JP2022157925A - マイクロニードル構造体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】凹部へ液状組成物を注入して突起部を形成する場合であっても、所望の強度で、気泡による欠点などのない、凹部の形状に十分に応じた転写性の高い突起部を有するマイクロニードルの製造方法を提供する。【解決手段】突起部形成用の凹部１を有する型２の凹部１内に、突起部形成用材料により突起部５を形成する形成工程を有するマイクロニードル構造体１０の製造方法であって、形成工程において、型２に、突起部形成用材料と溶媒とを含有する液状組成物３を充填する充填工程と、液状組成物が充填された型に振動を加える振動工程とを含み、かつ、液状組成物３中の前記溶媒を蒸発させる。【選択図】 図３

Description

本発明は、マイクロニードル構造体の製造方法に関するものである。

近年、身体への負担の小さい低侵襲のマイクロニードルを用いた医療用パッチが提案されている。例えば、特許文献１では、液状のプルランを用いて、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体を有するシートが開示されている。当該シートの製造方法は、プルランと界面活性剤とを含むポリマー溶解液を、高アスペクト比構造の凹部が形成されたモールドに付与する付与工程と、前記ポリマー溶解液を乾燥固化する乾燥固化工程と、前記乾燥固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含む。

特開２００９－２３３１７０号公報

しかしながら、特許文献１に記載の発明のように、ポリマー溶解液を凹部が形成されたモールドに付与して製造する場合、凹部へのポリマー溶解液の充填が十分ではないために、得られた突起は気泡などによる空洞（欠点）が多くなってしまい、突起が凹部の形状に十分に応じた転写性の高い形状とはならず、かつ、その強度が低いという問題がある。

本発明は、このような実状に鑑みてなされたものであり、凹部へ液状組成物を注入して突起部を形成する場合であっても、所望の強度で、気泡による欠点などのない、凹部の形状に十分に応じた転写性の高い突起部を形成することができるマイクロニードルの製造方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、第１に本発明は、突起部形成用の凹部を有する型の前記凹部内に、突起部形成用材料により突起部を形成する形成工程を有するマイクロニードル構造体の製造方法であって、前記形成工程において、前記型に、前記突起部形成用材料と溶媒とを含有する液状組成物を充填する充填工程と、前記液状組成物が充填された前記型に振動を加える振動工程とを含み、かつ、前記液状組成物中の前記溶媒を蒸発させることを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法を提供する（発明１）。

上記発明（発明１）においては、前記液状組成物が注入された前記型に振動を加える振動工程を含むことで、凹部へ液状組成物を注入したとしても、溶媒を蒸発させて、前記凹部内への前記突起部形成用材料の充填を促進することができ、凹部の隅々まで充填がなされる。これにより、気泡による欠点などのない、凹部の形状に十分に応じた転写性の高い突起部を形成することができ、かつ、突起部の強度が向上する。さらには、転写性が高いことから突起部と基材との接着性も向上する。

上記発明（発明１）において、前記振動工程を、前記型に超音波振動を与えることにより行うことが好ましい（発明２）。

上記発明（発明１，２）において、前記振動工程を、前記液状組成物を加温しながら行うことが好ましい（発明３）。

上記発明（発明３）において、前記液状組成物が少なくとも一種の樹脂を含み、前記樹脂の少なくともいずれか一種の融点以上の温度で前記加温を行うことが好ましい（発明４）。

上記発明（発明１～４）において、前記突起部形成用材料が、第一水溶性材料および第一水不溶性材料を含有し、前記突起部を形成した後に水で前記突起部を洗浄することで前記第一水溶性材料を除去して前記突起部に孔部を形成して針状部を形成することが好ましい（発明５）。

本発明のマイクロニードル構造体の製造方法によれば、所望の強度で、気泡による欠点などのない、凹部の形状に十分に応じた転写性の高い突起部を形成することができる。

本発明のマイクロニードル構造体の模式的な一部断面図である。 本発明のマイクロニードル構造体を用いた検査パッチの断面図である。 マイクロニードル構造体の製造方法の手順を示す説明図である。

以下、本発明の実施形態にかかるマイクロニードル構造体の製造方法により得られるマイクロニードル構造体について初めに説明する。
〔マイクロニードル構造体〕
図１に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０を示す。マイクロニードル構造体１０は、基材１１の一方面側に所定の間隔で互いに離間した複数の針状部１２を備えている。マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から体液を吸収させ、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチや、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することができるものである。

