WO2022190626A1 - Ｓｎ－３８誘導体、当該誘導体を含むナノ粒子、医薬及び当該ナノ粒子の製造方法 - Google Patents

Ｓｎ－３８誘導体、当該誘導体を含むナノ粒子、医薬及び当該ナノ粒子の製造方法 Download PDF

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WO2022190626A1
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compound
mmol
salt
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均 笠井
恵太 谷田
良卓 小関
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国立大学法人東北大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • An object of the present invention is to provide new organic nanoparticles and new compounds for composing the organic nanoparticles.
  • the present invention aims to provide organic nanoparticles capable of selective drug release in tumor tissue.
  • GSH glutathione
  • Section 1 A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 is the same or different and represents hydrogen, a hydroxy group or a carbon-containing organic group.
  • R 2 is the same or different and represents an optionally substituted ethylene group or trimethylene group.
  • Section 4 A nanoparticle comprising the compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 3.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 3 or the nanoparticles according to Item 4.
  • Item 6. The medicament according to Item 5 for preventing or treating cancer.
  • Item 7. A method for producing nanoparticles, comprising the step of injecting a water-miscible organic solvent solution of the compound according to any one of items 1 to 3 or a salt thereof into water.
  • Item 8 A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 3 or the nanoparticles according to Item 4 to a subject in need thereof.
  • Item 9 Use of the compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 3, or the nanoparticles according to Item 4, for manufacturing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  • Item 10. The compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 3 or the nanoparticle according to Item 4 for use in the prevention or treatment of cancer.
  • organic nanoparticles capable of selective drug release in tumor tissue can be provided.
  • Test Example 1 shows an SEM photograph of nanoparticles of Compound B in Example 1.
  • FIG. 10 shows SEM photographs of SNC4DC nanoparticles in Example 9 and results of changes in particle size over time.
  • FIG. 2 shows the results of an in vivo antitumor activity test in Test Example 2.
  • FIG. 5 shows changes in body weight over time in each test group of Test Example 2.
  • R 1 is the same or different and represents hydrogen, a hydroxy group or a carbon-containing substituent.
  • R 2 is the same or different and represents an optionally substituted ethylene group or trimethylene group.
  • carbon-containing organic groups include organic groups having 1 to 20, preferably 2 to 17 carbon atoms.
  • R 4 represents a C2-C10 alkyl group, a C3-C10 cycloalkyl group, a C4-C10 cycloalkyl-alkyl group or a C4-C10 alkyl-cycloalkyl group), etc. is mentioned.
  • alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, C1-C10 alkyl groups such as sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group and n-decyl group; C1-C8 alkyl groups are preferred, C1-C6 alkyl groups are more preferred, and C1-C3 alkyl groups are more preferred.
  • alkoxy group includes an alkoxy group in which the alkyl portion is the aforementioned alkyl group. More specifically, alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and n-pentyloxy.
  • the acyloxy group refers to a carbonyloxy group to which a linear or molecular chain (preferably linear) saturated hydrocarbon is bonded, for example, an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, an isobutyryloxy group. , pivaloyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, heptanoyloxy group, octanoyloxy group, nonanoyloxy group, decanoyloxy group, undecanoyloxy group, dodecanoyloxy group and the like.
  • C2-C10 acyloxy group is preferred, a C4-C8 acyloxy group is more preferred, and a C4-C6 acyloxy group is even more preferred.
  • the “CX acyloxy group” means an acyloxy group having X carbon atoms including the carbon atoms constituting the carbonyl group.
  • the term "cycloalkyl group” refers to a cyclic hydrocarbon group, for example, a C3 -C10 alkyl groups, preferably C3-C8 alkyl groups, etc., more preferably C3-C6 alkyl groups, etc., more preferably C3-C4 alkyl groups, etc.
  • cycloalkyl-alkyl group refers to an alkyl group substituted with one cycloalkyl group.
  • the "cycloalkyl-alkyl group” includes a cycloalkyl-alkyl group in which the cycloalkyl portion is the aforementioned cycloalkyl group and the alkyl portion is the aforementioned alkyl group.
  • C4-C10 cycloalkyl-alkyl groups are preferred, and C4-C6 cycloalkyl-alkyl groups are preferred.
