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor.
  • the present invention provides a use of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor for preparing a pharmaceutical composition for treating neurodegenerative diseases.
  • the present invention comprises administering an effective amount of a composition comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients to a subject in need thereof
  • a method for treating neurodegenerative diseases is provided.
  • treatment refers to the application or administration of a therapeutic agent, that is, a compound of the present invention (alone or in combination with other pharmaceutical agents) to a patient or HBV infection, HBV infection Treat, cure, alleviate, alleviate, alter, resolve, ameliorate, ameliorate, or improve HBV infection, symptoms of HBV infection, or develop HBV infection from patients at risk of developing symptoms or HBV infection (e.g., diagnosis or disembodied application) It is defined as the application or administration of a therapeutic agent to an isolated tissue or cell line for the purpose of influencing the likelihood of becoming infected. Such treatment can be tailored and modified based on knowledge obtained, inter alia, from the field of genomic pharmacology.
  • prevent means that, if nothing has happened, there is no development of the disorder or disease, or if there has already been the development of the disorder or disease, there is no further development of the disorder or disease. Also contemplated is one's ability to prevent some or all of the symptoms associated with a disorder or disease.
  • the term "patient”, “individual” or “subject” refers to a human or a non-human mammal.
  • non-human mammals include livestock and pets such as ovine, bovine, porcine, canine, feline and murine mammals.
  • the patient, subject or individual is a human.
  • the terms "effective amount”, “pharmaceutically effective amount” and “therapeutically effective amount” refer to a non-toxic sufficient amount of an agent to provide a desired biological result.
  • the result may be a reduction and/or attenuation of a signal, symptom or cause of a disease, or any other desired change in a biological system.
  • An appropriate therapeutic amount for any individual can be determined by one skilled in the art using routine experimentation.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that it does not interfere with the biological activity or properties of a compound and is relatively non-toxic, that is, a substance has an undesirable biological effect or any component of a composition it contains. Refers to a substance, such as a carrier or diluent, that can be administered to an individual without interacting in a detrimental way with the component.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound prepared and administered from non-toxic acids including pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, solvates, hydrates or clathrates thereof.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, hexafluorophosphoric acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid, propionic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid.
  • Suitable organic acids may be selected, for example, from the aliphatic, aromatic, carboxylic and sulfonic classes of organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, fumaric acid, gluconic acid, isethionic acid, Lactic acid, malic acid, mucous acid, tartaric acid, para-toluenesulfonic acid, glycolic acid, glucuronic acid, maleic acid, furoic acid, glutamic acid, benzoic acid, atranilic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, emphonic acid (pam acid), Examples include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pantothenic acid, benzenesulfonic acid (pam acid), Examples include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pantothenic acid, benzenesulfonic acid
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to a liquid or solid filler, stabilizer, A pharmaceutically acceptable substance, composition or carrier such as a dispersing agent, suspending agent, diluent, additive, thickening agent, solvent or encapsulating material. Typically, these components are carried or transported from one organ or part of the body to another organ or part of the body. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formula, including compounds useful within the present invention, and not injurious to the patient.
  • materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars such as lactose, glucose and sucrose used in pharmaceutical formulations; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; tragacanth powder; malt; gelatin; talc; additives such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; Surfactants; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution; Ringer's solution; ethyl alcohol; phosphat
  • pharmaceutically acceptable carrier is compatible with the activity of compounds useful within the present invention, and is physiologically acceptable to patients in part or in whole coating agent, antiviral and antibacterial agent, and absorption delaying agent. Include etc. Supplementary active compounds may also be incorporated into the compositions. Further “pharmaceutically acceptable carriers” may further include pharmaceutically acceptable salts of compounds useful within the present invention. Other additional ingredients that may be included in the pharmaceutical compositions used in the practice of this invention are known in the art.
  • composition refers to a mixture of at least one compound useful within the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to a patient or subject.
  • a variety of techniques exist in the art for administering compounds including, but not limited to, intravenous, oral, aerosol, parenteral, ocular, pulmonary and topical administration.
  • the terms "combination therapy” or “in combination” refer to the administration of two or more therapeutic agents to treat the conditions or disorders described herein (ie, metabolic diseases and fibrotic diseases). Such administration includes co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed proportion of the active ingredients. Alternatively, such administration includes co-administration in multiple or separate containers (eg, capsules, powders, and liquids) for each active ingredient. Powders and/or liquids may be reconstituted or diluted to the desired dosage prior to administration. In addition, such administration includes sequential use of each type of therapeutic agent at about the same time or at different times. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in the treatment of the conditions or disorders described herein.
  • Combination therapy can provide a "synergistic effect" and can prove to be “synergistic.” That is, the effect achieved when the active ingredients are used together is greater than the sum of the effects produced by using the compounds individually.
  • a synergistic effect occurs when the active ingredients are (1) co-formulated and administered or delivered simultaneously in a combined unit dosage form; (2) when delivered alternately or in parallel as separate dosage forms; or (3) when delivered by some other initiative.
  • a synergistic effect can be obtained when the compounds are administered or delivered sequentially, eg by different injections in separate syringes.
  • effective doses of each active ingredient are administered sequentially, i.e.
  • Synergistic effect refers to the action of two therapeutic agents to produce an effect greater than the simple sum of the effects of each drug administered alone.
  • the synergistic effect can be calculated using suitable methods such as, for example, the Sigmoid-Emax equation, the Loewe additivity equation.
  • Sigmoid-Emax equation the Loewe additivity equation.
  • Each of the equations mentioned above can be applied to experimental data to generate corresponding graphs that help evaluate the effects of drug combinations.
  • Corresponding graphs related to the above-mentioned equations are concentration-effect curves, isobologram curves, and combination index curves, respectively.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • the 'beta blocker' is a beta-receptor blocking agent, a beta-adrenoceptor blocking agent, a beta-blocking agent, a beta-blocking agent or a beta-adrenoceptor blocking agent, or all types of beta-adrenergic receptors (beta-1, beta -2, beta-3 or others) means a natural or artificial compound that inhibits the binding of an agonist.
  • Beta blockers are known to exert a positive effect on the cardiovascular system mainly by blocking cardioselective ⁇ 1-receptors.
  • a number of different beta blockers have been approved for the treatment of human cardiovascular disease. Due to their inotrope and chronotrop inhibitory effects, beta-blockers directly improve hemodynamic cardiac workload economy. Beta blockers are used in humans for the treatment of stable chronic heart failure with limited systolic function, arrhythmia, hyperkinetic heart syndrome, as well as for the treatment of hypertension, coronary artery disease (CAD) and prevention of heart attack.
  • CAD coronary artery disease
  • the beta blocker is Nebivolol, Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Bucindolol , Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Esmolol, Labetalol, Levobunolol, Medroxalol, Mepindolol (Mepindolol), Metipranolol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol Sotalol And it may be selected from the group consisting of Timolol (Timolol), but is not limited thereto, and most preferably may be Nebivolol.
  • Nebivolol is a compound having the structure of Formula 1 below, and has beta-blocking properties, but is different from other classical ⁇ -blockers in that it has a high selectivity for ⁇ 1 adrenergic receptors and a vasodilator effect related to the effect on endothelial nitric oxide. different. Nebivolol is thought to increase the concentration of nitric oxide through the L-arginine-nitric oxide pathway in the vascular endothelium and has been shown to improve endothelial dysfunction and vascular elasticity. Nebivolol has been shown to be beneficial in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, congestive heart failure, arterial stiffness and endothelial dysfunction.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, congestive heart failure, arterial stiffness and endothelial dysfunction.
  • the 'cholinesterase inhibitor' refers to a compound that inhibits enzymatic degredation of the neurotransmitter acetylcholine and thus increases the duration and level of action of acetylcholine in the synaptic cleft do.
  • Two enzymes are primarily responsible for the breakdown of acetylcholine, acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase.
  • a 'cholinesterase inhibitor' includes a substance that inhibits or otherwise reduces the action of one or both of these enzymes.