（１）針状部
針状部１２の形状や大きさ、形成ピッチ、形成数は、その目的とするマイクロニードルの用途等によって適宜選択することができる。針状部１２の形状としては、円柱状、角柱状、円錐状、角錐状等が挙げられ、本実施形態では角錐状である。針状部１２の最大直径又は断面の最大寸法は、例えば、２５～１０００μｍであることが挙げられ、先端径又は先端の断面の寸法は１～１００μｍであることが挙げられ、針状部１２の高さは、例えば、５０～２０００μｍであることが挙げられる。さらに、針状部１２は、基材１１の一方向に複数列設けられるとともに、各列に複数形成されてマトリクス状に配されている。

針状部１２は、後述する除去工程において用いられる洗浄液に含まれる水に不溶である第一水不溶性材料を含むことが好ましい。第一水不溶性材料は、製造工程における取り扱いの容易さを考慮すると、水不溶性樹脂であることが好ましい。水不溶性樹脂は、その融点が常温より高くかつ２５０℃以内である水不溶性樹脂が好ましく、その融点が２００℃以下である水不溶性樹脂がより好ましく、その融点が４０～１５０℃以下である水不溶性樹脂がさらに好ましく、その融点が４５～１００℃以下である水不溶性樹脂が特に好ましい。融点が常温より高いことにより、常温では当該水不溶性樹脂が固体となって針状部１２を形成することができ、また、融点が１００℃よりも低いと基材１１として用いることができる材質の選択の自由度が増すとともに、作業性も向上する。また、後述する振動工程において、水不溶性樹脂の温度以上に液状組成物を加温しつつ、溶媒の急激な蒸発を抑制することが容易となる。

また、このような水不溶性樹脂は、さらに人体に対して影響を及ぼしにくい水不溶性の生分解性樹脂であることが好ましい。生分解性樹脂としては、脂肪族ポリエステルおよびその誘導体が好ましく用いられ、さらにポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、およびそれらを構成する単量体同士を共重合した共重合体等からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。また、これらの生分解性樹脂の２種以上の混合物を用いてもよい。最も好ましくは、第一水不溶性材料が、融点が６０℃である生分解性樹脂であるポリカプロラクトン又はカプロラクトンと他の生分解性樹脂を構成する単量体との共重合体であることである。水不溶性樹脂の分子量は、通常５，０００～３００，０００、好ましくは７，０００～２００，０００、より好ましくは８，０００～１５０，０００である。

各針状部１２には、その表面および内部に孔部１３が形成されていてもよい。孔部１３は、後述する除去工程において第一水溶性材料が除去されて形成されたものであり、体液や薬液はこの孔部１３を通過する。孔部１３は、その断面に示すように、形成された孔部１３によっては基材１１側まで延設されている。孔部１３は、マイクロニードル構造体１０を用いる検査パッチ等の用途によりその開口の大きさが規定されるが、液体を透過しやすくする等の観点から、その開口が０．１～５０．０μｍであることが好ましく、０．５～２５．０μｍであることがより好ましく、１．０～１０．０μｍであることがさらに好ましい。なお、本発明において体液とは、血液や組織液、間質液等を含む。

（２）基材
基材１１は、内部に一方面から背面側に貫通する微小な基材孔部が形成された多孔性の材料であれば特に限定されるものではない。このような多孔性の基材１１としては、公知の基材を用いることができ、例えば、発泡ポリウレタン樹脂等の発泡材料や多孔性セラミックス等の多孔性材料からなる基材、あるいは繊維状物質からなる基材が挙げられる。多孔性の基材１１は、通常、水に不溶であるか、水に溶けにくい材料から形成される。好ましくは、取り扱いが容易である繊維状物質からなる基材である。ここで、本発明における繊維状物質とは、天然繊維、化学繊維等の繊維を意味する。繊維状物質からなる基材としては、これらの繊維からなる不織布、織布、編物、紙などが挙げられる。

基材１１の基材孔部は、針状部１２の孔部１３と連通して連通孔を形成する。基材孔部の形状は、基材の材質により決定されるものである。基材１１は、基材孔部による空隙率が１～７０％であることが好ましく、５～５０％であることがより好ましく、１０～３０％であることが特に好ましい。空隙率がこの範囲にあることで、針状部１２で吸収した体液を十分に吸収することができる。後述するように、基材１１は、第二水不溶性材料を含有することが好ましく、第二水不溶性材料を含む基材１１においても、基材孔部は維持されている。また、この基材１１には、針状部１２が直接接着されている。

