WO2022200640A1 - Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación - Google Patents

Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación Download PDF

Info

Publication number
WO2022200640A1
WO2022200640A1 PCT/ES2021/070201 ES2021070201W WO2022200640A1 WO 2022200640 A1 WO2022200640 A1 WO 2022200640A1 ES 2021070201 W ES2021070201 W ES 2021070201W WO 2022200640 A1 WO2022200640 A1 WO 2022200640A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chitosan
chitosomes
phospholipid
vesicles
hydrogenated
Prior art date
Application number
PCT/ES2021/070201
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gabriel SERRANO SANMIGUEL
Pilar SERRANO BALLESTEROS
Eva MARTI CIVERA
Silvia MIR PALOMO
Original Assignee
Dermopartners,S.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dermopartners,S.L. filed Critical Dermopartners,S.L.
Priority to PCT/ES2021/070201 priority Critical patent/WO2022200640A1/es
Priority to EP21932804.4A priority patent/EP4316466A1/en
Priority to US18/551,990 priority patent/US20240165028A1/en
Publication of WO2022200640A1 publication Critical patent/WO2022200640A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/11—Pteridophyta or Filicophyta (ferns)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9728—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9741—Pteridophyta [ferns]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • This invention relates to chitosomes, their use in topical or oral cosmetic or pharmaceutical compositions, and their preparation process. More specifically, this invention relates to nanometric liposome-like vesicles (chitosomes) comprising chitosan molecules, phospholipid molecules, a cross-linking agent, and at least one pharmaceutical or cosmetic active ingredient. The invention also relates to the use of chitosomes in topical cosmetic or pharmaceutical compositions and to their preparation process.
  • Liposomes are nanodrug delivery vehicles that can adhere to biomembranes and form mixed micelle structures with bile salts to increase the solubility of poorly soluble drugs. They can encapsulate hydrophilic, hydrophobic and amphiphilic compounds and although instability of liposomes in the gastrointestinal tract due to their low resistance to gastric pH and enzymatic degradation has been reported, they can be protected by a polymer coating.
  • Chitosan is a linear copolymer composed of glucosamine and N-acetylglucosamine residues and has a strong positive charge. Chitosan displays valuable mucoadhesive properties that provide increased epithelial permeability by stimulating the opening of tight junctions in the gastrointestinal tract, thereby increasing paracellular transport. It has been widely reported that chitosan coating prolongs the circulating life of liposomes in the body and allows slower diffusion of drugs from the liposome.
  • the chitosan coating results in a change in particle size and a more positive zeta potential of the liposomes, forming a more stable system. Chitosan increases the structural integrity of the liposomal membrane, decreases membrane fluidity, and also decreases the tendency of the liposome to aggregate forming a conformational cloud around the liposomes that generates steric hindrance.
  • Chitosan is derived from chitin and numerous types exist in nature due to variations in deacetylation conditions. It is considered non-toxic and is approved for dietary applications in Italy, Japan and Finland.
  • the main source of commercial chitin is the exoskeletons of crustaceans, such as shell/shell debris from shrimp, lobsters and crabs. This implies that people with a shellfish allergy should be careful with shellfish-derived chitosan due to residual reagents and antigens.
  • the quality of chitosan derived from shellfish depends on the conditions of the chemical extraction process, the concentration of the chemicals used, the exposure time, and the deprotection, decalcification, and deacetylation events.
  • the invention proposes the use of chitosan derived from fungi, which also does not require an aggressive acid treatment for its purification to eliminate calcium carbonate and other metals and minerals from the shell of crustaceans.
  • chitin present in fungi is covalently linked to b-glucan and fungal chitosan has a medium-low molecular weight, while chitosan from crustaceans has a high molecular weight.
  • the low molecular weight is generally compromised between 20 kDa and 190 kDa with a degree of deacetylation below 75%.
  • high molecular weight chitosan is compromised between 190 kDa and 375 kDa with a degree of deacetylation greater than 75%.
  • Figure 1 Mean diameter (MD), polydispersity index (Pl) of PL-Liposomes during 30 days of stability test.
  • Figure 2 Amount of PL released from PL-Solution, PL-Liposomes and PL-Chitosomes as a function of time.
  • Figure 4 Graphical representation of the peak area signal for the 7 differential metabolites detected in PL-Chitosomas, after oral intake in 10 human volunteers and serum blood draw at 0 (before), 1 h, 3 h and 6 hours after ingestion.
  • the nanometric liposome vesicles for obtaining cosmetic or pharmaceutical compositions comprise: a) low molecular weight chitosan of fungal origin that is generally compromised between 20 kDa and 190 kDa and with a degree of deacetylation below 75% ., b) at least one phospholipid, from the group consisting of soy or egg lecithin, hydrogenated or non-hydrogenated phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, dimidhatidristoylfolin (dmidiristoylfolin) DPPC), distearoylphosphatidylcholine, palmitoyl-stearoylphosphatidylcholine, sphingomyelin, mixtures of hydrogenated and non-hydrogenated phospholipids derived from soy, preferably hydrogenated and non-hydrogenated phospholipids
  • At least one active pharmaceutical or cosmetic ingredient selected from the group consisting of antivirals, proteins, vitamins and their esters, plant extracts or any other active ingredient.
  • at least one cross-linking agent which is a polyanion, such as sodium tripolyphosphate, to cross-link the chitosan and improve the stability of the vesicle/chitosome over time.
  • the phospholipid forms a double layer
  • the chitosan is arranged covering the double layer, with the cross-linking agent between the liposome and the chitosan to stabilize the bonds between them.
