JP6774495B2 - 生体吸収性膜の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、生体吸収性膜の製造方法に関する。
医科、歯科等の医療分野において、歯周組織、骨等の組織を再生する目的で、生体吸収性膜が利用されている（例えば、特許文献１参照）。生体吸収性膜は、例えば、ＧＴＲ（組織再生誘導）膜、ＧＢＲ（骨再生誘導）膜として、利用されている。
生体吸収性膜は、生体吸収性ポリマーを基本成分とし、再生する組織を周囲の組織から物理的に隔離することにより、組織の再生へと誘導するために使用され、一定期間経過した後、生体内で分解され、吸収される。
生体吸収性膜として、一方の面を緻密層とし、他方の面を多孔質層とした生体吸収性膜が知られている。
多孔質層は、血液、栄養等を供給、保持する役割を果たし、組織を再生する足場となる。
緻密層は、組織、細菌等の侵入を防止する役割を果たす。
特許文献２には、非多孔性のコア層と多孔性の表面層とを有し、コア層と表面層とは、同じポリマー原料で構成される多孔性部材が開示されている。ここで、多孔性部材は、コア層の表面に、表面層が一体化して形成され、コア層と表面層との間に、接着層を有していない。
また、特許文献２には、（Ａ）ポリマー基材を、ポリマー基材を溶解可能な溶媒に浸漬する浸漬工程および（Ｂ）浸漬後のポリマー基材を、凍結乾燥する凍結乾燥工程を含む多孔性部材の製造方法が開示されている。
しかしながら、コア層と表面層の厚みを制御することが困難であるため、コア層の厚みを均一にすることができなかった。
本発明の一態様は、多孔質層に厚みが均一な緻密層が形成されている生体吸収性膜を提供することを目的とする。
本発明の一態様は、第一の生体吸収性ポリマーを含む緻密層と、第二の生体吸収性ポリマーを含む多孔質層を有する生体吸収性膜を製造する方法であって、前記第一の生体吸収性ポリマー及び溶媒を含む塗布液をスピンコートして、液膜を形成する工程と、該液膜に、前記第二の生体吸収性ポリマーを含む多孔質膜を接触させながら、又は、接触させた後、乾燥させて、前記緻密層と、前記多孔質層を形成する工程を含む。
本発明の一態様によれば、多孔質層に厚みが均一な緻密層が形成されている生体吸収性膜を提供することができる。
次に、本発明を実施するための形態を説明する。
［生体吸収性膜］
図１に、本実施形態の生体吸収性膜の一例を示す。
図１に、本実施形態の生体吸収性膜の一例を示す。
生体吸収性膜１０は、第一の生体吸収性ポリマーを含む緻密層１１と、第二の生体吸収性ポリマーを含む多孔質層１２を有する。
生体吸収性ポリマーとしては、特に限定されないが、例えば、グリコール酸、乳酸、ジオキサノン、β−ヒドロキシブチルカルボン酸、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロ−３メチルブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、エチレングリコール、トリメチレンカーボネート等のモノマーの単独重合体又は共重合体等が挙げられ、二種以上併用してもよい。
ここで、緻密層１１と多孔質層１２の接着性を考慮すると、第一の生体吸収性ポリマー及び第二の生体吸収性ポリマーは、同一であってもよいが、緻密層１１と多孔質層１２の接着性が良好であれば、第一の生体吸収性ポリマー及び第二の生体吸収性ポリマーは、異なっていてもよい。
緻密層１１の平均厚みは、１０μｍ以上５００μｍ以下であり、３０μｍ以上２００μｍ以下であることが好ましい。緻密層１１の平均厚みを１０μｍ以上５００μｍ以下とすることにより、生体内で生体吸収性膜１０が吸収されるまでの期間を適度に確保することができる。
緻密層１１の平均厚みに対する厚みの平均偏差の比は、２０％以下であり、１０％以下であることが好ましい。緻密層１１の平均厚みに対する厚みの平均偏差の比を２０％以下とすることにより、生体吸収性膜１０の性状を均一にすることができ、その結果、生体吸収性膜１０を体内埋植する際の操作性が向上する。
生体吸収性膜１０は、例えば、癒着防止材、ＧＴＲ（組織再生誘導）膜、ＧＢＲ（骨再生誘導）膜等として、利用することができる。
［生体吸収性膜の製造方法］
図２Ａ〜Ｃに、生体吸収性膜１０の製造方法の一例を示す。
図２Ａ〜Ｃに、生体吸収性膜１０の製造方法の一例を示す。
まず、第一の生体吸収性ポリマー及び溶媒を含む塗布液をスピンコートして、液膜Ｌを形成する（図２Ａ参照）。次に、液膜Ｌに多孔質膜２０を接触させながら、又は、液膜Ｌに多孔質膜２０を接触させた後（図２Ｂ参照）、乾燥させることにより、緻密層１１を形成する（図２Ｃ参照）。このため、厚みが均一な緻密層１１が多孔質層１２に形成されている生体吸収性膜１０を製造することができる。
溶媒としては、生体吸収性ポリマーを溶解又は分散させることが可能であれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン等が挙げられ、二種以上併用してもよい。