〔検査パッチ〕
好ましくは、マイクロニードル構造体１０は、針状部１２を介して皮膚内から体液を吸収させ、得られた体液を用いて検査を行う検査パッチ２０に利用される。図２に示すように、検査パッチ２０は、マイクロニードル構造体１０を有し、その基材１１の針状部１２が設けられた面とは逆の面（以下、「背面」ということがある。）側に、分析シート２１と、テープ２２とを有する。なお、マイクロニードル構造体１０は、基材１１から針状部１２を介して皮膚から体内に薬剤を投与する薬剤投与パッチとして利用することも可能である。この場合には、マイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側に生理活性物質含有シートを設け、基材１１および針状部１２を介して生理活性物質含有シートからの生理活性物質を皮膚内に投与することができるように薬剤投与パッチを構成する。

分析シート２１は、皮下から取得した血液や間質液等の体液を分析して検査を行うためのものであり、基材１１の背面側に設置されている。針状部１２を対象の皮膚に刺すと、体液が針状部１２の孔部１３から流入し基材１１に吸収されつつ基材孔部を通過して、分析シート２１に到達する。分析シート２１は、所望の検査内容に応じて適宜選択することができ、紙等の基材に分析手段としての成分を含ませていることで形成されたものを用いることができる。このような分析シート２１としては、例えば体液中のグルコース濃度に応じて変色するグルコース測定ペーパーが挙げられる。分析シート２１としてグルコース測定ペーパーを用いた場合には、マイクロニードル構造体１０により採取した間質液を分析シート２１が吸収して変色し、この変色の度合いで血糖値を経時的に測定する血糖値測定用の検査パッチ２０として利用することができる。

テープ２２は、生体安全性を有する材質からなり、貼付した皮膚への追従性を考慮すると、柔軟性、さらには収縮性を有する材料からなるのが好ましいが、かかる材料に限定されるものではない。テープ２２の好ましい材料としては、伸縮性織布が挙げられ、従来公知のものを使用することができる。

〔マイクロニードル構造体の製造方法〕
（充填工程）
図３に、本発明の一実施形態に係るマイクロニードル構造体１０の製造方法を示す。本実施形態では、図３（ａ）に示すように、複数の凹部１が形成されたモールド（型）２に液状組成物３を充填する（充填工程）。凹部１は、充填された液状組成物３で満たされる。

モールド２の材質は特に限定されるものではないが、例えば、正確な型を作りやすく、固化した液状組成物３を剥がしやすいシリコーン化合物等で形成されていることが好ましく、本実施形態ではポリジメチルシロキサンからなる。当該凹部１は、図１に示す針状部１２を形成するためのものあり、所望の形状の針状部１２を形成できるように構成されている。モールド２においては、この凹部１が所定の位置に複数互いに間隔を空けて複数列設けられている。

液状組成物３は、溶媒を含有する。また、液状組成物３は、本工程および形成工程における乾燥により、容易に突起部５を得ることができる観点から、樹脂を含むことが好ましい。樹脂としては、後述する第一水不溶性材料としての水不溶性樹脂、第一水溶性材料としての水溶性樹脂等が挙げられる。さらに、液状組成物３は、前述の第一水不溶性材料（図３（ａ）では模式的に薄い灰色の丸で示す）および水に対して可溶である第一水溶性材料（図３（ａ）では模式的に濃い灰色の丸で示す）と、溶媒とを有していてもよい。なお、図中においては説明のため、模式的に、各材料は粒子状に記載し、溶媒中に分散して存在している状態を表している。液状組成物３は、溶媒中に、第一水不溶性材料および第一水溶性材料（突起部形成用材料）の少なくとも一方が溶解していてもよく、針状部１２に多孔構造を形成することを容易とする観点から、少なくとも第一水不溶性材料が溶解していることが好ましい。液状組成物３は、粘度が０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５～１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１．０～１０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。この範囲であることで、作業性よくモールド２に液状組成物３を注入し、以下の充填工程における凹部１への組成物の充填性もよいので、所望の針状部１２を形成することができる。