  • cholinesterase inhibitors are considered pharmaceutically effective.
  • 'pharmaceutically effective' means that the cholinesterase inhibitor is therapeutically useful in humans.
  • the term refers to cholinesterase inhibitors used as pesticides, such as aldicarb (2-methyl-2-(methylthio)propionaldehyde O-methylcarbamoyloxime), Carbofuran (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl methylcarbamate), and carbaryl (1-naphthyl methylcarbamate), and chemical weapons cholinesterase inhibitors lethal to humans, such as sarin (2-(fluoro-methylphosphoryl)oxypropane), VX (S-[2-(diisopropylamino)ethyl] -O-ethyl methylphosphonothioate), and soman (3-(fluoro-methyl-phosphoryl)oxy-2,2-
  • cholinesterase inhibitors are well known in the art.
  • 7-methoxytacrine, alvameline, ambenonium, anseculin arecoline, cevimeline, citicoline, demaca demacarium, donepizil, edrophonium, eptastigmine, fasciculin, heptyl-physostigmine, huperzine )
  • icopezil ipidacrine
  • linopiridine metrifonate
  • milameline neostigmine, nomeostigmine ( nomeostigmine, pyridostigmine, norpyridostigmine, tacrine, physostigmine, rivastigmine, subcomeline, suronacrine (suronacrine), tacrine analogues, tacrine, talsaclidine, velnacrine, xanomeline, ziprosilone, itopri
  • Donepezil is an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor having a structure of Formula 2 below, and is used for the treatment of mild to moderate dementia in Alzheimer's disease.
  • AChE acetylcholinesterase
  • donepezil activates cholinergic neurons in the brain by increasing acetylcholine in the brain.
  • the currently commercially used preparations of donepezil are in the form of tablets (pills), and are prescribed to patients with Alzheimer's disease in the form of oral preparations:
  • the composite composition containing nebivolol and donepezil showed a synergistic effect in relieving neuroinflammation, neuronal cell differentiation and antioxidant effect compared to each single agent, thereby preventing neurodegenerative diseases. or found to be effective in treatment.
  • composition of the present invention including a beta blocker and a cholinesterase inhibitor can exhibit a more improved effect with a lower dose compared to using each drug alone, side effects are reduced and the treatment effect of brain disease is There is an advantage of being enhanced, that is, a synergic effect.
  • the Bliss value defined as the difference between the experimental response and the calculated independent Bliss value, indicates whether the effect of the two components in combination is additive or synergistic.
  • a bliss value of zero (0) is considered additive.
  • additive means that the result of combining two types of target agents is the sum of each of the individual drugs.
  • the term “synergy” or “synergistic” is used to mean that the response of the combination of the two agents is greater than the sum of the responses of the individual agents. More particularly, in an in vitro setting, one measure of synergism is known as “Bliss synergy”. The Bliss synergistic effect means "exceeding the Bliss independent value” determined by the previously defined Bliss value. If the bliss value is greater than zero, it is considered an indicator of synergy. Of course, the concept of “synergy” as used in the present invention includes in vitro synergy measured by additive and/or alternative methods.
  • the biological effect (including but not limited to, anti-inflammatory effect) of the beta blocker and cholinesterase inhibitor combination in vitro is greater than or equal to the sum of the individual components of the combination, Bliss value can be correlated.
  • "synergy" which includes cases where a combination of components exhibits an activity equal to or greater than the sum of the individual components, as used herein, can be measured by additional and/or alternative methods.
  • the composition of the present invention is for treating neurodegenerative diseases, comprising an effective amount of a beta-blocker or a pharmaceutically effective salt, derivative or metabolite thereof, an effective amount of a cholinesterase inhibitor or its It can be combined with a pharmaceutically effective salt in an amount sufficient to achieve a synergistic effect.
  • the beta blocker and the cholinesterase inhibitor may be included in a molar ratio of 1:0.1 to 20, preferably 1:0.1 to 10, more preferably 1: It may be included in a molar ratio of 0.1 to 5, more preferably in a molar ratio of 1:0.1 to 3, more preferably in a molar ratio of 1:0.3 to 3, and most preferably in a molar ratio of 1:0.5 It may be included in a molar ratio of 2 to 2.
  • the degenerative neurological diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, cognitive dysfunction, progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy, olive-pons-cerebellar atrophy (OPCA), Shy-Drager syndrome, striatal-substantia nigra degeneration It may be selected from the group consisting of dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), essential tremor, cortico-basal ganglia degeneration, diffuse Lewy body disease, Parkinson's-ALS-dementia complex, Niemann-Pick's disease and Pick's disease, It is not limited thereto.
  • dementia Huntington's disease
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • essential tremor cortico-basal ganglia degeneration
  • diffuse Lewy body disease Parkinson's-ALS-dementia complex
  • Niemann-Pick's disease and Pick's disease It is not limited thereto.
  • the cognitive dysfunction is a disease in which the death of abnormal nerve cells in a part of the nervous system or the entire brain rapidly occurs, unlike the normal aging process, and the function of the brain and spinal cord is lost, resulting in a decrease in cognitive ability while being deeply related to aging.
  • Non-limiting examples of the cognitive dysfunction include mild cognitive impairment, Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, Lewy body disease, cortico-basal ganglia degeneration, learning disabilities, agnosia, amnesia, aphasia, apraxia and delirium.
  • the beta blocker and cholinesterase inhibitor may be administered simultaneously (simultaneously), separately (separate) or sequentially (sequential), and the beta blocker and cholinesterase inhibitor act synergistically in the body. It can show brain disease prevention or treatment activity.
  • the beta blocker and the cholinesterase inhibitor will generally be administered simultaneously as a composition, but even if each active ingredient is administered to the human body at a time lag, each individually administered active ingredient simultaneously acts in the body, resulting in an equivalent level of therapeutic activity. can be implemented.
  • 'simultaneous administration means administration of the two active ingredients through the same route of administration, or administration through the same or different routes of administration at substantially the same time (for example, 15 minutes or less between administration times). it means to do
  • the individual administration means administration of the two active ingredients through the same or different administration routes at a predetermined time interval (eg, 3 days apart).
  • the sequential means that the two active ingredients are administered through the same or different administration routes according to the patient's disease state with a certain ordering rule.
  • Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraneural, intraventricular (subventricular area), intracerebrovascular, intraperitoneal It can be intranasal, intranasal, enteral, topical, sublingual or rectal administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include only a pharmaceutically effective amount of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor, or may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the 'pharmaceutically effective amount' refers to an amount that exhibits a higher response than that of the negative control group, and preferably increases lifespan, improves motility, and suppresses neuroinflammation by administering the two active ingredients in combination in the treatment or prevention of brain diseases. , It means an amount sufficient to exhibit the effect of inhibiting neuronal cell death and promoting neuronal differentiation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention along with a pharmaceutically acceptable carrier, according to the route of administration by a method known in the art, in order to exhibit a synergistic effect according to the combined use of a cholinesterase inhibitor and an antioxidant
  • a pharmaceutically acceptable carrier refers to a non-toxic composition that is physiologically acceptable, does not inhibit the action of active ingredients when administered to humans, and does not usually cause allergic reactions such as gastrointestinal disorders and dizziness or similar reactions.
  • Such carriers include all kinds of solvents, dispersion media, oil-in-water or water-in-oil emulsions, aqueous compositions, liposomes, microbeads and microsomes.
  • compositions include those commonly used in formulation, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, fine crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like, but are not limited thereto.
  • pharmaceutically acceptable carriers reference may be made to those known in the art.
  • the pharmaceutical composition may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
  • a lubricant for oral administration, binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, colors or flavors, etc. may be used.
  • buffers, preservatives, pain relievers, solubilizers , isotonic agents, stabilizers, etc. may be mixed and used, and in the case of topical administration, bases, excipients, lubricants, preservatives, etc. may be used.
  • composition of the present invention can be used in the form of general pharmaceutical preparations.