  • Vesicles may include nonionic surfactants or cosolvents, and/or suitable modifiers, as well as cholesterol.
  • chitosan has a concentration of 0.01% to 5%, preferably 0.02% to 2%, and at least one phospholipid has a concentration of 0.1% to 30%, preferably 0.5% to 25%, where said percentages are by weight of chitosan or phospholipid relative to the weight of vesicle dispersion.
  • a pharmaceutical or cosmetic composition is obtained, for topical or oral use, which contains the vesicles as an active ingredient in combination with one or more pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients or adjuvants.
  • Soybean lecithin and polysorbate 20, or the chosen phospholipid and surfactant are briefly dissolved in ethanol, and the resulting mixture dissolves the active molecule of interest if it is lipid-soluble, or the molecules of interest dissolve in the aqueous phase if it is lipid-soluble. that they are water soluble. Both phases are mixed for a stipulated time.
  • a solution of preservatives is added to the liposomal suspension. After that, a dispersion of chitosan in acetic acid/water is added to the liposomal dispersion to produce chitosomes.
  • the chitosomes are further treated with a polyanion to cross-link the chitosan.
  • the vesicle preparation process consists of mixing the ingredients with the following steps: a) formation of the liposomal suspension by diluting the phospholipid and the chosen surfactant in ethanol; In the resulting mixture, the active molecule is dissolved, in the event that it is fat-soluble, and an aqueous phase, in which the active molecules of interest that are water-soluble are dissolved and both phases are mixed for a stipulated time, adding a solution of preservatives.
  • chitosomes by adding a dispersion of chitosan in acetic acid/water to the liposomal dispersion of phase a) to produce chitosomes; c) treatment of the chitosomes with sodium tripolyphosphate as a crosslinking agent or with any other polyanion to crosslink the chitosan.
  • the concentration of chitosan varies from 0.01% (p / p) to 5% (p / p), preferably from 0.02% (p / p) to 2% (p / p) and the active pharmaceutical ingredient or cosmetic product is added in a chosen concentration.
  • the chosen phospholipid is used in concentrations ranging from 0.1% (w/w) to 30% (w/w), preferably from 0.5% (w/w). ) at 25% (w/w).
  • the process further comprises the use of suitable non-ionic surfactants, crosslinkers or co-solvents and/or modifiers.
  • the preparation process avoids the use of organic solvents unlike other methods described in the literature. This implies that this preparation process is more sustainable for the environment and these chitosomes are more biocompatible for this reason. Furthermore, in these preparation processes, the chitosomes are treated with a polyanion, sodium tripolyphosphate, to cross-link the chitosan and improve the stability of the chitosome over time.
  • the structure of the chitosomes in this invention allows the following advantages to be obtained:
  • PL-chitosomas chitosan surface-modified liposomes
  • PL-liposomes liposomes, uncoated vesicles
  • the PL-containing chitosomes developed in this study exhibit a vesicle diameter in the range of 250-350 nm, with a polydispersity index below 0.5 during 30 days stored at different temperatures (25 °C, 4 °C and 40 °C). C).
  • the study also aimed to evaluate the ability of chitosomes to maintain a controlled release of PL.
  • the LP release kinetics at shorter times (1 to 6 hours) were fitted to the Higuchi model.
  • Higuchi's model describes drug release as a diffusion process based on Ficks' law, which depends on the time of the square root of time (Equation 1). This extended model takes into account the assumption that drug diffusion occurs in only one dimension and that drug diffusion is constant. This model has been widely and successfully applied to describe drug release kinetics for liposomal systems.
  • Figure 2 shows the fit of the model to the data only taking into account the first hours of delivery (from 1 to 6 hours).
  • the observed good fit of the model to the data suggests that PL delivery from both PL-Chitosomes and PL-Liposomes is essentially a diffusion process.
  • the Higuchi release rate constant (kH) of PL from PL-chitosomes and PL-Liposomes was calculated (see Figure 3 showing the Higuchi release profile of PL released from PL-Liposomes). and PL-chitosomes in simulated gastric fluid). Calculations show that PL-chitosomes show the lowest kH value, which means that the chitosomal formulation allows a more sustained PL release than the liposomal formulation and is therefore better suited to modulate PL release. throughout the gastrointestinal tract.
  • Chitosan is a biodegradable polymer with mucoadhesive properties that provide greater epithelial permeability.
  • Other groups have previously reported that chitosan-coated liposomes (chitosomes) show longer GIT residence times. In this investigation, the bioavailability of Polypodium leucotomos chitosomes was demonstrated in vivo.
  • the protocol of this study is in accordance with the guidelines of the Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS).
  • SCCS Scientific Committee on Consumer Safety
  • 500 ⁇ l of blood was collected by fingerstick from each of 10 human volunteers undergoing treatment, before oral ingestion of free PL solution or PL chitosomes, and after 1 hour (1 h), 3 hours (3h) and 6 hours (6h) of intake.
  • serum was extracted from blood samples by centrifugation and kept frozen at ⁇ 80 °C until analysis.
  • the same human volunteers underwent treatment with free PL solution or PL chitosomes, at different weeks (15 days between intake of the 2-sample group), to reduce variability between different human volunteers.
  • Serum samples were processed prior to analysis by standard protein precipitation. For this, 3 volumes of cold acetonitrile were added and the samples were kept at -20 °C for 20 min. After centrifugation, the supernatants were dried in a speedvac concentrator. The residue was then reconstituted to have a 1:1 solution to be used for further analysis.
