WO2022211058A1 - マイクロニードル構造体の製造方法およびマイクロニードル構造体 - Google Patents
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- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
Definitions
- the present invention relates to a method for manufacturing a microneedle structure and a microneedle structure.
- the height is 20 ⁇ m or more and less than 500 ⁇ m
- the aspect ratio (h/a) of the height h and the maximum length a of the base is 2 or more and composed of a mesoporous material is known (Patent Document 1).
- a small microneedle with a length of less than 1 mm is inserted into the patient's skin to collect blood, and an analysis patch that analyzes this blood with less burden on the body is developed.
- an analysis patch that analyzes this blood with less burden on the body is developed.
- a base plate having a microchannel formed thereon is used as a base material, and a viscous patch for forming a needle-like portion is formed on the base plate. It discloses that the material is gently expelled from a dispenser to form a plurality of needles.
- the needle-shaped part is pierced into the patient, blood is continuously collected from the needle-shaped part by capillary action from the capillary pump part of the microchannel provided on the base plate, and the collected blood is a reaction chamber provided on the base plate. I am measuring with a sensor in
- the base plate used in the above test patch requires the formation of a fine capillary pump section and microchannels in the plate. It is requested to produce. Moreover, even if the test patch or the like is manufactured by a simple method, the shape of the needle-like portion must be able to be formed as intended, and the flow path must be ensured.
- the present invention has been made in view of such circumstances, and provides a microneedle structure that can easily obtain a microneedle structure in which a flow path is secured, and a method for manufacturing the microneedle structure. for the purpose.
- the present invention provides a method for producing a microneedle structure having a needle-like portion having a hole on one side of a liquid-permeable base material in the thickness direction.
- the base material having liquid permeability in the thickness direction is a porous base material
- the bonding step includes the projections formed in the forming step and the second
- the step of adhering the water-soluble material and the sheet containing the porous substrate, and the removing step be a step of dissolving and removing the first water-soluble material and the second water-soluble material.
- the porous base material contains the second water-soluble material
- the base material is prevented from absorbing the composition of the protrusions. can.
- excessive voids are not formed in the protrusion, that is, in the needle-like portion, particularly in the root portion, so that the needle-like portion is suppressed from collapsing, and the needle has a shape suitable for bonding with the base material serving as the flow path.
- a microneedle structure can be produced in which the needle-like portion can be formed and the needle-like portion and the substrate are well adhered to each other.
- the porous base material is a base material made of a fibrous substance (invention 3).
- the sheet contains a second water-insoluble material (invention 4).
- the first water-insoluble material and the second water-insoluble material are the same (invention 5).
- the sheet is obtained by impregnating the base material with a second water-soluble material (invention 6).
- the substrate made of the fibrous substance is nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric or paper (invention 7).
- the substrate is made of a liquid-impermeable material and has through holes formed in the thickness direction (Invention 8).
- the liquid impermeability of the base material can suppress liquid absorption by the base material, the liquid can pass only through the through-holes formed in the thickness direction of the base material. Therefore, the body fluid obtained from the needle-like portion or the drug solution transported to the needle-like portion does not seep into the base material, and the entire amount can be circulated through the through-hole. Then, in order to form holes in the protrusions in the removal step after bonding the substrate and the composition or the protrusions formed in the formation step, the holes in the protrusions and the through holes in the substrate are formed. are easily connected, and a channel is easily formed in the microneedle structure.
- invention 9 it is preferable to include a filling step of filling the needle-like portion-forming composition into a mold having recesses.
- the composition for forming the needle-shaped portion contains a solvent, and in the formation step, the solvent is evaporated (invention 10).
- invention 11 a step of providing a body fluid analysis means and/or a physiologically active substance storage means on the side opposite to the side of the base material provided with the needle-like portion is provided.
- the present invention is a microneedle structure having a needle-like portion having a hole on one side of a porous substrate, the needle-like portion being made of a first water-insoluble material, Also provided is a microneedle structure directly provided on the porous substrate, wherein the porous substrate contains a second water-insoluble material (Invention 12).
- the method for producing a microneedle structure of the present invention it is possible to easily obtain a needle-like portion in which a flow path is ensured, and the needle-like portion is formed in a desired shape, and It is possible to provide a microneedle structure with good bonding to the channel.
- FIG. 1 is a schematic partial cross-sectional view of a microneedle structure of the present invention
- FIG. 1 is a cross-sectional view of a test patch using the microneedle structure of the present invention
- FIG. 1 shows a microneedle structure 10 according to one embodiment of the invention.
- the microneedle structure 10 includes a plurality of needle-like portions 12 spaced apart from each other at predetermined intervals on one side of a substrate 11 .
- the microneedle structure 10 absorbs interstitial fluid from the skin through the needle-like portion 12 and is used as a test patch for performing an inspection using the obtained interstitial fluid, or from the substrate 11 through the needle-like portion 12. It can be used as a drug administration patch for administering a drug into the body through the skin.
- Needle-like portion The shape, size, forming pitch, and number of forming needle-like portions 12 can be appropriately selected depending on the intended use of the microneedles.
- Examples of the shape of the needle-like portion 12 include columnar, prismatic, conical, and pyramidal shapes, and in this embodiment, it is pyramidal.
- the maximum diameter or maximum cross-sectional dimension of the needle-like portion 12 is, for example, 25 to 1000 ⁇ m, and the tip diameter or cross-sectional dimension of the tip is 1 to 100 ⁇ m.
- the height is, for example, 50 to 2000 ⁇ m.
- the needle-like portions 12 are arranged in a plurality of rows in one direction of the substrate 11, and arranged in a matrix by forming a plurality of needle-like portions 12 in each row.
- the needle-like portion 12 is made of a first water-insoluble material that is insoluble in the water contained in the cleaning liquid used in the removal step described later.
- the first water-insoluble material is preferably a water-insoluble resin.
- the water-insoluble resin is preferably a water-insoluble resin having a melting point higher than room temperature and 250°C or lower, more preferably a water-insoluble resin having a melting point higher than 40°C and 200°C or lower, and having a melting point higher than 45°C.
- a water-insoluble resin having a melting point of 150° C. or lower is particularly preferred, and a water-insoluble resin having a melting point of higher than 45° C. and lower than 80° C. is particularly preferred.
- the water-insoluble resin becomes solid at room temperature and can form the needle-like portion 12.
- the melting point is lower than 150°C, the material can be used as a base material. As the degree of freedom increases, workability also improves.
- such a water-insoluble resin is preferably a water-insoluble biodegradable resin that is less likely to affect the human body.
- the biodegradable resin aliphatic polyesters and derivatives thereof are preferably used, and from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, and copolymers obtained by copolymerizing the monomers constituting them. At least one selected is included.
- Biodegradable resins such as polybutylene succinate, aliphatic-aromatic copolyesters, and polyhydroxybutyric acid may also be used. A mixture of two or more of these biodegradable resins may also be used.
- the first water-insoluble material is polycaprolactone, which is a biodegradable resin having a melting point of 60°C, or a copolymer of caprolactone and other monomers constituting biodegradable resins.
- the molecular weight of the water-insoluble resin is generally 5,000-300,000, preferably 7,000-200,000, more preferably 8,000-150,000.
- a hole 13 is formed on the surface and inside of each needle-like portion 12 .
- the hole 13 is formed by removing the first water-soluble material in a removing step described later, and the body fluid and the chemical liquid pass through the hole 13 .
- the hole portion 13 is formed in the needle-like portion 12 as a porous structure. If the needle-like portion 12 is formed to have a porous structure, a channel through which the body fluid or the drug solution passes is relatively formed as the hole portion 13, so that the nano-order channel can be mechanically formed. Not necessary and preferred.
- body fluids or medicinal fluids can pass through the whole portion of the needle-like structure where the porous structure is formed, it is possible to increase the amount of circulation compared to a simple communicating hole.
- the needle-like portion 12 is formed to have a porous structure in this way, if the porous structure is not covered on part or all of the side surface of the needle-like portion, the side surface of the needle-like portion 12 is also porous. Part 13 opens. In this case, the flow rate of the liquid can be increased as compared with the case where only the distal end portion of the needle-like portion 12 is opened.
- the holes 13 extend to the substrate 11 side depending on the formed holes 13 .
- the size of the opening of the hole 13 is determined by the application such as a test patch using the microneedle structure 10, but from the viewpoint of facilitating the passage of liquid, the size of the opening is 0.1 to 50. It is preferably 0.0 ⁇ m, more preferably 0.5 to 25.0 ⁇ m, even more preferably 1.0 to 10.0 ⁇ m.
- body fluid includes blood, lymph, interstitial fluid, and the like.
- the substrate 11 is not particularly limited as long as it has liquid permeability in the thickness direction.
- the base material 11 is preferably a porous material in which minute base material holes penetrating from one side to the other side are formed.
- known substrates can be used.
- Porous substrate 11 is typically formed from a material that is insoluble or sparingly soluble in water.
- a substrate made of a fibrous material that is easy to handle is preferred.
- the fibrous substance in the present invention means fibers such as natural fibers and chemical fibers. Substrates made of fibrous substances include nonwoven fabrics, woven fabrics, knitted fabrics, papers, and the like made of these fibers.
- the substrate hole of the porous substrate 11 communicates with the hole 13 of the needle-like portion 12 to form a communicating hole.
- the shape of the substrate hole is determined by the material of the substrate.
- the porosity of the porous substrate 11 due to the pores of the substrate is preferably 1 to 70%, more preferably 5 to 50%, and particularly preferably 10 to 30%. When the porosity is within this range, the bodily fluid absorbed by the needle-like portion 12 can be sufficiently absorbed.
- the porous substrate 11 preferably contains the second water-insoluble material, and the substrate pores are maintained even in the substrate 11 containing the second water-insoluble material.
- the needle-like portion 12 is directly adhered to the base material 11 .
- the base material 11 and the needle-like portion 12 are adhered by an adhesive layer or the like, a gap is generated between the base material 11 and the needle-like portion 12, and liquid leaks out.
- the passage of liquid between the material 11 and the needle-like portion 12 may be hindered, the direct bonding of the base material 11 and the needle-like portion 12 allows the channels of the two to be connected. is easy.
- the base material 11 itself is not made of a liquid-impermeable material, but is made of a liquid-impermeable material. It is also possible to adopt a structure that allows liquid to pass through the base material 11 in the thickness direction through through holes formed in the base material 11 . Since the liquid impermeability of the base material 11 can suppress liquid absorption by the base material 11 , the liquid can pass only through the through-holes in the base material 11 . Therefore, the body fluid obtained from the needle-like portion 12 or the drug solution transported to the needle-like portion 12 does not seep into the base material 11, and the entire amount can be circulated through the through-hole.
- microneedle structure 10 when used as a test patch, body fluid can immediately pass through the base material 11, enabling rapid analysis. Even when used as a drug administration patch, the entire amount of the drug solution can be rapidly supplied to the skin without the drug solution seeping out.
