WO2022255746A1 - 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2022255746A1
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김윤근
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Definitions

  • the present invention relates to vesicles derived from Lactobacillus acidophilus and uses thereof, and more particularly, to a composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the chronic disease is characterized by chronic inflammation accompanied by immune dysfunction, and various chronic inflammatory diseases and diseases such as cancer caused by this are becoming a major problem for public health.
  • Inflammation is a local or systemic defense mechanism against cell and tissue damage or infection. Inflammation is a direct response of humoral mediators that make up the immune system or by stimulating local or systemic effector systems. It is caused by a chain of biological reactions that occur. As a result of inflammation, cell death occurs, resulting in disease.
  • Major inflammatory diseases include digestive diseases such as gastritis and inflammatory enteritis, oral diseases such as periodontitis, respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and rhinitis, skin diseases such as atopic dermatitis, hair loss, acne, and psoriasis, and degenerative diseases Musculoskeletal system inflammatory diseases such as arthritis, rheumatoid arthritis, gout, osteoporosis, and cancer are known.
  • digestive diseases such as gastritis and inflammatory enteritis
  • oral diseases such as periodontitis
  • respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and rhinitis
  • skin diseases such as atopic dermatitis, hair loss, acne, and psoriasis
  • degenerative diseases Musculoskeletal system inflammatory diseases such as arthritis, rheumatoid arthritis, gout, osteoporosis, and cancer are known.
  • compositions used to treat or prevent chronic inflammatory diseases are largely divided into steroid and non-steroidal compositions, most of which often accompany various side effects. Therefore, interest in inhibitors of TNF- ⁇ and IL-6, which are pro-inflammatory cytokines known to be the main causes of chronic inflammatory diseases, has recently increased.
  • the inventors of the present invention completed the present invention by confirming that Lactobacillus acidophilus-derived vesicles have excellent TNF- ⁇ and IL-6 inhibitory effects as a result of intensive research to solve the above conventional problems.
  • an object of the present invention is to provide a composition for improving, preventing or treating inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the present inventors cultured Lactobacillus acidophilus bacteria to isolate vesicles, and when administered orally to mice, the vesicles were found in the stomach, small intestine, large intestine, lung, liver, And distribution to organs such as the central nervous system was confirmed. In addition, it was confirmed that when the vesicles were treated with a mouse macrophage cell line, no inflammatory effect was shown, and the expression of TNF- ⁇ and IL-6, which were increased by vesicles derived from E. coli, which are inflammatory factors, was significantly inhibited.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the present invention provides an inhalant composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases or cancer, comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving inflammatory skin disease, comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the inflammatory disease may include the following diseases, but is not limited thereto:
  • one or more inflammatory skin diseases selected from the group consisting of eczema, atopic dermatitis, psoriasis, acne, alopecia, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, and mastocytosis;
  • one or more inflammatory oral diseases selected from the group consisting of caries, gingivitis, and periodontitis;
  • Ulcerative colitis Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, indeterminate colitis, chronic gastritis, chronic peptic ulcer, celiac disease disease), and at least one inflammatory gastrointestinal disease selected from the group consisting of inflammatory bowel disease;
  • At least one inflammatory disease selected from the group consisting of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis, cholangitis, cholecystitis, and pancreatitis hepato-biliary-pancreatic disease;
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • alcoholic steatohepatitis liver cirrhosis
  • cholangitis cholangitis
  • cholecystitis cholecystitis
  • pancreatitis hepato-biliary-pancreatic disease
  • one or more inflammatory nasal diseases selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, and sinusitis;
  • bronchitis asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, cystic fibrosis, pneumonia, chronic interstitial pneumonitis, bronchopulmonary dysplasia, and idiopathic pulmonary fibrosis ( at least one inflammatory lung disease selected from the group consisting of idiopathic pulmoniary fibrosis;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema cystic fibrosis
  • pneumonia chronic interstitial pneumonitis
  • bronchopulmonary dysplasia bronchopulmonary dysplasia
  • idiopathic pulmonary fibrosis at least one inflammatory lung disease selected from the group consisting of idiopathic pulmoniary fibrosis
  • Hyperinsulinemia Hyperinsulinemia, dyslipidemia, arrhythmias, atherosclerosis, angina, metabolic syndrome, myocardial infartion, cardiomyopathy, stroke, ischemic heart disease, one or more inflammatory cardiovascular diseases selected from the group consisting of heart failure, thrombosis, and atherosclerosis;
  • Atony muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia, cachexia, Gout, sarcopenia, osteoporosis, Paget's disease, one or more inflammatory musculoskeletal disorders selected from the group consisting of rheumatoid arthritis and osteoarthritis;
  • Proliferative vitreoretinopathy macular degeneration, retinopathy pigmentosa, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization, neovascular glaucoma, ischemic optic nerve disorder, retinopathy of prematurity, retinopathy of prematurity, epidemic keratoconjunctivitis, neovascular iris disease, postphakic fibroplasia, atopic At least one chronic inflammatory eye disease selected from the group consisting of keratitis, superior limbal keratitis, phase patch psoriatic keratitis, plyctenic keratoconjunctivitis, scleritis, and diabetic macular edema.
  • the inflammatory disease may be a disease mediated by TNF- ⁇ or IL-6, but is not limited thereto.
  • the vesicle may be naturally secreted or artificially produced in Lactobacillus acidophilus, but is not limited thereto.
  • the vesicles may have an average diameter of 10 to 300 nm, but is not limited thereto.
  • the vesicles may be isolated from a culture medium of Lactobacillus acidophilus or food cultured by adding Lactobacillus acidophilus, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a drug delivery composition for treating diseases, comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the disease may be one or more selected from the group consisting of gastric disease, intestinal disease, lung disease, liver disease, and central nervous system disease, but is not limited thereto.
  • the central nervous system disease is mild cognitive impairment, dementia, Alzheimers disease, Parkinsons disease, Huntingtons disease, Lou Gehrig Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Batten disease, Kearns-Sayre syndrome (KSS), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO), mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS), myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF), neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa (NARP), Leigh syndrome (LS), MIRAS syndrome (mitochondrial recessive ataxia syndrome), anxiety disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD), panic disorder, depression, autism spectrum disorders, attention deficit hyperactivity syndrome (attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), schizophrenia, Dementia with Lewy Bodies (DLB), Multi-Infarct Dementia (MID), frontotemporal lobar degeneration (FTLD) , Pick's disease, cortic disorders, and others.
  • the present invention provides a method for preventing or treating an inflammatory disease comprising administering a composition containing Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient to a subject in need thereof.
  • the present invention provides a use of a composition comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient for preventing or treating inflammatory diseases.
  • the present invention provides a use of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles for producing a drug for treating inflammatory diseases.
  • the present invention provides a method for preventing, improving or treating inflammatory skin diseases comprising administering a composition containing Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient to a subject in need thereof.
  • the present invention provides a composition containing Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient for preventing, improving or treating inflammatory skin diseases.
  • the present invention provides a use of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles for producing a drug for treating inflammatory skin diseases.
  • the present invention provides a method for delivering a drug for treating a disease, comprising the step of administering to a subject in need of a composition comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles loaded with a drug for treating a disease as an active ingredient. to provide.
  • the present invention provides a use of a composition comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles loaded with a drug for treating a disease as an active ingredient to deliver a drug for treating a disease.
  • the present invention provides a drug delivery system comprising vesicles derived from Lactobacillus acidophilus.
  • the present invention provides the use of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles for preparing an intracellular drug delivery agent.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles according to the present invention are orally administered, they are absorbed through the stomach, small intestine, and large intestine, move into the blood through the lymphatic vessels, and are then distributed to organs such as the lungs, liver, and brain.
  • the vesicle can effectively suppress the expression of TNF- ⁇ , IL-6, etc., which are mediators that cause inflammatory diseases by pathogenic factors, it is expected that it can be widely used as an improvement, prevention, or treatment for various inflammatory diseases. do.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating the absorption, distribution, and excretion patterns of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles over time after oral administration of vesicles derived from Lactobacillus acidophilus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the absorption, distribution, and excretion of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles orally administered to the stomach, small intestine, and large intestine over time according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating absorption, distribution, and excretion into the lungs and liver over time after orally administering Lactobacillus acidophilus-derived vesicles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating absorption, distribution, and excretion into the central nervous system (particularly, the brain) over time after orally administering Lactobacillus acidophilus-derived vesicles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating absorption, distribution, and excretion into the heart and kidney over time after oral administration of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles according to an embodiment of the present invention.
  • Figures 6a and 6b show the vesicles derived from Escherichia coli (E. coli EV) and vesicles derived from Lactobacillus acidophilus for the secretion of TNF- ⁇ and IL-6, which are inflammatory mediators, in inflammatory cells according to an embodiment of the present invention. It is a figure showing the result of comparing the secretion effect.
  • E. coli EV Lactobacillus acidophilus-derived vesicles for the secretion of TNF- ⁇ and IL-6 by Escherichia coli-derived vesicles (E. coli EV), which are pathogenic factors in inflammatory cells according to an embodiment of the present invention. It is a drawing showing the result of evaluating the treatment effect of.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles when Lactobacillus acidophilus-derived vesicles were orally administered, they were absorbed through the stomach, small intestine, and large intestine, and then absorbed into blood vessels through the lymphatic vessels, confirming that they were distributed to organs such as the lungs, liver, and brain. In addition, it was confirmed that the secretion of inflammatory mediators that cause inflammatory diseases caused by pathogenic factors was effectively inhibited, thereby exhibiting remarkable therapeutic effects in inflammatory diseases.
  • the present invention relates to a composition for preventing, improving or treating inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • Lactobacillus acidophilus is a rod-shaped lactobacillus of Lactobacillus, which is a kind of probiotic. It is known to act as a vitamin B group synthesis.
  • an extracellular vesicle or vesicle refers to a nano-sized membrane structure secreted by various bacteria, for example, endotoxins (lipopolysaccharide), toxic proteins and bacterial DNA and
  • endotoxins lipopolysaccharide
  • OMVs outer membrane vesicles
  • gram-negative bacteria such as Escherichia coli that also have RNA, peptidoglycan and lipoteichoic acid
  • vesicles derived from gram-positive bacteria such as micrococcus bacteria that also contain lipoteichoic acid.
