WO2022211059A1

WO2022211059A1 - マイクロニードル構造体及びその製造方法

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Publication number: WO2022211059A1
Application number: PCT/JP2022/016676
Authority: WO
Inventors: 洋佑高麗
Original assignee: リンテック株式会社
Priority date: 2021-03-31
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2022-10-06
Also published as: DE112022001933T5; KR20230163361A; CN117083099A; TW202302175A; US20240180465A1; JPWO2022211059A1

Abstract

本発明のマイクロニードル構造体１０は、針状部１２を基材１１の一方面側に備え、基材１１が、厚さ方向において液体の透過性を有する基材であり、針状部１２は、その融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物から構成され、針状部１２の表面および内部に孔部１３が形成されている。また、本発明のマイクロニードル構造体１０の製造方法は、融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含有する組成物を加熱して、加熱した低融点樹脂と基材１１とを接着させる接着工程とを含む。このようにして、基材が高温により受ける影響を低減し、基材の選択の自由度の高いマイクロニードル構造体及び当該マイクロニードル構造体製造方法が提供される。

Description

マイクロニードル構造体及びその製造方法

　本発明は、マイクロニードル構造体及びその製造方法に関するものである。

　近年、薬学的、医学的または美容的効能を有する活性物質の経皮伝達のための手段として、注射針の代用として身体への負担の小さいマイクロニードルが適用されている。例えば、特許文献１では、マイクロニードル状の生体適合性マトリックスと、前記生体適合性マトリックスの表面上に、または内部の少なくとも一部に提供された多孔性粒子とを含むマイクロニードルが開示されている。特許文献１では、突起部には孔は設けられておらず、薬剤などを含有する多孔性粒子をこの突起部の内部またはその表面に有している。そして、マイクロニードルの突起部を皮膚に刺すと、突起部の多孔性粒子から薬剤を放出することで、経皮伝達を行っている。

特開２０１６－７８４７４号公報

　ところで、患者の病状等のより適切な把握のために、マイクロニードルを患者の皮膚に刺して間質液等の体液を採取し、この体液を分析する分析パッチにマイクロニードルを適用したい場合には、例えば突起部に孔部を設けた針状部とし、体液が針状部から流入できるように構成する必要がある。しかしながら、このような針状部自体は脆いため、一定の強度を有する基材を用いることでマイクロニードル構造体全体として強度をあげて針状部の欠損を抑制することが考えられる。基材は、針状部から流入した体液の流路等も考慮し、その種類の選択の幅が広いことが望ましい。しかしながら、基材と針状部とを接着させつつ、その接着手段は、種々の基材を用いた場合に、基材に問題が生じないものでなければならないという問題がある。

　本発明は、このような実状に鑑みてなされたものであり、基材と針状部とを接着させつつ、基材が針状部と接着されることにより受ける影響を低減し、基材の選択の自由度の高いマイクロニードル構造体及び当該マイクロニードル構造体の製造方法を提供することを目的とする。

　上記目的を達成するために、第１に本発明は、マイクロニードル構造体であって、前記マイクロニードル構造体は、針状部を基材の一方面側に備え、前記基材が、厚さ方向において液体の透過性を有する基材であり、前記針状部は、その融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物から構成され、針状部の表面および内部に孔部が形成されていることを特徴とするマイクロニードル構造体を提供する（発明１）。

　上記発明（発明１）においては、針状部は、その融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物から構成されていることで、針状部を形成する際に高温で加熱する必要がなく、低コストで作業性がよいとともに、かつ、樹脂が溶融された状態で基材に接着するとしても、基材が軟化や変形、燃焼することがなく針状部と接着されることにより受ける影響を低減でき、基材の選択における自由度を高めることが可能である。

　上記発明（発明１）において、前記針状部に、多孔構造が形成されていることが好ましい（発明２）。
　上記発明（発明１、２）において、前記低融点樹脂は、水不溶性樹脂であることが好ましい（発明３）。

　上記発明（発明１～３）において、前記低融点樹脂は、生分解性樹脂であることが好ましい（発明４）。

　上記発明（発明４）において、前記生分解性樹脂が、その単量体の酸解離定数が４以上であることが好ましい（発明５）。

　上記発明（発明１～５）において、前記低融点樹脂は、ポリカプロラクトン又はカプロラクトンと他の単量体との共重合体であることが好ましい（発明６）。

　上記発明（発明１～６）において、前記針状部と前記基材とは直接接着されていることが好ましい（発明７）。

　上記発明（発明１～７）において、前記基材が、多孔性の基材であることが好ましい（発明８）。

　上記発明（発明８）において、前記多孔性の基材が、水不溶性材料を含有することが好ましい（発明９）。

　上記発明（発明９）において、前記水不溶性材料が、融点が１５０℃以下である低融点樹脂であることが好ましい（発明１０）。

　また、上記目的を達成するために、第２に本発明は、その内部に孔部が形成された針状部と、当該針状部を一方面側に備える基材とを備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含有する組成物を加熱して、加熱した前記低融点樹脂と前記基材とを接着させる接着工程を含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法を提供する（発明１１）。

　上記発明（発明１１）においては、融点が１５０℃以下である低融点樹脂を加熱して、加熱した前記低融点樹脂と前記基材とを接着させることで、高温で加熱する必要がなく、低コストで作業性がよいとともに、かつ、樹脂が溶融された状態で基材に接着するとしても、基材が軟化や変形、燃焼することがなく針状部と接着されることにより受ける影響を低減でき、基材の選択における自由度を高めることが可能である。

　また、上記目的を達成するために、第３に本発明は、その内部に孔部が形成された針状部と、当該針状部を一方面側に備える基材とを備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物を加熱し、前記組成物により前記基材に突起部を形成する形成工程を含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法を提供する（発明１２）。

　上記発明（発明１２）においては、融点が１５０℃以下である低融点樹脂含む組成物を加熱し、前記組成物により基材に突起部を形成することで、高温で加熱する必要がなく、低コストで作業性がよいとともに、かつ、樹脂が基材に接着された状態で加熱されたとしても、高温で加熱されてないので基材が軟化や変形、燃焼することがなく、基材の選択における自由度を高めることが可能である。

　上記発明（発明１１、１２）において、前記低融点樹脂が、水に不溶である前記低融点樹脂であり、前記組成物は、水に不溶である前記低融点樹脂と水溶性材料とを含有し、前記形成工程後に、水により、前記組成物から形成された前記突起部の前記水溶性材料を除去して、前記突起部に孔部を形成する除去工程を有することが好ましい（発明１３）。

　上記発明（発明１３）において、前記水溶性材料の融点が１５０℃以下であることが好ましい（発明１４）。

　上記発明（発明１１～１４）において、凹部を有する型に前記低融点樹脂を含有する組成物を付与し、前記組成物を前記低融点樹脂の融点以上に加熱して、前記凹部に充填する充填工程を行うことが好ましい（発明１５）。

本発明のマイクロニードル構造体の模式的な一部断面図である。本発明のマイクロニードル構造体を用いた検査パッチの断面図である。第一実施形態にかかるマイクロニードル構造体の製造方法の手順を示す説明図である。第二実施形態にかかるマイクロニードル構造体の製造方法の手順を示す説明図である。第二実施形態にかかるマイクロニードル構造体の製造方法の手順を示す説明図である。

　以下、本発明の実施形態について説明する。
（第一実施形態）
〔マイクロニードル構造体〕
　図１に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０を示す。マイクロニードル構造体１０は、基材１１の一方面側に所定の間隔で互いに離間した複数の針状部１２を備えている。針状部１２には、それぞれ複数の孔部１３が形成されている。マイクロニードル構造体１０は、針状部１２の孔部１３を介して皮膚内から体液を基材１１で吸収し、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチや、基材１１から針状部１２の孔部１３を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することができるものである。なお、本発明において体液とは、血液やリンパ液、間質液等を含む。