  • Parenteral preparations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions or freeze-dried preparations, injections, transdermal preparations, nasal inhalations, etc.
  • parenteral preparations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions or freeze-dried preparations, injections, transdermal preparations, nasal inhalations, etc.
  • oral administration tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups or wafers, etc.
  • It can be manufactured in the form of
  • In the case of an injection it can be prepared in a unit dosage ampoule or multiple dosage form. In the case of the injection, it must be sterilized and must be protected from contamination by microorganisms such as bacteria and fungi.
  • suitable carriers for injections include, but are not limited to, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), mixtures thereof, and/or solvents or dispersion media containing vegetable oils.
  • suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) with triethanolamine or isotonic solutions such as sterile water for injection, 10% ethanol, 40% propylene glycol and 5% dextrose. etc. can be used.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the injection may further include an isotonic agent such as sugar or sodium chloride.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any device capable of moving an active substance to a target site.
  • Preferred modes of administration and preparations are intravenous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, or intravenous infusions.
  • Injections include aqueous solvents such as physiological saline or IV, vegetable oils, higher fatty acid esters (eg, ethyl oleate, etc.), non-aqueous solvents such as alcohols (eg, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, or glycerin).
  • Stabilizers for preventing deterioration eg, ascorbic acid, sodium hydrogensulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifiers eg., ascorbic acid, sodium hydrogensulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifiers eg., buffers for pH control, and antimicrobial growth
  • Preservatives eg, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.
  • a method of treating or preventing neurodegenerative diseases using the composition of the present invention includes administering an effective amount (pharmaceutically effective amount) of the composition for treatment of the present invention to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutically effective amount is well known in the medical field, such as the type of disease, the patient's age, weight, health, sex, the patient's sensitivity to drugs, the route of administration, the method of administration, the number of times of administration, the duration of treatment, drugs used in combination or concurrently, and the like. Depending on the factors, it can be easily determined by a person skilled in the art.
  • composition of the present invention can be formulated using methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • the total effective amount of the composition of the present invention can be administered to the patient in a single dose or by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered over a long period of time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient according to the severity of the disease.
  • the preferred total dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be about 0.01 ⁇ g to 10,000 mg, most preferably 0.1 ⁇ g to 500 mg per kg of patient body weight per day.
  • the dose of the pharmaceutical composition is determined by considering various factors such as the formulation method, administration route, and number of treatments as well as the patient's age, weight, health condition, sex, severity of disease, diet, and excretion rate. Therefore, considering this point, those skilled in the art will be able to determine an appropriate effective dosage of the composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route and administration method as long as it exhibits the effects of the present invention.
  • the composition of the present invention may be formulated so that the beta blocker and the cholinesterase inhibitor, which are components, are simultaneously included in one formulation, or each component is individually formulated to provide daily or may be included in one package according to dosage units such as single use.
  • Formulations of separately formulated beta blockers and cholinesterase inhibitors may or may not be the same.
  • the specific formulation method of the pharmaceutical composition of the present invention and the pharmaceutically acceptable carrier that may be included in the formulation are as described above in the pharmaceutical composition and are known in the art.
  • the present invention also provides a food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients.
  • the food composition of the present invention includes all types of functional food, nutritional supplements, health food, food additives, etc., and is intended for consumption by humans or animals including livestock.
  • Food compositions of this type can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art.
  • Food compositions of this type can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art.
  • General foods include, but are not limited to, beverages (including alcoholic beverages), fruits and their processed foods (e.g. canned fruits, bottled products, jams, marmalades, etc.), fish, meat and their processed foods (e.g. ham, sausages) Corned beef, etc.), breads and noodles (e.g. udon, buckwheat noodles, ramen, spagate, macaroni, etc.), fruit juice, various drinks, cookies, taffy, dairy products (e.g.
  • the complex preparation can be prepared by adding the complex preparation.
  • nutritional supplements are not limited thereto, but may be prepared by adding the combination preparation to capsules, tablets, pills, etc.
  • the health functional food is not limited thereto, but, for example, the composite preparation itself is prepared in the form of tea, juice and drink, liquefied, granulated, encapsulated and powdered so that it can be consumed (healthy drink) and ingested can do.
  • the combination preparation in the form of a food additive, it may be prepared and used in the form of a powder or concentrate. In addition, it can be prepared in the form of a composition by mixing the combination preparation with a known active ingredient known to have an effect on improving neurodegenerative diseases.
  • the health beverage composition may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components, like conventional beverages.
  • the aforementioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose; disaccharides such as maltose and sucrose; polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin; It may be a sugar alcohol such as xylitol, sorbitol, or erythritol.
  • Sweeteners include natural sweeteners such as thaumatin and stevia extract; Synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 mL of the composition of the present invention.
  • the amount is not particularly limited to an amount effective to achieve symptom improvement, but is preferably 0.01 to 100% by weight based on the total weight of the total composition.
  • the food composition of the present invention may be prepared by mixing the combination preparation with other active ingredients known to have an effect on improving neurodegenerative diseases.
  • the food composition of the present invention when used as a health food, various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid, salts of pectic acid, alginic acid, salts of alginic acid, organic acids, protective colloidal thickeners, pH It may contain regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols or carbonating agents, and the like.
  • the health food of the present invention may contain fruit flesh for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage or vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. The ratio of these additives is not very important, but is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the present invention provides the use of a beta blocker and a cholinesterase inhibitor for preparing a pharmaceutical composition for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • the present invention provides a method for treating neurodegenerative diseases comprising administering an effective amount of a composition containing a beta blocker and a cholinesterase inhibitor as active ingredients to a subject in need thereof.
  • the 'effective amount' of the present invention refers to an amount that exhibits an effect of improving, treating, detecting, diagnosing, or inhibiting or reducing a neurodegenerative disease or a neurodegenerative disease when administered to a subject, and the 'subject' refers to an animal, It may preferably be a mammal, especially an animal including a human, and may also be a cell, tissue, or organ derived from an animal. The subject may be a patient in need of the effect.
  • the 'treatment' of the present invention comprehensively refers to improving a neurodegenerative disease or symptoms caused by the disease, which may include curing, substantially preventing, or improving the condition of the disease, wherein the Including, but not limited to, relieving, curing or preventing one or most of the symptoms resulting from a disease.
  • the term “comprising” is used in the same meaning as “including” or “characterized by”, and in the composition or method according to the present invention, specifically mentioned It does not exclude additional components or method steps not specified. Also, the term “consisting of” means excluding additional elements, steps or components not separately described. The term “essentially consisting of” means that in the scope of a composition or method, in addition to the described materials or steps, materials or steps that do not substantially affect the basic characteristics thereof may be included.
  • composition according to the present invention can exhibit increased preventive and therapeutic effects of neurodegenerative diseases compared to single administration by administering a beta blocker and a cholinesterase inhibitor in combination, which can be caused by overdose or long-term administration of each drug It has the effect of reducing the side effects that may occur.
  • 1a to 1e show the NO concentration generated after treatment of microglia (BV2 cells) with nebivolol alone, donepezil alone, or nebivolol + donepezil complex (NDC-011) together with LPS (lipopolysaccharide), an inflammatory response inducing substance. This is the result of evaluating the anti-inflammatory effect by measuring.
  • FIG. 3 shows that neuroblasts (SH-SY5Y) are treated with nebivolol alone, donepezil alone or in combination (NDC-011), and after inducing oxidative stress through hydrogen peroxide treatment, reactive oxygen species (ROS) ) This is the result of evaluating the antioxidant effect by the drug by measuring the amount generated.
  • ROS reactive oxygen species
  • Figure 4 is a 70-day-old ALS animal model after oral administration of edaravone or nebivolol + donepezil complex (NDC-011) for 70 days, and then performing a Rotarod latency test at weekly intervals to evaluate the exercise capacity of the animals. am.
