WO2023032683A1

WO2023032683A1 - 外用剤

Info

Publication number: WO2023032683A1
Application number: PCT/JP2022/031125
Authority: WO
Inventors: 美月志賀; 志保岩見
Original assignee: 株式会社資生堂
Priority date: 2021-08-31
Filing date: 2022-08-17
Publication date: 2023-03-09
Also published as: JPWO2023032683A1

Abstract

リボフラビン（ビタミンＢ２）の溶解性、光安定性を改善する。　高濃度のリボフラビンと水溶性ＵＶ吸収剤を含む外用剤を提供する。水溶性ＵＶ吸収剤を有効成分とするリボフラビンの可溶化剤を提供する。

Description

外用剤

　本発明は外用剤、及びビタミンＢ２可溶化剤に関する。

　従来から、ビタミンＢ２（リボフラビン）は、「肌とエネルギー代謝のビタミン」といわれており、皮脂抑制効果、消炎効果、新陳代謝促進効果を付与することを目的にして、広く化粧品、医薬部外品等の皮膚外用剤中に配合されている。また、ビタミンＢ２は紫外線波長変換物質として、細胞賦活効果を有する（特許文献１）。しかし、これらのビタミンＢ２は、水溶性ビタミンでありながら一般に水に溶けにくく、また光に対して不安定であるという、化粧料や皮膚外用剤における配合成分としては好ましくない特性を有している。すなわち、ビタミンＢ２を配合した皮膚外用剤は、ビタミンＢ２の濃度を高めることができず、また光によって簡単に分解して薬効を失ってしまう欠点があるため、遮光保存が必要である等、その利用形態についての制限が伴っていた。

　ビタミンＢ２と共に紫外線吸収剤（例えば、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフエノン硫酸塩）を配合して、光や熱に対する安定性を保とうとする試みもなされてきたが、その効果は未だ満足できるものではなかった。また、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）はビタミンＢ２の光安定性を高めるが、溶解したビタミンＢ２の濃度は低いままである（特許文献２）。

　ビタミンＢ２の溶解性を高めるために、ビタミンＢ２誘導体が合成されている。例えば、水溶性を５００倍にしたリボフラビンのリン酸エステルが栄養飲料などに利用されており、また、リボフラビンの酪酸エステルは油脂に溶解する性質があり、マーガリンなどに利用されている（非特許文献１）。しかしながら、これらの誘導体も光に対する安定性が悪いままであり、また誘導体であるため、ビタミンＢ２としての吸収性に劣る。

　フェニルベンズイミダゾールスルホン酸やテレフタリリデンジカンフルスルホン酸は水溶性ＵＶ吸収剤として日焼け止め化粧料に使用されている（特許文献３）。

国際公開第２０２０／２０４１８９号特許第１７６５６１２号公報特開２０２１－０９５３６０号公報

後飯塚由香里、化学と教育、６７巻、８号、３６０頁（２０１９年）

　そこで、本発明が解決すべき課題は、水又は水相中に高濃度でビタミンＢ２を溶解し、かつ該ビタミンＢ２の光安定性を高めた外用剤を提供することにある。

　本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討を行った。その結果、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸等の水溶性ＵＶ吸収剤を、ビタミンＢ２（リボフラビン）と共に外用剤中に配合することにより、光によるリボフラビンの分解を防ぎ、かつ飽和濃度以上の高濃度で水または水相中にビタミンＢ２を溶解し得ることを見出した。すなわち、本発明者は、以下に掲げる発明を本願において提供する。