  • the vesicle is a generic term for all membrane structures naturally secreted or artificially produced from Lactobacillus acidophilus.
  • the vesicles are obtained by centrifugation, ultra-high-speed centrifugation, high-pressure treatment, extrusion, sonication, cell lysis, homogenization, freeze-thaw, electroporation, mechanical disintegration, chemical treatment, filter Separation may be performed using at least one method selected from the group consisting of filtration by filtration, gel filtration chromatography, free-flow electrophoresis, and capillary electrophoresis. In addition, processes such as washing to remove impurities and concentration of the obtained vesicles may be further included.
  • the method of separating vesicles from the Lactobacillus acidophilus culture broth or fermented food of the present invention is not particularly limited as long as vesicles are included.
  • vesicles can be separated using methods such as centrifugation, ultra-high-speed centrifugation, filter filtration, gel filtration chromatography, free-flow electrophoresis, or capillary electrophoresis, and combinations thereof, and also removal of impurities. It may further include a process of washing for, concentration of the obtained vesicles, and the like.
  • the vesicles of the present invention may be isolated from a culture medium of Lactobacillus acidophilus or food prepared by adding Lactobacillus acidophilus, and may be naturally secreted or artificially produced from Lactobacillus acidophilus. However, it is not limited thereto.
  • the vesicles isolated by the above method have an average diameter of 10-1000 nm, 10-900 nm, 10-800 nm, 10-700 nm, 10-600 nm, 10-500 nm, 10-400 nm, 10 ⁇ 300 nm, 10-220 nm, 10-200 nm, 10-100 nm, 10-90 nm, 10-80 nm, 10-70 nm, 10-60 nm, 10-50 nm, 10-40 nm, or It may be 20 ⁇ 40 nm, but is not limited thereto.
  • the term "comprising as an active ingredient" used in the present invention means containing an amount sufficient to achieve the efficacy or activity of the Lactobacillus acidophilus-derived vesicles.
  • the inflammatory disease is selected from the group consisting of eczema, atopic dermatitis, psoriasis, acne, alopecia, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, and mastocytosis one or more inflammatory skin diseases;
  • one or more inflammatory oral diseases selected from the group consisting of caries, gingivitis, and periodontitis;
  • Ulcerative colitis Crohn's disease, intestinal Behcet's disease, indeterminate colitis, chronic gastritis, chronic peptic ulcer, celiac disease disease), and at least one inflammatory gastrointestinal disease selected from the group consisting of inflammatory bowel disease;
  • At least one inflammatory disease selected from the group consisting of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis, cholangitis, cholecystitis, and pancreatitis hepato-biliary-pancreatic disease;
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • alcoholic steatohepatitis liver cirrhosis
  • cholangitis cholangitis
  • cholecystitis cholecystitis
  • pancreatitis hepato-biliary-pancreatic disease
  • one or more inflammatory nasal diseases selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, and sinusitis;
  • bronchitis asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, cystic fibrosis, pneumonia, chronic interstitial pneumonitis, bronchopulmonary dysplasia, and idiopathic pulmonary fibrosis ( at least one inflammatory lung disease selected from the group consisting of idiopathic pulmoniary fibrosis;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema cystic fibrosis
  • pneumonia chronic interstitial pneumonitis
  • bronchopulmonary dysplasia bronchopulmonary dysplasia
  • idiopathic pulmonary fibrosis at least one inflammatory lung disease selected from the group consisting of idiopathic pulmoniary fibrosis
  • Hyperinsulinemia Hyperinsulinemia, dyslipidemia, arrhythmias, atherosclerosis, angina, metabolic syndrome, myocardial infartion, cardiomyopathy, stroke, ischemic heart disease, one or more inflammatory cardiovascular diseases selected from the group consisting of heart failure, thrombosis, and atherosclerosis;
  • Atony muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia, cachexia, Gout, sarcopenia, osteoporosis, Paget's disease, one or more inflammatory musculoskeletal disorders selected from the group consisting of rheumatoid arthritis and osteoarthritis;
  • Proliferative vitreoretinopathy macular degeneration, retinopathy pigmentosa, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization, neovascular glaucoma, ischemic optic nerve disorder, retinopathy of prematurity, retinopathy of prematurity, epidemic keratoconjunctivitis, neovascular iris disease, postphakic fibroplasia, atopic It may be at least one selected from the group consisting of one or more chronic inflammatory eye diseases selected from the group consisting of keratitis, limbal keratitis, phase patch psoriatic keratitis, plyctenic keratoconjunctivitis, scleritis, and diabetic macular edema, but is not limited thereto.
  • tumor necrosis factor ⁇ is an intracellular mediator of immune responses produced by various cells including activated macrophages and monocytes. Responses elicited by TNF- ⁇ are initiated through interaction with two distinct TNF- ⁇ cell surface receptors, TNF ⁇ R1 and TNF ⁇ R2. TNF- ⁇ binds to these cell surface receptors and induces activation of transcription factors such as nuclear factor ⁇ B (NF ⁇ B), which regulates the expression of various immune and inflammatory response genes. Upon binding of TNF- ⁇ , the TNF- ⁇ receptor interacts with various intracellular signal translation proteins through its cytoplasmic domain. There are a variety of disease states associated with regulatory pathways controlled by TNF- ⁇ binding.
  • TNF- ⁇ binding triggers an inflammatory response and ultimately results in a disease state. Therefore, it would be desirable to develop means to prevent diseases associated with TNF- ⁇ receptor binding. In particular, there is a need to identify methods to prevent activation of the inflammatory response that may be initiated by TNF- ⁇ activation.
  • cytokines such as IL-23, IL-17, IL-6, and TNF- ⁇ secreted by differentiated T immune cells due to hypersensitivity of the immune system or autoimmune abnormality of patients with chronic inflammatory diseases are excessively expressed, cause an inflammatory response
  • the content of the vesicles in the composition of the present invention can be appropriately adjusted according to the symptoms of the disease, the progress of the symptoms, the condition of the patient, etc., for example, 0.0001 to 99.9% by weight, or 0.001 to 50% by weight based on the total weight of the composition. It may, but is not limited thereto.
  • the content ratio is a value based on the dry amount after removing the solvent.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • the excipient may be, for example, one or more selected from the group consisting of a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, an adsorbent, a moisturizer, a film-coating material, and a controlled release additive.
  • compositions according to the present invention are powders, granules, sustained-release granules, enteric granules, solutions, eye drops, elsilic agents, emulsions, suspensions, spirits, troches, perfumes, and limonadese, respectively, according to conventional methods.
  • tablets, sustained-release tablets, enteric tablets, sublingual tablets, hard capsules, soft capsules, sustained-release capsules, enteric capsules, pills, tinctures, soft extracts, dry extracts, fluid extracts, injections, capsules, perfusate It can be formulated and used in the form of external preparations such as warning agents, lotions, pasta agents, sprays, inhalants, patches, sterile injection solutions, or aerosols, and the external agents are creams, gels, patches, sprays, ointments, and warning agents.
  • lotion, liniment, pasta, or cataplasma may have formulations such as the like.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition according to the present invention include lactose, dextrose, sucrose, oligosaccharide, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Additives for the liquid formulation according to the present invention include water, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, sodium citrate, sucrose monostearate, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters (tween esters), polyoxyethylene monoalkyl ethers, lanolin ethers, Lanolin esters, acetic acid, hydrochloric acid, aqueous ammonia, ammonium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, prolamine, polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and the like may be used.
  • a solution of white sugar, other sugars, or a sweetener may be used, and aromatics, coloring agents, preservatives, stabilizers, suspending agents, emulsifiers, thickeners, etc. may be used as necessary.
  • Purified water may be used in the emulsion according to the present invention, and emulsifiers, preservatives, stabilizers, fragrances, etc. may be used as needed.
  • Suspension agents according to the present invention include acacia, tragacantha, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910, etc. Agents may be used, and surfactants, preservatives, stabilizers, colorants, and fragrances may be used as needed.
  • Injections according to the present invention include distilled water for injection, 0.9% sodium chloride injection, IV injection, dextrose injection, dextrose + sodium chloride injection, PEG, lactated IV injection, ethanol, propylene glycol, non-volatile oil-sesame oil , solvents such as cottonseed oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzene benzoate; solubilizing agents such as sodium benzoate, sodium salicylate, sodium acetate, urea, urethane, monoethylacetamide, butazolidine, propylene glycol, twins, nijuntinamide, hexamine, and dimethylacetamide; buffers such as weak acids and their salts (acetic acid and sodium acetate), weak bases and their salts (ammonia and ammonium acetate), organic compounds, proteins, albumin, peptone, and gums; tonicity agents such as sodium chlor
  • the suppository according to the present invention includes cacao butter, lanolin, witapsol, polyethylene glycol, glycerogelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, a mixture of stearic acid and oleic acid, subanal, cottonseed oil, peanut oil, palm oil, cacao butter + Cholesterol, Lecithin, Lannet Wax, Glycerol Monostearate, Tween or Span, Imhausen, Monolen (Propylene Glycol Monostearate), Glycerin, Adeps Solidus, Buytyrum Tego-G -G), Cebes Pharma 16, Hexalide Base 95, Cotomar, Hydroxycote SP, S-70-XXA, S-70-XX75 (S-70-XX95), Hyde Hydrokote 25, Hydrokote 711, Idropostal, Massa estrarium (A, AS, B, C, D, E, I, T), Massa-MF, Masupol, Masupol-15, Neos
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, etc. ) or by mixing lactose and gelatin.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried formulations, and suppositories.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type of patient's disease, severity, activity of the drug, It may be determined according to factors including sensitivity to the drug, administration time, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention belongs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration can be envisaged, eg oral administration, subcutaneous injection, intraperitoneal administration, intravenous injection, intramuscular injection, paraspinal space (intrathecal) injection, sublingual administration, buccal administration, intrarectal insertion, vaginal It can be administered by intraoral insertion, ocular administration, otic administration, nasal administration, inhalation, spraying through the mouth or nose, dermal administration, transdermal administration, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is determined according to the type of drug as an active ingredient together with various related factors such as the disease to be treated, the route of administration, the age, sex, weight and severity of the disease of the patient.