（１）針状部
　針状部１２の形状や大きさ、形成ピッチ、形成数は、その目的とするマイクロニードルの用途等によって適宜選択することができる。針状部１２の形状としては、円柱状、角柱状、円錐状、角錐状等が挙げられ、本実施形態では角錐状である。針状部１２の最大直径又は断面の最大寸法は、例えば、２５～１０００μｍであることが挙げられ、先端径又は先端の断面の寸法は１～１００μｍであることが挙げられ、針状部１２の高さは、例えば、５０～２０００μｍであることが挙げられる。さらに、針状部１２は、基材１１の一方向に複数列設けられるとともに、各列に複数形成されてマトリクス状に配されている。

　針状部１２は、融点が１５０℃以下の低融点樹脂からなる。低融点樹脂としては、常温では固体であり、かつ、融点が１５０℃以下の材料が好ましく、特に融点が４０～１３０℃の材料が好ましく、融点が４５～１００℃の材料であるものが最も好ましい。常温で固体であることで、常温で針状部１２の形状を保持することができ、また、融点が１５０℃以下であると、高温で加熱する必要がなく、低コストで作業性がよいとともに、かつ、樹脂が溶融された状態で基材に接着し、又は樹脂と基材とが接着した状態で、樹脂を加熱するとしても、基材が軟化や変形、燃焼することがなく、基材１１の選択における自由度が高い。融点が１３０℃以下であれば、例えば、耐熱温度の低い合成繊維等を材料とする不織布等を基材１１として用いた場合にも、合成繊維の軟化等による基材１１の変質が防止されうる。また、融点が１００℃以下であれば、後述する振動工程において、水不溶性樹脂の温度以上に液状組成物を加温しつつ、溶媒の急激な蒸発を抑制することが容易となる。

　このような低融点樹脂としては、好ましくは水不溶性の低融点樹脂である。水不溶性であることで、生体に適用した際に、体液により溶解せず、所望の適用時間の間、マイクロニードル構造体１０の形状を維持しておくことが可能であり、また、後述するように微小な孔部１３を突起部に容易に形成することができる。本実施形態では、針状部１２は水不溶性の低融点樹脂を含む第一水不溶性材料からなる。

　後述する生分解性樹脂以外の水不溶性の低融点樹脂としては、ポリエチレン、α－オレフィン共重合体などのポリオレフィン系樹脂、エチレン－酢酸ビニル共重合体系樹脂等のオレフィン共重合体系樹脂、ポリウレタン系エラストマー、エチレン－アクリル酸エチル共重合体等のアクリル共重合体系樹脂等が挙げられる。

　また、水不溶性の低融点樹脂としては、低融点の生分解性樹脂が好ましい。生分解性樹脂であることで、生体への影響を低減することができる。このような生分解性樹脂としては、脂肪族ポリエステルおよびその誘導体が好ましく用いられ、さらに、グリコール酸、乳酸及びカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１種の単量体の単独共重合体、又は２種以上の単量体からなる共重合体が挙げられる。また、ポリブチレンサクシネート（融点：８４～１１５℃）、脂肪族芳香族コポリエステル（融点：１１０～１２０℃）等も低融点の生分解性樹脂として用いることができ、具体的には、ポリブチレンサクシネートとしては、三菱ケミカル株式会社が提供するＢｉоＰＢＳ等、脂肪族芳香族コポリエステルとしては、ＢＡＳＦ社が製造するエコフレックス等を用いることができる。

　また、低融点の生分解性樹脂は、その単量体の酸解離定数が４以上である樹脂が好ましい。単量体の酸解離定数が４以上であることで、本発明のマイクロニードル構造体を生体に適用した際の生体への影響を低減することができる。なお、ここでいう単量体の酸解離定数は、単量体が環状エステルである場合には、その環状エステルが開環したヒドロキシカルボン酸の酸解離定数である。単量体の酸解離定数は、好ましくは４．０以上であり、さらに好ましくは、４．５以上である。また、単量体の酸解離定数は、２５以下であることが好ましく、さらに好ましくは１５以下である。このような、生分解性樹脂を構成する単量体であって、酸解離定数が４以上であるものとしては、カプロラクトンが挙げられる。低融点の生分解性樹脂は、その由来する単量体の酸解離定数が４以上である構成単位が、全構成単位中７０質量％以上であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。

　低融点樹脂としては、より好ましくは、水不溶性で、かつ生分解性樹脂であるとともに、単量体の酸解離定数が４以上である、ポリカプロラクトン又はカプロラクトンと他のポリマーの共重合体が挙げられる。水不溶性樹脂の分子量は、通常５，０００～３００，０００、好ましくは７，０００～２００，０００、より好ましくは８，０００～１５０，０００である。

　本実施形態では、針状部１２は低融点樹脂からなるものを示したが、針状部１２は低融点樹脂以外の樹脂を含んでいてもよい。この場合、針状部１２中に含まれる樹脂成分の合計の質量に対する、低融点樹脂の割合は、低温での樹脂の加工が可能であるという効果を効率的に得る観点から、５０質量％以上であることが好ましく、６５質量％以上であることがより好ましく、８０質量％以上であることが更に好ましい。針状部１２は、低温での樹脂の加工が可能であるという効果を妨げない範囲で、融点が１５０℃を超える高融点樹脂をさらに含んでいてもよく、高融点樹脂としては、ポリグリコール酸（融点：２１８℃）、ポリ乳酸（融点：１７０℃）、ポリヒドロキシ酪酸（融点：１７５℃）等の生分解性樹脂が挙げられる。

　各針状部１２には、その表面および内部に孔部１３が形成されている。孔部１３はどのように形成されてもよいが、本実施形態のように針状部１２に多孔構造が形成されていることが好ましい。針状部１２を少なくともその一部が多孔構造となるように形成すれば、多孔構造の孔部１３が体液又は薬液が通過することができるのでナノオーダーの流路を機械的に形成する必要がなく好ましい。また、体液又は薬液は、針状部１２中の多孔構造が形成されている部分のすべての流路を流通できるため、単純な一本の連通孔が形成されている場合よりもその流通量を増やすことが可能である。さらに、このように針状部１２を少なくともその一部が多孔構造となるように形成する場合、針状部の側面の一部又は全部において、多孔構造が覆われていなければ、針状部１２の側面にも孔部１３が開口する。この場合、針状部１２の先端部のみに開口する場合よりも液体の流通量を増加することができる。孔部１３は、後述する除去工程において第一水溶性材料が除去されて空隙が形成されてなるものであり、体液や薬液はこの孔部１３を通過する。また、発泡材料等を用いて、針状部１２の形成と同時に多孔構造を形成したり、低融点樹脂を含む粒子状の組成物を焼結することにより多孔構造を形成したりすることも可能である。孔部１３は、その断面に示すように、第一水溶性材料の除去により複数の空隙が形成されて互いに連通したことで形成されるものである。孔部１３によっては基材１１側まで延設されている。孔部１３は、マイクロニードル構造体１０を用いる検査パッチ等の用途によりその開口の大きさが規定されるが、液体を透過しやすくする等の観点から、その開口のサイズが０．１～５０．０μｍであることが好ましく、０．５～２５．０μｍであることがより好ましく、１．０～１０．０μｍであることがさらに好ましい。

（２）基材
　基材１１とは、厚さ方向において液体の透過性を有するものであって、複数の空隙が互いに連通することで、一方面（針状部１２が設けられた面）からその背面（針状部１２が設けられた面とは逆の面）側に貫通する微小な基材孔部が形成されている多孔性の基材が挙げられる。本発明では、針状部１２を形成する樹脂として低融点樹脂を用いているので用途に応じて様々な基材を基材１１として選択することが可能である

　基材１１としては、板状でもよいが、好ましくは皮膚への追従性の高いシート状のものが好ましい。基材１１としては、好ましくは、取り扱いが容易である繊維状物質からなる基材を用いることである。ここで、本発明における繊維状物質とは、天然繊維、化学繊維等の繊維を意味する。繊維状物質からなる基材としては、これらの繊維からなる不織布、織布、編物、紙などが挙げられる。