  • the PL solution sample and PL chitosomes were subjected to the same procedure as the serum samples.
  • LC-Q-ToF analysis was performed using a UPLC-MS (QToF). Separation was performed using a Waters Acquity UPLC BEH C18 column (1.7 ⁇ m 2.1 x 100 mm) using water and acetonitrile with 0.1% formic acid as mobile phases. Mass analysis was performed in full-scan and positive ESI modes obtained over a range of masses from 50 to 1200 m/z.
  • the inclusion criteria were: relative frequency in the use of cosmetic sun protection products; gender: male or female; age: between 25 and 65 years; skin condition: Normal; skin phototype (Fitzpatrick): II, III and IV; skin type: dry, combination and oily; not participate in any clinical trial in the 15 days prior to the start of the study.
  • the exclusion criteria were: allergy or reactivity to any of the components of the product, or a product of a category similar to the one tested; relevant pharmacological or hormonal treatment in use; presence of skin diseases or melanomas; forecast change of routine or relevant way of life, during the study period.
  • Results are expressed as mean ⁇ standard deviation (SD). All data were statistically analyzed using ordinary one-way ANOVA and Student's t-test for unpaired data. Statistical significance was set at p ⁇ 0.05, 95% confidence. Results:
  • the metabolites detected in PL-chitosomes were classified according to their retention time and the results clearly indicate that the bioavailability of PL encapsulated in chitosomes is much higher than for PL in solution after oral intake in human volunteers. All volunteers showed the highest increase in serum metabolites after 1 hour of ingestion, and only few metabolites were detected 6 hours after ingestion. At 3 hours after ingestion, the levels of all 7 metabolites were also detectable, meaning that PL-chitosomes are still available in the blood serum after 3 hours of ingestion.
  • the results show that higher levels of PL are detected in chitosomes 1 hour after oral intake, with clear levels detectable 3 hours after ingestion and almost zero detectable 6 hours after ingestion; as shown in Figure 4 with a graphical representation of the peak area signal for the 7 differential metabolites detected in PL-Chitosomas, after oral intake in 10 human volunteers and serum blood draw at 0 (before), 1h, 3h and 6 hours after ingestion.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La invención se refiere a unas vesículas nanométricas similares a los liposomas (chitosomas) que comprenden moléculas de chitosan, moléculas de fosfolípidos, un agente reticulante y al menos un ingrediente activo farmacéutico o cosmético así como el uso de estos chitosomas en composiciones cosméticas o farmacéuticas y a su proceso de preparación.

Description

CHITOSOMAS O LIPOSOMAS RECUBIERTOS DE CHITOSAN, SU USO EN LA OBTENCION DE COMPOSICIONES COSMÉTICAS O FARMACÉUTICAS Y SU
PROCESO DE PREPARACIÓN
DESCRIPCION
Objeto de la invención
Esta invención se refiere a unos chitosomas, su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas tópicas u orales y su proceso de preparación. Más específicamente, esta invención se refiere a vesículas nanométricas similares a los liposomas (chitosomas) que comprenden moléculas de chitosan, moléculas de fosfolípidos, un agente reticulante y al menos un ingrediente activo farmacéutico o cosmético. La invención también se refiere al uso de chitosomas en composiciones cosméticas o farmacéuticas tópicas y a su proceso de preparación.
Los liposomas son nanovehículos de administración de fármacos que pueden adherirse a las biomembranas y formar estructuras de micelas mixtas con sales biliares para aumentar la solubilidad de fármacos poco solubles. Pueden encapsular compuestos hidrófilos, hidrófobos y anfifílicos y aunque se ha reportado la inestabilidad de los liposomas en el tracto gastrointestinal debido a su baja resistencia al pH gástrico y a la degradación enzimática, pueden protegerse mediante un recubrimiento polimérico.
El chitosan es un copolímero lineal compuesto por residuos de glucosamina y N- acetilglucosamina y tiene una fuerte carga positiva. El chitosan muestra valiosas propiedades mucoadhesivas que proporcionan una mayor permeabilidad epitelial al estimular la apertura de las uniones estrechas en el tracto gastrointestinal, aumentando así el transporte paracelular. Se ha informado ampliamente que el recubrimiento de chitosan prolonga la vida de circulación de los liposomas en el cuerpo y permite una difusión más lenta de los fármacos desde el liposoma.
Además, el recubrimiento de chitosan da como resultado un cambio en el tamaño de las partículas y un potencial zeta más positivo de los liposomas, formando un sistema más estable. El chitosan aumenta la integridad estructural de la membrana liposomal, disminuye la fluidez de la membrana y también disminuye la tendencia del liposoma a agregarse formando una nube conformacional alrededor de los liposomas que genera un impedimento estérico.
El chitosan se deriva de la quitina y en la naturaleza existen numerosos tipos debido a variaciones en las condiciones de desacetilación. Se considera no tóxico y está aprobado para aplicaciones dietéticas en Italia, Japón y Finlandia. Sin embargo, la fuente principal de quitina comercial son los exoesqueletos de crustáceos, como los desechos del caparazón/cáscara de camarones, langostas y cangrejos. Esto implica que las personas con alergia a los mariscos deben tener cuidado con el chitosan derivado de los mariscos debido a los reactivos y antígenos residuales. La calidad del chitosan derivado de los mariscos depende de las condiciones del proceso de extracción química, la concentración de los productos químicos utilizados, el tiempo de exposición y los eventos de desprotección, descalcificación y desacetilación.