第一水溶性材料としては、融点が常温よりも高い水溶性材料が好ましい。水溶性材料は有機物であってもよいし、無機物であってもよく、塩化ナトリウム、塩化カリウム、芒硝、炭酸ナトリウム、硝酸カリウム、ミョウバン、砂糖、水溶性樹脂等が挙げられる。水溶性樹脂としては、水溶性の熱可塑性樹脂例えばポリビニルアルコールなどが好ましく、融点が常温よりも高いものが好ましい。水溶性の熱可塑性樹脂としては、後述する生分解性樹脂のほか、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性の熱可塑性樹脂は、さらに、人体への影響を考慮して、生分解性樹脂であることがより好ましい。このような生分解性樹脂としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリオレフィングリコール、ポリビニルアルコール、コラーゲンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、ポリエチレングリコールが特に好ましい。ポリエチレングリコールの分子量は、例えば２００～４，０００，０００であることが好ましく、６００～５００，０００であることがより好ましく、１，０００～１００，０００であることが特に好ましい。

第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは、質量比で９：１～１：９で混合されることが好ましく、８：２～２：８で混合されることがより好ましく、７：３～３：７で混合されることが特に好ましい。この割合で液状組成物３が構成されていることで、所望の空隙率の針状部１２を形成し、針状部１２の液体透過性と強度を両立させやすくなる。

本実施形態では、各材料を含みつつ液状とするために、液状組成物３は溶媒を含んでいる。溶媒は水でもよいし、有機溶媒でもよいが、第一水不溶性材料を溶解させる場合には、液状組成物３は、有機溶媒を含むことが好ましい。有機溶媒は、前述の第一水不溶性材料および第一水溶性材料を溶解または分散させることができる有機溶媒であればよく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、１－メトキシ－２－プロパノール等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、イソホロン、シクロヘキサノン等のケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤などが用いられる。

液状組成物３の全成分中における第一水不溶性材料および第二水不溶性材料の含有量の合計は、質量基準で４０％以下であることが好ましく、３５％以下であることがより好ましく、３０％以下であることが特に好ましい。液状組成物３の全量に対してこの範囲で組成物が含有されていることで、マイクロニードル構造体１０の針状部１２を製造しやすい所望の粘度で液状組成物３を形成することができ、その結果針状部１２を所望の形状で形成することが可能である。

なお、本実施形態では、突起部形成用材料としては第一水溶性材料および第一水不溶性材料を含むものを説明したが、これに限定されず、例えば突起部形成用材料が第一水不溶性材料のみからなるものであってもよい。また、液状組成物３には不揮発性固形分として前述した第一水溶性材料である樹脂および第一水不溶性材料のみだけでなく、さらに別の材料が含まれていてもよい。例えば、さらに針状部の強度を高めるために、シリカフィラー等の樹脂以外の水不溶性材料が含まれていてもよい。

本実施形態で、各材料を溶媒に分散させた液状組成物３を用いる場合、液状組成物３は分散剤をさらに備えていてもよい。

（振動工程）
次に、振動工程としてモールド２を超音波洗浄装置に載置して、モールド２を超音波振動させることが好ましい。振動を与える手段としては、モールド２に対して微細な振動を与えることができるものであれば超音波洗浄装置に限られない。このような振動工程を行うことにより、図３（ｂ）に示すように液状組成物３の凹部１への充填が促進され、さらには凹部１内の突起部形成用材料である第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内の隅々にまで充填される。この充填により、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に十分に応じた転写性の高い針状部１２を形成することができ、かつ、針状部１２の強度が向上する。

振動工程としての超音波処理を行う際に加温を同時に行ってもよく、その場合に溶媒の蒸発・乾燥を促進できる温度以上（例えば４５℃以上）で加温すること、特に、液状組成物３に含まれる第一水不溶性材料および第一水溶性材料等の樹脂の少なくともいずれか一種の融点以上の温度で加温することが好ましく、液状組成物３に含まれるすべての樹脂の融点以上の温度で加温することがより好ましい。この温度で加温することで、液状組成物３の表面固化を抑制し溶媒の蒸発・乾燥を促進して、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填が促進される。例えば、当該樹脂が融点６０℃のポリカプロラクトンである場合には、液状組成物３を６０℃以上で加熱することで、溶媒の蒸発・乾燥をより促進して、第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填が促進される。

振動工程における周波数は、１０～２００ｋＨｚが好ましく、２０～１５０ｋＨｚがより好ましく、３０～８０ｋＨｚが特に好ましい。また、振動工程において、超音波処理を行う時間は、０．５～１０分間であることが好ましく、２～７分間であることがより好ましい。この範囲でモールド２を振動させることで、液状組成物３内の第一水不溶性材料および第一水溶性材料の凹部１への充填がより促進される。