- the shape of the through-hole is not particularly limited, but a structure in which a plurality of small-diameter through-holes are provided is preferable from the viewpoint of ensuring a sufficient flow rate while causing capillary action.
- the diameter of the through-hole is, for example, 2 mm or less, preferably 0.05 to 1 mm, more preferably 0.1 to 0.8 mm.
- the through holes can be provided by punching or laser perforation.
- the base material 11 may be a laminated base material in which a resin film provided with through holes and a porous base material are laminated.
- the bonding step described later may be performed at room temperature, or the adhesion between the base material 11 and the needle-like portions 12 may be enhanced. can do.
- the adhesive layer due to the presence of the adhesive layer, a gap is generated between the base material 11 and the needle-like portion 12, and the liquid leaks out. There is concern that the passage of Therefore, it is preferable to provide an adhesive layer so as to surround the area through which the liquid should pass in the base material 11 and provide a non-adhesive layer formed area in the central portion.
- the needle-like portion 12 is formed in a desired shape, and the hole portion 13 of the needle-like portion 12 and the substrate hole portion of the substrate 11 are formed.
- the needles 12 and the substrate 11 are well bonded so that the channels have good liquid permeability.
- the microneedle structure 10 is used for a test patch 20 that absorbs bodily fluid from within the skin through the needle-shaped portion 12 and performs a test using the obtained bodily fluid.
- the test patch 20 has the microneedle structure 10, and the surface opposite to the surface on which the needle-like portion 12 of the base material 11 is provided (hereinafter sometimes referred to as "back surface"). ) side has an analysis sheet 21 and a tape 22 .
- the microneedle structure 10 can also be used as a drug administration patch for administering a drug from the base material 11 through the needle-like portion 12 into the body through the skin.
- a physiologically active substance-containing sheet is provided on the back side of the substrate 11 of the microneedle structure 10, and the physiologically active substance from the physiologically active substance-containing sheet enters the skin via the substrate 11 and the needle-like portion 12.
- the drug delivery patch is constructed so that it can be administered to the
- the analysis sheet 21 is for analyzing body fluids such as subcutaneous blood and interstitial fluid for examination, and is installed on the back side of the base material 11 .
- body fluids such as subcutaneous blood and interstitial fluid for examination
- the analysis sheet 21 can be appropriately selected according to the desired inspection contents, and can be formed by incorporating a component as an analysis means into a base material such as paper.
- a glucose measuring paper that changes color according to the glucose concentration in the body fluid.
- the analysis sheet 21 absorbs the interstitial fluid sampled by the microneedle structure 10 and changes color, and the blood glucose level is measured over time based on the degree of this color change. It can be used as a test patch 20 for value measurement.
- the tape 22 is made of a material having biosafety, and is preferably made of a material having flexibility, elasticity, and shrinkage in consideration of the ability to follow the skin when it is applied, but is limited to such materials. not a thing
- a preferred material for the tape 22 is a stretchable woven fabric, and conventionally known materials can be used.
- FIG. 3 shows a method of manufacturing a microneedle structure 10 according to one embodiment of the present invention.
- a liquid composition 3 is filled into a mold 2 having a plurality of recesses 1 (filling step).
- the recess 1 is filled with the filled liquid composition 3 .
- the material of the mold 2 is not particularly limited. Composed of siloxane.
- the concave portion 1 is for forming the needle-like portion 12 shown in FIG. 1, and is configured so that the needle-like portion 12 having a desired shape can be formed.
- a plurality of recesses 1 are provided at predetermined positions in a plurality of rows at intervals.
- the liquid composition 3 includes the first water-insoluble material (schematically indicated by light gray circles in FIG. 3(a)) and the first water-soluble material (shown in FIG. 3(a)) that is soluble in water. (schematically indicated by dark gray circles) and solvent.
- each material is schematically shown in the form of particles, showing a state in which they are dispersed in a solvent.
- At least one of the first water-insoluble material and the first water-soluble material (the composition for forming the needle-like portion) is dissolved in the solvent in the liquid composition 3, and the needle-like portion 12 has a porous structure. From the viewpoint of facilitating formation, it is preferable that at least the first water-insoluble material is dissolved.
- the liquid composition 3 preferably has a viscosity of 0.1 to 1000 mPa ⁇ s, more preferably 0.5 to 100 mPa ⁇ s, and particularly preferably 1.0 to 10 mPa ⁇ s. Within this range, the liquid composition 3 can be injected into the mold 2 with good workability, and the filling of the composition into the concave portions 1 in the filling step is also good, so that the desired needle-like portions 12 can be formed.
- a water-soluble material with a melting point higher than room temperature is preferable as the first water-soluble material.
- the water-soluble material may be organic or inorganic, and includes sodium chloride, potassium chloride, mirabilite, sodium carbonate, potassium nitrate, alum, sugar, water-soluble resin, and the like.
- a water-soluble thermoplastic resin is preferable, and one having a melting point higher than room temperature is preferable.
- water-soluble thermoplastic resins include biodegradable resins described later, as well as hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone.
- the water-soluble thermoplastic resin is more preferably a biodegradable resin in consideration of the effects on the human body.
- Such biodegradable resins include at least one selected from the group consisting of polyolefin glycols such as polyethylene glycol and polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, collagen and mixtures thereof, with polyethylene glycol being particularly preferred.
- the molecular weight of polyethylene glycol is, for example, preferably 200 to 4,000,000, more preferably 600 to 500,000, particularly preferably 1,000 to 100,000.
- the first water-insoluble material and the first water-soluble material are preferably mixed at a weight ratio of 9:1 to 1:9, more preferably 8:2 to 2:8, and 7: A mixture of 3 to 3:7 is particularly preferred.
- the needle-like portion 12 having a desired porosity is formed, and it becomes easy to achieve both liquid permeability and strength of the needle-like portion 12 .
- the liquid composition 3 contains a solvent in order to make it liquid while containing each material.
- the solvent may be water or an organic solvent, but when the first water-insoluble material is to be dissolved, the liquid composition 3 preferably contains an organic solvent.
- the organic solvent may be any organic solvent that can dissolve or disperse the first water-insoluble material and the first water-soluble material described above, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane, toluene, xylene, and the like.
- aromatic hydrocarbons methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as ethylene chloride, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, 1-methoxy-2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, 2-pentanone, isophorone, cyclohexanone, etc.
- Ketones, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and cellosolve solvents such as ethyl cellosolve are used.
- the total content of the first water-insoluble material and the second water-insoluble material in all components of the liquid composition 3 is preferably 40% or less, more preferably 35% or less, based on mass, and 30 % or less is particularly preferred.
- the liquid composition 3 can be formed with a desired viscosity that facilitates the production of the needle-like portion 12 of the microneedle structure 10. , and as a result, it is possible to form the needle-like portion 12 in a desired shape.
- the liquid composition 3 may contain not only the first water-insoluble resin, which is the first water-insoluble material, and the first water-soluble material, but also other materials as non-volatile solids.
- the liquid composition 3 in which each material is dissolved or dispersed in a solvent is used.
- 3 may further comprise a dispersant.
- a water-insoluble material other than the resin such as silica filler, may be included.
- a vibrating step it is preferable to place the mold 2 in an ultrasonic cleaning apparatus and vibrate the mold 2 with ultrasonic waves.
- the means for applying vibration is not limited to an ultrasonic cleaning apparatus as long as it can apply fine vibration to the mold 2 .
- filling of the recess 1 with the liquid composition 3 is promoted as shown in FIG. is filled to every corner in the recess 1 .
- the needle-like portion 12 can be formed with high transferability according to the shape of the concave portion 1 without defects due to air bubbles, and the strength of the needle-like portion 12 is improved.
- Heating may be performed at the same time as performing the ultrasonic treatment as the vibration step. It is preferable to heat at a melting point (for example, 60° C. or higher) of at least one of the material and the first water-soluble material. By heating at this temperature, the surface solidification of the liquid composition 3 is suppressed, the evaporation and drying of the organic solvent are promoted, and the recesses 1 of the first water-insoluble material and the first water-soluble material in the liquid composition 3 filling is facilitated. In particular, by heating at 60° C. or higher, the evaporation and drying of the organic solvent are further promoted, and the filling of the first water-insoluble material and the first water-soluble material into the concave portions 1 is further promoted.
- a melting point for example, 60° C. or higher
- the frequency in the vibration process is preferably selected from a low frequency range that has a high filling promotion effect, preferably 10 to 200 kHz, more preferably 20 to 150 kHz, and particularly preferably 30 to 80 kHz.
- the time for ultrasonic treatment is preferably 0.5 to 10 minutes, more preferably 2 to 7 minutes.
- a deaeration step is preferably performed after the vibration step.
- the air contained in the recess 1 can be degassed, further promoting the filling of the recess 1 with the first water-insoluble material and the first water-soluble material, and promoting the evaporation and drying of the organic solvent. can do.
- the degassing step is preferably carried out at 0.01 to 0.05 MPa and 20 to 25° C. when ethyl acetate is used as a solvent, for example, as in Examples described later.
- Heating process After that, it is preferable to perform a heating step of heating at 80 to 120°C. Thereby, as shown in FIG. will be in a molten state, facilitating the filling of the first water-insoluble material and the first water-soluble material into the recess 1 .
- the heating process is performed after the degassing process, but the heating process may be performed first.
- the solvent evaporates and dries, and the first water-insoluble material and the first water-soluble material contained in the liquid composition 3 are sufficiently filled in the recess 1, and the protrusion 5 is formed in the recess 1.
- the sheet 4 is placed on the mold 2 as shown in FIG. 3(d).
- the needle-like portion 12 can have a desired shape. Adhesion between the portion 12 and the base material 11 is also good.
- the forming process of forming the protrusions 5 is performed by the filling process, followed by the vibrating process, the degassing process, and the heating process. Also, the vibration step and/or the degassing step may be omitted.
- the protrusions 5 may be formed without performing the heating step by drying the solvent at room temperature.
- the sheet 4 is obtained by incorporating a second water-soluble material that is soluble in water and a second water-insoluble material that is insoluble in water into the porous substrate 11 described above. Since the mold 2 has been heated in the preceding step, the first water-insoluble material and the first water-soluble material in the recesses 1 are in a molten state, and when the sheet 4 is placed, the melted first water-insoluble material in the recesses 1 Protrusions 5 made of a water-insoluble material and a first water-soluble material are directly adhered to the sheet 4 . In this case, since the sheet 4 contains the second water-insoluble material and the second water-soluble material, it is possible to prevent the substrate 11 from absorbing the melted composition in the recesses 1 .
- the microneedle structure 10 is provided with a porous base material 11 and is formed using a liquid material, excessive voids are not formed particularly in the base portion of the protrusion 5, so that the needle-like portion 12 is suppressed from collapsing. Therefore, the needle-like portion 12 having a shape suitable for adhesion to the substrate 11 can be formed, and the microneedle structure 10 with good adhesion between the needle-like portion 12 and the substrate 11 can be manufactured. .