  • the effective amount of the composition according to the present invention may vary depending on the patient's age, sex, and weight, and is generally 0.001 to 150 mg per 1 kg of body weight, preferably 0.01 to 100 mg per day or every other day, or 1 It can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the dosage is not limited to the scope of the present invention in any way.
  • an object means a subject in need of treatment of a disease, and more specifically, mammals such as humans or non-human primates, mice, rats, dogs, cats, horses, and cows. It may be, but is not limited thereto.
  • Administration in the present invention means providing a given composition of the present invention to a subject by any suitable method.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the onset of a desired disease
  • treatment means that a desired disease and its associated metabolic abnormalities are improved or treated by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • Any action that is beneficially altered, and “improvement” means any action that reduces a parameter related to a desired disease, for example, the severity of a symptom, by administration of the composition according to the present invention.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving inflammatory diseases comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the food composition may be a health functional food composition, but is not limited thereto.
  • the vesicle of the present invention When the vesicle of the present invention is used as a food additive, it can be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and can be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of active ingredients may be appropriately determined according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the defoamer of the present invention when preparing food or beverage, may be added in an amount of 15% by weight or less, or 10% by weight or less based on the raw material.
  • the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount greater than the above range.
  • Examples of foods to which the above substances can be added include meat, sausages, bread, chocolates, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice creams, various soups, beverages, tea, drinks, There are alcoholic beverages and vitamin complexes, and includes all health functional foods in a conventional sense.
  • the health beverage composition according to the present invention may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components, like conventional beverages.
  • the aforementioned natural carbohydrates are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrins and cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • natural sweeteners such as thaumatin and stevia extract, or synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01-0.20 g, or about 0.04-0.10 g per 100 mL of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention contains various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, A carbonation agent used in carbonated beverages and the like may be contained.
  • the composition of the present invention may contain fruit flesh for preparing natural fruit juice, fruit juice beverages and vegetable beverages. These components may be used independently or in combination. The ratio of these additives is not critical, but is generally selected in the range of 0.01-0.20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the present invention relates to a cosmetic composition for preventing or improving inflammatory skin disease, comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • the formulation of the cosmetic composition according to the present invention is skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutrient lotion, massage cream, nutrient cream, mist, moisture cream, hand cream, hand lotion, foundation, It may be in the form of essence, nutritional essence, pack, soap, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, cleansing oil, cleansing balm, body lotion, or body cleanser.
  • the cosmetic composition of the present invention may further include a composition selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, high-molecular peptides, high-molecular polysaccharides, and sphingolipids.
  • Any water-soluble vitamin can be used as long as it can be incorporated into cosmetics, but examples include vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, pyridoxine, pyridoxine hydrochloride, vitamin B12, pantothenic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, folic acid, vitamin C, and vitamin H. salts (thiamin hydrochloride, sodium ascorbate, etc.) or derivatives (sodium ascorbic acid-2-phosphate, magnesium salt of ascorbic acid-2-phosphate, etc.) included Water-soluble vitamins can be obtained by conventional methods such as a microbial transformation method, a purification method from a microbial culture, an enzymatic method, or a chemical synthesis method.
  • any useful vitamin can be used as long as it can be formulated into cosmetics, but examples include vitamin A, carotene, vitamin D2, vitamin D3, vitamin E (d1-alpha tocopherol, d-alpha tocopherol, d-alpha tocopherol), etc. , their derivatives (ascorbine palmitate, ascorbine stearate, ascorbine dipalmitate, dl-alpha tocopherol acetate, dl-alpha tocopherol nicotinate, vitamin E, DL-pantothenyl alcohol, D-pantothenyl alcohol, pantothenylethyl ether, etc.) and the like are also included in the useful vitamins used in the present invention.
  • the useful vitamins can be obtained by conventional methods such as microbial transformation, purification from microbial culture, enzymatic or chemical synthesis.
  • Any polymer peptide may be used as long as it can be incorporated into cosmetics, and examples thereof include collagen, hydrolyzed collagen, gelatin, elastin, hydrolyzed elastin, and keratin.
  • Polymer peptides can be purified and obtained by conventional methods such as a purification method from a culture medium of microorganisms, an enzyme method, or a chemical synthesis method, or can be used after being purified from natural products such as pig or cow dermis or silkworm silk fibers.
  • the polymeric polysaccharide may be any material as long as it can be incorporated into cosmetics, and examples thereof include hydroxyethyl cellulose, xanthan gum, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate or salts thereof (sodium salt, etc.).
  • chondroitin sulfate or a salt thereof can be used after being purified from mammals or fish.
  • sphingolipid can be used as long as it can be incorporated into cosmetics, and examples thereof include ceramide, phytosphingosine, and sphingoglycolipid. Sphingolipids can be purified by conventional methods or obtained by chemical synthesis from mammals, fish, shellfish, yeast, or plants.
  • composition of the present invention in addition to the above essential ingredients, other ingredients normally formulated in cosmetics may be blended as necessary.
  • ingredients that may be added include fats and oils, humectants, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbers, preservatives, bactericides, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, pigments, fragrances, A blood circulation accelerator, a cooling agent, an antiperspirant, purified water, etc. are mentioned.
  • oil and fat component examples include ester oils, hydrocarbon oils, silicone oils, fluorine oils, animal fats and vegetable oils.
  • ester oils include glyceryl tri-2-ethylhexanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, isopropyl myristate, butyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl stearate, octyl palmitate, isocetyl isostearate, and stearic acid.
  • hydrocarbon-based fats and oils examples include hydrocarbon-based fats and oils such as squalene, liquid paraffin, alpha-olefin oligomer, isoparaffin, ceresin, paraffin, liquid isoparaffin, polybuden, microcrystalline wax, and vaseline.
  • silicone oils include polymethylsilicone, methylphenylsilicone, methylcyclopolysiloxane, octamethylpolysiloxane, decamethylpolysiloxane, dodecamethylcyclosiloxane, dimethylsiloxane/methylcetyloxysiloxane copolymer, dimethylsiloxane/methylstealoxysiloxane copolymer, alkyl Modified silicone oil, amino modified silicone oil, etc. are mentioned.
  • fluorine-based fats and oils examples include perfluoropolyether and the like.
  • Animal or vegetable oils include avocado oil, almond oil, olive oil, sesame oil, rice bran oil, birdflower oil, soybean oil, corn oil, rapeseed oil, algae oil, palm kernel oil, palm oil, castor oil, sunflower oil, grape seed oil , cottonseed oil, palm oil, kukui nut oil, wheat germ oil, rice germ oil, shea butter, moonshine colostrum, marker damian nut oil, meadowsweet oil, egg yolk oil, beef tallow, horse oil, mink oil, orange raffia oil, jojoba oil , animal or plant fats and oils such as candelilla wax, carnaba wax, liquid lanolin, and hydrogenated castor oil.
  • avocado oil almond oil, olive oil, sesame oil, rice bran oil, birdflower oil, soybean oil, corn oil, rapeseed oil, algae oil, palm kernel oil, palm oil, castor oil, sunflower oil, grape seed oil , cottonseed oil, palm oil, kukui nut oil, wheat germ
  • moisturizer examples include water-soluble low-molecular moisturizers, fat-soluble molecular moisturizers, water-soluble polymers, and oil-soluble polymers.
  • Cholesterol, cholesterol ester, etc. are mentioned as a fat-soluble low-molecular moisturizer.
  • water-soluble polymers include carboxyvinyl polymer, polyaspartate, tragacanth, xanthan gum, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, water-soluble chitin, chitosan, dextrin, and the like.
  • the fat-soluble polymer examples include polyvinylpyrrolidone/eicosene copolymer, polyvinylpyrrolidone/hexadecene copolymer, nitrocellulose, dextrin fatty acid ester, and high molecular silicone.
  • emollient agent examples include long-chain acyl glutamic acid cholesteryl ester, hydroxystearic acid cholesteryl, 12-hydroxystearic acid, stearic acid, rosin acid, lanolin fatty acid cholesteryl ester, and the like.
  • surfactant examples include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants.
  • Nonionic surfactants include self-emulsifying glycerin monostearate, propylene glycol fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, POE (polyoxyethylene) sorbitan fatty acid esters, POE sorbitan fatty acid esters, POE Glycerin fatty acid ester, POE alkyl ether, POE fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, POE ⁇ POP (polyoxyethylene ⁇ polyoxypropylene) copolymer, POE ⁇ POP alkyl ether, polyether modified silicone, lauric acid alkanolamides, alkylamine oxides, hydrogenated soybean phospholipids, and the like.
  • Anionic surfactants include fatty acid soaps, alpha-acyl sulfonates, alkyl sulfonates, alkyl allyl sulfonates, alkyl naphthalene sulfonates, alkyl sulfates, POE alkyl ether sulfates, alkyl amide sulfates, alkyl phosphates, POE alkyl phosphates, and alkyl amide phosphates.
  • alkyloylalkyl taurine salts alkyloylalkyl taurine salts, N-acylamino acid salts, POE alkyl ether carboxylate salts, alkyl sulfosuccinic acid salts, sodium alkyl sulfoacetate, acylated hydrolyzed collagen peptide salts, perfluoroalkyl phosphate esters, and the like.
  • Amphoteric surfactants include carboxybetaine type, amidebetaine type, sulfobetaine type, hydroxysulfobetaine type, amide sulfobetaine type, phosphobetaine type, aminocarboxylate type, imidazoline derivative type, amideamine type, etc. An amphoteric surfactant etc. are mentioned.
  • organic and inorganic pigments silicic acid, silicic anhydride, magnesium silicate, talc, sericite, mica, kaolin, bengala, clay, bentonite, titanium-coated mica, bismuth oxychloride, zirconium oxide, magnesium oxide, zinc oxide, titanium oxide, aluminum oxide inorganic pigments such as calcium sulfate, barium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, magnesium carbonate, iron oxide, ultramarine blue, chromium oxide, chromium hydroxide, calamine and complexes thereof; Polyamide, polyester, polypropylene, polystyrene, polyurethane, vinyl resin, urea resin, phenolic resin, fluororesin, silicon resin, acrylic resin, melamine resin, epoxy resin, polycarbonate resin, divinylbenzene/styrene copolymer, organic pigments such as silk powder, cellulose, CI pigment yellow and CI pigment orange, and composite pigments of these in
  • organic powder examples include metal soaps such as calcium stearate; Alkyl phosphate metal salts, such as zinc sodium cetylrate, zinc laurylate, and calcium laurylate; polyvalent metal salts of acyl amino acids such as N-lauroyl-beta-alanine calcium, N-lauroyl-beta-alanine zinc, and N-lauroyl glycine calcium; polyvalent metal salts of amide sulfonic acids such as N-lauroyl-taurine calcium and N-palmitoyl-taurine calcium; N-epsilon-lauroyl-L-lysine, N-epsilon-palmitoylizine, N-alpha-paritoylolnithine, N-alpha-lauroylarginine, N-alpha-hardened beef fatty acid acylarginine, etc.