Para evitar estos problemas de reacciones alérgicas la invención propone la utilización de chitosan derivado de hongos que además no requiere un tratamiento ácido agresivo para su purificación para eliminar el carbonato de calcio y otros metales y minerales del caparazón de los crustáceos.
Además, la quitina presente en los hongos está unida covalentemente al b-glucano y el chitosan fúngico tiene un peso molecular medio-bajo, mientras que el procedente de crustáceos tiene un peso molecular alto. El bajo peso molecular está generalmente comprometido entre 20 kDa y 190 kDa con un grado de desacetilación por debajo del 75%. Por el contrario, el chitosan de alto peso molecular está comprometido entre 190 kDa y 375 kDa con un grado de desacetilación superior al 75%.
El uso de un tipo apropiado de chitosan es fundamental para el desarrollo de vehículos de encapsulación para la administración sostenida de fármacos. Por lo tanto, es fundamental tener en cuenta que la presente patente se centra únicamente en los liposomas recubiertos de chitosan fúngico, no sólo debido al mayor riesgo de alergia del chitosan de mariscos convencional, sino que las propiedades de los polímeros varían significativamente según su origen. Por la presente, se pretende presentar una patente del trabajo realizado en laboratorio y a nivel industrial sobre liposomas que encapsulan un fármaco o molécula de interés, recubiertos con chitosan fúngico reticulado con polianiones como sistema resistente en el tracto gastrointestinal. En este documento se proporcionan descripciones detalladas de chitosomas. Debe entenderse, sin embargo, que la presente invención puede realizarse de diversas formas. Por lo tanto, los detalles específicos descritos no deben interpretarse como limitantes, sino más bien como una base para las reivindicaciones y la aplicación de la presente invención de cualquier manera apropiada.
Esta invención se describirá ahora a modo de ejemplo no limitativo, de acuerdo con sus realizaciones preferidas, con referencia particular a las figuras de los dibujos adjuntos, en los que se muestra:
Figura 1. Diámetro medio (MD), índice de polidispersidad (Pl) de PL-Liposomas durante 30 días de prueba de estabilidad.
Figura 2. Cantidad de PL liberada de PL-Solución, PL-Liposomas y PL-Chitosomas en función del tiempo.
Figura 3. Perfil de liberación de Higuchi de PL liberado de PL-Liposomas y PL- chitosomas en fluido gástrico simulado.
Figura 4. Representación gráfica de la señal del área de pico para los 7 metabolitos diferenciales detectados en PL-Chitosomas, después de la ingesta oral en 10 voluntarios humanos y extracción de sangre sérica a las Oh (antes), 1 h, 3h y 6 horas después de la ingesta.
Realización preferente
En una realización preferente las vesículas de liposomas nanométricos para la obtención de composiciones cosméticas o farmacéuticas comprenden: a) chitosan de origen fúngico de bajo peso molecular que está generalmente comprometido entre 20 kDa y 190 kDa y con un grado de desacetilación por debajo del 75%., b) al menos un fosfolípido, del grupo que consiste en lecitina de soja o huevo, fosfatidilcolina hidrogenada o no hidrogenada, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, dimidhatidristoilfolina (dmidiristoilfolina) DPPC), diestearoilfosfatidilcolina, palmitoil-estearoilfosfatidilcolina, esfingomielina, mezclas de fosfolípidos hidrogenados y no hidrogenados derivados de soja, preferiblemente fosfatidilcolina de soja hidrogenada y no hidrogenada. c) al menos un principio activo farmacéutico o cosmético que se selecciona del grupo que consiste en antivirales, proteínas, vitaminas y sus ésteres, extractos de plantas o cualquier otro principio activo. d) al menos un agente reticulante, que es un polianión, como tripolifosfato de sodio, para reticular el chitosan y mejorar la estabilidad de la vesícula/chitosoma en el tiempo.
En estas vesículas, el fosfolípido forma una doble capa, el chitosan está dispuesto recubriendo la doble capa, con el agente reticulante entre el liposoma y el chitosan para estabilizar los enlaces entre ambos.
Las vesículas pueden incluir tensioactivos no iónicos o codisolventes, y / o modificadores adecuados, así como colesterol
En estas vesículas el chitosan tiene una concentración de 0.01% a 5%, preferiblemente 0.02% a 2%, y al menos un fosfolípido tiene una concentración de 0.1% a 30%, preferiblemente 0,5% a 25%, en donde dichos porcentajes son en peso de chitosan o fosfolípido con respecto al peso de dispersión vesicular.
A partir de estas vesículas se obtiene una composición farmacéutica o cosmética, para uso tópico u oral, que contiene las vesículas como ingrediente activo en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéutica o cosméticamente aceptables.
La lecitina de soja y el polisorbato 20, o el fosfolípido y tensioactivo elegidos, se disuelven brevemente en etanol y en la mezcla resultante se disuelve la molécula activa de interés si es liposoluble o las moléculas de interés se disuelven en la fase acuosa en el caso de que sean hidrosolubles. Ambas fases se mezclan por un tiempo estipulado. Se agrega una solución de conservantes a la suspensión liposomal. Después de eso, se agrega una dispersión de chitosan en ácido acético / agua a la dispersión liposomal para producir chitosomas. Los chitosomas se tratan además con un polianión para reticular el chitosan.