- the sheet 4 contains not only the second water-soluble material but also the second water-insoluble material, the melted first water-insoluble material in the recesses 1 and the second water-insoluble material contained in the sheet 4 Adhesiveness between the sheet 4 and the projections 5 is further improved by heat-sealing.
- the materials listed for the first water-soluble material can be used. Furthermore, it is preferably a water-soluble resin, preferably a water-soluble thermoplastic resin, and more preferably a water-soluble biodegradable resin.
- the second water-soluble material is the same as the first water-soluble material. Since the second water-soluble material and the first water-soluble material are the same, it becomes easy to remove the second water-soluble material and the first water-soluble material in the subsequent removal step, and the desired hole of the needle-like portion 12 can be obtained. A portion 13 can be formed.
- the second water-insoluble material those listed for the first water-insoluble material can be used, but it is preferable that the second water-insoluble material is the same as the first water-insoluble material. Since the second water-insoluble material and the first water-insoluble material are the same, the heat-sealing between the second water-insoluble material and the first water-insoluble material is facilitated, and the adhesion between the protrusions 5 and the sheet 4 is improved. increases.
- a water-insoluble resin is preferable so that the porous base material 11 can be easily impregnated with the second water-soluble material, as will be described later.
- the water-insoluble resin is preferably a water-insoluble resin having a melting point higher than room temperature and 250°C or lower, more preferably a water-insoluble resin having a melting point higher than 40°C and 200°C or lower, and having a melting point higher than 45°C.
- a water-insoluble resin having a temperature of 150° C. or lower is particularly preferred.
- the resin used as the second water-insoluble material is also preferably biodegradable.
- the second water-soluble material and the second water-insoluble material may be contained in the sheet 4 in any way, but the sheet 4 is adhered to the protrusions 5 (needle-like portions 12) of the base material 11. At least the second water-soluble material should be contained so as not to absorb the first water-insoluble material and the first water-soluble material from the concave portion 1 from the surface side. That is, the sheet 4 contains at least the second water-soluble material, and the second water-soluble material blocks at least a part of the substrate pores of the porous substrate 11, thereby forming the first water-insoluble material and the second water-soluble material. It is sufficient that it is configured so as to be able to suppress absorption with a water-soluble material.
- a layer containing the second water-soluble material and the second water-insoluble material may be laminated on the surface of the porous base material 11 on the side to which the protrusions 5 are adhered.
- the porous substrate 11 is impregnated with a second water-soluble material and a second water-insoluble material.
- the porous substrate 11 is impregnated with a solution containing the second water-soluble material and the second water-insoluble material. It should be immersed inside.
- a solution containing the second water-soluble material and the second insoluble material may be applied to the porous substrate 11 by an inkjet method or the like.
- the solution comprising the second water-soluble material and the second water-insoluble material impregnated into the porous substrate 11 is dried to remove the second water-soluble material and the second water-insoluble material from the substrate pores of the substrate 11. Remaining in the part is a simple means of impregnation and is preferable.
- the solution may comprise a second water-soluble material and a second water-insoluble material, as well as a solvent.
- the total content concentration of the second water-soluble material and the second water-insoluble material in all components of the solution is preferably 1 to 35% by mass, more preferably 3 to 30%, and 5 to 25% is particularly preferred.
- the solution preferably contains the second water-soluble material and the second water-insoluble material in a weight ratio of 9:1 to 1:9. Within this range, the effect of restoring the substrate hole of the substrate 11 can be easily obtained in the removal step described later, and the adhesiveness between the substrate 11 and the needle-like portion 12 can be enhanced. Easy.
- the base material 11 When the porous base material 11 is immersed in the solution containing the second water-soluble material and the second water-insoluble material, for example, the base material 11 is immersed in the solution at 10 to 60° C. for 1 to 60 minutes, and then immersed in the solvent. is evaporated and dried to impregnate the substrate 11 with the second water-soluble material and the second water-insoluble material.
- the base material 11 when the base material 11 is composed of a fibrous material, it is possible to easily absorb and impregnate the second water-soluble material and the second water-insoluble material by immersing it in the solution. .
- the sheet 4 is configured to contain the second water-insoluble material in the present embodiment, it is not limited to this. Even if the sheet 4 does not contain the second water-insoluble material, since the mold 2 is heated, the first water-insoluble material and the first water-soluble material in the recesses 1 are in a molten state, and the sheet 4 is When placed, the protrusions 5 made of the melted first insoluble material and first water-soluble material in the recesses 1 adhere to the surface of the placed sheet 4 .
- the sheet 4 does not contain the second water-insoluble material, for example, the surface of the sheet 4 to be placed on the mold 2 is provided with some adhesive means, for example, an adhesive part using a known adhesive, so that the sheet Adhesion between 4 and projection 5 may be enhanced.
- a pressurizing step is performed to apply pressure to the sheet 4.
- a pressurizing method is not particularly limited, and a known method can be used.
- a heating step of heating at 60 to 120° C. may also be carried out at the same time.
- the adhesiveness can be further improved by performing a heating step at the same time. After that, by holding at a low temperature of ⁇ 10 to 3° C., the protrusions 5 in the recesses 1 are solidified and the adhesion between the protrusions 5 and the sheet 4 is completed.
- the bonding step of bonding the projections 5 and the sheet 4 is performed by the heating step, the subsequent pressing step, and the solidification of the projections 5 .
- the protrusions 5 and the sheet 4 may be adhered only by the heating process without performing the pressing process.
- the protrusions 5 and the sheet 4 may be bonded together by the above-described bonding means without involving the heating process and the pressing process.
- the bonding step between the composition for forming the needle-like portion and the substrate 11 cannot be performed prior to the forming step, and the bonding step is always performed after the forming step. Since 4 contains a water-soluble material, absorption of the needle-like portion-forming composition by the substrate 11 is suppressed, and needle-like portions having a desired shape can be obtained.
- the cleaning liquid in this removing process contains water, and the removing process is performed by, for example, leaving the adhered protrusions 5 and the sheet 4 still in the cleaning liquid.
- the portion communicating with the outside of the first water-soluble material and the second water-soluble material contained in the protrusions 5 and the sheet 4 dissolves and is submerged in water. flushed out and removed.
- the cleaning liquid may be a mixed solvent such as water and alcohol.
- a hole 13 is formed in the protrusion 5 as shown in FIG. Thereby, the microneedle structure 10 is obtained.
- the substrate holes of the substrate 11 blocked by the second water-soluble material are at least partially restored.
- the substrate 11 contains the second water-insoluble material and the substrate holes are restored.
- the second water-insoluble material remains in the base material 11 while the needle-like portion 12 is on the side of the base material 11 .
- the hole 13 extending to the base 11 is further connected to the substrate hole of the substrate 11 .
- the holes 13 connected to the base material holes constitute liquid flow paths. This makes it easier for the liquid to pass through the interface between the needle-like portion 12 and the substrate 11 in the microneedle structure 10 .
- the liquid composition 3 is filled in the concave portion 1 to form the needle-like portion 12, but the present invention is not limited to this.
- the liquid composition 3 is prepared with a high viscosity, and the highly viscous liquid composition 3 is dropped onto the porous substrate 11 using a dispenser or the like, thereby forming the needle-like portion 12. It may be based on the method of Even in this case, since the base material 11 contains at least the first water-soluble material, the liquid composition 3 is absorbed by the base material 11, and the needle-like portions 12 cannot obtain the desired shape. It is possible to suppress
- the recess 1 is filled with the liquid composition 3 containing the first water-insoluble material, the first water-soluble material that is soluble in water, and the solvent to form the needle-like portion 12 .
- a composition containing a first water-insoluble material and a first water-soluble material that is soluble in water and containing no solvent is melted and filled into the recesses 1 to form protrusions 5.
- You may Specifically, such a composition is first molded into a suitable shape (eg, disk-like) to produce a solid composition.
- An adhesive layer is provided on the sheet 4 in advance, and the adhesive layer of the sheet 4 and one surface of the solid composition are bonded together.
- the bonding step of bonding the composition before forming the needle-like portion 12 and the substrate 11 is performed at room temperature.
- the surface of the solid composition with a substrate opposite to the one surface on which the substrate is bonded is opposed to the recess 1, and the solid composition is heated and melted while the composition is placed in the recess 1. and then cooled to form the protrusions 5 .
- the adhesion area of the needle-like portion 12 to the base material 11 becomes small, which is disadvantageous for the adhesiveness therebetween.
- An analysis sheet 21 is arranged at a predetermined position on the back side of the base material 11 of the obtained microneedle structure 10 (installation step), and a tape 22 is laminated so as to cover the analysis sheet 21, thereby manufacturing a test patch. It is possible to A conventionally known method can be used as the lamination method.
- a test patch can be manufactured by laminating the adhesive tape 22 in which an adhesive layer such as an adhesive is formed on a tape base material. Drug delivery patches can also be manufactured by similar methods.
- the plurality of needle-like portions 12 are provided directly on the base material 11, but the needle-like portions 12 serve as the bases of the individual needle-like portions 12. It may have a base portion having a hole similarly to the individual needle-like portions 12, and the individual needle-like portions 12 may be provided on the substrate 11 via the base portion. In this case as well, if the base is made of the same material as the needle-like portion 12 or is formed by the same process, the needle-like portion 12 and the base material 11 are separated from each other through the base. good adhesion can be obtained.
- a base can be formed by providing a liquid reservoir such as by providing a wall on the surface of the mold 2 where the recess 1 is formed, and storing the liquid composition overflowing from the recess 1 in this reservoir.
- the sheet 4 in which the second water-soluble material that is soluble in water and the second water-insoluble material that is insoluble in water is contained in the porous base material 11 is used.
- a resin film provided with through holes may be adhered to the projecting portion 5 .
- the hole 13 of the needle-like portion 12 extending to the base material 11 side is further connected to the through hole of the base material 11. .
- the hole portion 13 connected to the through hole constitutes a liquid flow path.
- the liquid passes through the through-holes of the base material 11 from the needle-like parts 12 and reaches the surface of the base material 11 opposite to the surface on which the needle-like parts 12 are provided. easier to get to.
- Example 100 parts by weight of polyethylene glycol (molecular weight 4000, melting point 40° C.) as the first water-soluble material, 100 parts by weight of polycaprolactone (molecular weight 10,000, melting point 60° C.) as the first water-insoluble material, solvent (organic solvent ) was mixed with 800 parts by weight of ethyl acetate to prepare a liquid composition having a solid concentration of 20%.
- polyethylene glycol molecular weight 4000, melting point 40° C.
- solvent organic solvent
- 0.7 ml of the liquid composition was injected into a mold made of polydimethylsiloxane having recesses having the following shape.
- the area of the mold to be filled with the liquid composition has a size of 15 mm square, and a liquid reservoir is provided above the recess forming surface.