  • Figure 5 compares the number of motor neurons in spinal cord tissue by sampling spinal cord tissue after administering edaravone or nebivolol + donepezil complex (NDC-011) to a 70-day-old ALS animal model for 28 days is a result
  • Example 1 Anti-inflammatory effect of nebivolol + donepezil complex ( in vitro )
  • microglia BV2 cells
  • LPS low-density polypeptide
  • NO nitrogen monoxide
  • Microglia were treated with LPS to induce an inflammatory response, and at the same time, NO generation was measured after nebivolol alone, donepezil alone, or nebivolol + donepezil combined treatment.
  • NO generation was measured after nebivolol alone, donepezil alone, or nebivolol + donepezil combined treatment.
  • FIGS. 1a to 1e it was confirmed that the drug-treated group significantly reduced NO compared to the LPS control group, and the reduction effect was greatest in the nebivolol + donepezil complex-treated group.
  • the synergistic effect of the two drugs was confirmed by confirming that the combined treatment effect of the two drugs was actually higher than the result of calculating the combined treatment effect expected from the single treatment effect of the two drugs by applying the Bliss independence model. (* P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01, *** P ⁇ 0.001, **** P ⁇ 0.0001, one-way ANOVA)
  • Example 2 Nebivolol + Donepezil complex promotes differentiation of neural progenitor cells ( in vitro )
  • ReNcell VM (immortalized human neural progenitor cell line), which is a neural progenitor cell capable of differentiating into neurons and glial cells, is treated with nebivolol alone, donepezil alone, or nebivolol + donepezil combination, and then motor neurons Immunostaining was performed using an antibody capable of selectively and specifically binding to (anti-HB9 antibody) and a CellTag probe that stains whole cells. Thereafter, by analyzing the HB9 positive signal and the value of CellTag to determine the number of motor neurons among the total cells, the degree of differentiation of neural precursor cells into motor neurons was measured.
  • neuroblasts SH-SY5Y
  • DCF dichlorofluores
  • SOD1G93A transgenic mice an ALS animal model
  • commercially available ALS therapeutics edaravone (15 mg/kg)
  • nebivolol according to the present invention and donepezil complex NDC-011, nebivolol 5 mg/kg + donepezil 3 mg/kg
  • the rotarod latency test was performed immediately before the start of drug administration to evaluate the motor ability of each animal, and thereafter, the motor ability of the ALS animals was evaluated by performing the rotarod latency test during the drug administration period at 7-day intervals.
  • the placebo-administered group or the commercially available edaravone-administered group showed a significant decline in motor ability compared to the normal control group from the age of 84 days, whereas the group administered with the complex according to the present invention showed a decline in motor capacity from the age of 123 days. It was confirmed that the time when the animal's motility was reduced was delayed by about 40 days (FIG. 4).
  • edaravone or NDC-011 combination drug was administered to a 70-day-old ALS animal model once daily. After each administration for 28 days, spinal cord tissues of TG mice were sampled, motor neurons were stained with Nissl staining, and the number was confirmed. As a result, it was confirmed that motor neuron cell death occurred in the ALS animal model through a significant decrease in the number of motor neurons in the placebo-treated group compared to the normal control group.
  • composition according to the present invention can exhibit increased preventive and therapeutic effects of neurodegenerative diseases compared to single administration by administering a beta blocker and a cholinesterase inhibitor in combination, which can be caused by overdose or long-term administration of each drug It can be used very usefully in the development of treatments for neurodegenerative diseases because it has the effect of reducing the side effects that occur.

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Abstract

본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(cholinesterase inhibitor)를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경염증 완화, 신경세포 분화 촉진 및 항산화 효과를 나타내어 퇴행성 신경질환에 시너지 효과를 나타내는 조성물에 관한 것이다.

Description

베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물
본 출원은 2022년 2월 4일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2022-0014784호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(cholinesterase inhibitor)를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경염증 완화, 신경세포 분화 촉진 및 항산화 효과를 나타내어 퇴행성 신경질환에 시너지 효과를 나타내는 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)이란 나이가 들어감에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중에서 뇌(brain) 또는 척수(Spinal cord)에서 발생하는 질환을 말하며, 현재까지 알려지지 않은 원인 또는 유전적 결함이나 환경적 요인에 의해 뇌와 척수의 특정 뇌세포군의 점진적 구조의 손실 및 기능의 손실에 의해 나타나는 질환을 말한다. 이러한 퇴행성 신경계 질환에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD), 파킨슨병(Parkinson's disease: PD), 헌팅턴병(Huntington's disease: HD), 다발성 경화증(Multiple sclerosis: MS), 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis: ALS) 등이 있다.
알츠하이머병 병의 원인으로는 아세틸콜린(acetylcholine) 농도 저하로 인한 신경전달의 감소, 사이토카인(cytokine) 등에 의한 신경염 (neuroinflammation) 발생, 아밀로이드-베타 및 과인산화된 타우단백질(tau protein)의 응집에 의한 세포독성, 산화스트레스에 의한 활성산소의 신경세포 사멸 등이 알려져 있다. 이러한 신경세포의 사멸은 여러 뇌질환에 공통된 근본적인 병리로 지적되고 있어 세포사멸을 유발하는 요인과 분자기전에 대한 연구가 심층적으로 이루어지고 있다. 하지만, 기존에 개발된 분해 효소제라든가, 광범위한 세포 사멸억제제는 부작용과 더불어 임상효과가 감소하는 현실이다.
ALS는 치명적인 신경퇴행성 질환으로, 척수 내 세포 사멸에 의해 운동 뉴런이 선택적으로 소실된다. 약 10-20%의 환자가 유전적 패턴(가족성 ALS, familial ALS; fALS)을 보이며, 나머지는 산발성 ALS(sporadic ALS; sALS)로 분류된다. 일부 유전자들이 가족성 ALS의 ALS-연관 유전자 좌위에서 알려졌고, 그 중 SOD1은 fALS에서 최초로 밝혀진 유전자이다. fALS 관련 유전자들이 sALS 발병에도 작용할 것이라 추측되지만, 현재까지 sALS에 대한 정확한 원인은 밝혀지지 않고 있다. 또한, ALS는 임상 증상에 따라 전형적인 ALS와 치매를 동반한 ALS 및 비전형적인 ALS로 분류된다. 실제로, SOD1의 돌연변이는 전형적인 ALS를 유발하고, C9orf72는 치매를 동반한 ALS와 연관되어 있다.
ALS의 중요한 특징 중의 하나는 진행성 질환으로, 신경세포 사멸이 신경 연결을 통해 전파된다는 점이다. 사실, 알츠하이머 및 파킨슨병도 유사한 표현형을 보인다. 상기 특징과 관련하여, 프리온-유사 전파 기전(prion-like propagation)이 제기되었으며, 이는 미스폴딩된(misfolded) 단백질이 정상 단백질을 비정상 단백질로 변형시킨다는 것이다. 실제로, 돌연변이 아밀로이드 베타(Amyloid beta; Aβ)는 정상 Aβ를 비정상 Aβ로 변형시킬 수 있다. 최근, 돌연변이 또는 미스폴딩된 SOD1도 질병이 진행되는 과정에서 분비되고 전파될 수 있다고 보고되었다. 하지만, ALS 질환 치료제를 타겟으로 한 SOD1 응집 및 미스폴딩(misfolding) 억제제에 대해서는 많은 연구가 진행되지 않았다.