［１］　（Ａ）ビタミンＢ２、及び
　　　　（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤
が水相中に溶解されており、かつ
　外用剤全体に対する前記ビタミンＢ２の濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、外用剤。
［２］　水に対するビタミンＢ２の濃度が、０．００３％（ｗ／ｖ）以上である、［１］に記載の外用剤。
［３］　ビタミンＢ２が、室温において水に対する飽和濃度以上の濃度で、前記水相中に溶解されている、［１］又は［２］に記載の外用剤。
［４］　前記水溶性ＵＶ吸収剤がフェニルベンズイミダゾールスルホン酸及び／又はテレフタリリデンジカンフルスルホン酸である、［１］～［３］のいずれかに記載の外用剤。
［５］　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、前記ビタミンＢ２の光安定性が高い、［１］～［４］のいずれかに記載の外用剤。
［６］　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、細胞賦活効果が高い、［１］～［５］のいずれかに記載の外用剤。
［７］　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、肌荒れ、ニキビに対する防止効果が高い、［１］～［６］のいずれかに記載の外用剤。
［８］　日焼け止め化粧料である、［１］～［７］のいずれかに記載の外用剤。
［９］　水溶性ＵＶ吸収剤を有効成分とする、ビタミンＢ２可溶化剤。
［１０］　室温において、水に対する飽和濃度以上のビタミンＢ２を外用剤の水相中に溶解するための、［９］に記載のビタミンＢ２可溶化剤。
［１１］　前記水溶性ＵＶ吸収剤がフェニルベンズイミダゾールスルホン酸及び／又はテレフタリリデンジカンフルスルホン酸である、［９］又は［１０］に記載のビタミンＢ２可溶化剤。
［１２］　外用剤の水相中でビタミンＢ２を可溶化するための、［９］～［１１］のいずれかに記載のビタミンＢ２可溶化剤の使用。

　本発明に係るフェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸等の水溶性ＵＶ吸収剤は、リボフラビンを水又は水相中に可溶化させることに適している。本発明の、ビタミンＢ２（リボフラビン）と水溶性ＵＶ吸収剤を含む外用剤は、水または水相中に高濃度にリボフラビンを溶解するため、肌荒れ、ニキビに対する防止効果等の薬効に優れ、またリボフラビンが光に対して安定であるため、長期保存に適している。

　以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

　なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献等は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。

　本開示において、数値に対して適用された場合の「～」とは、規定された基準値以上で、かつ規定された基準値以下の範囲に入る値の範囲を指す。本開示において、「約」とは、後に続く数値の±１０％をいう。

１．外用剤
（Ａ）ビタミンＢ２
　本発明は、（Ａ）ビタミンＢ２及び（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤が水相中に溶解されている外用剤である。本発明にかかるビタミンＢ２は、水溶性のビタミンに分類され、ビタミンＢ複合体の１つであって、リボフラビン（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）とも呼ばれる化合物である。本発明にかかるビタミンＢ２は、無水物でもよく、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）であってもよい。なお、ビタミンＢ２は市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である（例えば、特許第４８９５８１０号公報参照）。

　ビタミンＢ２であるリボフラビンは、以下の化学式：

で示される構造を有する化合物であり、例えば東京化成社製の製品を使用することができる。

　本発明の外用剤に含まれるビタミンＢ２として、リボフラビンの含有量は特に制限はないが、水相中に溶解されており、外用剤全体に対して約０．００００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．１（ｗ／ｖ）以上であり、約０．２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．９％（ｗ／ｖ）以上であり、約１％（ｗ／ｖ）以上であり、約２％（ｗ／ｖ）以上であり、または約２．５％（ｗ／ｖ）以上である。

　本発明の外用剤に含まれるビタミンＢ２として、リボフラビンの含有量は特に制限はないが、水又は水相中に溶解されており、外用剤中に含まれる水成分に対してリボフラビン濃度が約０．００００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．１（ｗ／ｖ）以上であり、約０．２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．９％（ｗ／ｖ）以上であり、約１％（ｗ／ｖ）以上であり、約２％（ｗ／ｖ）以上であり、または約２．５％（ｗ／ｖ）以上である。リボフラビンが水相中に溶解されていることは、目視等で確認することができる。

　本発明の外用剤に含まれるビタミンＢ２として、リボフラビンが水に対する飽和濃度以上に水又は水相中に溶解されており、外用剤中に含まれる水成分に対してリボフラビン濃度が約０．００００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．１（ｗ／ｖ）以上であり、約０．２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．９％（ｗ／ｖ）以上であり、約１％（ｗ／ｖ）以上であり、約２％（ｗ／ｖ）以上であり、または約２．５％（ｗ／ｖ）以上である。リボフラビンが水相中に溶解されていることは、目視等で確認することができる。なお、リボフラビンの溶解度は、常温では約０．００５％であり、温度により変化するが、公知であるか、公知の方法により容易に測定することができる（例えば、特許第４８９５８１０号公報参照）。

　本発明の外用剤に含まれるビタミンＢ２として、リボフラビンの含有量は水に対する飽和濃度以上に水又は水相中に溶解されており、外用剤の温度が約４℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、又は室温である。本発明にかかる「室温」とは、外用剤が保管等される部屋など屋内の温度のことである。リボフラビンが水又は水相中に溶解されていることは、目視等で確認することができる。なお、リボフラビンの溶解度は、公知であるか、公知の方法により容易に測定することができる（例えば、特許第４８９５８１０号公報参照）。