  • C4-C10 cycloalkyl-alkyl group refers to a cycloalkyl-alkyl group in which the total number of carbon atoms in the cycloalkyl portion and the alkyl portion is 4-10. More specifically, cycloalkyl-alkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclononylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, 6-cyclo Examples include propylhexyl and the like, and cyclopropylmethyl and the like are preferred.
  • alkyl-cycloalkyl group indicates a cycloalkyl group substituted with one alkyl group.
  • the "alkyl-cycloalkyl group” includes an alkyl-cycloalkyl group in which the alkyl moiety is the aforementioned alkyl group and the cycloalkyl moiety is the aforementioned cycloalkyl group.
  • a C4-C10 alkyl-cycloalkyl group is preferred, and a C4-C6 alkyl-cycloalkyl group is preferred.
  • the “C4-C10 alkyl-cycloalkyl group” refers to an alkyl-cycloalkyl group in which the total number of carbon atoms in the alkyl portion and the cycloalkyl portion is 4-10. More specifically, alkyl-cycloalkyl groups include 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl, 2-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 5-methylcyclononyl, 2- Ethylcyclopropyl, 2-propylcyclopropyl, 2-hexylcyclopropyl and the like, preferably 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl and the like. In general formula (1), R 1 may be the same or different, but are preferably the same.
  • the ethylene group or trimethylene group represented by R 2 may be unsubstituted or substituted.
  • the substituent is not particularly limited, and examples thereof include an alkyl group (eg, C1-C10 alkyl group).
  • the number of such substituents is not limited, but for example, one R 2 preferably has one or two substituents.
  • one R 2 has two substituents, it is preferable that two substituents are bonded to one carbon of methylene groups constituting an ethylene group or a trimethylene group.
  • the "unsaturated hydrocarbon ring group” means a hydrocarbon ring group having at least one (preferably two or more) double bonds, an aryl group and a non-aromatic unsaturated hydrocarbon cyclic groups, and non-aromatic unsaturated hydrocarbon cyclic groups are preferred.
  • unsaturated hydrocarbon ring groups include those having 5 to 10 carbon atoms.
  • the number of double bonds possessed by the unsaturated hydrocarbon ring group is also not limited, but may be, for example, 1 to 5, preferably 2 to 4.
  • the "aryl group” is a monovalent group obtained by removing one hydrogen from the aromatic ring of an aromatic hydrocarbon, for example, a monocyclic or bicyclic group having 6 to 10 carbon atoms such as a naphthyl group. and an aryl group of
  • non-aromatic unsaturated hydrocarbon ring group refers to an unsaturated hydrocarbon ring group other than an aryl group, and has 5 to 10 carbon atoms (preferably 6 to 8 carbon atoms). Cyclic or bicyclic (preferably monocyclic) may be mentioned. The number of double bonds possessed by the non-aromatic unsaturated hydrocarbon ring group is also not limited, but may be, for example, 1 to 4, preferably 2 to 3.
  • cyclopentenyl group More specifically, for example, cyclopentenyl group, cyclopenta-2,4-dienyl group, cyclohexa-2,4-dienyl group, cyclohepta-2,4,6-trienyl group, 1H-indenyl group, 1, 2-dihydronaphthyl group and the like.
  • the "heterocyclic group” includes, for example, 1 to 9 carbons (preferably 1 to 7, more preferably 2 to 5, still more preferably 2 to 4) and oxygen, sulfur and at least one heteroatom (preferably 1 to 3, more preferably 2) selected from the group consisting of nitrogen, monocyclic or bicyclic (preferably monocyclic) saturated or unsaturated Saturated (preferably saturated) heterocycles are included. Sulfur is preferred as the heteroatom contained in the heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring for example, a 4- to 10-membered ring is preferable, and a 4- to 6-membered ring is more preferable.
  • heterocyclic rings include, for example, dithietanyl, dithiolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrazolidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, pyridinyl, piperidinyl, dithianyl, furanyl, thiophenyl groups, quinolinyl groups, and the like.
  • the unsaturated hydrocarbon ring group and/or heterocyclic group may have a substituent.
  • substituents include an alkyl group, an oxo group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an amine group, a halogen group and the like, and an alkyl group, an oxo group and the like are preferred.
  • those substituents may be the same or different.
  • the number of substituents is not limited, and examples thereof include at least 1, 1 to 3, 1 to 2, and the like.