　多孔性の基材のほか、樹脂フィルム、金属箔等も基材１１として用いることができ、柔軟性等の観点から、樹脂フィルムが好ましい。本発明では、針状部１２を形成する樹脂として低融点樹脂を用いているので、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリウレタン、ポリ乳酸等を用いることができる。このような樹脂を含むフィルムを用いることで、柔軟性の高い基材１１が得られ易い。樹脂フィルムを用いる場合、表裏を流体が通り抜けることが可能なように、樹脂フィルムに貫通孔を設けることが好ましい。貫通孔の形状は、特に限定されないが、毛細管現象を生じさせつつ、十分な流通量を確保する観点から、径の細い貫通孔が複数設けられている構造が好ましい。貫通孔の径としては、例えば、直径が２ｍｍ以下であり、０．０５～１ｍｍであることが好ましく、０．１～０．８ｍｍであることがより好ましい。貫通孔の形成方法は特に限定されず、例えば打ち抜きやレーザー穿孔により形成することができる。

　また、基材１１は、複数層が積層されている構成であってもよい。例えば、基材１１として、不織布である第一層と、紙である第二層とを積層したものでもよい。この場合、第一層と第二層のいずれを針状部１２との積層面としてもよい。また、用途に応じて三層以上積層してもよい。また、貫通孔を設けた樹脂フィルムと、不織布等の多孔性の基材を積層した積層基材としてもよい。

　基材１１の基材孔部は、針状部１２の孔部１３と連通して連通孔を形成する。基材孔部の形状は、基材１１の材質により決定されるものである。基材１１は、基材孔部による空隙率が１～７０％であることが好ましく、５～５０％であることがより好ましく、１０～３０％であることが特に好ましい。空隙率がこの範囲にあることで、針状部１２で吸収した体液を十分に吸収することができる。

　また、基材１１の一方面側には、後述するように針状部１２が直接接着されている。例えば、接着剤層等により基材１１と針状部１２を接着した場合には、基材１１と針状部１２との間に空隙が生じて、液体が漏れ出したり、接着剤層により基材１１と針状部１２との間の液体の通過が妨げられたりする懸念があるが、基材１１と針状部１２が直接に接着されていることで、両者の流路を接続することが容易である。本実施形態では、針状部１２を構成する第一水不溶性材料が低融点樹脂であることで、高温で加熱する必要がないので基材１１と針状部１２とを接着したとしても、低コストで作業性がよいとともに、基材１１が軟化や変形、燃焼等の恐れがないため、基材１１の選択の自由度が高い。具体的には、紙を基材として用いた場合の熱による基材のカールや、ポリエステル不織布等の軟化点の低い樹脂材料からなる不織布を用いた場合の、熱による繊維の軟化に起因した基材の変質等が抑制される。また、基材１１の一方面は、針状部１２が形成されていない部分も第一水不溶性材料が存在し、基材１１に付着した状態となっていることで、基材１１の一方面側全体に、個々の針状部１２の土台となるものであって、個々の針状部１２と同様に孔部を有する基部が形成されている。本実施形態では、この基部が、針状部１２について説明した材料と同一のものからなり、または同一の工程により形成されるものであるので、針状部１２と基材１１とが、基部を介しての良好な接着性を得ることができ好ましい。さらには、針状部１２が形成されていない部分も第一水不溶性材料が存在し、基材１１に付着した状態となっていることで、マイクロニードル構造体１０が全体として強度がさらに向上する。また、針状部１２が基材１１に接着する面積が増大することで、針状部１２と基材１１との接着性を向上させることができる。基材１１が液体の透過性を有するようにする観点から、基材１１は、詳しくは後述する第二水不溶性材料（水不溶性材料）を含みつつ、基材孔部が維持されていることが好ましい。

〔検査パッチ〕
　マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から体液を吸収させ、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチ２０に利用されることが好ましい。図２に示すように、検査パッチ２０は、マイクロニードル構造体１０を有し、その基材１１の背面側に、分析シート２１と、テープ２２とを有する。なお、マイクロニードル構造体１０は、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することも可能である。この場合には、マイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側に生理活性物質含有シートを設け、基材１１および針状部１２を介して生理活性物質含有シートからの生理活性物質を皮膚内に投与することができるように薬剤投与パッチを構成する。

　分析シート２１は、皮下から取得した血液や間質液等の体液を分析して検査を行うためのものであり、基材１１の背面側に設置されている。針状部１２を対象の皮膚に刺すと、体液が針状部１２の孔部１３から流入し基材１１に吸収されつつ基材孔部を通過して、分析シート２１に到達する。分析シート２１は、所望の検査内容に応じて適宜選択することができ、紙等の基材に分析手段としての成分を含ませていることで形成されたものを用いることができる。このような分析シート２１としては、例えば体液中のグルコース濃度に応じて変色するグルコース測定ペーパーが挙げられる。分析シート２１としてグルコース測定ペーパーを用いた場合には、マイクロニードル構造体１０により採取した間質液を分析シート２１が吸収して変色し、この変色の度合いで血糖値を経時的に測定する血糖値測定用の検査パッチ２０として利用することができる。

　テープ２２は、生体安全性を有する材質からなり、貼付した皮膚への追従性を考慮すると、柔軟性、伸縮性、さらには収縮性を有する材料からなるのが好ましいが、かかる材料に限定されるものではない。テープ２２の好ましい材料としては、伸縮性織布が挙げられ、従来公知のものを使用することができる。

〔マイクロニードル構造体の製造方法〕
（充填工程）
　図３に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０の製造方法を示す。本実施形態では、図３（ａ）に示すように、複数の凹部１が形成されたモールド（型）２に液状組成物３を充填する（充填工程）。凹部１は、充填された液状組成物３で満たされる。

　モールド２の材質は特に限定されるものではないが、例えば、正確な型を作りやすく、固化した液状組成物３を剥がしやすいシリコーン化合物等で形成されていることが好ましく、本実施形態ではポリジメチルシロキサンからなる。当該モールド２には、その周縁部に図示しない壁部が設けられていて、この壁部内の凹部１に注入された液状組成物３をモールド２内に貯留することができる。モールド２に設けられた凹部１は、図１に示す針状部１２を形成するためのものあり、所望の形状の針状部１２を形成できるように構成されている。モールド２においては、この凹部１が所定の位置に複数互いに間隔を空けて複数列設けられている。

　液状組成物３は、前述の第一水不溶性材料（図３（ａ）では模式的に薄い灰色の丸で示す）および水に対して可溶である第一水溶性材料（図３（ａ）では模式的に濃い灰色の丸で示す）と、溶媒とを有する。なお、図中においては説明のため、模式的に、各材料は粒子状に記載し、溶媒中に分散して存在している状態を表している。液状組成物３は、溶媒中に、第一水不溶性材料および第一水溶性材料の少なくとも一方が溶解していてもよく、針状部１２に多孔構造を形成することを容易とする観点から、少なくとも第一水不溶性材料が溶解していることが好ましい。液状組成物３は、粘度が０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５～１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１．０～１０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。この範囲であることで、作業性よくモールド２に液状組成物３を注入でき、充填工程における凹部１への組成物の充填性もよいので、所望の針状部１２を形成することができる。

　第一水溶性材料としては、融点が常温よりも高い水溶性材料が好ましい。水溶性材料は有機物であってもよいし、無機物であってもよく、塩化ナトリウム、塩化カリウム、芒硝、炭酸ナトリウム、硝酸カリウム、ミョウバン、砂糖、水溶性樹脂等が挙げられる。これらの中でも、水溶性樹脂が好ましい。水溶性樹脂としては、水溶性の熱可塑性樹脂が好ましく、水溶性の熱可塑性樹脂は、さらに、人体への影響を考慮して、生分解性樹脂であることがより好ましい。このような生分解性樹脂としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、コラーゲンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、ポリエチレングリコールが特に好ましい。ポリエチレングリコールの分子量は、例えば２００～４，０００，０００であることが好ましく、６００～５００，０００であることがより好ましく、１，０００～１００，０００であることが特に好ましい。