　ビタミンＢ２は生体内で、リボフラビンキナーゼ（ＥＣ　２．７．１．２６）、ＦＡＤピロホスホリラーゼ（ＥＣ　２．７．７．２）の作用によりフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）やフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）に変換されて、糖質、たんぱく質、脂質の代謝、細胞賦活のためのエネルギー産生（細胞賦活効果）に関与する酸化還元酵素（フラビン酵素という）の補酵素として働く。リボフラビンは「発育のビタミン」ともいわれ、発育促進に重要な役割を果たすほか、皮膚、髪、爪などの細胞の再生・保護に役立つ。また、粘膜を保護する働きもあり、目や舌、唇などの粘膜性の部位の健康にも効果がある。リボフラビンは、ベタベタとした脂性の肌になったり、ニキビや小鼻の脇などにブツブツができ、激しいかゆみを伴う、脂漏性皮膚炎の防止に有効であり、頭髪のフケ防止に有効であり、目の白内障、眼精疲労や結膜炎、充血、乾燥、かゆみ、まぶしさを感じる、涙が出るなどの症状に有効であり、舌の炎症（舌が腫れて痛みを伴う舌炎）に有効であり、口や唇の炎症（口の端が腫れて切れる口角炎、唇が腫れて赤くなる口唇炎）に有効である。本発明にかかる外用剤は、ビタミンＢ２を高濃度で含有するため、皮膚外用剤として肌荒れ、ニキビ・ブツブツ等の脂漏性皮膚炎、フケ防止等に有効である。

　ビタミンＢ２は水に可溶な橙黄色針状結晶で蛍光性が強く、水溶液は黄色を示すため、着色剤として有用である。本発明にかかる外用剤は、昼間は黄色の着色により、また夜間でも蛍光を発するため場所が容易に特定できる。また、ビタミンＢ２は蛍光を発する紫外線波長変換物質であるため、紫外線による日焼けを防止できるとともに、生じる可視光（蛍光）による細胞賦活効果も期待される（特許文献１）。本発明にかかる外用剤は、ビタミンＢ２を高濃度で含有するため、着色剤として有用であり、細胞賦活効果に優れる。

　細胞賦活とは、限定されないものの、ヒトを含む動物の細胞、例えば、皮膚の線維芽細胞及び／又は角化細胞の新陳代謝やターンオーバーの促進、機能の向上、増殖の促進、酸化の抑制、疲労や外部刺激に対する耐性の向上、機能や活性の低下の抑制等があげられる。皮膚の細胞が賦活されると、しわ、シミ、皮膚老化、光老化等の予防・改善といった効果が期待される。

　細胞賦活効果の測定は、例えば実施例のように、Ａｌａｍａｒ　Ｂｌｕｅを用いて生細胞の生存率、還元能力や増殖を測定することで行ってもよいし、その他の色素アッセイ、ミトコンドリア膜電位異存的色素アッセイ、細胞内チトクロームｃアッセイ、エラスターゼ切断色素アッセイ、ＡＴＰ、ＡＤＥアッセイ、解糖フラックスと酸素消費アッセイ、コラーゲンアッセイ、光老化アッセイ、コラーゲン糖化アッセイ、炎症性物質（インターロイキン１α、インターロイキン８、腫瘍壊死因子α等）のアッセイ、皮膚バリア機能関連タンパク質（コルネオデスモシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、フィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、トランスグルタミナーゼ１、カスパーゼ１４等）のアッセイ、血管新生調節因子（ＶＥＧＦ－Ａ、ＡＮＧＰＴ１等）のアッセイ、酸化及び／又は皮膚ストレス関連タンパク質（芳香族炭化水素受容体リプレッサー、チトクロームＰ４５０１Ｂ１、芳香族炭化水素受容体リプレッサー、ヘムオキシゲナーゼ１等）のアッセイ、ヒアルロン酸アッセイ、脂質代謝アッセイ、フラビン酵素アッセイ等の任意の方法が使用できる。