Más concretamente el proceso de preparación de las vesículas consiste en la mezcla de los ingredientes con las siguientes etapas: a) formación de la suspensión liposomal mediante la dilución del fosfolípido y el tensioactivo elegido en etanol; en la mezcla resultante se disuelve la molécula activa, en el caso de que sea liposoluble, y una fase acuosa, en la que se disuelven las moléculas activas de interés que sean hidrosolubles y ambas fases se mezclan por un tiempo estipulado agregando una solución de conservantes a la suspensión liposomal; b) formación de los chitosomas mediante la adición de una dispersión de chitosan en ácido acético / agua a la dispersión liposomal de la fase a) para producir chitosomas; c) tratamiento de los chitosomas con tripolifosfato de sodio como agente reticulante o con cualquier otro polianión para reticular el chitosan.
En el proceso indicado la concentración de chitosan varía de 0.01% (p / p) a 5% (p / p), siendo preferiblemente de 0.02% (p / p) a 2% (p / p) y el ingrediente activo farmacéutico o cosmético se adiciona en una concentración elegida.
Asimismo, en este proceso de preparación de los chitosomas el fosfolípido elegido se utiliza en concentraciones que van desde el 0,1% (p / p) al 30% (p / p), preferiblemente desde el 0,5% (p / p) al 25% (p / p).
Finalmente, el proceso comprende además el uso de tensioactivos no iónicos, reticulantes o codisolventes y / o modificadores adecuados.
El proceso de preparación evita el uso de disolventes orgánicos a diferencia de otros métodos descritos en la literatura. Esto implica que este proceso de preparación es más sostenible para el medio ambiente y estos chitosomas son más biocompatibles por este motivo. Además, en estos procesos de preparación, los chitosomas se tratan con un polianión, tripol ¡fosfato de sodio, para reticular el chitosan y mejorar la estabilidad del chitosoma en el tiempo. La estructura de los chitosomas en esta invención permite obtener las siguientes ventajas:
- Aumento de la solvatación del encapsulado, lo que desencadena un efecto sobre la cinética de disolución y consecuentemente una mayor capacidad del ingrediente activo
(especialmente si es poco soluble o insoluble) para ser liberado y absorbido en medios biológicos (como se puede ver en el Estudio 1).
- Mayor estabilidad del sistema de administración y disminución de la tendencia a agregar debido a un cambio en el tamaño de partícula y un potencial zeta más positivo (como se puede ver en el Estudio 1).
- Mayor capacidad para retener el principio activo durante más tiempo, incluso cuando los ingredientes son sustancias hidrófilas, ya que estas son previamente capturadas en el vehículo estructurado y en el caso de que la molécula activa sea lipófila, esta permanece anclada a la bicapa fosfolipídica (como se puede ver en el Estudio 1). - Biodisponibilidad mejorada en comparación con los sistemas vesiculares o liposomales conocidos (como se puede ver en el Estudio 2)
Como muestra de las características y propiedades de los chitosomas obtenidos se incluyen dos estudios que se detallan a continuación.
Estudio 1 Objetivo:
Para evaluar la mayor capacidad de los chitosomas para retener el ingrediente activo durante más tiempo, se llevaron a cabo experimentos de liberación controlada utilizando chitosomas y liposomas que encapsulan Polypodium Leucotomos (PL) en fluido gástrico simulado (SGF). Método:
La liberación de PL de los liposomas modificados en la superficie del chitosan (PL- chitosomas) y los liposomas (PL-liposomas, vesículas no recubiertas) se evaluó en SGF, con el fin de imitar un entorno competitivo realista. Para ello, se colocó un volumen igual de las diferentes muestras en una bolsa de diálisis y se sumergió en un volumen conocido de SGF. Se tomaron alícuotas en momentos programados del SGF exterior. La liberación de PL se determinó siguiendo la intensidad de UV del ácido clorogénico (uno de los compuestos principales de PL) en solución (Aem = 340 nm). Todos los experimentos fueron realizados por triplicado.
Resultados:
Los chitosomas que contienen PL desarrollados en este estudio exhiben un diámetro de vesícula en el rango de 250-350 nm, con un índice de polidispersidad por debajo de 0.5 durante 30 días almacenados a diferentes temperaturas (25 ° C, 4 ° C y 40 ° C). Los resultados indicaron la buena estabilidad de los liposomas desarrollados como se indica en la figura 1, en la que se presenta el diámetro medio (MD), índice de polidispersidad (Pl) de PL-Liposomas durante 30 días de prueba de estabilidad, el potencial zeta de los liposomas fue positivo.
Los perfiles cinéticos de suministro de PL de PL-Chitosomas y PL-Liposomas en SGF se muestran en la figura 2 en la que se representa la cantidad de PL liberada de la solución PL, PL-Liposomas y PL-Chitosomas en función del tiempo. Como puede verse, inicialmente no se observaron diferencias significativas en el perfil de liberación de PL de los dos tipos de vesículas. Sin embargo, después de 4 horas, los PL- Liposomas presentaron una liberación explosiva de PL en comparación con los PL- Chitosomas, alcanzando una meseta después de 24 h. Por otro lado, PL-Chitosomas mantuvo una liberación sostenida de PL a lo largo de todos los puntos de tiempo estudiados.