  • metal soaps such as calcium stearate
  • Alkyl phosphate metal salts such
  • N-acyl basic amino acids such as N-lauroyl glycyl glycine
  • alpha-amino fatty acids such as alpha-aminocaprylic acid and alpha-aminolauric acid
  • polyethylene polypropylene, nylon, polymethyl methacrylate, polystyrene, divinylbenzene/styrene copolymer, tetrafluoroethylene, and the like.
  • UV absorbers examples include para-aminobenzoic acid, ethyl para-aminobenzoate, amyl para-aminobenzoate, octyl para-aminobenzoate, ethylene glycol salicylate, phenyl salicylate, octyl salicylate, benzyl salicylate, butylphenyl salicylate, homomenthyl salicylate, and benzyl cinnamate.
  • Bactericides include hinokitiol, triclosan, trichlorohydroxydiphenyl ether, chlorhexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid, zincophylthione, benzalkonium chloride, photosensitizer So No. 301, mononitroguacol sodium, undecyrenic acid, etc. are mentioned.
  • antioxidants examples include butylhydroxyanisole, propyl gallic acid, and elisorbic acid.
  • pH adjuster examples include citric acid, sodium citrate, malic acid, sodium malate, fumaric acid, sodium fumalate, succinic acid, sodium succinate, sodium hydroxide, and sodium monohydrogenphosphate.
  • alcohol examples include higher alcohols such as cetyl alcohol.
  • blending components that may be added are not limited to these, and any of the above ingredients can be blended within a range not impairing the objects and effects of the present invention, but 0.01 to 5% by weight percent or 0.01 to 3% based on the total weight. Can be formulated in % weight percentage.
  • the formulation of the present invention is a lotion, paste, cream or gel, animal fiber, vegetable fiber, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide as a carrier component can be used
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in particular, in the case of a spray, additional chlorofluorohydrocarbon, propane / May contain a propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, solvating agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 ,3-butyl glycol oil, fatty acid esters of glycerol, polyethylene glycol or sorbitan.
  • the formulation of the present invention is a suspension
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth and the like may be used.
  • the formulation of the present invention is surfactant-containing cleansing
  • carrier components aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, sarcosinate, fatty acid amide Ether sulfates, alkylamidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, linolin derivatives, or ethoxylated glycerol fatty acid esters may be used.
  • the present invention may be provided in the form of an inhalant composition for preventing or treating inflammatory diseases or cancers containing vesicles derived from Lactobacillus acidophilus as an active ingredient.
  • an inhalational dosage form it may be formulated according to methods known in the art, and a suitable propellant such as dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas may be used. It can be conveniently delivered in the form of an aerosol spray from a pressurized pack or nebulizer. In the case of pressurized aerosols, dosage units may be determined by providing a valve that delivers a metered amount.
  • gelatin capsules and cartridges for use in inhalers or insufflators may be formulated to contain a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • the present invention relates to a drug delivery composition for treating diseases, comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles as an active ingredient.
  • drug delivery means any means or act of loading and delivering a drug to a composition according to the present invention in order to deliver the drug to a specific organ, tissue, cell or organelle.
  • the drug delivery composition may deliver a drug to one or more organs selected from the group consisting of the stomach, small intestine, large intestine, lung, liver, and brain, but is not limited thereto.
  • the disease may be one or more selected from the group consisting of gastric disease, intestinal disease, lung disease, liver disease, and central nervous system disease, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for delivering a drug for treating a disease, comprising the step of administering to a subject in need of a composition comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles loaded with a drug for treating a disease as an active ingredient. to provide.
  • the present invention provides a use of a composition comprising Lactobacillus acidophilus-derived vesicles loaded with a drug for treating a disease as an active ingredient to deliver a drug for treating a disease.
  • the present invention provides a drug delivery system comprising vesicles derived from Lactobacillus acidophilus.
  • the present invention provides the use of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles for preparing an intracellular drug delivery agent.
  • Example 1 Isolation of vesicles derived from Lactobacillus acidophilus
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles (extracellular vesicles; EV) Lactobacillus acidophilus was inoculated into MRS (de Man-Rogosa and Sharpe) medium, and at 37 ° C. at 200 rpm. It was cultured until the absorbance (OD 600 nm ) was 1.0 to 1.5. Subsequently, it was re-inoculated and cultured in LB (Luria Bertani) medium. Then, the culture solution containing the cells was recovered and centrifuged at 10,000 g at 4° C. for 20 minutes to obtain a supernatant from which the cells were removed. The obtained supernatant was filtered again using a 0.22 ⁇ m filter.
  • MRS de Man-Rogosa and Sharpe
  • the filtered supernatant was concentrated to a volume of 50 mL or less using a 100 kDa Pellicon 2 Cassette filter membrane (Merck Millipore) and a MasterFlex pump system (Cole-Parmer). Then, the concentrated supernatant was filtered again using a 0.22 ⁇ m filter to separate Lactobacillus acidophilus-derived vesicles. To quantify the vesicles contained in the supernatant, the amount of protein contained in the vesicles was measured using the Pierce BCA Protein Assay kit (Thermo Fisher Scientific).
  • Example 2 Pharmacokinetics of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles labeled with phosphor Cy7 were orally administered to mice, and 0, 1, 3, 6, 24, and 48 hours later, images of the entire mouse and various organs were removed to evaluate their distribution to organs.
  • Optical imaging equipment Dravinch-Invivo Fluoro Chemi (western); Davinch-K) was used to observe the fluorescence signal.
  • the vesicles were not absorbed and distributed to cardiac and renal tissues.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles are orally administered, the vesicles are mainly absorbed through the stomach and small intestine, move to blood vessels through the lymphatic vessels in the gastrointestinal tissue, and then first into the pulmonary artery (pulmonary artery). ), it was distributed to the lung tissue, and then to the central nervous system and liver via the systemic artery.
  • Example 3 Comparison of proinflammatory effects of E. coli-derived vesicles and Lactobacillus acidophilus-derived vesicles
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles induce inflammation in inflammatory cells
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles were added to Raw 264.7, a mouse macrophage cell line, at concentrations of 0.1, 1, and 10 ⁇ g/mL. After treatment and reaction, the amount of secretion of TNF- ⁇ and IL-6, which are representative inflammatory mediators that cause inflammatory diseases, was measured.
  • E. coli-derived vesicles E. coli-derived vesicles (E coli EV) were treated with a positive control pathogenic factor and compared.
  • Raw 264.7 cells were dispensed in 1X10 5 each in a 48-well plate, treated with Lactobacillus acidophilus-derived vesicles or E. coli-derived vesicles diluted in DMEM serum-free medium, and cultured for 12 hours. Thereafter, the cell culture medium was placed in a 1.5 mL tube and centrifuged at 3,000 g for 5 minutes to obtain only the supernatant, which was then stored at -80 °C and the amount of TNF- ⁇ and IL-6 was measured by ELISA (R&D Systems).
  • the Capture antibody (Abcam) was diluted in phosphate buffer solution, dispensed in 50 ⁇ L each in a 96-well plate, and reacted at 4° C. for 16 hours. After washing three times with 100 ⁇ L of phosphate buffer solution (PBST) to which 0.05% Tween-20 was added, 100 ⁇ L of phosphate buffer solution (RD) to which 1% BSA (bovine serum albumin) was added was added per well. It was added and blocked for 1 hour at room temperature. In addition, 50 ⁇ L of the sample and standard to be tested were added according to the concentration, reacted at room temperature for 2 hours, and washed three times with PBST.
  • PBST phosphate buffer solution
  • RD phosphate buffer solution
  • BSA bovine serum albumin
  • the detection antibody was diluted in RD, added in 50 ⁇ L per well, reacted at room temperature for 2 hours, washed three times with PBST to remove unbound antibody, and Streptavidin-HRP diluted 1/40 in RD (R&D system) was added by 50 ⁇ L per well and reacted at room temperature for 20 minutes. Finally, after washing three times with 100 ⁇ L of PBST, 50 ⁇ L of TMB substrate (SurModics) was added per well, and after 5 to 20 minutes, when the color developed, 50 ⁇ L of 1 M sulfuric acid solution was added per well to quench the reaction. After termination, absorbance was measured at 450 nm using a SpectraMax M3 microplate reader (Molecular Devices).
  • the vesicles derived from Lactobacillus acidophilus are significantly less effective in inducing inflammation than the vesicles derived from Escherichia coli, which is a pathogenic factor.
  • Example 4 Anti-inflammatory effect of Lactobacillus acidophilus-derived vesicles on pathogenic factor-induced inflammatory responses
  • Raw 264.7 cells were seeded in a 48-well plate, treated with Lactobacillus acidophilus-derived vesicles diluted in DMEM serum-free medium, and cultured for 12 hours. Then, after treatment with E. coli-derived vesicles at a concentration of 1 ⁇ g/mL, the cells were further cultured for 12 hours.
  • the secretion amounts of TNF- ⁇ and IL-6 were measured in the same manner as in Example 3.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles effectively inhibited inflammation induced by pathogenic factors causing inflammatory diseases.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles of the present invention effectively suppress the occurrence of inflammatory diseases mediated by TNF- ⁇ or IL-6 by being absorbed and distributed to major organs
  • the present invention Lactobacillus acidophilus-derived vesicles of Lactobacillus acidophilus are expected to be used for the improvement, prevention, or treatment of inflammatory diseases.
  • Lactobacillus acidophilus-derived vesicles according to the present invention can effectively suppress the expression of TNF- ⁇ , IL-6, etc., which are mediators that cause inflammatory diseases by pathogenic factors, various inflammatory diseases can be improved, prevented, or Since it is expected to be widely used as a therapeutic agent, it has industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 자세하게는 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 및 암의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.