塗布液中の第一の生体吸収性ポリマーの含有量は、０．３質量％以上２０質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以上１０質量％以下であることがさらに好ましい。塗布液中の第一の生体吸収性ポリマーの含有量が０．３質量％以上であることにより、塗布液中の溶媒の揮発を抑えることができ、２０質量％以下であることにより、塗布液を均一にスピンコートしやすくなる。
塗布液は、その他の物質をさらに含んでいてもよい。例えば、塗布液が生理活性物質をさらに含むと、生体吸収性膜１０に生理活性物質徐放能を付与することができる。
液膜Ｌは、回転台に固定されている基板上に塗布液を載置した後、回転台を回転させることにより、形成することが好ましい。
このとき、塗布液中の第一の生体吸収性ポリマーの含有量、塗布液の載置量、回転台の回転速度を制御することにより、液膜Ｌの厚みを均一に制御することができる。
基板は、平板であってもよいし、テクスチャ、パターン、模様、文字、記号等の凹凸等が表面に付与されていてもよい。基板の表面に凹凸等が付与されていると、緻密層１１の表面に凹凸等を付与することができる。これにより、例えば、生体吸収性膜１０の表裏を認識しやすくすることができたり、製造元等の情報を生体吸収性膜１０に付加することができたりする。
また、緻密層１１の表面に凹凸等を付与することにより、緻密層１１の表面形状や表面粗さを変化させることができる。これにより、生体吸収性膜１０を生体に埋植した際の細胞等の応答を変化させ、治療効果をさらに高めるように制御することができる可能性がある。
基板を構成する材料としては、特に限定されないが、ステンレス鋼、Ｔｉ等が挙げられる。
基板は、離型膜が表面に形成されていることが好ましい。
離型膜を構成する材料としては、特に限定されないが、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）等が挙げられる。
塗布液をスピンコートする際に、回転台を５０ｒｐｍ以上５００ｒｐｍで予備回転させた後、５００ｒｐｍ以上３０００ｒｐｍ以下で本回転させることが好ましい。これにより、液膜Ｌの延伸ムラが抑えられ、緻密層１１の厚みをさらに均一にすることができる。
多孔質膜２０の平均厚みは、１００μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。多孔質膜２０の平均厚みを１００μｍ以上１０００μｍ以下とすることにより、生体内で生体吸収性膜１０が吸収されるまでの期間を適度に確保することができる。
多孔質膜２０の平均厚みに対する厚みの平均偏差の比は、２０％以下であることが好ましく、１０％以下であることがさらに好ましい。多孔質膜２０の平均厚みに対する厚みの平均偏差の比を２０％以下とすることにより、生体吸収性膜１０の性状を均一にすることができ、その結果、生体吸収性膜１０を体内埋植する際の操作性が向上する。
多孔質膜２０の平均孔径は、０．２μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましく、２０μｍ以上３００μｍ以下であることがさらに好ましい。多孔質膜２０の平均孔径を０．２μｍ以上とすることにより、生体吸収性膜１０の体液の浸透性を確保することができ、５００μｍ以下であることにより、生体吸収性膜１０の血餅の保持性を確保することができる。
多孔質膜２０の有孔率は、３０％以上９９％以下であることが好ましく、７５％以上９０％以下であることがさらに好ましい。多孔質膜２０の有孔率を３０％以上とすることにより、生体吸収性膜１０の体液の浸透性を確保することができ、９９％以下であることにより、生体吸収性膜１０の強度を確保することができる。
多孔質膜２０は、公知の方法を用いて、製造することができる（例えば、特許文献１参照）。
なお、多孔質膜２０としては、市販品の厚みが均一な多孔質膜の市販品を用いてもよい。
本実施形態においては、液膜Ｌに多孔質膜２０を接触させながら、又は、液膜Ｌに多孔質膜２０を接触させた後、乾燥させることにより、液膜Ｌに含まれる溶媒が揮発し、第一の生体吸収性ポリマーを含む緻密層１１が形成される。
このとき、液膜Ｌに多孔質膜２０を接触させることにより、液膜Ｌの一部は、多孔質膜２０に浸透する。この状態で乾燥させることにより、液膜Ｌに含まれる溶媒が揮発し、液膜Ｌ由来の第一の生体吸収性ポリマーと、多孔質膜２０由来の第二の生体吸収性ポリマーとが一体化する。これにより、緻密層１１と多孔質層１２を有する生体吸収性膜１０が形成される。
乾燥方法としては、生体吸収性ポリマーを変質させなければ、特に限定されないが、真空乾燥法等が挙げられる。
最後に、基板から生体吸収性膜１０を剥離する。このとき、例えば、基板と生体吸収性膜１０の界面に、エタノール又はエタノール水溶液を付与すると、生体吸収性膜１０を剥離しやすくなる。また、基板の表面に凹凸等が付与されていると、生体吸収性膜１０を剥離しやすくなる。
以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