Por otro lado, además de demostrar la liberación de PL de las diferentes vesículas, el estudio también tuvo como objetivo evaluar la capacidad de los chitosomas para mantener una liberación controlada de PL. Con el fin de estudiar los dos perfiles de liberación de PL diferentes con mayor profundidad, se ajustó la cinética de liberación de PL en tiempos más cortos (de 1 a 6 horas) al modelo de Higuchi. El modelo de Higuchi describe la liberación del fármaco como un proceso de difusión basado en la ley de Ficks, que depende del tiempo de la raíz cuadrada del tiempo (Ecuación 1). Este modelo ampliado tiene en cuenta la hipótesis de que la difusión de fármacos se produce en una sola dimensión y que la difusión de fármacos es constante. Este modelo se ha aplicado amplia y satisfactoriamente para describir la cinética de liberación de fármacos para sistemas liposomales. En la figura 2 se muestra el ajuste del modelo a los datos solo teniendo en cuenta las primeras horas de la entrega (de 1 a 6 horas). El buen ajuste observado del modelo a los datos sugiere que la administración de PL tanto de PL-Chitosomas como de PL-Liposomas es esencialmente un proceso de difusión. Para simplificar la interpretación de los datos, se calculó la constante de velocidad de liberación de Higuchi (kH) de PL de PL- chitosomas y PL-Liposomas (ver Figura 3 que muestra el perfil de liberación de Higuchi de PL liberado de PL-Liposomas y PL-chitosomas en fluido gástrico simulado). Los cálculos muestran que los PL-chitosomas muestran el valor de kH más bajo, lo que significa que la formulación con chitosomica permite una liberación de PL más sostenida que la formulación liposómica y, por lo tanto, es más adecuada para modular la liberación de PL a lo largo del Tracto gastrointestinal.
Ecuaciónl
Figure imgf000010_0001
Estudio 2 Objetivo:
El chitosan es un polímero biodegradable con propiedades mucoadhesivas que proporcionan una mayor permeabilidad epitelial. Otros grupos han informado previamente que los liposomas recubiertos de chitosan (chitosomas) muestran tiempos de residencia de GIT más largos. En esta investigación se demostró in vivo la biodisponibilidad de los chitosomas de Polypodium leucotomos.
Método:
El protocolo de este estudio está de acuerdo con las directrices del Comité Científico de Seguridad del Consumidor (SCCS). En primer lugar, se extrajeron 500 pl de sangre mediante punción digital de cada uno de los 10 voluntarios humanos sometidos al tratamiento, antes de la ingestión oral de solución PL libre o chitosomas PL, y después de 1 hora (1 h), 3 horas (3h) y 6 horas (6h) de ingesta. Inmediatamente después de la extracción, se extrajo el suero de las muestras de sangre mediante centrifugación y se mantuvo congelado a -80 ° C hasta el análisis. Los mismos voluntarios humanos se sometieron a tratamiento con solución PL libre o chitosomas PL, en diferentes semanas (15 días entre la ingesta del grupo de 2 muestras), para reducir la variabilidad entre diferentes voluntarios humanos.
Las muestras de suero se procesaron antes del análisis mediante precipitación estándar de proteínas. Para ello, se agregaron 3 volúmenes de acetonitrilo frío y las muestras se mantuvieron a -20 ° C durante 20 min. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se secaron en un concentrador speedvac. A continuación, el residuo se reconstituyó para tener una solución 1: 1 que se utilizaría para análisis adicionales. La muestra de solución PL y los chitosomas PL se sometieron al mismo procedimiento que las muestras de suero.
Luego se inyectaron diferentes diluciones (1: 5, 1:20 y 1: 200). Las muestras de suero se analizaron mediante UPLC-Q / ToF para obtener perfiles de retención de picos, de acuerdo con sus niveles en suero en los diferentes momentos. El análisis LC-Q-ToF se realizó usando un UPLC-MS (QToF). La separación se realizó utilizando una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm 2,1 x 100 mm) utilizando agua y acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% como fases móviles. El análisis de masas se realizó en modos ESI positivos y de barrido completo obtenidos en un rango de masas de 50 a 1200 m / z.
Los criterios de inclusión fueron: frecuencia relativa en el uso de productos cosméticos de protección solar; género: masculino o femenino; edad: entre 25 y 65 años; condición de la piel: Normal; fototipo de piel (Fitzpatrick): II, III y IV; tipo de piel: seca, mixta y grasa; no participar en ningún ensayo clínico en los 15 días previos al inicio del estudio.
Por otro lado, los criterios de exclusión fueron: alergia o reactividad a alguno de los componentes del producto, o un producto de categoría similar a la ensayada; tratamiento farmacológico u hormonal relevante en uso; presencia de enfermedades de la piel o melanomas; previsión de cambio de rutina o forma de vida relevante, durante el período de estudio.
Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE). Todos los datos se analizaron estadísticamente utilizando ANOVA unidireccional ordinario y la prueba t de Student para datos no apareados. La significación estadística se estableció en p <0,05, 95% de confianza. Resultados:
Ningún voluntario mostró síntomas de toxicidad durante el ensayo en las condiciones de ensayo, demostrando que la formulación era biocompatible y la ausencia de reacciones alérgicas o adversas. Los resultados indican que no se incrementó ningún metabolito en suero después de la ingesta oral del suplemento de PL libre en ninguno de los voluntarios. La ausencia de metabolitos en el suero de los voluntarios puede deberse al bajo perfil de absorción de PL libre. Por otro lado, se encontró que se incrementaron 7 metabolitos diferentes en las muestras de suero de voluntarios después de la ingesta del suplemento de PL- chitosomas para todos los voluntarios incluidos en el ensayo. Se obtuvo la concentración media para cada uno de los metabolitos en los voluntarios y se representó en un gráfico de barras de columna, después de restar los valores obtenidos antes del inicio del tratamiento.