Description

락토바실러스 아시도필러스 유래 소포 및 이의 용도
본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 자세하게는 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명은 2021년 6월 3일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2021-0072078호 및 2021년 11월 30일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2021-0168794호에 기초한 우선권을 주장하며, 상기 출원들의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
21세기에 들어서면서 과거 전염병으로 인식되던 급성 감염성 질환의 중요성은 감소된 반면, 만성질환에 의한 삶의 질 감소와 인간 수명을 결정하는 주요 질환으로 질병 패턴이 바뀌었다. 상기 만성질환은 면역기능 이상을 동반한 만성 염증을 특징으로 하며, 이로 인하여 발병되는 다양한 만성염증질환, 암 등의 질환이 국민보건에 큰 문제가 되고 있다.
염증(inflammation)은 세포 및 조직의 손상이나 감염에 대한 국부적 또는 전신적인 방어기작으로, 주로 면역계를 이루는 체액성 매개체(humoral mediator)가 직접 반응하거나, 국부적 또는 전신적 작동 시스템(effector system)을 자극함으로써 일어나는 연쇄적인 생체반응에 의해 유발된다. 염증의 결과로 세포의 사멸이 발생하여 질병이 발생한다. 주요 염증성 질환으로는 위염, 염증성 장염 등의 소화기 질환, 치주염 등의 구강 질환, 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 비염 등의 호흡기 질환, 아토피 피부염, 탈모, 여드름, 건선 등의 피부 질환, 퇴행성관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 골다공증 등과 같은 근골격계 염증질환, 그리고 암 등이 알려져 있다.
만성염증질환을 치료 또는 예방하기 위하여 사용되고 있는 일반적인 조성물로는 크게 스테로이드성과 비스테로이드성 조성물로 구분되며, 이중 대부분이 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많다. 따라서, 최근에는 만성염증질환의 주요 원인으로 알려진 전염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-6 억제제에 대한 관심이 증가되고 있는 추세이다.
그러나 아직까지 낮은 부작용을 가지면서, TNF-α 및 IL-6의 발현을 효과적으로 억제하여 만성염증질환의 예방 및 치료에 실질적으로 사용될 수 있는 약물의 개발은 미비한 실정이다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포가 TNF-α 및 IL-6 억제 효과가 우수함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 락토바실러스 아시도필러스 세균을 배양하여 소포를 분리하고 경구로 마우스에 투여하였을 때, 상기 소포가 위, 소장, 대장, 폐, 간, 및 중추신경계 등의 장기로 분포함을 확인하였다. 또한, 상기 소포를 마우스 대식세포주에 처리하였을 때 염증 유발 효과가 나타나지 않으며, 염증 유발 인자인 대장균 유래 소포에 의해 증가된 TNF-α 및 IL-6의 발현을 유의하게 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 암 예방 또는 치료용 흡입제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 염증질환은 하기의 질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 탈모(alopecia), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 피부질환;
충치(caries), 치은염(gingivitis), 및 치주염(periodontitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 구강질환;
궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 장형 베체트(intestinal behcet's disease), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 만성위염(chronic gastritis), 만성소화성궤양(chronic peptic ulcer), 셀리악병(celiac disease), 및 염증성 대장염(inflammatory bowel disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 위장관질환;
비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis), 간경변(liver cirrhosis), 담도염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 및 췌장염(pancreatitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 간-담도-췌장질환;
비염(rhinitis), 부비강염, 및 부비동염(sinusitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 비질환;
기관지염, 천식(asthma), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐기종, 낭포성 섬유증, 폐렴(pneumonia), 만성간질성폐렴(chronic interstitial pneumonitis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 및 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmoniary fibrosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 폐질환;
고인슐린혈증, 이상지질혈증, 부정맥, 동맥경화증(atherosclerosis), 협심증(angina), 대사증후군(metabolic syndrome), 심근경색(myocardial infartion), 심근병증(cardiomyopathy), 뇌졸중(stroke), 허혈성 심장질환, 심부전, 혈전증, 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 심혈관질환;
긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 통풍(Gout), 근감소증(sarcopenia), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 및 골관절염(osteoarthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 근골격계질환;
경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 중추신경계 질환; 및
증식 유리체 망막병증, 황반 변성, 색소성 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관, 신생혈관성 녹내장, 허혈성 시신경 장애, 조숙아 망막증, 미숙아 망막증, 유행성 각결막염, 신생혈관성 홍채질환, 후수정체 섬유증식증, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 위상편 건선 각막염, 플릭텐성 각결막염, 공막염 및 당뇨성 황반 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 만성 염증성 안질환.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 염증질환은 TNF-α 또는 IL-6에 의해 매개되는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스에서 자연적으로 분비 또는 인공적으로 생산되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 소포는 평균 직경이 10 내지 300 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스의 배양액 또는 락토바실러스 아시도필러스를 첨가하여 배양한 식품에서 분리한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 질환 치료 약물전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 질환은 위질환, 장질환, 폐질환, 간질환, 및 중추신경계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 중추신경계 질환은 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 염증질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 염증질환 치료용 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 피부질환의 예방, 개선 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 염증성 피부질환 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 염증성 피부질환 치료용 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 질환 치료용 약물이 담지된 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 약물의 전달 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질환 치료용 약물이 담지된 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 질환 치료 약물의 전달 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 내 약물 전달용 제제를 제조하기 위한 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포는 경구로 투여하였을 때, 위, 소장, 대장을 통해 흡수되고, 림프관을 통해 혈액으로 이동한 후, 폐, 간, 뇌 등의 장기로 분포한다. 또한, 상기 소포는 병원성 인자에 의하여 염증질환을 일으키는 매개체인 TNF-α, IL-6 등의 발현을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에, 다양한 염증질환의 개선, 예방, 또는 치료제로서 폭넓게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 시간별로 소포의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 분석한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 시간별로 위, 소장, 및 대장으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 분석한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 시간별로 폐 및 간으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 분석한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 시간별로 중추신경계(특히, 뇌)로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 분석한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 시간별로 심장 및 신장으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 분석한 도면이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 염증세포에서의 염증성 매개체인 TNF-α 및 IL-6 분비에 대한 대장균 유래 소포(E. coli EV)와 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 분비 효과를 비교한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른 염증세포에서의 병원성 인자인 대장균 유래 소포(E. coli EV)에 의한 TNF-α 및 IL-6 분비에 대한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 치료 효과를 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명에서는 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하였을 때 위, 소장, 대장을 통해 흡수된 후, 림프관을 통해 혈관으로 흡수되어 폐, 간, 뇌 등의 장기로 분포함을 확인하였고, 또한 병원성 인자에 의한 염증질환을 일으키는 염증성 매개체 분비를 효과적으로 억제하여, 염증 질환에서 현저한 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서, 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus)는 프로바이오틱(probiotic)의 일종인 락토바실러스균의 하나로 막대기 모양의 유산간균으로 산에 강한 내산성이며 정장 작용 및 항암 효과, 혈중 콜레스테롤 저하, 비타민 B군 합성 등의 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서, 세포외 소포(Extracellular vesicle) 또는 소포(Vesicle)란, 다양한 세균에서 분비되는 나노 크기의 막으로 된 구조물을 의미하며, 예를 들어, 내독소(lipopolysaccharide), 독성 단백질 및 세균 DNA와 RNA도 가지고 있는 대장균과 같은 그람음성균(gram-negative bacteria) 유래 소포 또는 외막 소포체(outer membrane vesicles, OMVs) 및 단백질과 핵산 외에도 세균의 세포벽 구성성분인 펩티도글리칸(peptidoglycan)과 리포테이코산(lipoteichoic acid)도 가지고 있는 마이크로코커스 세균과 같은 그람양성균(gram-positive bacteria) 유래 소포 등이 있다.
본 발명에서, 상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스로부터 자연적으로 분비되거나, 인공적으로 생산된 막으로 된 모든 구조물을 총칭한다. 상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스 균체를 포함하는 배양액을 원심분리, 초고속원심분리, 고압처리, 압출, 초음파분해, 세포 용해, 균질화, 냉동-해동, 전기천공, 기계적 분해, 화학물질 처리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 및 모세관 전기영동으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 또한, 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 락토바실러스 아시도필러스의 배양액 또는 발효식품에서 소포를 분리하는 방법은 소포를 포함한다면, 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 원심분리, 초고속 원심분리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 또는 모세관 전기영동 등의 방법, 및 이들의 조합을 이용하여 소포를 분리할 수 있으며, 또한 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스의 배양액 또는 락토바실러스 아시도필러스를 첨가하여 제조한 식품에서 분리될 수 있으며, 락토바실러스 아시도필러스로부터 자연적으로 분비 또는 인공적으로 생산된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 방법에 의하여 분리된 소포는 평균 직경이 10~1000 nm, 10~900 nm, 10~800 nm, 10~700 nm, 10~600 nm, 10~500 nm, 10~400 nm, 10~300 nm, 10~220 nm, 10~200 nm, 10~100 nm, 10~90 nm, 10~80 nm, 10~70 nm, 10~60 nm, 10~50 nm, 10~40 nm, 또는 20~40 nm 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유효성분으로 포함하는"이란 상기 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 효능 또는 활성을 달성하는데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 염증질환은 습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 탈모(alopecia), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 피부질환;
충치(caries), 치은염(gingivitis), 및 치주염(periodontitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 구강질환;
궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 장형 베체트(intestinal behcet's disease), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 만성위염(chronic gastritis), 만성소화성궤양(chronic peptic ulcer), 셀리악병(celiac disease), 및 염증성 대장염(inflammatory bowel disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 위장관질환;
비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis), 간경변(liver cirrhosis), 담도염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 및 췌장염(pancreatitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 간-담도-췌장질환;
비염(rhinitis), 부비강염, 및 부비동염(sinusitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 비질환;
기관지염, 천식(asthma), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐기종, 낭포성 섬유증, 폐렴(pneumonia), 만성간질성폐렴(chronic interstitial pneumonitis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 및 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmoniary fibrosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 폐질환;
고인슐린혈증, 이상지질혈증, 부정맥, 동맥경화증(atherosclerosis), 협심증(angina), 대사증후군(metabolic syndrome), 심근경색(myocardial infartion), 심근병증(cardiomyopathy), 뇌졸중(stroke), 허혈성 심장질환, 심부전, 혈전증, 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 심혈관질환;
긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 통풍(Gout), 근감소증(sarcopenia), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 및 골관절염(osteoarthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 근골격계질환;
경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 중추신경계 질환; 및
증식 유리체 망막병증, 황반 변성, 색소성 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관, 신생혈관성 녹내장, 허혈성 시신경 장애, 조숙아 망막증, 미숙아 망막증, 유행성 각결막염, 신생혈관성 홍채질환, 후수정체 섬유증식증, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 위상편 건선 각막염, 플릭텐성 각결막염, 공막염 및 당뇨성 황반 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 만성 염증성 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 종양 괴사 인자 α(TNF-α)는 활성화된 대식세포 및 단핵구를 포함한 다양한 세포에 의해 생성되는 면역 반응의 세포내 매개인자이다. TNF-α에 의해 유발되는 반응들은 2가지의 별개의 TNF-α 세포 표면 수용체, 즉 TNFαR1 및 TNFαR2와의 상호작용을 통해 개시된다. TNF-α는 이러한 세포 표면 수용체들에 결합하여, 각종 면역 및 염증 반응 유전자의 발현을 조절하는 핵 인자 κB(NFκB)와 같은 전사 인자의 활성화를 유발한다. TNF-α의 결합시, TNF-α 수용체는 세포질 도메인을 통해 각종 세포내 시그널 해독 단백질과 상호작용한다. TNF-α 결합에 의해 제어되는 조절 경로와 관련된 다양한 질환 상태가 존재한다. 특정 예에서, TNF-α 결합은 염증반응을 유발하고, 궁극적으로 질환 상태를 초래한다. 따라서, TNF-α 수용체 결합과 관련된 질환을 예방하는 수단의 개발이 요망될 것이다. 특히, TNF-α 활성화에 의해 개시될 수도 있는 염증 반응의 활성화를 예방하는 방법을 규명하는 것이 요구된다. 한편, 만성 염증성 질환으로 면역계의 과민화 또는 환자의 자가면역 이상에 의해 분화된 T 면역세포가 분비하는 IL-23, IL-17, IL-6, TNF-α 등의 사이토카인들이 과도하게 발현되면 염증반응을 일으킨다.