（脱気工程）
振動工程の次に脱気工程を行うことが好ましい。これにより、凹部１内に含まれている空気を脱気することができ、凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料との充填をさらに促進するとともに溶媒の蒸発・乾燥を促進することができる。脱気工程は、例えば、後述する実施例のように、溶媒として酢酸エチルを用いる場合には、０．０１～０．０５ＭＰａ、２０～２５℃で行うことが好ましい。この圧力範囲で脱気を行うことで、液状組成物３が表面で固化することを抑制して溶媒を蒸発・乾燥させやすくし、凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料との充填をさらに促進することが可能である。

（加熱工程）
その後、８０～１２０℃で加熱する加熱工程を行うことが好ましい。これにより、図３（ｃ）に示すように、溶媒の蒸発・乾燥をさらに促進するとともに第一水不溶性材料および第一水溶性材料のいずれかの融点以上に加熱した場合には、その材料は溶融した状態となり、凹部１への第一水不溶性材料および第一水溶性材料の充填が促進される。なお、本実施形態では、脱気工程後に加熱工程を行ったが、加熱工程を先に行ってもよい。

その後、溶媒を蒸発・乾燥させ、液状組成物３に含有されていた第一水不溶性材料と第一水溶性材料とが凹部１内に十分に充填され凹部１内には突起部５が形成された状態で、図３（ｄ）に示すように、モールド２にシート４を載置する。このように凹部１への第一水不溶性材料と第一水溶性材料と充填が十分に行われたことで、本実施形態では、気泡による欠点などのない、凹部１の形状に十分に応じた転写性の高い所望の形状で針状部１２を有することができ、その強度も高く、さらには針状部１２と基材１１との接着性も良い。このように、本実施形態では、充填工程およびこれに続く振動工程、脱気工程および加熱工程により、突起部５を形成する形成工程が行われる。また、脱気工程を省略してもよい。あるいは、室温で溶媒を乾燥させることにより、加熱工程を行わずに突起部５を形成してもよい。

（シート）
シート４は、前述した多孔性の基材１１に水に可溶である第二水溶性材料と水に不溶である第二水不溶性材料とを含有させたものである。この前工程でモールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一水不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５がシート４に対して直接接着される。この場合に、シート４が第二水不溶性材料および第二水溶性材料を含んだものであるので、基材１１が凹部１内の溶融した組成物を吸収してしまうことが抑制できる。その結果、マイクロニードル構造体１０が多孔性の基材１１を備え、かつ、液状組成物３を用いて形成されたとしても、突起部５の特に根元部分に過剰な空隙が形成されないので針状部１２が崩れてしまうことが抑制される。そのため、基材１１との接着に適した形状を有する針状部１２を形成することができ、針状部１２と基材１１との接着が良好なマイクロニードル構造体１０を製造することができる。さらには、シート４が第二水溶性材料だけでなく第二水不溶性材料を含んだものであるので、凹部１内の溶融した第一水不溶性材料とシート４の含む第二水不溶性材料とが熱融着することにより、シート４と突起部５との接着性がさらに向上している。

第二水溶性材料としては、第一水溶性材料について列挙したものを用いることができるが、後述するように、多孔性の基材１１に第二水溶性材料を含浸させることが容易となるように、水溶性の樹脂であることが好ましく、水溶性の熱可塑性樹脂であることが好ましく、水溶性の生分解性樹脂であることがさらに好ましい。第二水溶性材料が第一水溶性材料と同一であることが好ましい。第二水溶性材料と第一水溶性材料とが同一であることで、のちの除去工程において第二水溶性材料と第一水溶性材料との除去が容易となり、所望の針状部１２の孔部１３を形成することができる。

第二水不溶性材料は第一水不溶性材料について列挙したものを用いることができるが、第二水不溶性材料が第一水不溶性材料と同一であることが好ましい。第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが同一であることで、より第二水不溶性材料と第一水不溶性材料とが熱融着しやすくなり、突起部５とシート４との接着性が高まる。

また、第二水不溶性材料としては、後述するように、多孔性の基材１１に第二水溶性材料を含浸させることが容易となるように、水不溶性樹脂であることが好ましい。水不溶性樹脂は、その融点が常温より高くかつ２５０℃以下である水不溶性樹脂が好ましく、その融点が４０～２００℃である水不溶性樹脂がより好ましく、その融点が４５～１５０℃である水不溶性樹脂が特に好ましい。第二水不溶性材料として用いる樹脂もまた、生分解性であることが好ましい。