- the liquid composition was filled above the surface of the recess so that the needle-like portion had a base.
- ⁇ Concave shape square pyramid shape with a square cross section ⁇ Length of one side of the maximum cross section of the concave portion: 500 ⁇ m ⁇ Height of recess: 900 ⁇ m ⁇ Pitch of recesses: 1000 ⁇ m ⁇ Number of recesses: 13 columns and 13 rows, 169 in total ⁇ Arrangement of recesses: square lattice
- the mold was placed in an ultrasonic cleaner (ultrasonic cleaner AU-10C/manufactured by Aiwa Medical Industry Co., Ltd.) and subjected to ultrasonic treatment for 1 minute in an environment at a temperature of 23°C.
- an ultrasonic cleaner ultrasonic cleaner AU-10C/manufactured by Aiwa Medical Industry Co., Ltd.
- vacuum drying was performed for 30 minutes under a reduced pressure environment at a temperature of 23°C and a pressure of 0.05 MPa. After that, it was heated at 110° C. for 30 minutes in a non-humidity environment.
- a sheet was placed on the exposed surface of the base portion provided above the protrusions formed in the recesses in the mold after heating, and a weight (500 g) was placed on the placed sheet to perform a pressurization step. rice field. After that, after holding for 10 minutes at a low temperature of 3 ° C., the protrusions and base and the sheet are peeled off from the mold and immersed in purified water at 23 ° C. for 24 hours to remove the protrusions, the base and the sheet. of the first water-soluble material and the second water-soluble material were dissolved and removed.
- a microneedle structure was produced in the same manner as in the example except that the step of immersing the porous substrate in the solution was not performed.
- the root portion of the needle-like portion was peeled off from the base material with tweezers, and the inside of the needle-like portion was observed with an optical microscope (magnification: 50x and 100x).
- the inside of the root portion of the needle-like part was filled with the resin almost without gaps. was enough.
- protrusions were formed by cooling the composition, and after peeling from the mold, the protrusions were observed with an optical microscope (magnification: 50 times and 100 times) before immersion in purified water. Observations were made and the number of needles remaining on the substrate was counted. The ratio of the residual number to the total number of designed needle-shaped portions was calculated as the transfer rate.
- the microneedle structures obtained in Examples had a transfer rate of 50% or more, which was good transferability, while the microneedle structures obtained in Comparative Examples had a transfer rate of less than 50%, which was low in transferability.
- the microneedle structure of the present invention can be used as a test patch, for example, by placing an analysis sheet on the back side and laminating it with a tape.
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Abstract
本発明のマイクロニードル構造体の製造方法は、孔部１３を有する針状部１２を厚さ方向において液体の透過性を有する基材１１の一方の面側に備えたマイクロニードル構造体１０の製造方法であり、第一水不溶性材料および第一水溶性材料を含有する針状部形成用の組成物３を用いて突起部５を形成する形成工程と、前記組成物３又は前記形成工程において形成された突起部５と、基材１１とを接着させる接着工程と、突起部５と基材１１とを水中に浸漬させて、第一水溶性材料を溶かして除去することで、突起部５から針状部１２および孔部１３を形成する除去工程とを含む。このようなマイクロニードル構造体の製造方法によれば、基材を備え、かつ、流路が確保されたマイクロニードル構造体が提供される。
Description
本発明は、マイクロニードル構造体の製造方法およびマイクロニードル構造体に関するものである。
近年、マイクロニードルに形成された貫通孔を通して、体内への薬剤の供給や、体内からの体液の採取を行うものが提案されている。例えば、体内への薬剤の供給を行う物質の拡散性に優れたマイクロニードルとして、高さが２０μｍ以上５００μｍ未満であり、高さｈと底辺の最大長さａのアスペクト比（ｈ／ａ）が２以上であり、かつメソポーラス材料から構成されているものが知られている（特許文献１）。また、患者の病状等のより適切な把握のために、長さ１ミリ未満の微小なマイクロニードルを患者の皮膚に刺して採血を行い、この血液を分析する身体への負担の小さい分析パッチが提案されている。特許文献２では、患者自身が簡便に持続的血糖モニタリングを行える低侵襲の検査パッチとして、マイクロ流路が形成されたベースプレートを基材とし、当該ベースプレート上に、針状部を形成するための粘性材料をディスペンサーから静かに吐出して複数の針状部を形成したものが開示されている。この検査パッチでは、針状部を患者に刺し、ベースプレートに設けたマイクロ流路の毛細管ポンプ部から毛細管現象により血液を持続的に針状部から採取し、採取した血液をベースプレートに設けた反応室におけるセンサで測定をしている。
上記検査パッチで用いられたベースプレートは、プレートに微細な毛細管ポンプ部やマイクロ流路を形成する必要があるが、より安価にかつ簡便に、流路が確保された検査パッチやマイクロニードル構造体を作製することが要望されている。また、簡便な方法により作製された検査パッチ等であっても、針状部の形状を意図したとおりに形成でき、流路が確保されたものでなければならない。
本発明は、このような実状に鑑みてなされたものであり、流路が確保されたマイクロニードル構造体を簡便に得ることができるマイクロニードル構造体および当該マイクロニードル構造体の製造方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、第１に本発明は、孔部を有する針状部を厚さ方向において液体の透過性を有する基材の一方の面側に備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、第一水不溶性材料および第一水溶性材料を含有する針状部形成用の組成物を用いて突起部を形成する形成工程と、前記組成物又は前記形成工程で形成された前記突起部と、前記基材とを接着させる接着工程と、前記突起部および前記基材を水中に浸漬させて、前記第一水溶性材料を溶かして除去することで、前記突起部から前記針状部および前記孔部を形成する除去工程とを含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法を提供する（発明１）。
上記発明（発明１）においては、厚さ方向において液体の透過性を有する基材を用いているので、マイクロニードル構造体に簡便に流路を形成することができる。そして、このような基材と組成物又は形成工程で形成された前記突起部と接着した後に、除去工程において突起部に孔部を形成するため、突起部の孔部と基材における孔部とが連結しやすく、マイクロニードル構造体に流路が形成されやすい。
上記発明（発明１）において、前記厚さ方向において液体の透過性を有する基材が、多孔性の基材であり、前記接着工程が、前記形成工程で形成された前記突起部と、第二水溶性材料および前記多孔性の基材を含むシートとを接着させる工程であり、前記除去工程が、前記第一水溶性材料および前記第二水溶性材料を溶かして除去する工程であることが好ましい（発明２）。
多孔性の基材が第二水溶性材料を含有していることで、基材と形成された突起部とを接着する場合に、基材が突起部の組成物を吸収してしまうことが抑制できる。その結果、突起部、すなわち針状部の特に根元部分に過剰な空隙が形成されないので針状部が崩れてしまうことが抑制され、流路となる基材との接着に適した形状を有する針状部を形成することができ、針状部と基材との接着が良好なマイクロニードル構造体を製造することができる。
上記発明（発明２）において、前記多孔性の基材が、繊維状物質からなる基材であることが好ましい（発明３）。
上記発明（発明２、３）において、前記シートが、第二水不溶性材料を含むことが好ましい（発明４）。
上記発明（発明４）において、前記第一水不溶性材料と前記第二水不溶性材料とが同一であることが好ましい（発明５）。
上記発明（発明２～５）において、前記シートが、前記基材に第二水溶性材料を含浸させたものであることが好ましい（発明６）。
上記発明（発明２～６）において、前記繊維状物質からなる基材が、不織布、織物、編物又は紙であることが好ましい（発明７）。
上記発明（発明１）において、前記基材が液体非透過性を有する材料からなる基材であり、かつ、厚さ方向に亘り形成された貫通孔を有することが好ましい（発明８）。
基材が液体非透過性を有することで、基材の液体吸収を抑制することができるので、液体は、基材においては厚さ方向に亘り形成された貫通孔内のみを通過できる。そのため、針状部から得られた体液又は針状部へ輸送される薬液が基材内に染み出ることがなく、全量を貫通孔を介して流通させることができる。そして、このような基材と組成物又は形成工程で形成された前記突起部と接着した後に、除去工程において突起部に孔部を形成するため、突起部の孔部と基材における貫通孔とが連結しやすく、マイクロニードル構造体に流路が形成されやすい。
上記発明（発明１～８）において、前記針状部形成用の組成物を凹部を有する型に充填する充填工程を含むことが好ましい（発明９）。
上記発明（発明９）において、前記充填工程において、前記針状部形成用の組成物が溶媒を含み、前記形成工程において、前記溶媒を蒸発させることが好ましい（発明１０）。
上記発明（発明１～１０）において、前記基材の前記針状部が設けられた面とは逆の面側に、体液の分析手段および／または生理活性物質の貯留手段を設ける設置工程を有することが好ましい（発明１１）。
第２に本発明は、孔部を有する針状部を多孔性の基材の一方の面側に備えたマイクロニードル構造体であって、前記針状部が、第一水不溶性材料からなり、かつ、前記多孔性の基材に直接設けられ、前記多孔性の基材が、第二水不溶性材料を含有することを特徴とするマイクロニードル構造体を提供する（発明１２）。