Los metabolitos detectados en PL-chitosomas se clasificaron según su tiempo de retención y los resultados indican claramente que la biodisponibilidad de PL encapsulado en chitosomas es mucho mayor que para PL en solución después de la ingesta oral en voluntarios humanos. Todos los voluntarios mostraron el mayor aumento de metabolitos en suero después de 1 hora de ingestión, y solo se detectaron pocos metabolitos 6 horas después de la ingesta. A las 3 horas después de la ingesta, los niveles de los 7 metabolitos también fueron detectables, lo que significa que los PL-chitosomas todavía están disponibles en el suero sanguíneo después de 3 horas de ingesta.
Por tanto, los resultados muestran que se detectan niveles más altos de PL en los chitosomas 1 hora después de la ingesta oral, con niveles claros detectables 3 horas después de la ingestión y prácticamente nulos detectables 6 horas después de la ingesta; como se muestra en la Figura 4 con una representación gráfica de la señal del área de pico para los 7 metabolitos diferenciales detectados en PL-Chitosomas, después de la ingesta oral en 10 voluntarios humanos y extracción de sangre sérica a las Oh (antes), 1h, 3h y 6 horas después de la ingesta.
Una vez descrita suficientemente la naturaleza de la invención, así como un ejemplo de realización preferente, se hace constar a los efectos oportunos que las proporciones de los componentes descritos podrán ser modificados, siempre y cuando ello no suponga una alteración de las características esenciales de la invención que se reivindican a continuación.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Vesículas de liposomas nanométricos para la obtención de composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden: a) chitosan fúngico de bajo peso molecular, b) al menos un fosfolípido, c) al menos un principio activo farmacéutico o cosmético y d) al menos un agente reticulante en las que el fosfolípido forma una doble capa con el principio activo encapsulado, el chitosan está dispuesto recubriendo la doble capa y con el agente reticulante entre el liposoma y el chitosan para estabilizar los enlaces entre ambos.
2.- Vesículas de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en lecitina de soja o huevo, fosfatidilcolina hidrogenada o no hidrogenada, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, dimidhatidristoilfolina (dmidiristoilfolina) DPPC), diestearoilfosfatidilcolina, palmitoil- estearoilfosfatidilcolina, esfingomielina, mezclas de fosfolípidos hidrogenados y no hidrogenados derivados de soja, preferiblemente fosfatidilcolina de soja hidrogenada y no hidrogenada.
3.- Vesículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho ingrediente activo farmacéutico o cosmético se selecciona del grupo que consiste en antivirales, vitaminas y sus ésteres, proteínas, extractos de plantas o fármacos de cualquier otro tipo.
4 Vesículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprenden tensioactivos no iónicos o codisolventes, y / o modificadores adecuados.
5.- Vesículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprenden como agente reticulante el tripolifosfato de sodio o cualquier otro agente reticulante adecuado.
6.- Vesículas según las reivindicaciones anteriores, donde el chitosan tiene una concentración de 0.01% a 5%, preferiblemente 0.02% a 2%, y al menos un fosfolípido tiene una concentración de 0.1% a 30%, preferiblemente 0,5% a 25%, en donde dichos porcentajes son en peso de chitosan o fosfolípido con respecto al peso de dispersión vesicular.
7.- Composición farmacéutica o cosmética para uso tópico u oral que comprende las vesículas, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, como ingrediente activo, en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéutica o cosméticamente aceptables.
8.- Proceso de preparación de las vesículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo dicho proceso o consistente en la mezcla de los ingredientes con las siguientes etapas: a) formación de la suspensión liposomal mediante disolución del fosfolípido elegido y el polisorbato 20, o el tensioactivo elegido, en etanol y las moléculas del ingrediente activo farmacéutico o cosmético se disuelven en agua apirógena y opcionalmente glicerina y ambas fases se mezclan por un tiempo estipulado agregando una solución de conservantes a la suspensión liposomal; b) formación de los chitosomas mediante la adición de una dispersión de chitosan en ácido acético / agua a la dispersión liposomal de la fase a) para producir chitosomas; c) tratamiento de los chitosomas con un polianión para reticular el chitosan.
9.- Proceso según la reivindicación 8, donde la concentración de chitosan varía de
0.01% (p / p) a 5% (p / p), preferiblemente 0.02% (p / p) a 2% (p / p).
10.- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en el que dicho ingrediente activo se adiciona en una concentración de 0.01% (p / v) a 30% (p / v).
11.- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que dicho fosfolípido se utiliza en concentraciones que van desde el 0,1% (p / p) al 30% (p / p), preferiblemente desde el 0,5% (p / p) al 25% (p / p).
12.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, que comprende además el uso de tensioactivos no iónicos, reticulantes o codisolventes y / o modificadores adecuados.