　また、好ましくは、水溶性樹脂は、融点が１５０℃以下である水溶性樹脂であり、より好ましくは、水溶性樹脂の融点が３０～１３０℃であり、さらに好ましくは、３５～１００℃である。融点が１５０℃以下であることにより、高温で加熱する必要がなく、基材１１との接着において基材１１を損ねることがなく、基材１１の選択における自由度が高い。また、融点が１３０℃以下であれば、合成繊維等を材料とする不織布等を基材１１として用いた場合にも、合成繊維の加熱による軟化等が防止されうる。また、融点が１００℃以下であれば、後述する振動工程において、第一水溶性材料の温度以上に液状組成物を加温しつつ、溶媒の急激な蒸発を抑制することが容易となる。このような第一水溶性材料としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。後述する加熱工程において、同一の加熱温度で第一水不溶性材料と、第一水溶性材料のいずれも溶融させることが容易となるように、第一水不溶性材料の融点と第一水溶性材料の融点の差が、４０℃以下であることが好ましく、３０℃以下であることがより好ましい。

　第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは、質量比で９：１～１：９で混合されることが好ましく、８：２～２：８で混合されることがより好ましく、７：３～３：７で混合されることが特に好ましい。この割合で液状組成物３が構成されていることで、所望の空隙率の針状部１２を形成し、針状部１２の液体透過性と強度を両立させやすくなる。

　本実施形態では、液状組成物３が各材料を含みつつ液状となるために、溶媒を含んでいる。溶媒は水でもよいし、有機溶媒でもよいが、第一水不溶性材料を溶解させる場合には、液状組成物３は、有機溶媒を含むことが好ましい。有機溶媒は、前述の第一水不溶性材料および第一水溶性材料を溶解または分散させることができる有機溶媒であればよく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、１－メトキシ－２－プロパノール等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、イソホロン、シクロヘキサノン等のケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤などが用いられる。

　液状組成物３の全成分中における第一水不溶性材料および第二水不溶性材料の含有量の合計は、質量基準で４０％以下であることが好ましく、３５％以下であることがより好ましく、３０％以下であることが特に好ましい。液状組成物３に対してこの範囲で組成物が含有されていることで、マイクロニードル構造体１０の針状部１２を製造しやすい所望の粘度で液状組成物３を形成することができ、その結果針状部１２を所望の形状で形成することが可能である。

　なお、本実施形態では、液状組成物３としては第一水溶性材料および第一水不溶性材料を含むものを説明したが、低融点樹脂を含むものであれば限定されない。例えば液状組成物３が第一水不溶性材料（低融点樹脂）のみを含むものであってもよい。また、液状組成物３には不揮発性固形分として第一水溶性材料および低融点樹脂以外の材料が含まれていてもよい。例えば、さらに針状部の強度を高めるために、水不溶性材料には、低融点樹脂以外の水不溶性の樹脂や、樹脂以外の成分、例えば、シリカフィラー等が含まれていてもよい。この場合、水不溶性成分全体に占める低融点樹脂の含有量は、６０質量％以上であることが好ましく、７５質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。

　本実施形態で、各材料を溶媒に分散させた液状組成物３を用いる場合、液状組成物３は分散剤をさらに備えていてもよい。

（振動工程）
　次に、振動工程としてモールド２を超音波洗浄装置に載置してモールド２を超音波振動させることが好ましい。振動を与える手段としては、モールド２に対して微細な振動を与えることができるものであれば超音波洗浄装置に限られない。このような振動工程を行うことにより、図３（ｂ）に示すように液状組成物３の凹部１への充填が促進され、さらには凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内の隅々にまで充填される。この充填により、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に十分に応じた転写性の高い針状部１２を形成することができ、かつ、針状部１２の強度が向上する。

　振動工程としての超音波処理を行う際に加温を同時に行ってもよく、その場合に溶媒の蒸発・乾燥を促進できる温度以上（例えば４５℃以上）で加温すること、特に、液状組成物３に含まれる第一水不溶性材料（低融点樹脂）の融点以上で加温することが好ましい。この温度で加温することで、液状組成物３の表面固化を抑制し溶媒の蒸発・乾燥を促進して、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填が促進される。例えば、低融点樹脂が融点６０℃のポリカプロラクトンである場合には、液状組成物３を６０℃以上で加熱することで、溶媒の蒸発・乾燥をより促進して、第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填がさらに促進される。同様に、振動工程において、液状組成物３に含まれる第一水溶性材料の融点以上で加温することも好ましい。

　振動工程における周波数は、１０～２００ｋＨｚが好ましく、２０～１５０ｋＨｚがより好ましく、３０～８０ｋＨｚが特に好ましい。また、振動工程において、超音波処理を行う時間は、０．５～１０分間であることが好ましく、２～７分間であることがより好ましい。この範囲でモールド２を振動させることで、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填がより促進される。

（脱気工程）
　振動工程の次に脱気工程を行うことが好ましい。これにより、凹部１内に含まれている空気を脱気することができ、凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料との充填をさらに促進するとともに溶媒の蒸発・乾燥を促進することができる。脱気工程は、例えば、後述する実施例のように、溶媒として酢酸エチルを用いる場合には、０．０１～０．０５ＭＰａ、２０～２５℃で行うことが好ましい。この圧力範囲で脱気を行うことで、液状組成物３が表面で固化することを抑制して溶媒を蒸発・乾燥させやすくし、凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料との充填をさらに促進することが可能である。

（加熱工程）
　その後、モールド２を加熱する加熱工程を行うことが好ましい。これにより、図３（ｃ）に示すように、溶媒の蒸発・乾燥をさらに促進するとともに第一水不溶性材料は加熱されて軟化・変形が始まり、凹部１への第一水不溶性材料の充填が促進される。

　加熱温度としては、溶媒の蒸発を促進しつつ、第一水不溶性材料（低融点樹脂）と基材１１との接着性を向上させる観点から、４０℃以上かつ基材１１に与える影響が小さい１８０℃以下で少なくとも加熱をすることが好ましい。接着性の向上と、熱が基材１１に与える影響を低減する観点から、加熱温度は、より好ましくは４５～１４０℃であり、更に好ましくは５０～１００℃である。さらには、第一水不溶性材料の融点との関係では、低融点樹脂の融点以上、低融点樹脂の融点より３０℃高い温度以下で加熱することが好ましく、より好ましくは低融点樹脂の融点以上、低融点樹脂の融点より２０℃高い温度以下で加熱することである。このように、本実施形態においては融点の低い低融点樹脂を用いていることで、加熱工程の温度を低く設定することが可能である。本実施形態では、低融点樹脂である第一水不溶性材料および第一水溶性材料が溶融可能な温度で加熱することが好ましい。なお、より低温で加熱することを重視する場合には、上述のように第一水不溶性材料が溶融しなくても軟化を開始する温度で加熱してもよいが、製造時間の減縮、凹部１への第一水不溶性材料の充填性等を考えれば、上記のように第一水不溶性材料の溶融が開始される低融点樹脂の融点以上で加熱することが好ましい。また、第一水溶性材料も融点が１５０℃以下の樹脂である場合には、さらに、第一水溶性材料の融点以上、第一水溶性材料の融点より３０℃高い温度以下に液状組成物３を加熱することが好ましく、その加熱温度は第一水溶性材料の融点以上、第一水溶性材料の融点より２０℃高い温度以下であることがより好ましい。なお、第一水溶性材料が融点が１５０℃を超える樹脂であっても本実施形態では適用可能である。また、本実施形態では、脱気工程後に加熱工程を行ったが、加熱工程を先に行ってもよい。