シート４に対し、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とはどのように含有されていてもよく、シート４が、基材１１の突起部５（針状部１２）に接着される面側から、凹部１からの第一水不溶性材料と第一水溶性材料とを吸収しないように、少なくとも第二水溶性材料を含んでいればよい。すなわち、シート４には、第二水溶性材料が、多孔性の基材１１の基材孔部の少なくとも一部を塞ぐように含まれている。例えば第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む層が多孔性の基材１１の突起部５が接着される側の面に積層されていてもよい。好ましくは、多孔性の基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含侵させることである。多孔性の基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含浸させる方法としては、例えば、多孔性の基材１１を第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液内に浸漬させればよい。また、インクジェット方式等により、第二水溶性材料と第二不溶性材料とを有する溶液を多孔性の基材１１に塗布してもよい。多孔性の基材１１に浸み込んだ第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを有する溶液を、乾燥させて第二水溶性材料と第二不溶性材料とを基材１１の基材孔部中に残留させることが、簡便な含浸の手段であり好ましい。当該溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料だけでなくさらに溶媒を有していてもよい。溶液の全成分中、第二水溶性材料および第二水不溶性材料の合計の含有濃度は、質量基準で１～３５％であることが好ましく、３～３０％であることがより好ましく、５～２５％であることが特に好ましい。溶液は、第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを質量比で９：１～１：９で含有していることが好ましい。この範囲であることで、後述する除去工程において、材料の除去により基材１１の基材孔部が復元されるという効果が得られやすくなり、かつ、基材１１と針状部１２の接着性を高めることが容易である。

第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含む溶液に多孔性の基材１１を浸漬させる場合、例えば溶液中に基材１１を１０～６０℃で１～６０分間浸漬させた後、溶媒を揮発させ、乾燥することで基材１１に第二水溶性材料と第二水不溶性材料とを含侵させることができる。特に繊維状物質から基材１１が構成されている場合、溶液中に浸漬することで簡易に、かつ第二水溶性材料と第二水不溶性材料を十分に吸収して含浸させることが可能である。

本実施形態ではシート４が第二水不溶性材料を含有するように構成したが、これに限定されない。シート４が第二水不溶性材料を含有していなくても、モールド２が加熱されているので凹部１内の第一水不溶性材料と第一水溶性材料とは溶融した状態であり、シート４が載置されると凹部１内の溶融した第一不溶性材料と第一水溶性材料とからなる突起部５が、載置されたシート４の表面に接着する。シート４が第二不溶性材料を含有していない場合、例えばシート４のモールド２に載置される側の面に何らかの接着手段、例えば公知の接着剤を用いた接着部を設けることにより、シート４と突起部５との接着性を高めてもよい。

（加圧工程）
次に、図３（ｅ）に示すように、シート４に対して圧力を加える加圧工程を行う。加圧方法は特に限定されるものではなく、公知の方法を用いることができる。加圧工程においては、６０～１２０℃で加熱する加熱工程も同時に行ってもよい。加熱工程も同時に行うことで、さらに接着性を高めることが可能である。その後、－１０～３℃の低温状態で保持することで、凹部１内の突起部５が固化するとともに、突起部５とシート４との接着が完了する（接着工程）。また、加圧工程は行わず、加熱工程のみで突起部５とシート４とを接着させてもよい。あるいは、上述した接着手段により、加熱工程および加圧工程のいずれも伴わずに、突起部５とシート４を接着してもよい。

（剥離工程）
接着工程の完了の後、図３（ｆ）に示すように、固化された突起部５とシート４とが接着されたものをモールド２から離間し剥離して（剥離工程）、次いで突起部５およびシート４の水溶性材料を除去する除去工程を行う。

（除去工程）
この除去工程における洗浄液は水を含むものであり、除去工程は、例えば、突起部５とシート４とが接着されたものを洗浄液中に静置することで行う。水を含む洗浄液中に静置することで、突起部５およびシート４に含有されていた第一水溶性材料および第二水溶性材料のうち、外部に連通していた部分は溶解し、水中に流れ出て除去される。なお、洗浄液は水とアルコール等の混合溶媒であってもよい。この除去により、図３（ｇ）に示すように突起部５に孔部１３が形成され、針状部１２として形成される。これにより、マイクロニードル構造体１０を得る。除去工程において、第二水溶性材料が除去されることで、第二水溶性材料により塞がれていた基材１１の基材孔部が、少なくとも部分的に復元するため、シート４は良好な液体の透過性を示すようになる。また、シート４が第二水溶性材料および第二水不溶性材料を含む場合、基材１１は第二水不溶性材料を含みつつ、基材孔部が復元したものとなる。この場合、第一水溶性材料と第二水溶性材料とが接触する部分を溶解させることで、第二水不溶性材料を基材１１中に残存させつつ、針状部１２の、基材１１側まで延設されている孔部１３が、さらに基材１１の基材孔部と連結される。これにより、マイクロニードル構造体１０中において、針状部１２と基材１１の間の界面を液体が通過することが容易となる。