PCT/ES2021/070201 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación WO2022200640A1 (es)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES2021/070201 WO2022200640A1 (es) 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación
EP21932804.4A EP4316466A1 (en) 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomes or chitosan-coated liposomes, use thereof to obtain cosmetic or pharmaceutical compositions and preparation method thereof
US18/551,990 US20240165028A1 (en) 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomes or chitosan-coated liposomes, use thereof to obtain cosmetic or pharmaceutical compositions and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES2021/070201 WO2022200640A1 (es) 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022200640A1 true WO2022200640A1 (es) 2022-09-29

Family

ID=83396375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2021/070201 WO2022200640A1 (es) 2021-03-23 2021-03-23 Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20240165028A1 (es)
EP (1) EP4316466A1 (es)
WO (1) WO2022200640A1 (es)

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESPOSTO BRUNO STEFANI; JAUREGI PAULA; TAPIA-BLáCIDO DELIA R.; MARTELLI-TOSI MILENA: "Liposomes vs. chitosomes: Encapsulating food bioactives", TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, GB, vol. 108, 9 December 2020 (2020-12-09), GB , pages 40 - 48, XP086473316, ISSN: 0924-2244, DOI: 10.1016/j.tifs.2020.12.003 *
GHALESHAHI ATEFAH ZAMANI, GHALESHAHI ATEFAH, RAJABZADEH GHADIR, EZZATPANAH HAMID: "Influence of Sodium Alginate and Genipin on Stability of Chitosome Containing Perilla Oil in Model and Real Drink", EUROPEAN JOURNAL OF LIPID SCIENCE TECHNOLOGY, WILEY VCH VERLAG, WEINHEIM., DE, vol. 122, no. 8, 1 August 2020 (2020-08-01), DE , pages 1900358, XP055974961, ISSN: 1438-7697, DOI: 10.1002/ejlt.201900358 *
GHORMADE V.; PATHAN E.K.; DESHPANDE M.V.: "Can fungi compete with marine sources for chitosan production?", INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES, ELSEVIER BV, NL, vol. 104, 29 January 2017 (2017-01-29), NL , pages 1415 - 1421, XP085173021, ISSN: 0141-8130, DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.01.112 *
MENIKARACHCHI MASK, KATUWAVILA KANP, EKANAYAKE EWMA, THEVANESAM V, KARUNARATNE V, KARUNARATNE DN: "Release behaviour of amoxicillin from chitosan coated liposomes derived from eggs", JOURNAL OF THE NATIONAL SCIENCE FOUNDATION, NATIONAL SCIENCE FOUNDATION, COLOMBO, LK, vol. 44, no. 2, 30 June 2016 (2016-06-30), LK , pages 167 - 173, XP055974959, ISSN: 1391-4588, DOI: 10.4038/jnsfsr.v44i2.7997 *
WU JIANAN; NIU YONGWU; JIAO YINGCHUN; CHEN QIHE: "Fungal chitosan fromAgaricus bisporus(Lange) Sing. Chaidam increased the stability and antioxidant activity of liposomes modified with biosurfactants and loading betulinic acid", INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES, ELSEVIER BV, NL, vol. 123, 1 January 1900 (1900-01-01), NL , pages 291 - 299, XP085575046, ISSN: 0141-8130, DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.11.062 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20240165028A1 (en) 2024-05-23
EP4316466A1 (en) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Elnaggar et al. Anionic versus cationic bilosomes as oral nanocarriers for enhanced delivery of the hydrophilic drug risedronate
CA1339008C (en) Amphotericin b liposome preparation
ES2617747T3 (es) Sistemas acuosos para la preparación de compuestos farmacéuticos basados en lípidos; composiciones, procedimientos y usos de los mismos
BRPI0908686B1 (pt) Método de produção de nanopartículas não-imunogênicas, nanopartícula nãoimunogênica terapeuticamente ativa, composição terapêutica, uso de uma nanopartícula nãoimunogênica e kit para a produção de nanopartículas não-imunogênicas
JP5548362B2 (ja) 油溶性活性成分を捕集した陽イオン性高分子ナノカプセル及びこれを含有する化粧料組成物
RO120122B1 (ro) Compoziţie medicală şi utilizare, ca medicament, în formulare protectivă locală, formulare pentru absorbţia radiaţiilor uv, sau a unei formulări antivirale, antifungice sau antiinflamatorii
JPH06104622B2 (ja) リポソ−ム製剤の製造法
CN107427482A (zh) 凝血酸的多囊脂质体制剂
WO2009147269A1 (es) Formulación tópica de ibuprofeno
Supraja et al. An updated review on pharmacosomes, a vesicular drug delivery system
CA2441824A1 (fr) Utilisation de lipoaminoacides comme promoteurs d&#39;absorption dans une composition pharmaceutique
Deng et al. Employment of PEGylated ultra-deformable transferosomes for transdermal delivery of tapentadol with boosted bioavailability and analgesic activity in post-surgical pain
Abdel-moneum et al. Bile salt stabilized nanovesicles as a promising drug delivery technology: A general overview and future perspectives
US20030219473A1 (en) Cochleates made with purified soy phosphatidylserine
JP7211818B2 (ja) 皮膚外用剤
WO2022200640A1 (es) Chitosomas o liposomas recubiertos de chitosan, su uso en la obtencion de composiciones cosméticas o farmacéuticas y su proceso de preparación
KR100715311B1 (ko) 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료및 그 제조방법
Wasankar et al. Nanocochleate: a review
Rajkumar et al. A New Approach to Transdermal Drug Delivery Using Transfersomes-Based Nanoencapsulation: A Research Update
AU2013218412A1 (en) Injectable composition containing phosphatidylcholine devoid of sodium deoxycholate and preparing method thereof
JP5114397B2 (ja) ヒアルロン酸リン脂質複合体及びその調製法
Malla et al. Preparation and characterization of liposomes and ethosomes bearing indomethacin for topical drug delivery
Davydova et al. Chitosan-Based Mucoadhesive Systems for the Inclusion of the Echinochrome Active Substance
WO2002007702A2 (es) Formulación liposómica de propionato de clobetasol
US20100305201A1 (en) Method of Treating a Tumor and Biodistribution of a Drug Delivered by Worm-Like Filomicelles

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21932804

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18551990

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2021932804

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021932804

Country of ref document: EP

Effective date: 20231023