  • R 1 is an optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring group
  • the "optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring group” is aromatic (electrons are delocalized like a resonance structure). Therefore, in this embodiment, preferable examples of the "optionally substituted unsaturated hydrocarbon ring group” include an aryl group; mentioned. Further, preferred examples of the "unsaturated hydrocarbon ring group optionally having a substituent” include a group in which one or more hydrogen atoms of a non-aromatic unsaturated hydrocarbon ring group are substituted with the above substituents. and those that have come to exhibit aromaticity are also included. Preferable unsaturated hydrocarbon ring groups having substituents include 5-isopropyl-7-oxocyclohepta-1,3,5-trienyl group and the like.
  • amine group refers to an amino group having one or two alkyl groups, aryl groups, etc. as substituents.
  • the two substituents may be the same or different.
  • compound (1) is used as an antineoplastic agent, more specifically a prodrug of an antineoplastic agent. Therefore, in the present invention, compound (1) is inhibited from hydrolysis in blood (release of the active ingredient from the prodrug molecule by cleavage of the carbonate moiety) and is hydrolyzed in tumor cells to release the active ingredient. It is preferred to produce certain SN-38 or derivatives thereof.
  • ClogP is preferably 5.0 to 14.0, more preferably 7.0 to 12.0.
  • ClogP is the octanol/water partition coefficient LogP calculated from the structural formula of the target compound using the "CLogP" program of ChemDraw Professional 16.0.
  • Table 1 below shows the CLogP values for some representative compounds of the present invention.
  • SN-38 dimer (SS, carbonate) indicates a compound in which both R 1 are hydroxy groups and both R 2 are ethylene groups in the above general formula (1).
  • SN-38xC a dimer (SS, carbonate) in the above table means a compound in which both R 1 are acyloxy groups having a carbon number and both R 2 are ethylene groups in the above general formula (1). show.
  • SN-38xC 2 dimer (SS, carbonate) indicates a compound in which both R 1 are acetoxy groups and both R 2 are ethylene groups in the above general formula (1).
  • compound (1) include dimers of the following groups:
  • the term "salt” means a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt of compound (1) includes an acid addition salt and a salt with a base.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, and phosphate, oxalate, malonate, and succinic acid.
  • salts maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethane
  • examples include organic acid salts such as sulfonates, and acidic amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • Specific examples of salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salts, potassium salts or calcium salts, salts with organic bases such as pyridine salts and triethylamine salts, and bases such as lysine and arginine. and salts with synthetic amino acids.
  • compound (1) or a salt thereof may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the compounds that are active ingredients of the present invention.
  • compounds of the present invention have isomers such as geometric isomers, stereoisomers, and optical isomers, these isomers are included in the compounds of the present invention unless otherwise specified.
  • Solvents that form solvates include water, alcohols such as ethanol and propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, ketones such as acetone, and DMSO. exemplified.
  • Compound (1) can be produced by various methods, but for example, it is produced by the method shown by the following reaction scheme. [Reaction formula-1]
  • compound 2 can be obtained by first reacting compound 1 with triphosgene.
  • the proportion of compound 1 and triphosgene used is not particularly limited, but for example, 0.3 to 0.4 mol of the latter can be used per 1 mol of the former.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine (TEA), pyridine and the like.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TAA triethylamine
  • pyridine pyridine
  • the reaction temperature of the above reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature, under cooling or heating. Preferably, it is 0 to 25°C.
  • the reaction time of the above reaction is also not particularly limited, but the reaction can be carried out for, for example, 5 to 1 hour.
  • compound (1') can be obtained by reacting compound 2 with 2,2'-disulfanediylbis(ethan-1-ol).
  • the ratio of compound 2 and 2,2'-disulfanediylbis(ethan-1-ol) to be used is not particularly limited. can be used in Moreover, the reaction temperature of the above reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature, under cooling or heating. Preferably, it is 0 to 25°C.
  • the reaction time of the above reaction is also not particularly limited, but the reaction can be carried out, for example, for 60 minutes to 24 hours. [Reaction formula-2]
  • compound (1'') can be obtained by reacting compound 2 with 2,2'-disulfanediylbis(propan-1-ol).
  • the ratio of the compound 1 and 2,2′-disulfanediylbis(propan-1-ol) to be used is not particularly limited, but for example, the former is in the range of 0.4 to 0.5 mol per 1 mol of the former.
  • the reaction temperature of the above reaction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature, under cooling or heating. Preferably, it is 0 to 25°C.