本発明のマイクロニードル構造体の製造方法によれば、流路が確保された針状部を簡便に得ることができるとともに、所望の形状で針状部が形成され、かつ、針状部と流路との接合が良好なマイクロニードル構造体を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について説明する。
〔マイクロニードル構造体〕
図１に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０を示す。マイクロニードル構造体１０は、基材１１の一方面側に所定の間隔で互いに離間した複数の針状部１２を備えている。マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から間質液を吸収させ、得られた間質液を用いて検査を行う検査パッチや、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することができるものである。
〔マイクロニードル構造体〕
図１に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０を示す。マイクロニードル構造体１０は、基材１１の一方面側に所定の間隔で互いに離間した複数の針状部１２を備えている。マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から間質液を吸収させ、得られた間質液を用いて検査を行う検査パッチや、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することができるものである。
（１）針状部
針状部１２の形状や大きさ、形成ピッチ、形成数は、その目的とするマイクロニードルの用途等によって適宜選択することができる。針状部１２の形状としては、円柱状、角柱状、円錐状、角錐状等が挙げられ、本実施形態では角錐状である。針状部１２の最大直径又は断面の最大寸法は、例えば、２５～１０００μｍであることが挙げられ、先端径又は先端の断面の寸法は１～１００μｍであることが挙げられ、針状部１２の高さは、例えば、５０～２０００μｍであることが挙げられる。さらに、針状部１２は、基材１１の一方向に複数列設けられるとともに、各列に複数形成されてマトリクス状に配されている。
針状部１２の形状や大きさ、形成ピッチ、形成数は、その目的とするマイクロニードルの用途等によって適宜選択することができる。針状部１２の形状としては、円柱状、角柱状、円錐状、角錐状等が挙げられ、本実施形態では角錐状である。針状部１２の最大直径又は断面の最大寸法は、例えば、２５～１０００μｍであることが挙げられ、先端径又は先端の断面の寸法は１～１００μｍであることが挙げられ、針状部１２の高さは、例えば、５０～２０００μｍであることが挙げられる。さらに、針状部１２は、基材１１の一方向に複数列設けられるとともに、各列に複数形成されてマトリクス状に配されている。
針状部１２は、後述する除去工程において用いられる洗浄液に含まれる水に不溶である第一水不溶性材料からなる。第一水不溶性材料は、製造工程における取り扱いの容易さを考慮すると、水不溶性樹脂であることが好ましい。水不溶性樹脂は、その融点が常温より高くかつ２５０℃以下である水不溶性樹脂が好ましく、その融点が４０℃より高くかつ２００℃以下である水不溶性樹脂がより好ましく、その融点が４５℃より高くかつ１５０℃以下である水不溶性樹脂が特に好ましく、その融点が４５℃より高くかつ８０℃以下である水不溶性樹脂が特に好ましい。融点が常温より高いことにより、常温では当該水不溶性樹脂が固体となって針状部１２を形成することができ、また、融点が１５０℃よりも低いと基材として用いることができる材質の選択の自由度が増すとともに、作業性も向上する。
また、このような水不溶性樹脂は、さらに人体に対して影響を及ぼしにくい水不溶性の生分解性樹脂であることが好ましい。生分解性樹脂としては、脂肪族ポリエステルおよびその誘導体が好ましく用いられ、さらにポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらを構成する単量体同士を共重合した共重合体等からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。また、ポリブチレンサクシネート、脂肪族芳香族コポリエステル、ポリヒドロキシ酪酸等の生分解性樹脂を用いてもよい。また、これらの生分解性樹脂の２種以上の混合物を用いてもよい。最も好ましくは、第一水不溶性材料が、融点が６０℃である生分解性樹脂であるポリカプロラクトン又はカプロラクトンと他の生分解性樹脂を構成する単量体との共重合体であることである。水不溶性樹脂の分子量は、通常５，０００～３００，０００、好ましくは７，０００～２００，０００、より好ましくは８，０００～１５０，０００である。
各針状部１２には、その表面および内部に孔部１３が形成されている。孔部１３は、後述する除去工程において第一水溶性材料が除去されて形成されたものであり、体液や薬液はこの孔部１３を通過する。孔部１３は、針状部１２に多孔構造として形成されている。針状部１２を多孔構造となるように形成すれば、その内部に体液又は薬液が通過する流路が孔部１３として相対的に形成されるので、ナノオーダーの流路を機械的に形成する必要がなく好ましい。また、体液又は薬液は、針状体中の多孔構造が形成されている部分全体を通過できるため、単純な連通孔よりも流通量を増やすことが可能である。さらに、このように針状部１２を多孔構造となるように形成する場合、針状部の側面の一部又は全部において、多孔構造が覆われていなければ、針状部１２の側面にも孔部１３が開口する。この場合、針状部１２の先端部のみに開口する場合よりも液体の流通量を増加することができる。孔部１３は、その断面に示すように、形成された孔部１３によっては基材１１側まで延設されている。孔部１３は、マイクロニードル構造体１０を用いる検査パッチ等の用途によりその開口の大きさが規定されるが、液体を透過しやすくする等の観点から、その開口のサイズが０．１～５０．０μｍであることが好ましく、０．５～２５．０μｍであることがより好ましく、１．０～１０．０μｍであることがさらに好ましい。なお、本発明において体液とは、血液やリンパ液、間質液等を含む。
（２）基材
基材１１は、厚さ方向において液体の透過性を有するものであれば特に限定されるものではない。基材１１は、内部に一方面から他方面側に貫通する微小な基材孔部が形成された多孔性の材料であることが好ましい。このような多孔性の基材１１としては、公知の基材を用いることができ、例えば、発泡ポリウレタン樹脂等の発泡材料や多孔性セラミックス等の多孔質材料からなる基材、あるいは繊維状物質からなる基材が挙げられる。多孔性の基材１１は、通常、水に不溶であるか、水に溶けにくい材料から形成される。好ましくは、取り扱いが容易である繊維状物質からなる基材である。ここで、本発明における繊維状物質とは、天然繊維、化学繊維等の繊維を意味する。繊維状物質からなる基材としては、これらの繊維からなる不織布、織布、編物、紙などが挙げられる。
基材１１は、厚さ方向において液体の透過性を有するものであれば特に限定されるものではない。基材１１は、内部に一方面から他方面側に貫通する微小な基材孔部が形成された多孔性の材料であることが好ましい。このような多孔性の基材１１としては、公知の基材を用いることができ、例えば、発泡ポリウレタン樹脂等の発泡材料や多孔性セラミックス等の多孔質材料からなる基材、あるいは繊維状物質からなる基材が挙げられる。多孔性の基材１１は、通常、水に不溶であるか、水に溶けにくい材料から形成される。好ましくは、取り扱いが容易である繊維状物質からなる基材である。ここで、本発明における繊維状物質とは、天然繊維、化学繊維等の繊維を意味する。繊維状物質からなる基材としては、これらの繊維からなる不織布、織布、編物、紙などが挙げられる。
多孔性の基材１１の基材孔部は、針状部１２の孔部１３と連通して連通孔を形成する。基材孔部の形状は、基材の材質により決定されるものである。多孔性の基材１１は、基材孔部による空隙率が１～７０％であることが好ましく、５～５０％であることがより好ましく、１０～３０％であることが特に好ましい。空隙率がこの範囲にあることで、針状部１２で吸収した体液を十分に吸収することができる。後述するように、多孔性の基材１１は、第二水不溶性材料を含有することが好ましく、第二水不溶性材料を含む基材１１においても、基材孔部は維持されている。また、この基材１１には、針状部１２が直接接着されている。例えば、接着剤層等により基材１１と針状部１２を接着した場合には、基材１１と針状部１２との間に空隙が生じて、液体が漏れ出したり、接着剤層により基材１１と針状部１２との間の液体の通過が妨げられたりする懸念があるが、基材１１と針状部１２が直接に接着されていることで、両者の流路を接続することが容易である。
また、厚さ方向において液体の透過性を有する基材として、基材１１自体が液体透過性を有する材料から構成されるのではなく、液体非透過性を有する材料から構成されつつ、基材１１に形成された貫通孔を介して基材１１の厚さ方向において液体を通過させることができるように構成したものを採用してもよい。基材１１が液体非透過性を有することで、基材１１の液体吸収を抑制することができるので、液体は、基材１１においては貫通孔内のみを通過できる。そのため、針状部１２から得られた体液又は針状部１２へ輸送される薬液が基材１１内に染み出ることがなく、全量を貫通孔を介して流通させることができる。これにより、当該マイクロニードル構造体１０を検査パッチとして使用する場合には、基材１１を体液がすぐに通過できるので迅速な分析を可能とすることができ、また、当該マイクロニードル構造体１０を薬剤投与パッチとして利用する場合であっても、薬液が染み出ていくことがなく、薬液全量を迅速に皮膚へ供給することができる。
このような液体非透過性を有する材料としては、樹脂フィルム、金属箔、ガラスフィルム等が挙げられ、樹脂フィルムを用いることが好ましい。貫通孔の形状は、特に限定されないが、毛細管現象を生じさせつつ、十分な流通量を確保する観点から、径の細い貫通孔が複数設けられている構造が好ましい。貫通孔の径としては、例えば、直径が２ｍｍ以下であり、０．０５～１ｍｍであることが好ましく、０．１～０．８ｍｍであることがより好ましい。貫通孔は、打ち抜き加工や、レーザー穿孔により設けることができる。樹脂フィルムに用いられる樹脂としては、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリウレタン、ポリ乳酸等が挙げられる。基材１１は、貫通孔を設けた樹脂フィルムと、多孔性の基材を積層した積層基材としてもよい。
基材１１の針状部１２が形成されている面に接着剤層を設けた場合には、後述する接着工程を常温で行ったり、基材１１と針状部１２との接着性を高めたりすることができる。この場合、接着剤層の存在により、基材１１と針状部１２との間に空隙が生じて、液体が漏れ出したり、接着剤層により基材１１と針状部１２との間の液体の通過が妨げられたりする懸念がある。そのため、基材１１において液体が通過すべき領域を囲むように接着剤層を設けつつ、中央部には接着剤層の非形成領域を設けることが好ましい。
このように、本実施形態のマイクロニードル構造体１０は、所望の形状で針状部１２が形成され、かつ、針状部１２の孔部１３と基材１１の基材孔部とからなる流路の液体透過性が良いように、針状部１２と基材１１との接合が良好なものである。
〔検査パッチ〕
好ましくは、マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から体液を吸収させ、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチ２０に利用される。図２に示すように、検査パッチ２０は、マイクロニードル構造体１０を有し、その基材１１の針状部１２が設けられた面とは逆の面（以下、「背面」ということがある。）側に、分析シート２１と、テープ２２とを有する。なお、マイクロニードル構造体１０は、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することも可能である。この場合には、マイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側に生理活性物質含有シートを設け、基材１１および針状部１２を介して生理活性物質含有シートからの生理活性物質を皮膚内に投与することができるように薬剤投与パッチを構成する。
好ましくは、マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から体液を吸収させ、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチ２０に利用される。図２に示すように、検査パッチ２０は、マイクロニードル構造体１０を有し、その基材１１の針状部１２が設けられた面とは逆の面（以下、「背面」ということがある。）側に、分析シート２１と、テープ２２とを有する。なお、マイクロニードル構造体１０は、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することも可能である。この場合には、マイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側に生理活性物質含有シートを設け、基材１１および針状部１２を介して生理活性物質含有シートからの生理活性物質を皮膚内に投与することができるように薬剤投与パッチを構成する。