본 발명의 조성물 내의 상기 소포의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O3), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 개체란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 투여란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 소포를 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 소포는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 또는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화장료 조성물의 제형은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 미스트, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 핸드로션, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 클렌징오일, 클렌징밤, 바디로션 또는 바디클렌저의 형태일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 및 스핑고 지질로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 더 포함할 수 있다.
수용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 피리독신, 염산피리독신, 비타민 B12, 판토텐산, 니코틴산, 니코틴산아미드, 엽산, 비타민 C, 비타민 H 등을 들 수 있으며, 그들의 염 (티아민염산염, 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체 (아스코르빈산-2-인산나트륨염, 아스코르빈산-2-인산마그네슘염 등)도 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 비타민에 포함된다. 수용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다.
유용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 비타민 A, 카로틴, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 E (d1-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤) 등을 들 수 있으며, 그들의 유도체 (팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈, 디팔미틴산아스코르빈, 아세트산dl-알파 토코페롤, 니코틴산dl-알파 토코페롤비타민 E, DL-판토테닐알코올, D-판토테닐알코올, 판토테닐에틸에테르 등) 등도 본 발명에서 사용되는 유용성 비타민에 포함된다. 유용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 취득할 수 있다.
고분자 펩티드로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 콜라겐, 가수 분해 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴, 가수 분해 엘라스틴, 케라틴 등을 들 수 있다. 고분자 펩티드는 미생물의 배양액으로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 정제 취득할 수 있으며, 또는 통상 돼지나 소 등의 진피, 누에의 견섬유 등의 천연물로부터 정제하여 사용할 수 있다.
고분자 다당으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 크산탄검, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 (나트륨염 등) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 등은 통상 포유 동물이나 어류로부터 정제하여 사용할 수 있다.
스핑고 지질로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 예를 들어 세라미드, 피토스핑고신, 스핑고당지질 등을 들 수 있다. 스핑고 지질은 통상 포유류, 어류, 패류, 효모 또는 식물 등으로부터 통상의 방법에 의해 정제하거나 화학 합성법에 의해 취득할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장품에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
유지 성분으로서는 에스테르계 유지, 탄화수소계 유지, 실리콘계 유지, 불소계 유지, 동물 유지, 식물 유지 등을 들 수 있다.
에스테르계 유지로서는 트리2-에틸헥산산글리세릴, 2-에틸헥산산세틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산부틸, 팔미틴산이소프로필, 스테아르산에틸, 팔미틴산옥틸, 이소스테아르산이소세틸, 스테아르산부틸, 리놀레산에틸, 리놀레산이소프로필, 올레인산에틸, 미리스틴산이소세틸, 미리스틴산이소스테아릴, 팔미틴산이소스테아릴, 미리스틴산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 세바신산디에틸, 아디핀산디이소프로필, 네오펜탄산이소알킬, 트리(카프릴, 카프린산)글리세릴, 트리2-에틸헥산산트리메틸롤프로판, 트리이소스테아르산트리메틸롤프로판, 테트라2-에틸헥산산펜타엘리슬리톨, 카프릴산세틸, 라우린산데실, 라우린산헥실, 미리스틴산데실, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산세틸, 스테아르산스테아릴, 올레인산데실, 리시노올레인산세틸, 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소트리데실, 팔미틴산이소세틸, 스테아르산옥틸, 스테아르산이소세틸, 올레인산이소데실, 올레인산옥틸도데실, 리놀레산옥틸도데실, 이소스테아르산이소프로필, 2-에틸헥산산세토스테아릴, 2-에틸헥산산스테아릴, 이소스테아르산헥실, 디옥탄산에틸렌글리콜, 디올레인산에틸렌글리콜, 디카프린산프로필렌글리콜, 디(카프릴,카프린산)프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산글리세릴, 트리운데실산글리세릴, 트리이소팔미틴산글리세릴, 트리이소스테아르산글리세릴, 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산옥틸, 네오데칸산헥실데실, 네오데칸산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 이소스테아르산이소스테아릴, 이소스테아르산옥틸데실, 폴리글리세린올레인산에스테르, 폴리글리세린이소스테아르산에스테르, 시트르산트리이소세틸, 시트르산트리이소알킬, 시트르산트리이소옥틸, 락트산라우릴, 락트산미리스틸, 락트산세틸, 락트산옥틸데실, 시트르산트리에틸, 시트르산아세틸트리에틸, 시트르산아세틸트리부틸, 시트르산트리옥틸, 말산디이소스테아릴, 히드록시스테아르산 2-에틸헥실, 숙신산디2-에틸헥실, 아디핀산디이소부틸, 세바신산디이소프로필, 세바신산디옥틸, 스테아르산콜레스테릴, 이소스테아르산콜레스테릴, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 올레인산콜레스테릴, 올레인산디히드로콜레스테릴, 이소스테아르산피트스테릴, 올레인산피트스테릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소세틸, 12-스테알로일히드록시스테아르산스테아릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소스테아릴 등의 에스테르계 등을 들 수 있다.
탄화 수소계 유지로서는 스쿠알렌, 유동 파라핀, 알파-올레핀올리고머, 이소파라핀, 세레신, 파라핀, 유동 이소파라핀, 폴리부덴, 마이크로크리스탈린왁스, 와셀린 등의 탄화 수소계 유지 등을 들 수 있다.
실리콘계 유지로서는 폴리메틸실리콘, 메틸페닐실리콘, 메틸시클로폴리실록산, 옥타메틸폴리실록산, 데카메틸폴리실록산, 도데카메틸시클로실록산, 디메틸실록산ㆍ메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산ㆍ메틸스테알록시실록산 공중합체, 알킬 변성 실리콘유, 아미노 변성 실리콘유 등을 들 수 있다.
불소계 유지로서는 퍼플루오로폴리에테르 등을 들 수 있다.
동물 또는 식물 유지로서는 아보카도유, 아르몬드유, 올리브유, 참깨유, 쌀겨유, 새플라워유, 대두유, 옥수수유, 유채유, 행인(杏仁)유, 팜핵유, 팜유, 피마자유, 해바라기유, 포도종자유, 면실유, 야자유, 쿠쿠이너트유, 소맥배아유, 쌀 배아유, 시아버터, 월견초유, 마커데이미아너트유, 메도홈유, 난황유, 우지(牛脂), 마유, 밍크유, 오렌지라피유, 호호바유, 캔데리러왁스, 카르나바왁스, 액상 라놀린, 경화피마자유 등의 동물 또는 식물 유지를 들 수 있다.
보습제로서는 수용성 저분자 보습제, 지용성 분자 보습제, 수용성 고분자, 지용성 고분자 등을 들 수 있다.
수용성 저분자 보습제로서는 세린, 글루타민, 솔비톨, 만니톨, 피롤리돈-카르복실산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜B(중합도 n = 2 이상), 폴리프로필렌글리콜(중합도 n = 2 이상), 폴리글리세린B(중합도 n = 2 이상), 락트산, 락트산염 등을 들 수 있다.
지용성 저분자 보습제로서는 콜레스테롤, 콜레스테롤에스테르 등을 들 수 있다.
수용성 고분자로서는 카르복시비닐폴리머, 폴리아스파라긴산염, 트라가칸트, 크산탄검, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 수용성 키틴, 키토산, 덱스트린 등을 들 수 있다.
지용성 고분자로서는 폴리비닐피롤리돈ㆍ에이코센 공중합체, 폴리비닐피롤리돈ㆍ헥사데센 공중합체, 니트로셀룰로오스, 덱스트린지방산에스테르, 고분자 실리콘 등을 들 수 있다.