　加熱工程により、溶媒が蒸発・乾燥すると、液状組成物３に含有されていた第一水不溶性材料および第一水溶性材料が溶融された状態でモールド２内に滞留する。即ち、図３（ｄ）に示すように、第一水不溶性材料および第一水溶性材料は、モールド２内の凹部１内に十分に充填されている。振動工程、脱気工程および／又は加熱工程により凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料との充填が十分に行われたことで、本実施形態では、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に十分に応じた転写性の高い所望の形状で針状部１２を有することができ、その強度も高く、さらには針状部１２と基材１１との接着性も良い。なお、凹部１から第一水不溶性材料および第一水溶性材料はあふれてモールド２の凹部１が形成されている面上にも滞留しているが、第一水不溶性材料および第一水溶性材料のみで溶媒を実質的には含んでいない状態である。このように、本実施形態では、充填工程、これに続く振動工程、脱気工程および加熱工程により、突起部５を形成する形成工程が行われる。

（シート）
　この状態で、図３（ｄ）に示すように、モールド２に対してシート４を載置すると、この前工程でモールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料は溶融しておりシート４に付着する。したがって高温で加熱する必要がなく、低コストで作業性がよいとともに、加熱工程において加熱する温度が低いことで溶融した材料と基材１１とが接触しても、基材１１が軟化・変形、燃焼することがない。

　また、第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが溶融した状態でモールド２の凹部１が形成されている底面上にも滞留していることで、溶融した第一水不溶性材料と第一水溶性材料は、シート４の一方面全体に付着して、これが基部を形成する。このように、本実施形態では、基部が、針状部１２と同一の材料からなりかつ同一の工程により形成されるものであるので、簡易に、針状部１２と基材１１とが、基部を介しての良好な接着性を得ることができ好ましい。これにより、基材１１が面全体として補強されつつ、さらに突起部５（針状部１２）と基材１１との接着性が向上する。

　シート４は、前述した基材１１に水に可溶である第二水溶性材料と水に不溶である第二水不溶性材料とを含有させたものである。このようにシート４が第二水不溶性材料および第二水溶性材料を含んだものであるので、基材１１が凹部１内の溶融した組成物を吸収してしまうことが抑制できる。その結果、マイクロニードル構造体１０が基材１１を備え、かつ、液状組成物３を用いて形成されたとしても、突起部５の特に根元部分に過剰な空隙が形成されないので針状部１２が崩れてしまうことが抑制される。そのため、基材１１との接着に適した形状を有する針状部１２を形成することができ、針状部１２と基材１１との接着が良好なマイクロニードル構造体１０を製造することができる。

　さらには、シート４が第二水溶性材料だけでなく第二水不溶性材料を含んだものであるので、凹部１内の溶融した低融点樹脂が、シート４の含む第二水不溶性材料に熱融着することにより、シート４と突起部５との接着性がさらに向上している。このような接着性をさらに高めるためには、第二水不溶性材料もまた、融点が１５０℃以下である低融点樹脂であることが好ましく、融点は４０～１３０℃であることがより好ましく、４５～１００℃以下であることがさらに好ましい。低融点樹脂としては、第一水不溶性材料で挙げた低融点樹脂と同様のものを用いることができる。また、第二水不溶性材料が樹脂であれば、多孔性の基材１１に含侵させることが容易である。

　第二水溶性材料としては、第一水溶性材料について列挙したものを用いることができるが、第二水溶性材料が第一水溶性材料と同一であることが好ましい。第二水溶性材料と第一水溶性材料とが同一であることで、のちの除去工程において第二水溶性材料と第一水溶性材料との除去が容易となり、所望の針状部１２の孔部１３を形成することができる。第二水溶性材料もまた、融点が１５０℃以下である樹脂であることが好ましく、このような樹脂の融点は３０～１３０℃であることがより好ましく、３５～１００℃であることがさらに好ましい。

　第二水不溶性材料は第一水不溶性材料について列挙したものを用いることができるが、第二水不溶性材料が第一水不溶性材料と同一であることが好ましい。第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが同一であることで、より第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが熱融着しやすくなり、突起部５とシート４との接着性が高まる。

　シート４に対し、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とはどのように含有されていてもよいが、シート４が、基材１１の突起部５（針状部１２）に接着される面側から、凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とを吸収しないように、少なくとも第二水溶性材料を含有していればよい。すなわち、シート４は、少なくとも第二水溶性材料を含有し、この第二水溶性材料が多孔性の基材１１の基材孔部の少なくとも一部を塞ぐことにより、第一水不溶性材料と第一水溶性材料との吸収を抑制できるように構成されているとよい。例えば第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む層が基材１１の突起部５が接着される側の面に積層されていてもよい。好ましくは、基材１１を第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液内に浸漬させることで基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含侵させることである。また、インクジェット方式等により、第二水溶性材料と第二不溶性材料とを有する溶液を多孔性の基材１１に塗布してもよい。多孔性の基材１１に浸み込んだ第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液を乾燥させて、第二水溶性材料と第二不溶性材料とを基材１１の基材孔部中に残留させることが簡便な含浸の手段であり好ましい。

　当該溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料だけでなくさらに溶媒を有していてもよい。溶液の全成分中、第二水溶性材料および第二水不溶性材料の合計の含有濃度は、１～３５％であることが好ましく、３～３０％であることがより好ましく、５～２５％であることが特に好ましい。溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを質量比で９：１～１：９で含有していることが好ましい。この範囲であることで、後述する除去工程において、材料の除去により基材１１の基材孔部が復元されるという効果が得られやすくなり、かつ、基材１１と針状部１２の接着性を高めることが容易である。

　第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む溶液に基材１１を浸漬させる場合、例えば溶液中に基材１１を１０～６０℃で１～６０分間浸漬させた後、溶媒を揮発させ、乾燥することで基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含侵させることができる。特に繊維状物質から基材１１が構成されている場合、溶液中に浸漬することで簡易に、かつ第二水溶性材料と第二水不溶性材料を十分に吸収して含浸させることが可能である。

　本実施形態ではシート４が第二水不溶性材料を含有するように構成したが、これに限定されない。シート４が第二水不溶性材料を含有していなくても、モールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一水不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５が、載置されたシート４の表面に接着する。

（加圧工程）
　次に、図３（ｅ）に示すように、シート４に対して圧力を加える加圧工程を行う。加圧方法は特に限定されるものではなく、公知の方法を用いることができる。加圧工程においては、加熱工程も同時に行うことで、さらに接着性を高めることが可能である。第一水不溶性材料の基材１１への接着性を向上させる観点で、４０℃以上かつ基材に与える影響が小さい１８０℃以下で加熱することが好ましく、第一水不溶性材料と基材１１との接着が良好となる４５～１４０℃で加熱することがより好ましい。さらには、第一水不溶性材料の溶融が開始される５０～１００℃で加熱することがさらに好ましい。さらには、第一水不溶性材料の融点との関係では、低融点樹脂の融点以上、低融点樹脂の融点より３０℃高い温度以下で加熱することが好ましく、より好ましくは低融点樹脂の融点以上、低融点樹脂の融点より２０℃高い温度以下である。このように、本実施形態においては融点の低い低融点樹脂を用いていることで、加圧時の加熱温度も低く設定することが可能である。そのため、低コストで作業性がよいとともに、基材１１が加熱工程で軟化・変形等する恐れがない。本実施形態では、低融点樹脂である第一水不溶性材料および第一水溶性材料が溶融可能な温度で加熱している。

　その後、－１０～３℃の低温状態で保持することで、凹部１内の突起部５が固化するとともに、突起部５とシート４との接着が完了する。このように、本実施形態では、加熱工程およびこれに続く加圧工程と突起部５の固化により、突起部５とシート４を接着する接着工程が行われる。また、加圧工程は行わず、加熱工程のみで突起部５とシート４とを接着させてもよい。

（除去工程）
　接着工程の完了の後、そして、図３（ｆ）に示すように、固化された突起部５とシート４とが接着されたものをモールド２から離間し、次いで突起部５およびシート４の水溶性材料を除去する除去工程を行う。