（突起部形成手段の変形例）
本実施形態では、多孔性の基材１１に針状部１２を設けたマイクロニードル構造体１０の製造方法を説明したが、これに限定されるものではない。マイクロニードル構造体１０の製造時に、凹部１に液状組成物３を充填して突起部５を形成するものであれば本発明を適用することができ、例えば、多孔性ではない基材、例えば複数の貫通孔を形成した基材を用いたマイクロニードル構造体１０の製造方法においても、凹部１に対して液状組成物３を充填する際に本発明の振動工程を行うことで転写性の高い、所望の強度および形状の針状部１２を形成することができる。

また、マイクロニードル構造体１０が、各針状部１２の土台となるものである基部を有し、マイクロニードル構造体１０が基材１１を有しないものであってもよい。詳述すると、上述のマイクロニードル構造体およびその製造方法の実施形態においては、複数の針状部１２が基材１１上に直接設けられていたが、針状部１２が、個々の針状部１２の土台となるものであって、個々の針状部１２と同様に孔部を有する基部を有し、個々の針状部１２が基部を介して基材１１上に設けられていてもよい。この場合にも、基部が、針状部１２について説明した材料と同様のものからなり、または同様の工程により形成されるものであれば、針状部１２と基材１１とが、基部を介して良好な接着性を得ることができる。上述の充填工程において、基部を形成するためには、凹部１に相当する体積よりも過剰に液状組成物３をモールド２に充填し、凹部１から溢れさせればよい。この場合には、モールド２の凹部１形成面に壁部を設ける等して液溜めを設ける。

また、液状組成物３として第一水不溶性材料と第一水溶性材料と溶媒とを有するものを用いたが、これに限定されるものではなく、例えば、液状組成物３として第一水不溶性材料と溶媒とを有するものを凹部１に充填して孔部のない突起部５のみからなるマイクロニードル構造体１０を形成する場合にも、本発明の振動工程を行うことで突起部形成用材料の凹部１への充填を促進し、転写性の高い、所望の強度および形状の突起部５を形成することができる。この場合、得られた突起部５に穿孔することで孔部１３を形成して針状部１２とすることも可能である。

〔検査パッチの製造方法〕
得られたマイクロニードル構造体１０の基材１１の背面側の所定の位置に分析シート２１を配置し、分析シート２１を覆うようにテープ２２を積層することで（設置工程）、検査パッチ２０を製造することが可能である。積層方法は、従来公知の方法を用いることができ、例えば、基材１１の背面側に分析シート２１を載置したのちに、一般的に用いられる、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤層をテープ基材上に形成した粘着テープ２２を積層することで検査パッチ２０を製造できる。薬剤投与パッチも、同様の方法により製造することが可能である。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
〔実施例〕
（実施例１）
第一水溶性材料としてのポリエチレングリコール（分子量４０００、融点４０℃）を１００重量部、第一水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（分子量１０，０００、融点６０℃）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを８００重量部で配合して、固形分濃度２０％の液状組成物を調製した。当該液状組成物０．７ｍｌを、下記の形状等の凹部を有しポリジメチルシロキサンからなるモールドに注入した。モールドの液状組成物を充填する領域のサイズは、１５ｍｍ四方の正方形であり、凹部形成面の上方には液溜め部が設けられている。液状組成物は、凹部形成面よりも上まで充填し、針状部が基部を備えるようにした。
・凹部形状：断面正方形の四角錘形状
・凹部の最大断面の一辺の長さ：５００μｍ
・凹部の高さ：９００μｍ
・凹部のピッチ：１０００μｍ
・凹部の数：縦列１３本、１３列の計１６９本