分析シート２１は、皮下から取得した血液や間質液等の体液を分析して検査を行うためのものであり、基材１１の背面側に設置されている。針状部１２を対象の皮膚に刺すと、体液が針状部１２の孔部１３から流入し基材１１に吸収されつつ基材孔部を通過して、分析シート２１に到達する。分析シート２１は、所望の検査内容に応じて適宜選択することができ、紙等の基材に分析手段としての成分を含ませていることで形成されたものを用いることができる。このような分析シート２１としては、例えば体液中のグルコース濃度に応じて変色するグルコース測定ペーパーが挙げられる。分析シート２１としてグルコース測定ペーパーを用いた場合には、マイクロニードル構造体１０により採取した間質液を分析シート２１が吸収して変色し、この変色の度合いで血糖値を経時的に測定する血糖値測定用の検査パッチ２０として利用することができる。
テープ２２は、生体安全性を有する材質からなり、貼付した皮膚への追従性を考慮すると、柔軟性、伸縮性、さらには収縮性を有する材料からなるのが好ましいが、かかる材料に限定されるものではない。テープ２２の好ましい材料としては、伸縮性織布が挙げられ、従来公知のものを使用することができる。
〔マイクロニードル構造体の製造方法〕
（充填工程）
図３に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０の製造方法を示す。本実施形態では、図３（ａ）に示すように、複数の凹部１が形成されたモールド（型）２に液状組成物３を充填する（充填工程）。凹部１は、充填された液状組成物３で満たされる。
（充填工程）
図３に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０の製造方法を示す。本実施形態では、図３（ａ）に示すように、複数の凹部１が形成されたモールド（型）２に液状組成物３を充填する（充填工程）。凹部１は、充填された液状組成物３で満たされる。
モールド２の材質は特に限定されるものではないが、例えば、正確な型を作りやすく、固化した液状組成物３を剥がしやすいシリコーン化合物等で形成されていることが好ましく、本実施形態ではポリジメチルシロキサンからなる。当該凹部１は、図１に示す針状部１２を形成するためのものあり、所望の形状の針状部１２を形成できるように構成されている。モールド２においては、この凹部１が所定の位置に複数互いに間隔を空けて複数列設けられている。
液状組成物３は、前述の第一水不溶性材料（図３（ａ）では模式的に薄い灰色の丸で示す）および水に対して可溶である第一水溶性材料（図３（ａ）では模式的に濃い灰色の丸で示す）と溶媒とを含有する。なお、図中においては説明のため、模式的に、各材料は粒子状に記載し、溶媒中に分散して存在している状態を表している。液状組成物３は、溶媒中に、第一水不溶性材料および第一水溶性材料（針状部形成用の組成物）の少なくとも一方が溶解していればよく、針状部１２に多孔構造を形成することを容易とする観点から、少なくとも第一水不溶性材料が溶解していることが好ましい。液状組成物３は、粘度が０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５～１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１．０～１０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。この範囲であることで、作業性よくモールド２に液状組成物３を注入でき、充填工程における凹部１への組成物の充填性もよいので、所望の針状部１２を形成することができる。
第一水溶性材料としては、融点が常温よりも高い水溶性材料が好ましい。水溶性材料は有機物であってもよいし、無機物であってもよく、塩化ナトリウム、塩化カリウム、芒硝、炭酸ナトリウム、硝酸カリウム、ミョウバン、砂糖、水溶性樹脂等が挙げられる。水溶性樹脂としては、水溶性の熱可塑性樹脂が好ましく、融点が常温よりも高いものが好ましい。水溶性の熱可塑性樹脂としては、後述する生分解性樹脂のほか、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性の熱可塑性樹脂は、さらに、人体への影響を考慮して、生分解性樹脂であることがより好ましい。このような生分解性樹脂としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリオレフィングリコール、ポリビニルアルコール、コラーゲンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、ポリエチレングリコールが特に好ましい。ポリエチレングリコールの分子量は、例えば２００～４，０００，０００であることが好ましく、６００～５００，０００であることがより好ましく、１，０００～１００，０００であることが特に好ましい。
第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは、質量比で９：１～１：９で混合されることが好ましく、８：２～２：８で混合されることがより好ましく、７：３～３：７で混合されることが特に好ましい。この割合で液状組成物３が構成されていることで、所望の空隙率の針状部１２を形成し、針状部１２の液体透過性と強度を両立させやすくなる。
本実施形態では、各材料を含みつつ液状とするために、液状組成物３は溶媒を含んでいる。溶媒は水でもよいし、有機溶媒でもよいが、第一水不溶性材料を溶解させる場合には、液状組成物３は、有機溶媒を含むことが好ましい。有機溶媒は、前述の第一水不溶性材料および第一水溶性材料を溶解または分散させることができる有機溶媒であればよく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、１－メトキシ－２－プロパノール等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、イソホロン、シクロヘキサノン等のケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤などが用いられる。
液状組成物３の全成分中における第一水不溶性材料および第二水不溶性材料の含有量の合計は、質量基準で４０％以下であることが好ましく、３５％以下であることがより好ましく、３０％以下であることが特に好ましい。液状組成物３の全量に対してこの範囲で組成物が含有されていることで、マイクロニードル構造体１０の針状部１２を製造しやすい所望の粘度で液状組成物３を形成することができ、その結果針状部１２を所望の形状で形成することが可能である。
なお、液状組成物３には不揮発性固形分として前述した第一水不溶性材料である樹脂および第一水溶性材料のみだけでなく、さらに別の材料が含まれていてもよい。
本実施形態では各材料を溶媒に溶解または分散させた液状組成物３を用いているが、液状組成物３は溶媒を含まない組成物のみからなるものであってもよく、また、液状組成物３は分散剤をさらに備えていてもよい。例えば、さらに針状部の強度を高めるために、シリカフィラー等の樹脂以外の水不溶性材料が含まれていてもよい。溶媒を含まない組成物をモールドに充填する場合には、組成物を加熱して流動化させることが好ましい。
（振動工程）
次に、振動工程としてモールド２を超音波洗浄装置に載置して、モールド２を超音波振動させることが好ましい。振動を与える手段としては、モールド２に対して微細な振動を与えることができるものであれば超音波洗浄装置に限られない。このような振動工程を行うことにより、図３（ｂ）に示すように液状組成物３の凹部１への充填が促進され、さらには凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内の隅々にまで充填される。この充填により、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に応じた転写性の高い針状部１２を形成することができ、かつ、針状部１２の強度が向上する。
次に、振動工程としてモールド２を超音波洗浄装置に載置して、モールド２を超音波振動させることが好ましい。振動を与える手段としては、モールド２に対して微細な振動を与えることができるものであれば超音波洗浄装置に限られない。このような振動工程を行うことにより、図３（ｂ）に示すように液状組成物３の凹部１への充填が促進され、さらには凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内の隅々にまで充填される。この充填により、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に応じた転写性の高い針状部１２を形成することができ、かつ、針状部１２の強度が向上する。
振動工程としての超音波処理を行う際に加温を同時に行ってもよく、その場合には蒸発・乾燥を促進できる温度以上（例えば４５℃以上）で加温すること、特に、第一水不溶性材料および第一水溶性材料の少なくともいずれかの融点以上（例えば６０℃以上）で加温することが好ましい。この温度で加温することで、液状組成物３の表面固化を抑制し有機溶媒の蒸発・乾燥を促進して、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填が促進される。特に６０℃以上で加温することで、有機溶媒の蒸発・乾燥をより促進して、第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填がさらに促進される。
振動工程における周波数は、充填の促進効果の高い低周波数の範囲が好適に選択され、１０～２００ｋＨｚが好ましく、２０～１５０ｋＨｚがより好ましく、３０～８０ｋＨｚが特に好ましい。また、振動工程において、超音波処理を行う時間は、０．５～１０分間であることが好ましく、２～７分間であることがより好ましい。ここの範囲でモールド２を振動させることで、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填がより促進される。
（脱気工程）
振動工程の次に脱気工程を行うことが好ましい。これにより、凹部１内に含まれている空気を脱気することができ、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填をさらに促進するとともに有機溶媒の蒸発・乾燥を促進することができる。脱気工程は、例えば、後述する実施例のように、溶媒として酢酸エチルを用いる場合には、０．０１～０．０５ＭＰａ、２０～２５℃で行うことが好ましい。この圧力範囲で脱気を行うことで、液状組成物３が表面で固化することを抑制して有機溶媒を蒸発・乾燥させやすくし、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填をさらに促進することが可能である。
振動工程の次に脱気工程を行うことが好ましい。これにより、凹部１内に含まれている空気を脱気することができ、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填をさらに促進するとともに有機溶媒の蒸発・乾燥を促進することができる。脱気工程は、例えば、後述する実施例のように、溶媒として酢酸エチルを用いる場合には、０．０１～０．０５ＭＰａ、２０～２５℃で行うことが好ましい。この圧力範囲で脱気を行うことで、液状組成物３が表面で固化することを抑制して有機溶媒を蒸発・乾燥させやすくし、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填をさらに促進することが可能である。
（加熱工程）
その後、８０～１２０℃で加熱する加熱工程を行うことが好ましい。これにより、図３（ｃ）に示すように、溶媒の蒸発・乾燥をさらに促進するとともに、第一水不溶性材料および第一水溶性材料のいずれかの融点以上に加熱した場合には、その材料は溶融した状態となり、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填が促進される。なお、本実施形態では、脱気工程後に加熱工程を行ったが、加熱工程を先に行ってもよい。
その後、８０～１２０℃で加熱する加熱工程を行うことが好ましい。これにより、図３（ｃ）に示すように、溶媒の蒸発・乾燥をさらに促進するとともに、第一水不溶性材料および第一水溶性材料のいずれかの融点以上に加熱した場合には、その材料は溶融した状態となり、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填が促進される。なお、本実施形態では、脱気工程後に加熱工程を行ったが、加熱工程を先に行ってもよい。
その後、溶媒が蒸発・乾燥し、液状組成物３に含有されていた第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内に十分に充填され、凹部１内には突起部５が形成された状態で、図３（ｄ）に示すように、モールド２にシート４を載置する。このように凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料と充填が十分に行われたことで、本実施形態では、所望の形状で針状部１２を有することができ、針状部１２と基材１１との接着性も良い。このように、本実施形態では、充填工程、これに続く振動工程、脱気工程および加熱工程により、突起部５を形成する形成工程が行われる。また、振動工程および／または脱気工程を省略してもよい。あるいは、室温で溶媒を乾燥させることにより、加熱工程を行わずに突起部５を形成してもよい。
（シート）