　この除去工程における洗浄液は水を含むものであり、除去工程は、例えば、突起部５とシート４とが接着されたものを洗浄液中に静置することで行う。水を含む洗浄液中に静置することで、突起部５およびシート４に含有されていた第一水溶性材料および第二水溶性材料のうち、外部に露出するか、もしくは露出した部分と連通していた部分は溶解し、水中に流れ出て除去される。なお、洗浄液は水とアルコール等の混合溶媒であってもよい。この除去により、図３（ｇ）に示すように突起部５に孔部１３が形成され、針状部１２として形成される。これにより、マイクロニードル構造体１０を得る。除去工程において、第二水溶性材料が除去されることで、第二水溶性材料により塞がれていた基材１１の基材孔部が、少なくとも部分的に復元するため、シート４は良好な液体の透過性を示すようになる。また、シート４が第二水溶性材料および第二水不溶性材料を含む場合、基材１１は第二水不溶性材料を含みつつ、基材孔部が復元したものとなる。この場合、第一水溶性材料と第二水溶性材料とが接触する部分を溶解させることで、第二水不溶性材料を基材１１中に残存させつつ、針状部１２の、基材１１側まで延設されている孔部１３が、さらに基材１１の基材孔部と連結される。これにより、マイクロニードル構造体１０中において、針状部１２と基材１１の間の界面を液体が通過することが容易となる。

（突起部形成手段の変形例）
　本実施形態では、第一水溶性材料を除去することで孔部１３を容易に形成するために第一水不溶性材料を用いて針状部１２を形成したが、前述した低融点樹脂を用いるものであれば孔部１３の作製方法は特に限定されない。いずれの場合であっても針状部１２を形成するために低融点樹脂を用いることで、高温で加熱をする必要がないために、低コストで作業性がよいとともに、基材１１が変形・軟化することがなく、基材１１の選択の自由度を高くすることができる。

　また、本実施形態では、凹部１内に液状組成物３を充填して針状部１２を形成したが、これに限定されない。例えば、形成工程が、基材１１上に、液状組成物３の第一水溶性材料及び第一水不溶性材料を含有させた状態で粘度が０．１～１０００ｍＰａ・ｓであるように調製してディスペンサー等で液状組成物３を滴下し、これにより針状部１２を形成するという手法によるものであってもよい。この場合も、液状組成物３を低温で溶融して針状部１２を形成することができるため、低コストで作業性がよいとともに、基材１１が間接的に加熱されたとしても、基材１１が変形・軟化することがなく、基材１１の選択の自由度を高くすることができる。

（検査パッチの製造方法）
　図示しないが、得られたマイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側の所定の位置に分析シート２１を配置し、分析シート２１を覆うようにテープ２２を積層することで（設置工程）、検査パッチ２０を製造することが可能である。積層方法は、従来公知の方法を用いることができ、例えば、基材１１の背面側に分析シート２１を載置したのちに、一般的に用いられる、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤層をテープ基材上に形成した粘着テープ２２を積層することで検査パッチ２０を製造できる。薬剤投与パッチも、同様の方法により製造することが可能である。

（第二実施形態）
　図４および図５に、本発明の別の実施形態に係るマイクロニードル構造体１０の製造方法を示す。本実施形態では、基材１１付きの、第一水不溶性材料および第一水溶性材料を有する固形状組成物を、突起部を形成するためのモールドに設置し固形状組成物を溶融することで突起部を形成する点が第一実施形態とは異なる。

（接着工程）
　基材１１付きの固形状組成物の作製についてまず説明する。
　初めに、前述の第一水不溶性材料および前述の第一水溶性材料を加熱して溶融せしめて混合して混合物３３を調製する。混合物３３の調製に当たっては、後工程で第一水不溶性材料の基材への接着性が向上するように、また、樹脂を溶融させた場合に粘度を低下させられるように、４０℃以上かつ基材に与える影響が小さい１８０℃以下で加熱をすることが好ましく、５５～１４０℃で加熱することがより好ましく、７０～１２０℃で加熱することがさらに好ましい。当該混合物３３の調製においても、低融点樹脂を用いていることから、加熱温度を低く設定することができる。このため、後工程において、混合物３３が溶融された状態で基材１１に接着するとしても、低コストで作業性がよいとともに、基材１１が軟化や変形、燃焼することがなく、基材１１の選択の自由度が高い。なお、本実施形態では、混合物３３は溶融している状態とすることが好ましい。より低温で加熱することを重視する場合には、混合物３３を基材１１と接着する程度に軟化させてもよいが、製造時間の減縮等を考えれば、上記のように第一水不溶性材料の溶融が開始される低融点樹脂の融点以上で加熱することが好ましい。

　当該混合物３３を、図４（ａ）に示すように、固形状組成物用モールド（型）３２に形成された固形状組成物用凹部３１に注入する。注入すると、混合物３３は表面張力により固形状組成物用モールド３１の表面から盛り上がった状態となる。固形状組成物用凹部３２は、所望の量の混合物３３を貯留できる形状、容量で形成されていればよい。

　固形状組成物用モールド３２の材質も特に限定されるものではないが、例えば、正確な型を作りやすく、固化した混合物３３を剥がしやすいシリコーン化合物等で形成されていることが好ましく、本実施形態ではポリジメチルシロキサンからなる。

　混合物３３に用いられる第一水不溶性材料および第一水溶性材料は、第一実施形態において列挙されたものを用いることができる。これらの第一水不溶性材料および第一水溶性材料は、いずれも溶融された状態で混合されている。混合物３３における第一水不溶性材料および第一水溶性材料の混合比率も、第一実施形態と同一でよい。

　混合物３３は、本実施形態では第一水不溶性材料および第一水溶性材料が含まれたものを挙げたが、少なくとも低融点樹脂が含有されていればよく、針状部１２の強度を高めるために、混合物３３は、低融点樹脂以外の水不溶性の樹脂や、樹脂以外の成分、例えば、シリカフィラー等を含有していてもよい。

　次に、図４（ｂ）に示すようにこの固形状組成物用モールド３２に、溶融された混合物３３を覆うように基材１１を含むシート３４を載置することで、溶融されたシート３４には、溶融された混合物３３が付着する。溶融された混合物３３がシート３４に付着したとしても、本実施形態では低融点樹脂を用いているので、加熱温度が低く、そのため低コストで作業性がよいとともに、基材１１が溶融された混合物３３により軟化・変形、燃焼をする恐れがない。

　シート３４は、基材１１として、第一実施形態で列挙したものを用いることができる。本実施形態では、シート３４は第一実施形態とは異なり、基材１１が多孔性である場合には、溶融された混合物３３を基材１１に吸収させるため、第二水溶性材料および第二水不溶性材料を含有させないことが好ましい。

　そして、シート３４上に固形状組成物用モールド３２の蓋３５（ポリジメチルシロキサンのシート）を載置して上から押圧する。押圧により、表面張力で固形状組成物用モールド３２の表面よりも突出していた溶融した混合物３３が、シート３４に付着しながら固形状組成物用凹部３１から外側へ流れ出し、固形状組成物用凹部３１に対向していなかったシート３４の表面（シート３４の両面のうち、混合物３３に面した側）部分にも拡がっていく。押圧することで、シート３４を混合物３３に対して所望の位置に設置することができる。また、押圧することで溶融した混合物３３がシート３４に拡がるので、基材１１自体の強度を高めることができる。また、シート３４に混合物３３が付着することで、さらに混合物３３がシート３４に浸透することは起きづらく、後工程における基材１１への組成物の浸透を抑制でき、結果として針状部１２の根元での意図しない空隙の形成が抑制できる。さらには、押圧することで、シート３４に混合物３３が十分に付着することで、基材１１に針状部１２を形成する材料が含有され、基材１１と針状部１２との接着性を高めることができる。

　押圧時の圧力は、０．１～１０．０ＭＰａであることが好ましい。この範囲であることで、シート３４と混合物３３との接着性がよい。また、押圧時に、混合物３３の基材１１への接着性を向上する観点から、上記と同様の条件、あるいは異なる条件で、混合物３３を加熱してもよい。

　その後、当該シート３４に混合物３３が接着した状態で－１０～３℃で１～６０分間保持する（冷蔵固化工程）ことで、溶融していた混合物３３が固化して固形状となるので、固形状組成物用モールド３２からシート３４ごと剥離する。これにより、図４（ｃ）に示す基材１１を備えた固形状組成物３６を得る。