１，４−ジオキサン９３質量部中にポリ−ＤＬ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）７質量部を溶解させ、塗布液を得た。
１，４−ジオキサン９３質量部中にポリ−ＤＬ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）７質量部を溶解させ、塗布液を得た。
基板として、ＤＬＣ膜が形成されているＳＵＳ３０４板（１０４ｍｍ×８４ｍｍ×２ｍｍ）を用いた。
多孔質膜として、平均孔径が１２１μｍ、有孔率が８１％のＰＤＬＬＡ製のスポンジ（７０ｍｍ×８０ｍｍ）を用いた。
多孔質膜の任意の１０か所を切り出した。次に、μフォーカスＸ線ＣＴシステムｉｎｓｐｅＸｉｏ ＳＭＸ−１００ＣＴ（島津製作所社製）を用いて、管電圧５５ｋＶ、管電流４０μＡ、ボクセルサイズ３μｍの強拡大の条件で、多孔質膜を撮影した。得られたデータから３次元像を取得し、多孔質膜であることを確認した。
また、多孔質膜と直交する断層像（ＣＴ像）を取得し、画像処理ソフトＩｍａｇｅＪを用いて、多孔質膜の厚みを計測した。このとき、各ＣＴ像から３点ずつ、３０点の厚みを計測した。その結果、多孔質膜は、平均厚みが５００μｍであり、厚みの平均偏差が３２μｍであった。
スピンコーターＭＳ−Ｂ１００（ミカサ社製）の回転台に基板を固定した後、基板上に塗布液４．５ｍＬを載置した。次に、回転台を３００ｒｐｍで３秒間予備回転させた後、２０００ｒｐｍで３秒間本回転させ、液膜を形成した。回転台の回転を停止した後、即座に多孔質膜を液膜上に載置した後、室温で２．５時間真空乾燥させ、緻密層を形成し、生体吸収性膜を作製した。最後に、基板と生体吸収性膜の界面に、８０％エタノール水溶液を噴霧して、基板から生体吸収性膜を剥離した。
なお、上記工程は、全て室温（２３℃）環境下で実施した。
得られた生体吸収性膜の任意の１０か所を切り出した。次に、μフォーカスＸ線ＣＴシステムｉｎｓｐｅＸｉｏ ＳＭＸ−１００ＣＴ（島津製作所社製）を用いて、管電圧５５ｋＶ、管電流４０μＡ、ボクセルサイズ３μｍの強拡大の条件で、切り出した生体吸収性膜を撮影した。得られたデータから３次元像を取得し、緻密層及び多孔質層からなることを確認した。
また、緻密層と直交する断層像（ＣＴ像）を取得し、画像処理ソフトＩｍａｇｅＪを用いて、緻密層の厚みを計測した。このとき、各ＣＴ像から３点ずつ、３０点の厚みを計測した。その結果、緻密層は、平均厚みが９８μｍであり、厚みの平均偏差が１２μｍであった。
［実施例２］
本回転における回転速度を５００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同一の条件として、生体吸収性膜を作製した。得られた生体吸収性膜は、緻密層及び多孔質層からなり、緻密層は、平均厚みが１５２μｍであり、厚みの平均偏差が１９μｍであった。
本回転における回転速度を５００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同一の条件として、生体吸収性膜を作製した。得られた生体吸収性膜は、緻密層及び多孔質層からなり、緻密層は、平均厚みが１５２μｍであり、厚みの平均偏差が１９μｍであった。
［実施例３］
本回転における回転速度を３０００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同一の条件として生体吸収性膜を作製した。得られた生体吸収性膜は、緻密層及び多孔質層からなり、緻密層は、平均厚みが５１μｍであり、厚みの平均偏差が６μｍであった。
本回転における回転速度を３０００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同一の条件として生体吸収性膜を作製した。得られた生体吸収性膜は、緻密層及び多孔質層からなり、緻密層は、平均厚みが５１μｍであり、厚みの平均偏差が６μｍであった。
表１に、実施例１〜３の多孔質膜と、生体吸収性膜の緻密層の特性を示す。
本国際出願は、２０１６年９月３０日に出願された日本国特許出願２０１６−１９３９２０に基づく優先権を主張するものであり、日本国特許出願２０１６−１９３９２０の全内容を本国際出願に援用する。
１０ 生体吸収性膜
１１ 緻密層
１２ 多孔質層
２０ 多孔質膜
Ｌ 液膜
１１ 緻密層
１２ 多孔質層
２０ 多孔質膜
Ｌ 液膜
Claims (2)
- 第一の生体吸収性ポリマーを含む緻密層と、第二の生体吸収性ポリマーを含む多孔質層を有する生体吸収性膜を製造する方法であって、
前記第一の生体吸収性ポリマー及び溶媒を含む塗布液をスピンコートして、液膜を形成する工程と、
該液膜に、前記第二の生体吸収性ポリマーを含む多孔質膜を接触させながら、又は、接触させた後、乾燥させて、前記緻密層と、前記多孔質層を形成する工程を含む、生体吸収性膜の製造方法。 - 前記塗布液をスピンコートする際に、回転台を５０ｒｐｍ以上５００ｒｐｍ以下で予備回転させた後、５００ｒｐｍ以上３０００ｒｐｍ以下で本回転させる、請求項１に記載の生体吸収性膜の製造方法。
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