이에, 본 발명자는 임상에서 안전성이 확인된 공지의 물질들 중에서 퇴행성 신경질환 치료에 시너지 효과가 나타나는 치료제 조합을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 복합제제가 각각의 약물 단독과 비교하여 현저히 향상된 신경염증 완화, 신경세포 분화 촉진 효과 등을 나타낸다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 필수적으로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
`
본 발명의 다른 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 필수적으로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 퇴행성 신경질환 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 필수적으로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)로 필수적으로 이루어지는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 퇴행성 신경질환 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료" 또는 "치료하는 것" 이란, 환자에게 치료제 즉, 본 발명의 화합물(단독으로 또는 다른 약학적 제제와 결합하여)의 적용 또는 투여 또는 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염으로 발전할 가능성이 있는 환자(예를 들면, 진단 또는 탈체 적용)로부터 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 해결, 개선, 향상 또는 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염으로 발전될 가능성에 영향을 미치기 위한 목적을 가지고 분리된 조직 또는 세포주에 치료제의 적용 또는 투여로서 정의된다. 이러한 치료는 특히 게놈 약학의 분야로부터 얻어진 지식에 기초하여 맞춰지고 변경될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방하다" 또는 "예방" 이란, 만약 아무것도 일어나지 않았다면, 장애 또는 질병 진전이 없는 것 또는 이미 장애 또는 질병 진전이 있었다면 더 이상의 장애 또는 질병의 진전이 없는 것을 의미한다. 또한, 고려되는 것은 장애 또는 질병에 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 하나의 능력이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "환자", "개체" 또는 "대상" 이란, 인간 또는 인간을 제외한 포유동물을 나타낸다. 예를 들면, 인간을 제외한 포유동물은 양 과, 소 과, 돼지 과, 개 과, 고양이 과 및 쥐 과의 포유동물과 같은 가축 및 애완동물을 포함한다. 바람직하게는 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "유효량", "약학적 유효량" 및 "치료학적 유효량"이란, 원하는 생물학적 결과를 제공하는 제제의 무독성의 충분한 양을 나타낸다. 상기 결과는 신호, 증상 또는 질병의 원인의 감소 및/또는 약화이거나, 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 임의의 개체의 경우에 적절한 치료 양은 통상의 실험을 사용하여 해당 기술분야에서 통상의 기술자에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한" 이란, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고, 상대적으로 무독성인, 즉, 물질이 원하지 않는 생물학적 효과 또는 그것이 함유하고 있는 조성물의 임의의 구성성분과 해로운 방법으로 상호작용 없이 개체에게 투여될 수 있는 담체 또는 희석액과 같은 물질을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"이란, 약학적으로 허용가능한 무기산, 유기산, 용매 화합물, 수화물 또는 그것의 포접 화합물을 포함하는 무독성의 산으로부터 제조되어 투여되는 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 헥사플루오로인산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 암소닉(amsonic) 산, 팜산, p-톨루엔설폰산 및 메실릭 산이 있다. 적절한 유기산은 예를 들어, 지방족, 방향족, 카복실 및 설폰 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 그 예로, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 캄포설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 락트산, 말산, 점액산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 아트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠포닉산(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산 등이 있다. 게다가, 약학적으로 허용가능한 염은 비제한적인 예로서, 알칼리토금속 염(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리금속 염(예를 들면, 나트륨-의존성(sodium-dependent) 또는 칼륨) 및 암모늄 염을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명내에서 유용한 화합물을 환자 내에서 또는 환자에게 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 운반 또는 수송과 관련된 액체 또는 고체 필러, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석액, 첨가제, 농조화제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체를 의미한다. 전형적으로, 이러한 구성물은 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 화학식의 다른 성분과 병용가능한 것 및 환자에게 손상을 주지 않는 관점에서 "허용가능" 해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 약학적 제형에 이용되는 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트래거캔스(tragacanth) 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 첨가제; 땅콩오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩기름과 같은 오일; 플로필렌글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올; 에틸올리에이트 및 에틸라우레이트와 같은 에스테르류; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 계면 활성제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장액; 링거 용액(Ringer's solution); 에틸알코올; 인산염 버퍼 용액; 및 다른 무독성의 병용가능한 물질. 또한, 본 발명에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명내에서 유용한 화합물의 활성과 병용가능하고, 환자에게 생리학상으로 허용가능한 일부 또는 전부 코팅제, 항바이러스제 및 항균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 또한, 보충의 활성 화합물은 상기 조성물내에 혼입될 수 있다. 추가로 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용된 약학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가적인 성분은 해당 기술분야에 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 환자 또는 대상에게 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 이에 제한되지 않지만 정맥주사, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소의 투여를 포함하는 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 해당 기술분야에 존재한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "병용 요법" 또는 "조합하여"라는 용어는 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애(즉, 대사성 질환 및 섬유화 질환)를 치료하기 위해 2가지 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공동 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기(예를 들어, 캡슐, 분말, 및 액체)로 공동 투여하는 것을 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 거의 동시에 또는 서로 다른 시간에 각 유형의 치료제를 순차적으로 사용하는 것도 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 병태 또는 장애의 치료에 있어서 약물 병용의 이로운 효과를 제공할 것이다.
병용 요법은 "시너지 효과"를 제공할 수 있고 "시너지적"임을 입증할 수 있다. 즉, 활성 성분들이 함께 사용될 때 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용함으로써 발생하는 효과의 합보다 크다. 시너지 효과는 활성 성분이 (1) 공동 제형화 되어 조합된 단위 투여 제형으로 동시에 투여되거나 전달될 때; (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 병행하여 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 계획에 의해 전달될 때, 얻어질 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 시너지 효과는 화합물이 순차적으로, 예를 들어 개별 주사기로 서로 달리 주사하여 투여되거나 전달될 때 얻을 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 연속하여 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2가지 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 본원에서 사용되는 시너지 효과는 2가지 치료제가 단독으로 투여되는 각 약물의 효과의 단순 합보다 더 큰 효과를 생성하는 작용을 의미한다. 시너지 효과는 예를 들어 Sigmoid-Emax 방정식, Loewe 가산성 방정식과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 병용의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 해당 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선, 및 병용지수 곡선이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 '베타 차단제'는 베타-수용체 차단 제제, 베타 아드레날린 수용체 차단 제제, 베타 차단 제제, 베타-차단 제제 또는 베타-아드레날린 수용체 차단 제제 또는 모든 유형의 베타-아드레날린 수용체(베타-1, 베타-2, 베타-3 또는 기타)에 결합하는 아고니스트(agonist)의 결합을 저해하는 천연 또는 인공의 화합물을 의미한다.
베타 차단제는 주로 심장선택성 β1-수용체를 차단함으로써 심혈관계에 긍정적인 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 다수의 상이한 베타 차단제가 인간 심혈관 질환 치료용으로 승인받았다. 변력 물질(inotrope) 및 변시성(chronotrop) 억제 효과로 인해서, 베타 차단제는 혈역학적인 심장 작업 부하량의 경제성을 직접 향상시킨다. 베타 차단제는 수축 기능이 제한적인 안정한 만성 심부전, 부정빈맥, 과운동성 심장 증후군의 치료용뿐 아니라 고혈압, 심장동맥 질환 (CAD) 치료 및 심장 발작 예방용으로 인간에 사용된다.
본 발명에서 상기 베타 차단제는 네비볼롤(Nebivolol), 아세부톨롤(Acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아테놀롤(Atenolol), 베타솔올(Betaxolol), 비소프롤롤(Bisoprolol), 부신돌롤(Bucindolol), 카르테올롤 (Carteolol,), 카르베딜롤(Carvedilol), 셀리프롤롤(Celiprolol), 에스몰롤(Esmolol), 라베탈롤(Labetalol), 레보분놀롤(Levobunolol), 메드록살롤(Medroxalol), 메핀돌롤(Mepindolol), 메티프란놀롤(Metipranolol), 메토프롤롤(Metoprolol), 나돌롤(Nadolol), 옥스프렌놀롤(Oxprenolol), 펜부톨롤(Penbutolol), 핀돌롤(Pindolol), 프로프라놀롤(Propranolol) 소탈롤(Sotalol) 및 티몰롤 (Timolol)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는 네비볼롤일 수 있다.
상기 네비볼롤은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로, 베타 차단성이 있지만, β1 아드레날린 수용체에 대한 선택성이 높고 내피 산화질소에 미치는 효과와 관련된 혈관확장 효과를 보유한다는 점에서 다른 고전적 β-차단제와 다르다. 네비볼롤은 혈관 내피에서 L-아르기닌-산화질소 경로를 통해 산화질소의 농도를 증가시키는 것으로 생각되며, 내피 기능이상 및 혈관 탄성을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다. 네비볼롤은 고혈압, 울혈성 심부전, 동맥 경직 및 내피 기능이상과 같은 심혈관 질환의 치료에 유익한 것으로 밝혀져 있다.