（モールド）
　次いで、得られた基材１１を備えた固形状組成物３６を用いて、マイクロニードル構造体１０の作製を行う。
　図５（ａ）に示すように、基材１１を備えた固形状組成物３６を、突起部形成用の凹部１Ａを有するモールド２Ａに載置する。モールド２Ａは、第一実施形態で用いたモールド２とは、壁部を有していない点が異なるが、それ以外は同一であり、凹部１Ａは凹部１と同一の条件で形成されている。固形状組成物３６がモールド２Ａの凹部１Ａに面するように載置している。シート３４の背面側にはモールド２Ａの蓋６Ａを設置する。

（加熱加圧工程）
　次いで、図５（ｂ）（ｃ）に示す加熱加圧工程を行う。加熱加圧工程は、モールド２Ａの凹部１Ａに固形状組成物３６を十分に充填させるために、基材１１を備えた固形状組成物３６の溶融を開始するための予備工程（図５（ｂ））と、溶融した固形状組成物３６を凹部１Ａに十分に充填するための本工程（図５（ｃ））とからなる。なお、加熱加圧工程は、例えば加熱プレス機により行うことができる。第二実施形態の加熱加圧工程は、第一実施形態の充填工程に相当する工程である。

　まず、予備工程においては、図５（ｂ）に示すように、固形状組成物３６が凹部１Ａに面するようにシート３４を載置し、モールド２Ａと蓋６Ａとでシート３４を挟持する。そして、その状態で、モールド２Ａおよび蓋６Ａを、下部ステージ３７上に載置するとともに上部ステージ３８をモールド２Ａおよび蓋６の上に設置する。

　予備工程および本工程における加熱条件としては、４０℃以上かつ基材１１に与える影響が小さい１８０℃以下で少なくとも加熱をすることが好ましく、より好ましくは、５５～１４０℃で加熱することであり、７０～１２０℃で加熱することがさらに好ましい。本実施形態では、固形状組成物３６が溶融可能な温度で加熱している。なお、固形状組成物３６の加熱のため、下部ステージ３７を加熱してもよいし、上部ステージ３８を加熱してもよい。本工程では、予備工程の後、加熱を維持すればよく、適宜温度を変更してもよい。

　本実施形態では、針状部１２を形成する材料として低融点樹脂を用いているので、加熱加圧工程における加熱温度も基材１１に与える影響の少ない低温とすることができ、これにより低コストで作業性がよいとともに、基材１１が軟化・変形、燃焼する恐れがない。さらに、この状態で上部ステージ３８と下部ステージ３７との間でモールド２Ａを押圧（加圧）する。この予備工程での圧力は、０．１～５．０ＭＰａであることが好ましい。この範囲の圧力であることで、固形状組成物３６を短い時間で溶融させ、溶融した固形状組成物３１を凹部１Ａ等に速やかに充填することができる。そして、１０秒～１０分間保持することで、固形状組成物３６が溶融された状態となる。なお、予備工程と本工程で、加圧条件を変更してもよい。例えば、本工程においては、予備工程よりも高圧又は長時間の条件で加圧を行うことができる。

　その後、図５（ｄ）に示すように、下部ステージ３７からモールド２Ａを外して溶融した固形状組成物３６を－１０～３℃で１～６０分間保持する（冷蔵固化工程）ことで冷蔵固化する。これにより、凹部１Ａに応じた形状の転写性の高い突起部５Ａが形成される。このように、本実施形態では、接着工程、およびこれに続く加熱加圧工程により、突起部５を形成する形成工程が行われる。

（除去工程）
　最後に、モールド２Ａからシート３４及び突起部５Ａを離間して、除去工程を行う。除去工程は、第一実施形態と同様である。これにより、図５（ｅ）に示すように、突起部５Ａに孔部１３が形成され、針状部１２が形成されて、マイクロニードル構造体１０を得る。本実施形態では、固形状組成物３６を低温で溶融して針状部１２を形成することができるため低コストで作業性がよいとともに、基材１１が変形・軟化することがなく、基材１１の選択の自由度を高くすることができる。このようにして得られたマイクロニードル構造体１０から、検査パッチ２０を製造できる。

（変形例）
　また、本実施形態では、固形状組成物３６として、第一水溶性材料および第一水不溶性材料とを含有するものを説明したが、固形状組成物３６は少なくとも低融点樹脂を含有していれば特に限定されない。例えば、形成工程において、モールド２に粒子状の低融点樹脂等を充填し、低融点樹脂の融点以上の温度で焼結することにより、焼結された粒子と、粒子間に形成された多数の空隙とにより構成された多孔構造を有するマイクロニードル構造体を得てもよい。この場合にも、形成工程と接着工程を同時に行う場合には、固形状組成物３６が低融点樹脂を含むことで、基材１１の変形や変質を抑制することが可能である。本実施形態のように固形状組成物３６を用いる場合には、組成物が溶媒を含有しないので、基材１１の変色や変形を抑制できるため好ましい。さらに、本実施形態において、接着工程と加熱加圧工程の順序を入れ替え、加熱加圧工程後に接着工程を行ってもよい。この場合には、第一実施形態と同様、基材１１による混合物３３の吸収を抑制するため、シート４が第二水溶性樹脂を含むことが好ましい。

　また、本実施形態では、溶融された混合物３３を覆うように基材１１を含むシート３４を載置することで、溶融されたシート３４に、溶融された混合物３３が付着するようにしたが、この段階では混合物３３にシート３４を付着させずに、固形状組成物３６を得た後、固形状組成物３６に基材１１を含むシート３４を加熱せずに接着させてもよい。この場合には、シート３４が、固形状組成物３６に接着するための接着剤層を有することが好ましい。この場合、接着工程においてシート３４は加熱されないが、針状部１２を形成する材料として低融点樹脂を用いていることにより、形成工程における加熱温度も基材１１に与える影響の少ない低温とすることができ、これにより低コストで作業性が改善する。また、基材１１が軟化・変形、燃焼する恐れがない。マイクロニードル構造体１０において、得られる針状部１２又は基部が多孔構造を有していると、針状部１２又は基部の基材１１に対する接着面積が小さくなり、これらの間の接着性にとって不利になるが、このように基材１１と固形状組成物３１が接着した状態で、形成工程における加熱を経ることで、針状部１２又は基部と、基材１１との間の接着性を向上させることができる。

　基材１１に接着剤層を設ける場合には、上述したように基材１１と針状部１２との間に空隙が生じて、液体が漏れ出したり、接着剤層により基材１１と針状部１２との間の液体の通過が妨げられたりする懸念がある。そのため、基材１１において液体が通過すべき領域を囲むように接着剤層を設けつつ、中央部には接着剤層の非形成領域を設けることが好ましい。

　さらに、接着工程を、形成工程の後に行ってもよい。この場合に、除去工程前の突起部５Ａ等、または除去工程後の針状部１２等と、基材１１を接着させる際に、加熱を伴う場合であっても、基材１１が変形・軟化することがなく、作業性がよい。

　本実施形態では、基材１１が多孔性である場合を例として挙げたが、シート３４として、上述した樹脂フィルム、金属箔等を用いてもよい。

　以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
〔実施例〕
（実施例１）
　第一水溶性材料としてのポリエチレングリコール（分子量４０００、融点４０℃）を１００重量部、第一水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（融点６０℃、単量体の開環物である６－ヒドロキシカプロン酸の酸解離定数が４．８）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを８００重量部で配合して、固形分濃度２０％の液状組成物を調製した。ポリジメチルシロキサンからなるモールドの周縁部に形成された壁部に囲まれた空間は上面視正方形（１５ｍｍ四方）であり、針状部の根元部分に基部を形成するため、この壁部内の一部まで満たされるように、液状組成物０．７ｍｌを注入した。モールドに形成されている凹部は以下のとおりである。
・凹部形状：断面正方形の四角錘形状
・凹部の最大断面の一辺の長さ：５００μｍ
・凹部の高さ：９００μｍ
・凹部のピッチ：１０００μｍ
・凹部の数：縦列１３本、１３列の計１６９本
・凹部が形成された領域のサイズ：１５ｍｍ四方
・凹部の配置：正方形格子状