シート４は、前述した多孔性の基材１１に水に可溶である第二水溶性材料と水に不溶である第二水不溶性材料とを含有させたものである。この前工程でモールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一水不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５がシート４に対して直接接着される。この場合に、シート４が第二水不溶性材料および第二水溶性材料を含んだものであるので、基材１１が凹部１内の溶融した組成物を吸収してしまうことが抑制できる。その結果、マイクロニードル構造体１０が多孔性の基材１１を備え、かつ、液状の材料を用いて形成されたとしても、突起部５の特に根元部分に過剰な空隙が形成されないので針状部１２が崩れてしまうことが抑制される。そのため、基材１１との接着に適した形状を有する針状部１２を形成することができ、針状部１２と基材１１との接着が良好なマイクロニードル構造体１０を製造することができる。さらには、シート４が第二水溶性材料だけでなく第二水不溶性材料を含んだものであるので、凹部１内の溶融した第一水不溶性材料とシート４の含む第二水不溶性材料とが熱融着することにより、シート４と突起部５との接着性がさらに向上している。
シート４は、前述した多孔性の基材１１に水に可溶である第二水溶性材料と水に不溶である第二水不溶性材料とを含有させたものである。この前工程でモールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一水不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５がシート４に対して直接接着される。この場合に、シート４が第二水不溶性材料および第二水溶性材料を含んだものであるので、基材１１が凹部１内の溶融した組成物を吸収してしまうことが抑制できる。その結果、マイクロニードル構造体１０が多孔性の基材１１を備え、かつ、液状の材料を用いて形成されたとしても、突起部５の特に根元部分に過剰な空隙が形成されないので針状部１２が崩れてしまうことが抑制される。そのため、基材１１との接着に適した形状を有する針状部１２を形成することができ、針状部１２と基材１１との接着が良好なマイクロニードル構造体１０を製造することができる。さらには、シート４が第二水溶性材料だけでなく第二水不溶性材料を含んだものであるので、凹部１内の溶融した第一水不溶性材料とシート４の含む第二水不溶性材料とが熱融着することにより、シート４と突起部５との接着性がさらに向上している。
第二水溶性材料としては、第一水溶性材料について列挙したものを用いることができるが、後述するように、多孔性の基材１１に第二水溶性材料を含浸させることが容易となるように、水溶性の樹脂であることが好ましく、水溶性の熱可塑性樹脂であることが好ましく、水溶性の生分解性樹脂であることがさらに好ましい。第二水溶性材料が第一水溶性材料と同一であることが好ましい。第二水溶性材料と第一水溶性材料とが同一であることで、のちの除去工程において第二水溶性材料と第一水溶性材料との除去が容易となり、所望の針状部１２の孔部１３を形成することができる。
第二水不溶性材料は第一水不溶性材料について列挙したものを用いることができるが、第二水不溶性材料が第一水不溶性材料と同一であることが好ましい。第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが同一であることで、より第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが熱融着しやすくなり、突起部５とシート４との接着性が高まる。
また、第二水不溶性材料としては、後述するように、多孔性の基材１１に第二水溶性材料を含浸させることが容易となるように、水不溶性樹脂であることが好ましい。水不溶性樹脂は、その融点が常温より高くかつ２５０℃以下である水不溶性樹脂が好ましく、その融点が４０℃より高くかつ２００℃以下である水不溶性樹脂がより好ましく、その融点が４５℃より高くかつ１５０℃以下である水不溶性樹脂が特に好ましい。第二水不溶性材料として用いる樹脂もまた、生分解性であることが好ましい。
シート４に対し、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とはどのように含有されていてもよいが、シート４が、基材１１の突起部５（針状部１２）に接着される面側から、凹部１からの第一水不溶性材料と第一水溶性材料とを吸収しないように、少なくとも第二水溶性材料を含有していればよい。すなわち、シート４は、少なくとも第二水溶性材料を含有し、この第二水溶性材料が多孔性の基材１１の基材孔部の少なくとも一部を塞ぐことにより、第一水不溶性材料と第一水溶性材料との吸収を抑制できるように構成されていればよい。例えば第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む層が多孔性の基材１１の突起部５が接着される側の面に積層されていてもよい。好ましくは、多孔性の基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含浸させることである。多孔性の基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含浸させる方法としては、例えば、多孔性の基材１１を第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液内に浸漬させればよい。また、インクジェット方式等により、第二水溶性材料と第二不溶性材料とを有する溶液を多孔性の基材１１に塗布してもよい。多孔性の基材１１に浸み込んだ第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液を乾燥させて、第二水溶性材料と第二不溶性材料とを基材１１の基材孔部中に残留させることが簡便な含浸の手段であり好ましい。当該溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料だけでなくさらに溶媒を有していてもよい。溶液の全成分中、第二水溶性材料および第二水不溶性材料の合計の含有濃度は、質量基準で１～３５％であることが好ましく、３～３０％であることがより好ましく、５～２５％であることが特に好ましい。溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを質量比で９：１～１：９で含有していることが好ましい。この範囲であることで、後述する除去工程において、基材１１の基材孔部が復元されるという効果が得られやすくなり、かつ、基材１１と針状部１２の接着性を高めることが容易である。
第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む溶液に多孔性の基材１１を浸漬させる場合、例えば溶液中に基材１１を１０～６０℃で１～６０分間浸漬させた後、溶媒を蒸発させ、乾燥することで基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含浸させることができる。特に繊維状物質から基材１１が構成されている場合、溶液中に浸漬することで簡易に、かつ第二水溶性材料と第二水不溶性材料を十分に吸収して含浸させることが可能である。
本実施形態ではシート４が第二水不溶性材料を含有するように構成したが、これに限定されない。シート４が第二水不溶性材料を含有していなくても、モールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５が、載置されたシート４の表面に接着する。シート４が第二水不溶性材料を含有していない場合、例えばシート４のモールド２に載置される側の面に何らかの接着手段、例えば公知の接着剤を用いた接着部を設けることにより、シート４と突起部５との接着性を高めてもよい。
（加圧工程）
次に、図３（ｅ）に示すように、シート４に対して圧力を加える加圧工程を行う。加圧方法は特に限定されるものではなく、公知の方法を用いることができる。加圧工程においては、６０～１２０℃で加熱する加熱工程も同時に行ってもよい。加熱工程も同時に行うことで、さらに接着性を高めることが可能である。その後、－１０～３℃の低温状態で保持することで、凹部１内の突起部５が固化するとともに、突起部５とシート４との接着が完了する。このように、本実施形態では、加熱工程およびこれに続く加圧工程と突起部５の固化により、突起部５とシート４を接着する接着工程が行われる。また、加圧工程は行わず、加熱工程のみで突起部５とシート４とを接着させてもよい。あるいは、上述した接着手段により、加熱工程および加圧工程のいずれも伴わずに、突起部５とシート４を接着してもよい。本実施形態のように、液状組成物３が溶媒を含有する場合には、充填工程後に溶媒を蒸発させることにより、初めて針状部形成用の組成物の形状が固定される（形成工程）。そのため、形成工程よりも先に針状部形成用の組成物と基材１１との接着工程を実施しておくことができず、接着工程は必ず形成工程後に行われるが、本発明では、シート４が水溶性材料を含むため基材１１による針状部形成用の組成物の吸収が抑制され、所望の形状で針状部を得ることが可能である。
次に、図３（ｅ）に示すように、シート４に対して圧力を加える加圧工程を行う。加圧方法は特に限定されるものではなく、公知の方法を用いることができる。加圧工程においては、６０～１２０℃で加熱する加熱工程も同時に行ってもよい。加熱工程も同時に行うことで、さらに接着性を高めることが可能である。その後、－１０～３℃の低温状態で保持することで、凹部１内の突起部５が固化するとともに、突起部５とシート４との接着が完了する。このように、本実施形態では、加熱工程およびこれに続く加圧工程と突起部５の固化により、突起部５とシート４を接着する接着工程が行われる。また、加圧工程は行わず、加熱工程のみで突起部５とシート４とを接着させてもよい。あるいは、上述した接着手段により、加熱工程および加圧工程のいずれも伴わずに、突起部５とシート４を接着してもよい。本実施形態のように、液状組成物３が溶媒を含有する場合には、充填工程後に溶媒を蒸発させることにより、初めて針状部形成用の組成物の形状が固定される（形成工程）。そのため、形成工程よりも先に針状部形成用の組成物と基材１１との接着工程を実施しておくことができず、接着工程は必ず形成工程後に行われるが、本発明では、シート４が水溶性材料を含むため基材１１による針状部形成用の組成物の吸収が抑制され、所望の形状で針状部を得ることが可能である。
（除去工程）
接着工程の完了の後、図３（ｆ）に示すように、固化された突起部５とシート４とが接着されたものをモールド２から離間して、突起部５およびシート４の水溶性材料を除去する除去工程を行う。
接着工程の完了の後、図３（ｆ）に示すように、固化された突起部５とシート４とが接着されたものをモールド２から離間して、突起部５およびシート４の水溶性材料を除去する除去工程を行う。
この除去工程における洗浄液は水を含むものであり、除去工程は、例えば、突起部５とシート４とが接着されたものを洗浄液中に静置することで行う。水を含む洗浄液中に静置することで、突起部５およびシート４に含有されていた第一水溶性材料および第二水溶性材料のうち、外部に連通していた部分は溶解し、水中に流れ出て除去される。なお、洗浄液は水とアルコール等の混合溶媒であってもよい。この除去により、図３（ｇ）に示すように突起部５に孔部１３が形成され、針状部１２として形成される。これにより、マイクロニードル構造体１０を得る。除去工程において、第二水溶性材料が除去されることで、第二水溶性材料により塞がれていた基材１１の基材孔部が、少なくとも部分的に復元するため、シート４は良好な液体の透過性を示すようになる。また、シート４が第二水溶性材料および第二水不溶性材料を含む場合、基材１１は第二水不溶性材料を含みつつ、基材孔部が復元したものとなる。この場合、第一水溶性材料と第二水溶性材料とが接触する部分を溶解させることで、第二水不溶性材料を基材１１中に残存させつつ、針状部１２の、基材１１側まで延設されている孔部１３が、さらに基材１１の基材孔部と連結される。基材孔部と連結した孔部１３は、液体の流路を構成する。これにより、マイクロニードル構造体１０中において、針状部１２と基材１１の間の界面を液体が通過することが容易となる。
（突起部形成手段の変形例）
本実施形態では、凹部１内に液状組成物３を充填して針状部１２を形成したが、これに限定されない。例えば、形成工程が、液状組成物３を高い粘度で調製し、多孔質の基材１１上に、ディスペンサー等でこの粘度の高い液状組成物３を滴下し、これにより針状部１２を形成するという手法によるものであってもよい。この場合であっても、基材１１に第一水溶性材料が少なくとも含まれていることで、液状組成物３が基材１１に吸収されて針状部１２が所望の形状を得ることができないことを抑制することが可能である。
本実施形態では、凹部１内に液状組成物３を充填して針状部１２を形成したが、これに限定されない。例えば、形成工程が、液状組成物３を高い粘度で調製し、多孔質の基材１１上に、ディスペンサー等でこの粘度の高い液状組成物３を滴下し、これにより針状部１２を形成するという手法によるものであってもよい。この場合であっても、基材１１に第一水溶性材料が少なくとも含まれていることで、液状組成物３が基材１１に吸収されて針状部１２が所望の形状を得ることができないことを抑制することが可能である。
本実施形態では、凹部１内に第一水不溶性材料と水に対して可溶である第一水溶性材料と溶媒とを含有する液状組成物３を充填して針状部１２を形成したが、第一水不溶性材料と水に対して可溶である第一水溶性材料とを含有しつつ、溶媒を含有しない組成物を溶融させながら凹部１内に充填することにより、突起部５を形成してもよい。具体的には、このような組成物をまず適切な形状（例えば、円盤状）に成型して、固形状組成物を作製する。そして、シート４には予め接着剤層を設け、シート４の接着剤層と固形状組成物の一方の面を貼り合わせる。これにより、針状部１２を形成する前の組成物と、基材１１とを接着する接着工程が常温で実施される。その後、基材付き固形状組成物の基材が貼り合わされた一方の面とは逆側の面を凹部１に対向させ、固形状組成物を加熱して溶融させながら、凹部１内に組成物を充填し、その後、冷却することにより突起部５が形成される。マイクロニードル構造体１０において、得られる針状部１２が多孔構造を有していると、針状部１２の基材１１に対する接着面積が小さくなり、これらの間の接着性にとって不利になるが、このように基材１１と固形状組成物が接着した状態で、形成工程における加熱を経ることで、針状部１２と、基材１１との間の接着性を向上させることができる。