에몰리엔트제로서는 장쇄아실글루타민산콜레스테릴에스테르, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 12-히드록시스테아르산, 스테아르산, 로진산, 라놀린지방산콜레스테릴에스테르 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
비이온성 계면 활성제로서는 자기 유화형 모노스테아르산글리세린, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르, POE (폴리옥시에틸렌)솔비탄지방산에스테르, POE 솔비트지방산에스테르, POE 글리세린지방산에스테르, POE 알킬에테르, POE 지방산에스테르, POE 경화피마자유, POE 피마자유, POEㆍPOP (폴리옥시에틸렌ㆍ폴리옥시프로필렌) 공중합체, POEㆍPOP 알킬에테르, 폴리에테르변성실리콘, 라우린산알카놀아미드, 알킬아민옥시드, 수소첨가대두인지질 등을 들 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는 지방산비누, 알파-아실술폰산염, 알킬술폰산염, 알킬알릴술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬황산염, POE 알킬에테르황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염, POE 알킬인산염, 알킬아미드인산염, 알킬로일알킬타우린염, N-아실아미노산염, POE 알킬에테르카르복실산염, 알킬술포숙신산염, 알킬술포아세트산나트륨, 아실화 가수분해 콜라겐펩티드염, 퍼플루오로알킬인산에스테르 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제로서는 염화알킬트리메틸암모늄, 염화스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화스테아릴트리메틸암모늄, 염화세토스테아릴트리메틸암모늄, 염화디스테아릴디메틸암모늄, 염화스테아릴디메틸벤질암모늄, 브롬화베헤닐트리메틸암모늄, 염화벤잘코늄, 스테아르산디에틸아미노에틸아미드, 스테아르산디메틸아미노프로필아미드, 라놀린 유도체 제 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
양성 계면 활성제로서는 카르복시베타인형, 아미드베타인형, 술포베타인형, 히드록시술포베타인형, 아미드술포베타인형, 포스포베타인형, 아미노카르복실산염형, 이미다졸린 유도체형, 아미드아민형 등의 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
유기 및 무기 안료로서는 규산, 무수규산, 규산마그네슘, 탤크, 세리사이트, 마이카, 카올린, 벵갈라, 클레이, 벤토나이트, 티탄피막운모, 옥시염화비스무트, 산화지르코늄, 산화마그네슘, 산화아연, 산화티탄, 산화알루미늄, 황산칼슘, 황산바륨, 황산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화철, 군청, 산화크롬, 수산화크롬, 칼라민 및 이들의 복합체등의 무기 안료; 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 비닐수지, 요소수지, 페놀수지, 불소수지, 규소수지, 아크릴수지, 멜라민수지, 에폭시수지, 폴리카보네이트수지, 디비닐벤젠ㆍ스티렌 공중합체, 실크파우더, 셀룰로오스, CI 피그먼트옐로우, CI 피그먼트오렌지 등의 유기 안료 및 이들의 무기 안료와 유기 안료의 복합 안료 등을 들 수 있다.
유기 분체로서는 스테아르산칼슘 등의 금속비누; 세틸린산아연나트륨, 라우릴린산아연, 라우릴린산칼슘 등의 알킬인산금속염 ; N-라우로일-베타-알라닌칼슘, N-라우로일-베타-알라닌아연, N-라우로일글리신칼슘 등의 아실아미노산 다가금속염 ; N-라우로일-타우린칼슘, N-팔미토일-타우린칼슘 등의 아미드술폰산 다가금속염 ; N-엡실론-라우로일-L-리진, N-엡실론-팔미토일리진, N-알파-파리토일올니틴, N-알파-라우로일아르기닌, N-알파-경화우지지방산아실아르기닌 등의 N-아실염기성아미노산 ; N-라우로일글리실글리신 등의 N-아실폴리펩티드 ; 알파-아미노카프릴산, 알파-아미노라우린산 등의 알파-아미노지방산 ; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리스티렌, 디비닐벤젠ㆍ스티렌 공중합체, 사불화에틸렌 등을 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산아밀, 파라아미노벤조산옥틸, 살리실산에틸렌글리콜, 살리신산페닐, 살리신산옥틸, 살리신산벤질, 살리신산부틸페닐, 살리신산호모멘틸, 계피산벤질, 파라메톡시계피산-2-에톡시에틸, 파라메톡시계피산옥틸, 디파라메톡시계피산모노-2-에틸헥산글리세릴, 파라메톡시계피산이소프로필, 디이소프로필ㆍ디이소프로필계피산에스테르 혼합물, 우로카닌산, 우로카닌산에틸, 히드록시메톡시벤조페논, 히드록시메톡시벤조페논술폰산 및 그 염, 디히드록시메톡시벤조페논, 디히드록시메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디히드록시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2,4,6-트리아닐리노-p-(카르보-2'-에틸헥실-1'-옥시)-1,3,5-트리아진, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
살균제로서는 히노키티올, 트리클로산, 트리클로로히드록시디페닐에테르, 크로르헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아줄렌, 살리칠산, 진크필리티온, 염화벤잘코늄, 감광소 301 호, 모노니트로과이어콜나트륨, 운데시렌산 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필, 엘리소르빈산 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등을 들 수 있다.
알코올로서는 세틸알코올 등의 고급 알코올을 들 수 있다.
또한, 이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또, 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만, 총중량에 대하여 0.01-5% 중량 백분율 또는 0.01-3% 중량 백분율로 배합될 수 있다.
본 발명의 제형이 로션, 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 염증질환 또는 암 예방 또는 치료용 흡입제 조성물 형태로 제공될 수 있다.
흡입 투여제의 경우, 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 질환 치료 약물전달용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약물전달"이란 특정 장기, 조직, 세포 또는 세포소기관으로 약물을 전달하기 위하여 본 발명에 따른 조성물에 약물을 로딩하여 전달하는 모든 수단 또는 행위를 의미한다.
본 발명에서, 상기 약물전달용 조성물은 위, 소장, 대장, 폐, 간, 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 장기에 약물을 전달할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 질환은 위질환, 장질환, 폐질환, 간질환, 및 중추신경계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 질환 치료용 약물이 담지된 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 약물의 전달 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질환 치료용 약물이 담지된 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 질환 치료 약물의 전달 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 내 약물 전달용 제제를 제조하기 위한 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 분리
락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포(extracellular vesicle; EV)를 분리하기 위하여, 락토바실러스 아시도필러스를 MRS(de Man-Rogosa and Sharpe) 배지에 접종하고, 37 ℃에서 200 rpm으로 흡광도(OD600nm)가 1.0 내지 1.5가 될 때까지 배양하였다. 이어서, LB(Luria Bertani) 배지에 재접종하여 배양하였다. 그리고 균체가 포함되어 있는 배양액을 회수하여 10,000 g로 4 ℃에서 20분 동안 원심분리하여 균체가 제거된 상층액을 획득하였다. 획득된 상층액은 다시 0.22 μm의 필터를 이용하여 여과시켰다. 여과시킨 상층액은 100 kDa Pellicon 2 Cassette 필터 멤브레인(Merck Millipore)과 MasterFlex pump system(Cole-Parmer)을 이용하여 50 mL 이하의 부피로 농축하였다. 이후 농축시킨 상층액은 다시 0.22 μm의 필터를 이용하여 여과시켜, 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 분리하였다. 상층액에 포함되어 있는 소포의 정량은 Pierce BCA Protein Assay kit(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 소포에 포함된 단백질 양을 측정하였다.
실시예 2: 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 약동학적 특성
락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하여 흡수, 분포, 및 배설 양상의 약동학적 특성을 확인하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실험을 진행하였다. 형광체 Cy7으로 표지한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 마우스에 구강 투여하고 0, 1, 3, 6, 24, 48시간 후에 마우스 전체 이미지 및 여러 장기를 적출하여 장기로 분포하는 양상을 평가하였다. 형광 신호를 관찰하기 위하여 광학 영상장비(Davinch-Invivo Fluoro Chemi(western); Davinch-K)를 이용하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 소포 투여 후 1시간 째에 소포가 전신으로 흡수되었고, 이는 투여 후 24시간까지 지속되었으며, 48시간 이후에는 소포의 대부분이 배설됨을 확인하였다. 또한, 상기 소포를 경구로 투여한 후, 주요 장기로의 분포양상을 평가하였을 때, 소포가 경구 투여 1시간 후부터 여러 장기로 분포함을 알 수 있었다.
상기 소포를 경구로 투여한 후, 위, 소장, 및 대장으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 시간별로 평가하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 투여 1시간 째에는 주로 위 및 소장으로 흡수되어 조직으로 분포하였고, 투여 48시간 뒤에는 대부분 배설되었다.
또한, 상기 소포를 경구로 투여한 후, 폐 및 간으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 시간별로 평가하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 투여 1시간 째에는 폐로 흡수되어 폐 조직으로 분포하였고, 투여 48시간 뒤에는 대부분 배설되었다. 반면, 간으로의 흡수는 소포 투여 3시간 째에 일어났고, 투여 48시간 뒤에는 대부분 배설되었다.
또한, 상기 소포를 경구로 투여한 후, 중추신경계으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 시간별로 평가하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 투여 3시간 째에는 주로 뇌 조직으로 흡수되어, 투여 24시간 차에 뇌 조직에서 가장 많이 분포하였고, 투여 48시간 뒤에는 대부분 배설되었다.
또한, 상기 소포를 경구로 투여한 후, 심장 및 신장으로의 흡수, 분포, 및 배설 양상을 시간별로 평가하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 상기 소포는 심장 및 신장 조직으로 흡수 및 분포되지 않았다.
이상의 결과를 통해, 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 경구로 투여하였을 때, 상기 소포는 주로 위 및 소장을 통해 흡수되며, 위장 조직에 있는 림프관을 통해 혈관으로 이동한 후, 먼저 폐동맥(pulmonary artery)을 통해 폐 조직에 분포하고, 이후 전신 동맥(systemic artery)을 통해 중추신경계와 간으로 분포함을 알 수 있었다.