　次にモールドを超音波洗浄装置（超音波洗浄機ＡＵ－１０Ｃ／アイワ医科工業株式会社製）に載置しつつ、超音波処理を１分間行った。

　次に脱気工程として温度２３℃、圧力０．０５ＭＰａの減圧環境下で３０分真空乾燥を行った。その後、１１０℃、無調湿の環境下において３０分間加熱した。

　一方、第二水溶性材料としてのポリエチレングリコール（第一水溶性材料と同じもの）を１００重量部、第二水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（第一水不溶性材料と同じもの）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを１８００重量部で配合して、固形分濃度１０％の溶液を調製した。また、基材としての濾紙（ＷＨＡＴＭＡＮ　ＦＩＬＴＥＲ　ＰＡＰＥＲ　ＧＲＡＤＥ４／ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｌｉｆｅ　Ｓｉｅｎｃｅｓ社製）を上記の溶液に浸漬させた後取り出して、２３℃の条件で、６０分間乾燥させることにより、シートを作製した。

　加熱中のモールドの凹部に形成された突起部の上方に設けられた基部の露出面にシートを載置し、１１０℃の加熱を保ったまま、載置されたシート上に錘（５００ｇ）を載せることにより加圧工程を行った。錘を載せた状態で、次いで３℃の低温状態で１０分保持して突起部および基部を固化させるとともに突起部及び基部とシートとを接着した。接着されたシートおよび固化された突起部及び基部をモールドから剥離し、２３℃の精製水に２４時間浸漬させて、突起部、基部、およびシート中の第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去して針状部および基部を形成した。

　その後、第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去した突起部および基部とシートとが接着されたものを２３℃、相対湿度５０％の環境下に２４時間静置し、水分を蒸発させて乾燥し、マイクロニードル構造体を作製した。

（実施例２）
　第一水溶性材料としての、実施例１と同じポリエチレングリコールを１００重量部、第一水不溶性材料としての、実施例１と同じポリカプロラクトンを１００重量部を秤量し、１００℃に加熱しながらスターラーで加熱攪拌することにより溶融させ、混合して混合物を調製した。ポリジメチルシロキサンからなる固形状組成物用モールドを準備し、このモールドは、開口部が直径２０ｍｍの円形状で深さが１．５ｍｍの凹部が形成されているものであった。このモールドの凹部を満たすように混合物を注入した。

　次いで、実施例１と同一の濾紙をシートとして固形状組成物用モールド上に載置し、その上に固形状組成物用モールド蓋（ポリジメチルシロキサンからなるシート）を載置して、シートに混合物を付着せしめた。この状態で３℃で５分保持し、溶融されていた混合物が固化して固形状となったので、固形状組成物用モールドからシートごと離間して基材付き固形状組成物を得た。

　次いで、実施例１とは壁部がないが凹部の形成条件は同一のモールドを用いて、加熱加圧工程を行った。加熱プレス機（アズワン株式会社製、ＡＨ－１Ｔ）の下部ステージ上にモールドを載置して、モールドの上に、基材付固形組成物が凹部に面するように載置し、その上から３０ｍｍ四方の正方形状のポリジメチルシロキサン製のシートを重ね、加熱プレス機の下部ステージのみ設定加熱温度：１１０℃で加熱しながら及び２ＭＰａで３分間押圧して予備工程を行った。その後、同様に加熱プレス機の下部ステージのみ１１０℃で加熱したまま４ＭＰａで３０秒押圧して本工程を行った。さらに３℃の冷蔵庫にて５分間保管し組成物を固化させた。その後、モールドからシートを剥離して２３℃の精製水に２４時間浸漬させて、第一水溶性材料を溶解させ、除去して針状部を形成した。その後、２３℃、相対湿度５０％の環境下に２４時間静置し、水分を蒸発させて乾燥し、マイクロニードル構造体を得た。

（比較例１）
　比較例として、ポリカプロラクトンに代えて、融点が１７０℃であり、単量体である乳酸の酸解離定数３．０８であるポリ乳酸を用い、加圧工程中及び事前の加熱の温度を２３０℃とした以外は、実施例１と同様にしてマイクロニードル構造体を作製した。

　実施例１、２および比較例１において、組成物の冷却により突起部を形成し、モールドからの剥離後、精製水に浸漬させる前に、突起部内部を光学顕微鏡（倍率：５０倍および１００倍）で観察し、突起部が基材上に残存していた数を数えた。この残存数の、設計上の突起部の全数に対する割合を算出して転写率とした。実施例で得られたマイクロニードル構造体では、転写率が５０％以上と転写性がよく、比較例で得られたマイクロニードル構造体は転写率が５０％未満で転写性が低かった。比較例では、基材が突起部形成時に、溶融した材料が付着して変形してしまったため、転写性が低かったと考えられる。

　本発明のマイクロニードル構造体は、例えば、分析シートを背面側に配置してテープでラミネートすることにより検査パッチとして使用することができる。

１、１Ａ　　　凹部
２、２Ａ　　　モールド
３、３Ａ　　　液状組成物
４、４Ａ　　　シート
５、５Ａ　　　突起部
１０　　　マイクロニードル構造体
１１　　　基材
１２　　　針状部
１３　　　孔部
２０　　　検査パッチ
２１　　　分析シート
２２　　　テープ
３１　　　固形状組成物用凹部
３２　　　固形状組成物用型
３３　　　混合物
３４　　　シート
３５　　　蓋
３６　　　固形状組成物

Claims

　マイクロニードル構造体であって、
　前記マイクロニードル構造体は、針状部を基材の一方面側に備え、前記基材が、厚さ方向において液体の透過性を有する基材であり、前記針状部は、その融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物から構成され、針状部の表面および内部に孔部が形成されていることを特徴とするマイクロニードル構造体。
　前記針状部に、多孔構造が形成されていることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル構造体。
　前記低融点樹脂は、水不溶性樹脂であることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードル構造体。
　前記低融点樹脂は、生分解性樹脂であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体。
　前記生分解性樹脂が、その単量体の酸解離定数が４以上であることを特徴とする請求項４に記載のマイクロニードル構造体。
　前記低融点樹脂は、ポリカプロラクトン又はカプロラクトンと他の単量体との共重合体であることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体。
　前記針状部と前記基材とは直接接着されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体。
　前記基材が、多孔性の基材であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体。
　前記多孔性の基材が、水不溶性材料を含有することを特徴とする請求項８に記載のマイクロニードル構造体。
　前記水不溶性材料が、融点が１５０℃以下である低融点樹脂であることを特徴とする請求項９に記載のマイクロニードル構造体。
　その内部に孔部が形成された針状部と、当該針状部を一方面側に備える基材とを備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、
　融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含有する組成物を加熱して、加熱した前記低融点樹脂と前記基材とを接着させる接着工程を含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法。
　その内部に孔部が形成された針状部と、当該針状部を一方面側に備える基材とを備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、
　融点が１５０℃以下である低融点樹脂を含む組成物を加熱し、前記組成物により前記基材に突起部を形成する形成工程を含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法。
　前記低融点樹脂が、水に不溶である前記低融点樹脂であり、
　前記組成物は、水に不溶である前記低融点樹脂と水溶性材料とを含有し、
　前記形成工程後に、水により、前記組成物から形成された前記突起部の前記水溶性材料を除去して、前記突起部に孔部を形成する除去工程を有することを特徴とする請求項１１又は１２に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
　前記水溶性材料の融点が１５０℃以下であることを特徴とする請求項１３に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
　凹部を有する型に前記低融点樹脂を含有する組成物を付与し、前記組成物を前記低融点樹脂の融点以上に加熱して、前記凹部に充填する充填工程を行うことを特徴とする請求項１１から１４のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。