[화학식 1]
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본 발명에서 상기 '콜린에스터라제 억제제'는 신경전달물질 아세틸콜린의 효소 분해(enzymatic degredation)를 저해하고, 따라서 시냅스 간극(synaptic cleft) 내에서 아세틸콜린의 작용 기간 및 수준을 증가시키는 화합물을 의미한다. 2가지 효소가 아세틸콜린, 아세틸콜린에스테라아제 및 부티릴콜린에스테라아제의 분해를 주도적으로 담당한다. '콜린에스터라제 억제제'에는 이들 효소 중에서 한쪽 또는 양쪽의 작용을 저해하거나 달리 감소시키는 물질이 포함된다.
본 발명의 조성물과 방법에서, 콜린에스터라제 억제제는 제약학적으로 효과적인 것으로 간주된다. 본 명세서에서, '제약학적으로 효과적인'은 콜린에스터라제 억제제가 인간에서 치료적으로 유용하다는 것을 의미한다. 이런 이유로, 상기 용어는 살충제(pesticide)로 이용되는 콜린에스터라제 억제제, 예를 들면, 알디카브(aldicarb)(2-메틸-2-(메틸티오)프로피온알데히드 O-메틸카르바모일옥심), 카보푸란(carbofuran)(2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐 메틸카르바메이트), 그리고 카브아릴(carbaryl)(1-나프틸 메틸카르바메이트), 그리고 화학 무기로 이용될 만큼 인간에게 치명적인 콜린에스터라제 억제제, 예를 들면, 사린(sarin)(2-(플루오르-메틸포스포릴)옥시프로판), VX(S-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-O-에틸 메틸포스포노티오에이트), 그리고 소만(soman)(3-(플루오르-메틸-포스포릴)옥시-2,2-디메틸-부탄)를 배제한다. 살충제 및 화학 무기인 대부분의 콜린에스터라제 억제제는 준-가역성(quasi-reversible) 또는 비가역성이다; 제약학적으로 효과적인 대부분의 콜린에스터라제 억제제는 가역성(reversible)이다.
제약학적으로 효과적인 콜린에스터라제 억제제는 당분야에 널리 공지되어 있다. 예로써, 7-메톡시타크린(methoxytacrine), 알바멜린(alvameline), 암베노니움(ambenonium, 안세쿨린(anseculin), 아레콜린(arecoline), 세비멜린(cevimeline), 시티콜린(citicoline), 데마카리움(demacarium), 도네피질(donepizil), 에드로포니움(edrophonium), 엡타스티그민(eptastigmine), 파스시쿨린(fasciculin), 헵틸-피소스티그민(heptyl-physostigmine), 후페르진(huperzine) A 및 이의 유사체, 이코페질(icopezil), 이피다크린(ipidacrine), 리노피리딘(linopiridine), 메트리포네이트(metrifonate), 밀라멜린(milameline), 네오스티그민(neostigmine), 노메오스티그민(nomeostigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 노르피리도스티그민(norpyridostigmine), 타크린(tacrine), 피소스티그민(physostigmine), 리바스티그민(rivastigmine), 서브코멜린(subcomeline), 수로나크린(suronacrine), 타크린 유사체, 타크린, 탈사클리딘(talsaclidine), 벨나크린(velnacrine), 자노멜린(xanomeline), 지프로실론(zifrosilone), 이토프라이드(itopride), 아코티아마이드(acotiamide), 휴페르진(huperzine), 갈란타민(galanthamine), 이들의 염 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는, 상기 콜린에스터라제 억제제는 도네페질일 수 있다.
도네페질은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 아세틸콜린에스테라제(AChE; acetylcholinesterase) 억제제(inhibitor)로서 알츠하이머 질환의 경도, 중증도 이상의 치매 치료에 사용된다. 두뇌 속의 콜린 작동성(cholinergic) 신경계 장애가 보고되고 있는 알츠하이머병에 있어서 도네페질은 두뇌 속에 아세틸콜린을 증가시켜 뇌 속의 콜린 작동성 신경을 활성화한다. 현재 상용적으로 사용되고 있는 도네페질의 제제는 정제(tablet; 알약) 형태이고, 경구제 형태로 알츠하이머병 환자에게 처방 되어 지고 있다:
[화학식 2]
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본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 네비볼롤 및 도네페질을 포함하는 복합 조성물은 각각의 단일 제제와 비교하여 신경염증 완화, 신경세포 분화 및 항산화 효과에서 시너지 효과를 나타내는 것으로 확인되어 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료에 효과적임을 알 수 있었다.
따라서, 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 본 발명의 조성물은 각각의 약물을 단독으로 사용하는 것과 비교하여 더 낮은 용량으로 더 향상된 효과를 나타낼 수 있기 때문에 부작용은 감소하고 뇌질환 치료 효과는 향상되는 이점, 즉 상승작용(synergic effect)의 이점이 있다.
효과 A 와 B를 가지는 두 개의 단일 화합물에 대한 블리스 독립 조합 반응값(Bliss independence combined response) C는, C = A + B - A*B이며, 여기서 각 효과는 0 내지 1의 분수 저해치로 표현된다(문헌[Bliss (1939) Annals of Applied Biology] 참조). 실험적 반응과 계산된 블리스 독립값의 차이로서 정의되는 블리스값은, 조합시킨 두 성분의 효과가 가산적(additive)인지 또는 상승적(synergistic)인지를 나타낸다.
블리스값 제로(0)는 가산적이라고 간주된다. 용어 "가산적"이란, 두 종류의 표적 제제를 조합시킨 결과가 개별 약품 각각의 합인 것을 의미한다.
용어 "상승효과" 또는 "상승적"이란, 두 종류의 제제 조합의 반응이 개별 제제 각각의 반응의 합보다 큰 것을 의미하는 것으로 사용된다. 보다 특히, 시험관내 상황에서, 상승효과의 한 척도는 "블리스 상승효과"로서 알려져 있다. 블리스 상승효과는, 앞서 정의된 블리스값에 의해 결정되는 "블리스 독립값 초과"를 의미한다. 블리스값이 제로(0)보다 큰 경우, 그것은 상승효과의 지표로 간주된다. 물론, 본 발명에서 사용되는 "상승효과"의 개념은 추가 및/또는 대체 방법에 의해 측정된 시험관내 상승효과도 포함한다.
본 발명에서 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제 조합이 시험관내에서 갖는 생물학적 효과(항염증 효과를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다)가 그 조합의 개별 성분의 합보다 크거나 그와 같다는 것은, 블리스값과 상관될 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는, 성분의 조합이 개별 성분의 합과 같거나 그보다 큰 활성을 나타낼 경우를 포함하는 "상승효과"는 추가 및/또는 대체 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명의 상기 조성물은 퇴행성 신경질환을 치료하기 위한 것으로서, 유효량의 베타 차단제 또는 이의 의약적으로 유효한 염, 유도체 또는 대사산물을, 유효량의 콜린에스터라제 억제제 또는 이의 의약적으로 유효한 염과 상승효과를 달성하는데 충분한 양으로 조합할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제는 1:0.1 내지 20의 몰비로 포함될 수 있고, 바람직하게는 1:0.1 내지 10의 몰비로 포함될 수 있고, 더 바람직하게는 1:0.1 내지 5의 몰비로 포함될 수 있고, 보다 더 바람직하게는 1:0.1 내지 3의 몰비로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 1: 0.3 내지 3의 몰비로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 1:0.5 내지 2의 몰비로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 인지기능장애, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병 및 픽병으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 인지기능장애는 노화와 깊은 관련을 가지면서, 정상적인 노화의 과정과는 달리 급속하게 신경계의 일부 또는 뇌 전체에 비정상적인 신경세포의 죽음이 일어나 뇌와 척수의 기능이 상실되어 인지 능력이 감소하는 질환이라면 제한없이 포함될 수 있다. 상기 인지기능장애의 비제한적인 예시로 경도 인지장애, 알츠하이머병, 전두측두 치매, 루이소체 질환, 피질-기저핵 퇴행증, 학습장애, 실인증, 건망증, 실어증, 실행증 및 섬망이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 상기 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제는 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있고, 상기 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제는 체내에서 공동 작용을 통해 뇌질환 예방 또는 치료 활성을 나타낼 수 있다.