실시예 3: 대장균 유래 소포와 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 염증 유발 효과 비교
락토바실러스 아시도필러스 유래 소포가 염증 세포에서 염증을 유발하는 정도를 평가하기 위하여, 마우스 대식세포주인 Raw 264.7에 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 0.1, 1, 및 10 μg/mL의 농도로 처리하고 반응시킨 후에, 염증질환을 일으키는 대표적인 염증성 매개체인 TNF-α 및 IL-6의 분비량을 측정하였다. 염증반응을 일으키는 정도를 평가하기 위하여 양성 대조 병원성 인자로 대장균 유래 소포(E coli EV)를 처리하여 비교하였다. 보다 자세하게는, 48-웰 플레이트에 1X105개씩 Raw 264.7 세포를 분주한 후에 DMEM 무혈청 배지로 희석한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포 또는 대장균 유래 소포를 처리하고 12시간 동안 배양하였다. 이후 세포 배양액을 1.5 mL 튜브에 담아 3,000 g에서 5 분간 원심분리하여 상층액만 획득한 후, -80 ℃에 보관해두었다가 ELISA (R&D Systems)로 TNF-α 및 IL-6 양을 측정하였다. ELISA 방법은 Capture 항체(Abcam)를 인산염완충용액에 희석시켜 96-웰 플레이트에 50 μL씩 분주한 후에 4 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 그리고 0.05 %의 트윈-20이 첨가된 인산염완충용액(PBST) 100 μL를 이용하여 3 회 세척한 후, 1 %의 BSA(bovine serum albumin)가 첨가된 인산염완충용액(RD)을 웰당 100 μL씩 첨가하여 상온에서 1 시간 동안 블록킹하였다. 그리고 실험하고자 하는 시료와 standard를 농도를 맞추어 50 μL씩 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 반응시키고, PBST를 이용하여 3 회 세척하였다. 그리고 detection 항체를 RD에 희석하고 웰당 50 μL씩 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 반응시키고, PBST를 이용하여 3 회 세척하여 결합되지 않은 항체를 깨끗이 제거한 후에, RD에 1/40으로 희석시킨 Streptavidin-HRP(R&D system)를 웰당 50 μL씩 첨가하고 상온에서 20 분간 반응시켰다. 마지막으로 PBST 100 μL로 3 회 세척한 후에, TMB substrate(SurModics)를 웰당 50 μL씩 첨가하고 5 분 내지 20 분 후 발색이 진행되었을 때, 1 M의 황산용액을 웰당 50 μL씩 첨가하여 반응을 종료시킨 후에, SpectraMax M3 microplate reader(Molecular Devices)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 6a 및 도 6b에 나타난 바와 같이, 1 μg/mL의 대장균 유래 소포로 처리하였을 때 염증세포에서 TNF-α 및 IL-6의 분비가 유도되었지만, 동일 양의 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 염증세포에 처리하였을 때에는 TNF-α 및 IL-6 분비가 유도되지 않았다. 또한, 대장균 유래 소포의 10배의 농도로 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 염증세포에 처리하였을 때에도 TNF-α 및 IL-6 분비가 거의 유도되지 않았다.
이상의 결과를 통해, 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포는 병원성 인자인 대장균 유래 소포에 비해 염증을 유발하는 효과가 현저히 떨어짐을 알 수 있다.
실시예 4: 병원성 인자 유도 염증반응에 대한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 항염증 효과
병원성 세균이 분비하는 소포는 여러 가지 염증질환을 일으키는 중요한 병원성 인자임이 알려져 있다. 이에, 병원성 인자에 의한 염증질환의 병인에 대한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포의 치료 효과를 확인하였다. 마우스 대식세포주인 Raw 264.7에 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 0.1, 1, 및 10 μg/mL의 농도로 전처리하고 배양시킨 후에, 1 μg/mL 농도의 대장균 유래 소포를 염증세포에 처리한 후 TNF-α 및 IL-6의 분비량을 측정하였다. 보다 자세하게는, 48-웰 플레이트에 Raw 264.7 세포를 분주한 후에 DMEM 무혈청 배지로 희석한 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 처리하고 12 시간 동안 배양하였다. 그리고 다시 대장균 유래 소포 1 μg/mL의 농도로 처리한 후에 12 시간 동안 추가로 배양하였다. TNF-α 및 IL-6의 분비량은 실시예 3과 동일한 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포를 전처리한 시료에서는 대장균 유래 소포에 의한 TNF-α 및 IL-6의 분비가 용량 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다.
이상의 결과를 통하여, 염증질환을 일으키는 병원성 인자에 의해 유도되는 염증을 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포가 효율적으로 억제함을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포는 주요 장기로 흡수 및 분포하여 TNF-α 또는 IL-6에 의해 매개되는 염증질환의 발생을 효과적으로 억제함을 확인하였는 바, 본 발명의 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포는 염증질환의 개선, 예방, 또는 치료용도로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명에 따른 락토바실러스 아시도필러스 유래 소포는 병원성 인자에 의하여 염증질환을 일으키는 매개체인 TNF-α, IL-6 등의 발현을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에, 다양한 염증질환의 개선, 예방, 또는 치료제로서 폭넓게 사용될 수 있을 것으로 기대되므로 산업상 이용가능성이 있다.

Claims (27)

  1. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 염증질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염증질환은 습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 탈모(alopecia), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 피부질환;
    충치(caries), 치은염(gingivitis), 및 치주염(periodontitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 구강질환;
    궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 장형 베체트(intestinal behcet's disease), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 만성위염(chronic gastritis), 만성소화성궤양(chronic peptic ulcer), 셀리악병(celiac disease), 및 염증성 대장염(inflammatory bowel disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 위장관질환;
    비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis), 간경변(liver cirrhosis), 담도염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 및 췌장염(pancreatitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 간-담도-췌장질환;
    비염(rhinitis), 부비강염, 및 부비동염(sinusitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 비질환;
    기관지염, 천식(asthma), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐기종, 낭포성 섬유증, 폐렴(pneumonia), 만성간질성폐렴(chronic interstitial pneumonitis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 및 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmoniary fibrosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 폐질환;
    고인슐린혈증, 이상지질혈증, 부정맥, 동맥경화증(atherosclerosis), 협심증(angina), 대사증후군(metabolic syndrome), 심근경색(myocardial infartion), 심근병증(cardiomyopathy), 뇌졸중(stroke), 허혈성 심장질환, 심부전, 혈전증, 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 심혈관질환;
    긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 통풍(Gout), 근감소증(sarcopenia), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 및 골관절염(osteoarthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 근골격계질환;
    경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 중추신경계 질환; 및
    증식 유리체 망막병증, 황반 변성, 색소성 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관, 신생혈관성 녹내장, 허혈성 시신경 장애, 조숙아 망막증, 미숙아 망막증, 유행성 각결막염, 신생혈관성 홍채질환, 후수정체 섬유증식증, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 위상편 건선 각막염, 플릭텐성 각결막염, 공막염 및 당뇨성 황반 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 만성 염증성 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염증질환은 TNF-α 또는 IL-6에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 평균 직경이 10 내지 300 nm인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스에서 자연적으로 분비 또는 인공적으로 생산되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스의 배양액 또는 락토바실러스 아시도필러스를 첨가하여 배양한 식품에서 분리한 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 염증질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 염증질환은 습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 탈모(alopecia), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 피부질환;
    충치(caries), 치은염(gingivitis), 및 치주염(periodontitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 구강질환;
    궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 장형 베체트(intestinal behcet's disease), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 만성위염(chronic gastritis), 만성소화성궤양(chronic peptic ulcer), 셀리악병(celiac disease), 및 염증성 대장염(inflammatory bowel disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 위장관질환;
    비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis), 간경변(liver cirrhosis), 담도염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 및 췌장염(pancreatitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 간-담도-췌장질환;
    비염(rhinitis), 부비강염, 및 부비동염(sinusitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 비질환;
    기관지염, 천식(asthma), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐기종, 낭포성 섬유증, 폐렴(pneumonia), 만성간질성폐렴(chronic interstitial pneumonitis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 및 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmoniary fibrosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 폐질환;
    고인슐린혈증, 이상지질혈증, 부정맥, 동맥경화증(atherosclerosis), 협심증(angina), 대사증후군(metabolic syndrome), 심근경색(myocardial infartion), 심근병증(cardiomyopathy), 뇌졸중(stroke), 허혈성 심장질환, 심부전, 혈전증, 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 심혈관질환;
    긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 통풍(Gout), 근감소증(sarcopenia), 골다공증(osteoporosis), 파제트병(Paget's disease), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 및 골관절염(osteoarthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 근골격계질환;
    경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증성 중추신경계 질환; 및
    증식 유리체 망막병증, 황반 변성, 색소성 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 신생혈관, 신생혈관성 녹내장, 허혈성 시신경 장애, 조숙아 망막증, 미숙아 망막증, 유행성 각결막염, 신생혈관성 홍채질환, 후수정체 섬유증식증, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 위상편 건선 각막염, 플릭텐성 각결막염, 공막염 및 당뇨성 황반 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 만성 염증성 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 염증질환은 TNF-α 또는 IL-6에 의해 매개되는 질환인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 아시도필러스에서 자연적으로 분비 또는 인공적으로 생산되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  11. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 염증질환 또는 암 예방 또는 치료용 흡입제 조성물.
  12. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 염증성 피부질환은 습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 탈모(alopecia), 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 및 비만세포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 염증성 피부질환은 TNF-α 또는 IL-6에 의해 매개되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
  15. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 질환 치료 약물전달용 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 질환은 위질환, 장질환, 폐질환, 간질환, 및 중추신경계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 질환 치료 약물전달용 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 치매 (dementia), 알츠하이머병 (Alzheimers disease), 파킨슨병 (Parkinsons disease), 헌팅톤병 (Huntingtons disease), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 바튼병 (Batten disease), 컨스-세이어증후군 (Kearns-Sayre syndrome, KSS), 만성 진행성 외안근마비 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO), 멜라스증후군 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS), MERRF증후군 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF), NARP증후군 (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP), 레이증후군 (Leigh syndrome, LS), MIRAS증후군 (mitochondrial recessive ataxia syndrome), 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attention deficit/hyperactivity disorder; ADHD), 조현병(schizophrenia), 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성경색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병(Pick's disease), 피질기조퇴행(Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP), 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 후각장애(dysosmia), 청각장애(deafness), 및 당뇨병성망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는, 질환 치료 약물전달용 조성물.
  18. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료방법.
  19. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 염증질환 예방 또는 치료 용도.
  20. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 염증질환 치료용 약제를 생산하기 위한 용도.
  21. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 피부질환의 예방, 개선 또는 치료방법.
  22. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 염증성 피부질환 예방, 개선 또는 치료 용도.
  23. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 염증성 피부질환 치료용 약제를 생산하기 위한 용도.
  24. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 약물의 전달 방법.
  25. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물의 질환 치료 약물의 전달 용도.
  26. 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포를 포함하는 약물 전달 시스템.
  27. 세포 내 약물 전달용 제제를 제조하기 위한 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 유래 소포의 용도.
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