（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤
　本発明にかかる外用剤は、水溶性ＵＶ吸収剤を含む。水溶性ＵＶ吸収剤とは、水溶性の化合物であり、紫外線（ＵＶ）を吸収し、熱や赤外線等のエネルギーに変化させて放出させる物質を指す。水溶性ＵＶ吸収剤としては、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸塩、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸塩、４－（２－β－グルコピラノシロキシ）プロポキシ－２－ヒドロキシベンゾフェノン、フェニレン－１，４－ビス（２－ベンズイミダジル）－３，３’－５，５’－テトラスルホン酸ビス－ナトリウム塩、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸を挙げることができる。本発明の水溶性ＵＶ吸収剤は、例えば環構造を有するスルホン酸であり、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩をあげることができる。

　水溶性ＵＶ吸収剤の誘導体には、対象化合物の直鎖状又は分枝状のＣ_１－６アルキル化（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、Ｃ_１－６アルケニル化（メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル）、直鎖状又は分枝状のＣ１－６アルケニル化（メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル）、直鎖状又は分枝状のＣ_１－６アルキニル化（メチニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル）ハロゲン化（フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ）、または酸化・還元された化合物があげられるが、水溶性ＵＶ吸収剤であればこれに限定されない。

　水溶性ＵＶ吸収剤の塩には、一般的に外用剤に使用される塩であれば限定はなく、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩が含まれ得る。一実施形態においては、該塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が含まれる。置換アンモニウム塩にはトリエタノールアミン（ＴＥＡ）、２－アミノ－２メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）、アミノメチルプロパンジオール　（ＡＭＰＤ）等があげられる。本発明の外用剤の水相は、水溶性ＵＶ吸収剤を溶解するため、また皮膚等を刺激しないために中性（ｐＨ値が約６～８）であることが好ましい。

　本発明の外用剤の一態様として、（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、ビタミンＢ２の光安定性が高い、外用剤がある。水相に存在する水溶性ＵＶ吸収剤が紫外線を吸収することにより、同じく水相に存在するビタミンＢ２の日光による劣化を効率的に抑制することができる。例えば、以下の実施例に記載するように日光を５０ＭＪで照射した時のビタミンＢ２の蛍光を照射前の８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上に維持し、水溶性ＵＶ吸収剤を含まない場合と比較して蛍光強度の劣化を２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上または９０％以上抑制することができる。

　本発明の外用剤の一態様として、前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、細胞賦活効果が高い、外用剤がある。本発明の外用剤は、飽和濃度以上のビタミンＢ２が溶解されているため、フラビン酵素を活性化し、また蛍光を発することにより細胞への賦活効果に優れる。

　本発明の外用剤の一態様として、前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、肌荒れ、ニキビに対する防止効果が高い、外用剤がある。本発明の外用剤は、飽和濃度以上のビタミンＢ２が溶解されているため、ビタミンＢ２の肌への吸収がよく、肌荒れ、ニキビに対する防止効果に優れる。

　本発明の外用剤は、水相を含む組成物であり、例えば水溶液、油中水型組成物、水中油型組成物であり、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム（リップクリーム、スキンクリーム（肌荒れ防止）、ニキビ用クリーム（ニキビ防止）等）、軟膏等の形態の皮膚外用剤として、また化粧水、洗顔料、乳液、クリーム、マッサージ剤、パック剤、皮膚コンディショニング剤、保湿剤等の皮膚用化粧料、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアカラー、染毛剤、パーマネント剤、頭髪用化粧品、乳液状或いはクリーム状ファンデーション等のメイクアップ化粧料、又は点眼剤等として実施することができる。本発明の外用剤は日焼け止めとしても有用である。

２．ビタミンＢ２可溶化剤
　本発明の別の態様として、水溶性ＵＶ吸収剤を有効成分とする、ビタミンＢ２可溶化剤がある。ビタミンＢ２であるリボフラビンは水溶性ビタミンでありながら、水への溶解性は低い。本発明にかかる水溶性ＵＶ吸収剤を用いることにより、ビタミンＢ２を飽和濃度以上に溶解した水溶液又は水相を含む組成物を調製することができる。ビタミンＢ２は、無水物でもよく、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）であってもよい。なお、ビタミンＢ２は市販のものを用いてもよく、また、公知の方法により製造することも可能である（例えば、特許第４８９５８１０号公報参照）。