통상적으로 상기 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제는 조성물로서 동시에 투여되는 것이 일반적일 것이나, 시차를 두고 상기 각 유효성분이 인체에 투여되더라도 개별적으로 투여된 각 유효성분이 체내에서 동시에 작용함으로써 동등한 수준의 치료 활성을 구현할 수 있다.
구체적으로 '동시에 투여'란 상기 두 유효성분을 함께 동일한 투여 경로를 통하여 투여하거나, 또는 실질적으로 동일한 시간(예를 들어 투여 시간 간격이 15분 또는 그 이하)에 각각 동일 또는 상이한 투여 경로를 통하여 투여하는 것을 의미하는 것이다. 상기 개별적으로 투여란 상기 두 유효 성분을 일정 시간 간격(예를 들어, 3일 간격)을 두고 동일 또는 상이한 투여 경로를 통하여 투여하는 것을 의미한다. 상기 순차적으로는 환자의 질환 상태에 따라 상기 두 유효성분을 일정한 선후 규칙을 가지고 동일 또는 상이한 투여경로를 통하여 투여하는 것을 의미한다.
투여 경로로는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 신경내, 뇌실내(뇌실하 영역), 뇌혈관 내, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제만을 포함하거나, 추가적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 '약학적으로 유효한 양'이란 음성대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 뇌질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 상기 두 유효성분을 병용 투여함으로써 수명 증가, 운동성 향상, 신경염증 억제, 신경세포 사멸 억제, 신경세포 분화 촉진 효과를 나타내는데 충분한 양을 의미하는 것이다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor) 및 항산화제를 병용함에 따른 상승 효과를 나타내기 위해 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 활성성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다. 상기 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 당업계에 공지되어 있는 것을 참고로 할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 경구 투여시에는 결합체, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 또는 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소 투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구용 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 또는 동결건조제제, 주사제, 경피투입제, 비강흡입제 등으로, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 또는 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있다. 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 부위로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제 또는 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액 또는 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르 (예로, 올레인산에칠 등), 알코올류(예로, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜 또는 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제 (예로, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예로, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약제학적 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물을 이용하여 퇴행성 신경질환을 치료 또는 예방하는 방법은, 본 발명의 치료용 조성물의 유효량(약학적 유효량)을 이를 필요로하는 개체에 투여하는 것을 포함한다. 상기 약학적 유효량은 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여 횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 상기 조성물은 투여 방법과 투여 경로에 따라, 구성요소인 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제가 하나의 제형에 동시에 포함되도록 제형화될 수도 있고, 상기 각 구성요소가 개별적으로 제형화되어 일일 또는 일회 등의 투여 단위에 따라 하나의 포장에 포함될 수 있다. 개별적으로 제형화된 베타 차단제와 콜린에스터라제 억제제의 제형은 동일할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 구체적인 제형화 방법과 제형에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 상기 약학적 조성물에서 전술한 바와 같으며, 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 복합제제를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 상기 복합제제를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 상기 복합제제 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 상기 복합제제를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 복합제제와 퇴행성 신경질환 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드(monosaccharide); 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드(disaccharide); 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(cyclodextrin)과 같은 폴리사카라이드(polysaccharide); 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴(thaumatin), 스테비아(stevia) 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐(aspartame)과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g이다.
본 발명에 따른 상기 복합제제가 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 때, 그 양은 증상 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 복합제제와 함께 퇴행성 신경질환 개선 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물이 건강식품으로 이용되는 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 퇴행성 신경질환 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)의 용도를 제공한다.
본 발명은 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 '유효량'이란 개체에게 투여하였을 때, 퇴행성 신경질환 또는 퇴행성 신경질환의 개선, 치료, 검출, 진단 또는 상기 질환의 억제 또는 감소 효과를 나타내는 양을 말하며, 상기 '개체'란 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며, 동물에서 유래한 세포, 조직, 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 상기 효과가 필요한 환자(patient) 일 수 있다.
본 발명의 상기 '치료'는 퇴행성 신경질환 또는 상기 질환으로 인한 증상을 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 상기 질환을 치유하거나, 실질적으로 예방하거나, 또는 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있으며, 상기 질환으로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나, 치유하거나 예방하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "을 포함하는(comprising)"이란 "함유하는(including)" 또는 "특징으로 하는(characterized by)"과 동일한 의미로 사용되며, 본 발명에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 구체적으로 언급되지 않은 추가적인 구성 성분 또는 방법의 단계 등을 배제하지 않는다. 또한 용어 "로 이루어지는(consisting of)"이란 별도로 기재되지 않은 추가적인 요소, 단계 또는 성분 등을 제외하는 것을 의미한다. 용어 "필수적으로 이루어지는(essentially consisting of)"이란 조성물 또는 방법의 범위에 있어서, 기재된 물질 또는 단계와 더불어 이의 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계 등을 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1a 내지 1e는 미세아교세포 (BV2 cell)에 염증 반응 유도 물질인 LPS (lipopolysaccharide)와 함께 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합 (NDC-011) 처리한 후 발생하는 NO 농도를 측정하여 항염증 효과를 평가한 결과이다.
도 2a 내지 2f는 신경전구세포 (ReNcell VM)에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 또는 복합처리(NDC-011)한 분화 조건에서 배양 후, 운동신경세포 마커인 HB9의 발현량을 평가하여 약물에 의한 분화 촉진 효과를 평가한 결과이다.
도 3은 신경모세포(SH-SY5Y)에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 또는 복합처리(NDC-011)하고 과산화수소(hydrogen peroxide) 처리를 통해 산화 스트레스를 유발한 뒤, 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 발생량을 측정하여 약물에 의한 항산화 효과를 평가한 결과이다.
도 4는 70일령의 ALS 동물 모델에 70일 간 에다라본 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합제(NDC-011)를 경구 투여한 후, 일주일 간격으로 Rotarod latency test를 수행하여 동물의 운동 능력을 평가한 결과이다.
도 5는 70일령의 ALS 동물 모델에 28일 간 에다라본 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합제(NDC-011)를 투여한 후, 척수 조직을 샘플링하여 Nissl staining을 통해 척수 조직의 운동 신경 세포 수를 비교한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 네비볼롤 + 도네페질 복합물의 항염증 효과 ( in vitro )
본 발명에서는 미세아교세포 (BV2 cell)에 LPS를 처리하여 염증 반응을 일으킴과 동시에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합 처리 후 발생하는 일산화질소(Nitrogen Oxide, NO) 농도를 측정하여 약물의 신경염증 완화 효과를 확인하였다.