次に、振動工程として、モールドを超音波洗浄装置（超音波洗浄機ＡＵ－１０Ｃ／アイワ医科工業株式会社製）に載置しつつ、６０℃に加温しながら超音波処理を３分間行った。

次に脱気工程として温度２３℃、圧力０．０５ＭＰａの減圧環境下で１０分真空乾燥を行った。その後、１１０℃、無調湿の環境下において３０分間加熱した。

一方、第二水溶性材料としてのポリエチレングリコール（第一水溶性材料と同じもの）を１００重量部、第二水不溶性材料としてのポリカプロラクトン（第一水不溶性材料と同じもの）を１００重量部、溶媒（有機溶媒）としての酢酸エチルを１８００重量部で配合して、固形分濃度１０％の溶液を調製した。また、多孔性の基材としての濾紙（ＷＨＡＴＭＡＮ ＦＩＬＴＥＲ ＰＡＰＥＲ ＧＲＡＤＥ４／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｉｅｎｃｅｓ社製）を上記の溶液に浸漬させた後取り出して、２３℃の条件で、６０分間乾燥させることにより、シートを作製した。

加熱後のモールド中の凹部に形成された突起部の上方に設けられた基部の露出面にシートを載置し、載置されたシート上に錘（５００ｇ）を載せることにより加圧工程を行った。

その後、３℃の低温状態で１０分保持した後に突起部および基部とシートとが接着されたものをモールドから剥離し、２３℃の精製水に２４時間浸漬させて、突起部、基部およびシート中の第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去した。

その後、第一水溶性材料および第二水溶性材料を溶解させて除去した、突起部および基部とシートとが接着されたものを２３℃、相対湿度５０％の環境下に２４時間静置し、水分を蒸発させて乾燥し、マイクロニードル構造体を作製した。

（実施例２）
さらに実施例２として、振動工程において、超音波処理時間を１分とし、かつ加温は行わない（温度２３℃）以外は実施例１と同様にしたマイクロニードル構造体を作製した。

（比較例１）
比較例１として、振動工程を行わない以外は実施例１と同様にしたマイクロニードル構造体を作製した。

実施例１，２および比較例１で得られたマイクロニードル構造体について、針状部の根元部分をピンセットで基材から剥がし、針状部内部を光学顕微鏡（倍率：５０倍および１００倍）で観察した。実施例１のマイクロニードル構造体の場合には、針状部の根元部分の内部に樹脂が隙間なく十分に充填されていた。実施例２のマイクロニードル構造体の場合には、針状部の根元部分にほとんど隙間なく樹脂が充填されていた。他方で、比較例のマイクロニードル構造体では、隙間や空洞（欠点）があり、充填が不十分であった。

次に、実施例１，２および比較例で得られたマイクロニードル構造体について、指で押圧し、マイクロニードル構造体の強度を評価した。実施例１で得られたマイクロニードル構造体では、針状部の高さ方向における中央部から先端部まで針状部の破損がほとんどなかった。実施例２で得られたマイクロニードル構造体では、針状部の高さ方向における中央部から先端部まで針状部の破損が少し見られた。比較例で得られたマイクロニードル構造体は、針状部の高さ方向における中央部より下部まで針状部が破損されてしまった。

本発明のマイクロニードル構造体は、例えば、分析シートを背面側に配置してテープでラミネートすることにより検査パッチとして使用することができる。

１ 凹部
２ モールド
３ 液状組成物
４ シート
５ 突起部
１０ マイクロニードル構造体
１１ 基材
１２ 針状部
１３ 孔部
２０ 検査パッチ
２１ 分析シート
２２ テープ

Claims (5)

1. 突起部形成用の凹部を有する型の前記凹部内に、突起部形成用材料により突起部を形成する形成工程を有するマイクロニードル構造体の製造方法であって、
   前記形成工程において、
   前記型に、前記突起部形成用材料と溶媒とを含有する液状組成物を充填する充填工程と、
   前記液状組成物が充填された前記型に振動を加える振動工程とを含み、かつ、
   前記液状組成物中の前記溶媒を蒸発させることを特徴とするマイクロニードル構造体の製造方法。
2. 前記振動工程を、前記型に超音波振動を与えることにより行うことを特徴とする請求項１記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
3. 前記振動工程を、前記液状組成物を加温しながら行うことを特徴とする請求項１又は２記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
4. 前記液状組成物が少なくとも一種の樹脂を含み、前記樹脂の少なくともいずれか一種の融点以上の温度で前記加温を行うことを特徴とする請求項３に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。
5. 前記突起部形成用材料が、第一水溶性材料および第一水不溶性材料を含有し、
   前記突起部を形成した後に水で前記突起部を洗浄することで前記第一水溶性材料を除去して前記突起部に孔部を形成して針状部を形成することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードル構造体の製造方法。

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