　ビタミンＢ２であるリボフラビンは、以下の化学式：

　本発明のビタミンＢ２可溶化剤により、リボフラビンを水に対する飽和濃度以上に水中または水相中に溶解することができ、リボフラビン濃度は約０．００００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．００９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．１（ｗ／ｖ）以上であり、約０．２％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．３％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．４％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．５％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．６％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．７％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．８％（ｗ／ｖ）以上であり、約０．９％（ｗ／ｖ）以上であり、約１％（ｗ／ｖ）以上であり、約２％（ｗ／ｖ）以上であり、または約２．５％（ｗ／ｖ）以上である。リボフラビンが水中または水相中に溶解されていることは、目視等で確認することができる。なお、リボフラビンの溶解度は、常温では約０．００５％であり、温度により変化するが、公知であるか、公知の方法により容易に測定することができる（例えば、特許第４８９５８１０号公報参照）。

　本発明のビタミンＢ２可溶化剤によりビタミンＢ２を飽和濃度以上に水中に溶解することができ、該水溶液又は該水相を含む組成物は、約４℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、又は室温で使用又は保管等することができる。本発明にかかる「室温」とは、組成物等が使用、保管等される部屋など屋内の温度のことである。

　本発明にかかるビタミンＢ２可溶化剤の有効成分は水溶性ＵＶ吸収剤である。水溶性ＵＶ吸収剤とは、水溶性の化合物であり、紫外線（ＵＶ）を吸収し、熱や赤外線等のエネルギーに変化させて放出させる物質を指す。水溶性ＵＶ吸収剤としては、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸塩、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸塩、４－（２－β－グルコピラノシロキシ）プロポキシ－２－ヒドロキシベンゾフェノン、フェニレン－１，４－ビス（２－ベンズイミダジル）－３，３’－５，５’－テトラスルホン酸ビス－ナトリウム塩、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸を挙げることができる。本発明の水溶性ＵＶ吸収剤は、例えば環構造を有するスルホン酸であり、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩をあげることができる。

　水溶性ＵＶ吸収剤の誘導体には、対象化合物の直鎖状又は分枝状のＣ_１－６アルキル化（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、Ｃ_１－６アルケニル化（メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル）、直鎖状又は分枝状のＣ_１－６アルケニル化（メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル）、直鎖状又は分枝状のＣ_１－６アルキニル化（メチニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル）、ハロゲン化（フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ）または酸化・還元された化合物があげられるが、水溶性ＵＶ吸収剤であればこれに限定されない。

　水溶性ＵＶ吸収剤の塩には、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩が含まれ得る。一実施形態においては、該塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が含まれる。置換アンモニウム塩にはトリエタノールアミン（ＴＥＡ）、２－アミノ－２メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）、アミノメチルプロパンジオール（ＡＭＰＤ）等があげられる。本発明のビタミンＢ２を溶解する水又は水相は、水溶性ＵＶ吸収剤を溶解するため、また取り扱いの安全のために中性（ｐＨ値が約６～８）であることが好ましい。

　本発明の一態様としては、水溶性ＵＶ吸収剤のビタミンＢ２可溶化剤としての使用がある。フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸等の水溶性ＵＶ吸収剤により、ビタミンＢ２であるリボフラビンを高濃度に水に溶解することができる。

　次に実施例によって本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。

実施例１：水溶性ＵＶ吸収剤によるリボフラビンの可溶化
　室温２５℃においてリボフラビンを水に添加しスターラーで、５分間攪拌して、目視にてリボフラビンの溶解を確認した。０．００２５％、０．００５％のリボフラビンは溶解したものの、０．００７５％のリボフラビンは完全に溶解することはなかった。従って、リボフラビンの溶解度は０．００５％以上０．００７５％未満であり、水に対する溶解性が極めて低いことが分かった。

　水溶性ＵＶ吸収剤であるフェニルベンズイミダゾールスルホン酸（メルク社製）とトリエタノールアミン（ＴＥＡ）（ＢＡＳＦ社製）を水に溶解し、中性（ｐＨ６～８）のフェニルベンズイミダゾールスルホン酸塩溶液を調製した。この水溶液にリボフラビンを添加し、スターラーで、１０分間攪拌して、目視にてリボフラビンの溶解を確認した。表１に示すように、３％のリボフラビンも溶解し、リボフラビンの溶解度は少なくとも３％以上であり、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸はリボフラビンの溶解性を４００倍以上高めることが分かった。