〔検査パッチの製造方法〕
得られたマイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側の所定の位置に分析シート２１を配置し（設置工程）、分析シート２１を覆うようにテープ２２を積層することで、検査パッチを製造することが可能である。積層方法は、従来公知の方法を用いることができ、例えば、基材１１の背面側に分析シート２１を載置したのちに、一般的に用いられる、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤層をテープ基材上に形成した粘着テープ２２を積層することで検査パッチを製造できる。薬剤投与パッチも、同様の方法により製造することが可能である。
得られたマイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側の所定の位置に分析シート２１を配置し（設置工程）、分析シート２１を覆うようにテープ２２を積層することで、検査パッチを製造することが可能である。積層方法は、従来公知の方法を用いることができ、例えば、基材１１の背面側に分析シート２１を載置したのちに、一般的に用いられる、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤層をテープ基材上に形成した粘着テープ２２を積層することで検査パッチを製造できる。薬剤投与パッチも、同様の方法により製造することが可能である。
〔マイクロニードル構造体およびその製造方法の変形例〕
上述のマイクロニードル構造体およびその製造方法の実施形態においては、複数の針状部１２が基材１１上に直接設けられていたが、針状部１２が、個々の針状部１２の土台となるものであって、個々の針状部１２と同様に孔部を有する基部を有し、個々の針状部１２が基部を介して基材１１上に設けられていてもよい。この場合にも、基部が、針状部１２について説明した材料と同様のものからなり、または同様の工程により形成されるものであれば、針状部１２と基材１１とが、基部を介して良好な接着性を得ることができる。上述の充填工程において、基部を形成するためには、凹部１に相当する体積よりも過剰に液状組成物３をモールド２に充填し、凹部１から溢れさせればよい。この場合には、モールド２の凹部１形成面に壁部を設ける等して液溜めを設け、この液溜めで凹部１から溢れた液状組成物をためることで基部を形成できる。
上述のマイクロニードル構造体およびその製造方法の実施形態においては、複数の針状部１２が基材１１上に直接設けられていたが、針状部１２が、個々の針状部１２の土台となるものであって、個々の針状部１２と同様に孔部を有する基部を有し、個々の針状部１２が基部を介して基材１１上に設けられていてもよい。この場合にも、基部が、針状部１２について説明した材料と同様のものからなり、または同様の工程により形成されるものであれば、針状部１２と基材１１とが、基部を介して良好な接着性を得ることができる。上述の充填工程において、基部を形成するためには、凹部１に相当する体積よりも過剰に液状組成物３をモールド２に充填し、凹部１から溢れさせればよい。この場合には、モールド２の凹部１形成面に壁部を設ける等して液溜めを設け、この液溜めで凹部１から溢れた液状組成物をためることで基部を形成できる。
本実施形態では、多孔性の基材１１に水に可溶である第二水溶性材料と水に不溶である第二水不溶性材料とを含有させたシート４を用いたが、これに代えて、貫通孔を設けた樹脂フィルムを突起部５と接着させてもよい。この場合、除去工程において、第一水溶性材料を溶解させることで、針状部１２の、基材１１側まで延設されている孔部１３が、さらに基材１１の貫通孔と連結される。貫通孔と連結した孔部１３は、液体の流路を構成する。これにより、マイクロニードル構造体１０中において、液体が針状部１２から基材１１の貫通孔を通過して、基材１１の針状部１２が設けられている面とは逆側の面に至ることが容易となる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
〔実施例〕
第一水溶性材料としてのポリエチレングリコール（分子量４０００、融点４０℃）を１００重量部、第一水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（分子量１０，０００、融点６０℃）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを８００重量部で配合して、固形分濃度２０％の液状組成物を調製した。
〔実施例〕
第一水溶性材料としてのポリエチレングリコール（分子量４０００、融点４０℃）を１００重量部、第一水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（分子量１０，０００、融点６０℃）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを８００重量部で配合して、固形分濃度２０％の液状組成物を調製した。
当該液状組成物０．７ｍｌを、下記の形状等の凹部を有しポリジメチルシロキサンからなるモールドに注入した。モールドの液状組成物を充填する領域のサイズは、１５ｍｍ四方の正方形であり、凹部形成面の上方には液溜め部が設けられている。液状組成物は、凹部形成面よりも上まで充填し、針状部が基部を備えるようにした。
・凹部形状：断面正方形の四角錘形状
・凹部の最大断面の一辺の長さ：５００μｍ
・凹部の高さ：９００μｍ
・凹部のピッチ：１０００μｍ
・凹部の数：縦列１３本、１３列の計１６９本
・凹部の配置：正方形格子状
・凹部形状：断面正方形の四角錘形状
・凹部の最大断面の一辺の長さ：５００μｍ
・凹部の高さ：９００μｍ
・凹部のピッチ：１０００μｍ
・凹部の数：縦列１３本、１３列の計１６９本
・凹部の配置：正方形格子状
次にモールドを超音波洗浄装置（超音波洗浄機ＡＵ－１０Ｃ／アイワ医科工業株式会社製）に載置して温度２３℃の環境下で超音波処理を１分間行った。
次に脱気工程として温度２３℃、圧力０．０５ＭＰａの減圧環境下で３０分真空乾燥を行った。その後、１１０℃、無調湿の環境下において３０分間加熱した。
一方、第二水溶性材料としてのポリエチレングリコール（第一水溶性材料と同じもの）を１００重量部、第二水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（第一水溶性材料と同じもの）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを１８００重量部で配合して、固形分濃度１０％の溶液を調製した。また、多孔性の基材としての濾紙（ＷＨＡＴＭＡＮ ＦＩＬＴＥＲ ＰＡＰＥＲ ＧＲＡＤＥ４／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｉｅｎｃｅｓ社製）を上記の溶液に浸漬させた後取り出して、２３℃の条件で、６０分間乾燥させることにより、シートを作製した。
加熱後のモールド中の凹部に形成された突起部の上方に設けられた基部の露出面にシートを載置し、載置されたシート上に錘（５００ｇ）を載せることにより加圧工程を行った。その後、３℃の低温状態で１０分保持した後に突起部および基部とシートとが接着されたものをモールドから剥離し、２３℃の精製水に２４時間浸漬させて、突起部、基部およびシート中の第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去した。
その後、第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去した、突起部および基部とシートとが接着されたものを２３℃、相対湿度５０％の環境下に２４時間静置し、水分を蒸発させて乾燥し、マイクロニードル構造体を作製した。
比較例として、多孔性の基材を溶液に浸漬する工程を行わない以外は実施例と同様にしたマイクロニードル構造体を作製した。
実施例および比較例で得られたマイクロニードル構造体について、針状部の根元部分をピンセットで基材から剥がし、針状部内部を光学顕微鏡（倍率：５０倍および１００倍）で観察した。実施例のマイクロニードル構造体の場合には、針状部の根元部分の内部に樹脂がほとんど隙間なく充填されていたが、比較例のマイクロニードル構造体では、隙間や空洞があり、充填が不十分であった。
次に、実施例および比較例において、組成物の冷却により突起部を形成し、モールドからの剥離後、精製水に浸漬させる前に、突起部を光学顕微鏡（倍率：５０倍および１００倍）で観察し、針状部が基材上に残存していた数を数えた。この残存数の設計上の針状部の全数に対する割合を算出して転写率とした。実施例で得られたマイクロニードル構造体では、転写率が５０％以上と転写性がよく、比較例で得られたマイクロニードル構造体は転写率が５０％未満で転写性が低かった。
本発明のマイクロニードル構造体は、例えば、分析シートを背面側に配置してテープでラミネートすることにより検査パッチとして使用することができる。
１ 凹部
２ モールド
３ 液状組成物
４ シート
５ 突起部
１０ マイクロニードル構造体
１１ 基材
１２ 針状部
１３ 孔部
２０ 検査パッチ
２１ 分析シート
２２ テープ
２ モールド
３ 液状組成物
４ シート
５ 突起部
１０ マイクロニードル構造体
１１ 基材
１２ 針状部
１３ 孔部
２０ 検査パッチ
２１ 分析シート
２２ テープ
Claims (12)
- 孔部を有する針状部を厚さ方向において液体の透過性を有する基材の一方の面側に備えたマイクロニードル構造体の製造方法であって、
第一水不溶性材料および第一水溶性材料を含有する針状部形成用の組成物を用いて突起部を形成する形成工程と、
前記組成物又は前記形成工程において形成された前記突起部と、前記基材とを接着させる接着工程と、
前記突起部と前記基材とを水中に浸漬させて、前記第一水溶性材料を溶かして除去することで、前記突起部から前記針状部および前記孔部を形成する除去工程とを含むことを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法。 - 前記厚さ方向において液体の透過性を有する基材が、多孔性の基材であり、
前記接着工程が、前記形成工程で形成された前記突起部と、第二水溶性材料および前記多孔性の基材を含むシートとを接着させる工程であり、
前記除去工程が、前記第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶かして除去する工程であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。 - 前記多孔性の基材が、繊維状物質からなる基材であることを特徴とする請求項２に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記シートが、第二水不溶性材料を含むことを特徴とする請求項２または３に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記第一水不溶性材料と前記第二水不溶性材料とが同一であることを特徴とする請求項４に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記シートが、前記基材に第二水溶性材料を含浸させたものであることを特徴とする請求項２から５のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記繊維状物質からなる基材が、不織布、織物、編物又は紙であることを特徴とする請求項２から６のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記基材が液体非透過性を有する材料からなる基材であり、かつ、厚さ方向に亘り形成された貫通孔を有することを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 前記形成工程において、
前記針状部形成用の組成物を凹部を有する型に充填する充填工程を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。 - 前記充填工程において、
前記針状部形成用の組成物が溶媒を含み、
前記形成工程において、
前記溶媒を蒸発させることを特徴とする請求項９に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。 - 前記基材の前記針状部が設けられた面とは逆の面側に、体液の分析手段および／または生理活性物質の貯留手段を設ける設置工程を有することを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
- 孔部を有する針状部を多孔性の基材の一方の面側に備えたマイクロニードル構造体であって、
前記針状部が、第一水不溶性材料からなり、かつ、前記多孔性の基材に直接設けられ、
前記多孔性の基材が、第二水不溶性材料を含有することを特徴とするマイクロニードル構造体。
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| JP2017000724A (ja) * | 2015-06-05 | 2017-01-05 | 国立大学法人東北大学 | マイクロニードル及びマイクロアレイ並びにその製造方法 |
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