미세아교세포에 LPS를 처리하여 염증 반응을 일으킴과 동시에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합 처리 후 NO 발생량을 측정하였다. 그 결과, 도 1a 내지 1e와 같이 약물 처리군에서 LPS 대조군 대비 유의미한 NO 감소를 확인하였으며 감소 효과는 네비볼롤 + 도네페질 복합 처리군에서 가장 크게 나타나는 것을 확인하였다. 또한, Bliss independence 모델을 적용하여 두 약물의 단독 처리 효과로부터 예상되는 복합 처리 효과를 계산한 결과에 비하여, 실제 두 약물의 복합 처리 효과가 더 높은 것을 확인함으로써, 두 약물의 시너지 효과를 확인하였다. (*P < 0.05, **P < 0.01, *** P < 0.001, **** P < 0.0001, one-way ANOVA)
실시예 2: 네비볼롤 + 도네페질 복합물의 신경전구세포 분화 촉진 효과 ( in vitro )
뉴런(Neuron)과 신경아교세포(Glial cell)로 분화할 수 있는 신경전구세포인 ReNcell VM(immortalized human neural progenitor cell line)에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독 및 네비볼롤 + 도네페질 복합처리 후 운동신경세포에 선택적으로 특이적인 결합을 할 수 있는 항체 (anti-HB9 antibody) 및 전체 세포를 염색하는 CellTag probe를 사용하여 면역 염색을 진행하였다. 그 후, HB9 positive signal 및 CellTag의 수치를 분석하여 전체 세포 중, 운동신경세포의 수를 확인함으로써, 신경전구세포가 운동신경세포로 분화하는 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 2a 내지 2f에 나타난 바와 같이 네비볼롤 단독 및 네비볼롤 + 도네페질 복합처리군에서 대조군 대비 유의미한 HB-9 발현량 증가를 확인하였다. 이러한 증가는 저농도(0.01μM)의 네비볼롤 또는 도네페질 단독처리군에서는 나타나지 않았으며, Bliss independence 모델을 통한 예측 결과에서도 실제 복합처리 효과가 기대효과에 비해 더 큰 것을 확인하여 네비볼롤과 도네페질 약물이 신경전구세포의 분화 촉진에 시너지 효과를 보이는 것을 확인하였다. (*P < 0.05, **P < 0.01, *** P < 0.001, **** P < 0.0001, one-way ANOVA)
실시예 3: 네비볼롤 + 도네페질 복합물의 항산화 효과 ( in vitro )
본 발명에서는 신경모세포(SH-SY5Y)에 네비볼롤 단독, 도네페질 단독, 또는 네비볼롤 + 도네페질 복합처리한 뒤, 활성산소양에 비례하여 형광 신호를 내는 dichlorofluores(DCF)와 산화스트레스 유도제인 H2O2를 처리하여 나타나는 활성산소(Reactive oxygen species; ROS) 발생량을 측정함으로써, 약물에 의한 활성산소 생성 감소 효과를 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 두 약물의 복합처리군에서만 ROS가 대조군 대비 유의하게 감소하였으며, 네비볼롤 또는 도네페질 각각의 단독 투여군에서는 유의미한 감소가 나타나지 않았다. 또한, Bliss independence 모델을 통한 예측 결과에서도 실제 복합처리 효과가 기대효과에 비해 더 큰 것을 확인하여 항산화 효과에서 네비볼롤 + 도네페질 병용에 따른 시너지 효과가 나타난 것을 확인하였다 (**P<0.01, ****P<0.0001, one-way ANOVA)
실시예 4: in vivo ALS 치료 효과
네비볼롤 및 도네페질 복합체의 in vivo 효력을 검증하기 위하여 ALS 동물모델인 SOD1G93A Transgenic mouse를 사용하였으며, 70일령부터 시판 ALS 치료제인 에다라본(Edaravone, 15 mg/kg), 또는 본 발명에 따른 네비볼롤 및 도네페질 복합체(NDC-011, 네비볼롤 5mg/kg + 도네페질 3 mg/kg)을 매일 1회 씩, 70일 간 경구투여하였다. 약물 투여 시작 직전에 rotarod latency test를 수행하여 각 동물의 운동 능력을 평가하고, 그 후부터 7일 간격으로 약물 투여기간 동안 rotarod latency test를 수행하며 ALS 동물의 운동 능력을 평가하였다. 그 결과, 위약 투여군 또는 시판 치료제인 에다라본 투여군은 84일령부터 정상 대조군 대비 유의미한 운동 능력 저하를 보인 반면, 본 발명에 따른 복합체 투여군은 123일령부터 운동 능력 저하를 보이는 것을 통하여 NDC-011 복합체가 ALS 동물의 운동성이 감소되는 시기를 40일가량 지연시키는 것으로 확인되었다(도 4).
NDC-011 복합제의 운동 신경 세포 사멸 억제 효과를 확인하기 위하여 70일령의 ALS 동물 모델에 에다라본 또는 NDC-011 복합제(네비볼롤 5mg/kg + 도네페질 3 mg/kg) 투여를 시작하여 매일 1회 씩, 28일 간 투여한 후, TG mouse의 척수 조직을 샘플링하여 Nissl staining으로 운동신경 세포를 염색하고 그 수를 확인하였다. 그 결과, 정상 대조군에 비하여 위약 투여군의 운동 신경 세포 수가 유의미하게 감소한 것을 통하여 ALS 동물 모델에서 운동 신경 세포 사멸이 일어났음을 확인하였다. 또한 네비볼롤 및 도네페질 복합체(NDC-011) 투여군에서 운동신경 세포 수가 위약 투여군 또는 에다라본 투여군 대비 유의미하게 증가한 것을 확인하였으며, 그 수는 정상 대조군에 비해서도 증가한 것을 통해, ALS 동물 모델에서 NDC-011 복합제의 운동 신경 세포 사멸 억제 효과 및 운동 신경 세포 수 증가 효과를 확인하였다(도 5).
본 발명에 따른 조성물은 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있어 퇴행성 신경질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 인지기능장애, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병 및 픽병으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 베타 차단제는 네비볼롤(Nebivolol), 아세부톨롤(Acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아테놀롤(Atenolol), 베타솔올(Betaxolol), 비소프롤롤(Bisoprolol), 부신돌롤(Bucindolol), 카르테올롤 (Carteolol,), 카르베딜롤(Carvedilol), 셀리프롤롤(Celiprolol), 에스몰롤(Esmolol), 라베탈롤(Labetalol), 레보분놀롤(Levobunolol), 메드록살롤(Medroxalol), 메핀돌롤(Mepindolol), 메티프란놀롤(Metipranolol), 메토프롤롤(Metoprolol), 나돌롤(Nadolol), 옥스프렌놀롤(Oxprenolol), 펜부톨롤(Penbutolol), 핀돌롤(Pindolol), 프로프라놀롤(Propranolol) 소탈롤(Sotalol) 및 티몰롤 (Timolol)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 콜린에스터라제 억제제는 도네페질(donepezil), 7-메톡시타크린(methoxytacrine), 알바멜린(alvameline), 암베노니움(ambenonium, 안세쿨린(anseculin), 아레콜린(arecoline), 세비멜린(cevimeline), 시티콜린(citicoline), 데마카리움(demacarium), 에드로포니움(edrophonium), 엡타스티그민(eptastigmine), 파스시쿨린(fasciculin), 헵틸-피소스티그민(heptyl-physostigmine), 후페르진(huperzine) A 및 이의 유사체, 이코페질(icopezil), 이피다크린(ipidacrine), 리노피리딘(linopiridine), 메트리포네이트(metrifonate), 밀라멜린(milameline), 네오스티그민(neostigmine), 노메오스티그민(nomeostigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 노르피리도스티그민(norpyridostigmine), 타크린(tacrine), 피소스티그민(physostigmine), 리바스티그민(rivastigmine), 서브코멜린(subcomeline), 수로나크린(suronacrine), 타크린 유사체, 타크린, 탈사클리딘(talsaclidine), 벨나크린(velnacrine), 자노멜린(xanomeline), 이토프라이드(itopride), 아코티아마이드(acotiamide), 휴페르진(huperzine), 갈란타민(galanthamine) 및 지프로실론(zifrosilone)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 신경염증 완화, 신경세포 분화 촉진 및 항산화 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제는 1:0.1 내지 20의 몰비로 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 베타 차단제는 하기 화학식 1의 네비볼롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000760-appb-img-000003
  9. 제1항에 있어서, 상기 콜린에스터라제 억제제는 하기 화학식 2의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000760-appb-img-000004
  10. 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
  12. 퇴행성 신경질환 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)의 용도.
  13. 베타 차단제(beta blocker) 및 콜린에스터라제 억제제(Cholinesterase inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 방법.
PCT/KR2023/000760 2022-02-04 2023-01-16 베타 차단제 및 콜린에스터라제 억제제를 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물 WO2023149682A1 (ko)

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