　また、別の水溶性ＵＶ吸収剤であるテレフタリリデンジカンフルスルホン酸（ロレアル社製）も同様に少なくとも０．１％以上のリボフラビンを溶解することが分かった。

実施例２：水溶性ＵＶ吸収剤の塩の検討
　表２に示すように、水溶性ＵＶ吸収剤であるフェニルベンズイミダゾールスルホン酸の各種塩を用いてリボフラビンの溶解性について調べた。ＴＥＡ、水酸化ナトリウム（キシダ化学社製）、水酸化カリウム（Ｅｋａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）、２－アミノ－２メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）（ＡＮＧＵＳ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、アミノメチルプロパンジオール（ＡＭＰＤ）（ＡＮＧＵＳ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）を用いてのフェニルベンズイミダゾールスルホン酸塩（ｐＨ６～８）を調製した。フェニルベンズイミダゾールスルホン酸のいずれの塩を用いても、リボフラビンを可溶化することができた。このことから、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸は塩の種類に関係なくリボフラビンを可溶化できるものと考えられた。

実施例３：リボフラビンの光安定性
　水溶性ＵＶ吸収剤のリボフラビンの光安定性に対する効果について調べた。表３に示すリボフラビンを含む、あるいは含まない２種類（水中油型（ＯＷ）及び油中水型（ＷＯ））の組成物を通常の方法に従って製造した。３０ｍＬの各組成物を遮光性の異なる４種類の容器（容器１～４）に移し、５０ＭＪの日光を照射した。日光照射前後の各組成物の、４５０ｎｍの光を照射した時の波長４５０－６５０ｎｍの蛍光積算値を分光蛍光光度計ＲＦ－５３００ＰＣ（島津製作所）を用いて測定した。なお、容器１（アルミ積層製、白色）、容器２（エチレンビニルアルコール製、灰色）、容器３（ポリエチレン製、黄色）、容器４（ポリエチレン製、白色）の順で遮光性が高い。

　遮光性の高い容器を用いた場合、日光照射によるリボフラビンの蛍光強度は維持された。表４に示すように、水溶性ＵＶ吸収剤であるフェニルイミダゾールスルホン酸は、使用した容器にかかわらず、日光照射後もリボフラビンの蛍光強度を９０％以上に維持し、蛍光強度の劣化を５０％以上抑制した。

　以上のことから、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸等の水溶性ＵＶ吸収剤は、リボフラビンを水又は水相中に可溶化させることに適しており、またリボフラビンが光安定性を高めることが分かった。

Claims

　（Ａ）ビタミンＢ２、及び
　（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤
が水相中に溶解されており、かつ
　外用剤全体に対する前記ビタミンＢ２の濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、外用剤。
　水に対するビタミンＢ２の濃度が、０．００３％（ｗ／ｖ）以上である、請求項１に記載の外用剤。
　ビタミンＢ２が、室温において水に対する飽和濃度以上の濃度で、前記水相中に溶解されている、請求項１又は２に記載の外用剤。
　前記水溶性ＵＶ吸収剤がフェニルベンズイミダゾールスルホン酸及び／又はテレフタリリデンジカンフルスルホン酸である、請求項１～３のいずれか１項に記載の外用剤。
　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、前記ビタミンＢ２の光安定性が高い、請求項１～４のいずれか１項に記載の外用剤。
　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、細胞賦活効果が高い、請求項１～５のいずれか１項に記載の外用剤。
　前記（Ｂ）水溶性ＵＶ吸収剤を含まないことを除いて同一の外用剤と比較したときに、肌荒れ、ニキビに対する防止効果が高い、請求項１～６のいずれか１項に記載の外用剤。
　日焼け止め化粧料である、請求項１～７のいずれか１項に記載の外用剤。
　水溶性ＵＶ吸収剤を有効成分とする、ビタミンＢ２可溶化剤。
　室温において、水に対する飽和濃度以上のビタミンＢ２を外用剤の水相中に溶解するための、請求項９に記載のビタミンＢ２可溶化剤。
　前記水溶性ＵＶ吸収剤がフェニルベンズイミダゾールスルホン酸及び／又はテレフタリリデンジカンフルスルホン酸である、請求項９又は１０に記載のビタミンＢ２可溶化剤。
　外用剤の水相中でビタミンＢ２を可溶化するための、請求項９～１１のいずれか１項に記載のビタミンＢ２可溶化剤の使用。