  • the reaction time of the above reaction is also not particularly limited, but the reaction can be carried out, for example, for 60 minutes to 24 hours.
  • Nanoparticles The present invention provides nanoparticles containing compound (1) or a salt thereof.
  • nanoparticles refer to particles having an average particle size of less than 1 ⁇ m.
  • the nanoparticles of the invention are generally spherical.
  • the average particle size in the present invention can be measured by a scanning electron microscope (SEM) or dynamic light scattering method (DLS).
  • SEM scanning electron microscope
  • DLS dynamic light scattering method
  • the nanoparticles of the present invention preferably have an average particle size of 10 to 500 nm, more preferably 10 to 100 nm.
  • the nanoparticles of the present invention can typically be prepared by injecting a solution of compound (1) or a salt thereof in a water-miscible organic solvent into water and dispersing it by the method described below.
  • the nanoparticles of the present invention are organic nanocrystals of compound (1) or a salt thereof, and thus consist essentially of compound (1) or a salt thereof.
  • the nanoparticles of the present invention contain components other than compound (1) or salts thereof (for example, additives for the water-miscible organic solvent used in the method for producing nanoparticles). may contain.
  • the content of compound (1) or a salt thereof in the nanoparticles of the present invention is preferably 95% by mass or more, more preferably 99% by mass or more, and more preferably 99.9% by mass or more.
  • the nanoparticles of the present invention can be produced by a method including the step of injecting a solution of compound (1) or a salt thereof in a water-miscible organic solvent into water.
  • a solution of compound (1) or a salt thereof in a water-miscible organic solvent is injected into water using a syringe.
  • the water-miscible organic solvent is not particularly limited as long as it is a good solvent for compound (1) or a salt thereof.
  • Acetone, tetrahydrofuran, ethanol, dimethylsulfoxide and the like are preferable from the viewpoint of solubility and safety. These solvents can be used singly or in combination.
  • the content of compound (1) or its salt in the water-miscible organic solvent solution of compound (1) or its salt is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 15% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass. It can be set appropriately within the range of %.
  • Polysorbate 80 (PS80), polyvinylpyrrolidone (PVP), etc. may be added to the water-miscible organic solvent solution in addition to compound (1) or a salt thereof.
  • the amount of the water-miscible organic solvent solution of compound (1) or a salt thereof to be injected into water is not particularly limited. .1-0.2 ml can be added.
  • the injection time is not particularly limited, but for example, the injection is preferably performed for 0.1 to 1 second, more preferably 0.1 to 0.2 seconds.
  • the temperature of the reaction system in this step is also not particularly limited, but can be set appropriately in the range of, for example, 0 to 30°C, preferably 10 to 20°C.
  • the stirring speed is not particularly limited, but can be appropriately set, for example, in the range of 1000 to 1500 rpm, preferably 1200 to 1500 rpm.
  • the temperature in the stirring step is the same as in the injection step.
  • the stirring time is not particularly limited, but can be appropriately set, for example, in the range of 1 to 10 seconds, preferably 1 to 3 seconds.
  • Injection of a water-miscible organic solvent solution into water and optional stirring crystallizes or particulates compound (1) or a salt thereof, resulting in an aqueous dispersion of nanoparticles of compound (1) or a salt thereof. can be obtained.
  • the nanoparticles obtained can be used as a dispersion while being dispersed in water.
  • the water-miscible organic solvent used for dissolving compound (1) or a salt thereof and adding it to water is preferably removed before use from the viewpoint of safety.
  • a method for removing the organic solvent is not particularly limited, and a known method can be used.
  • the organic solvent can be removed by distillation under reduced pressure (or normal pressure), dialysis, or the like.
  • the obtained nanoparticles can also be used after being isolated as a fine particle powder by subjecting the dispersion to a solid-liquid separation operation such as filtration.
  • a solid-liquid separation operation such as filtration.
  • the description of Patent Document 1 can be referred to.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is preferable because a high-concentration dispersion (for example, 0.1 to 10 mM, preferably 1 to 10 mM dispersion) can be obtained when nanoparticles are formed as described above.
  • the present invention provides a pharmaceutical containing compound (1) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a medicament containing the nanoparticles of the present invention described above.
  • various pharmaceutically acceptable carriers e.g., tonicity agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, , antioxidants, solubilizers, thickening agents, etc.
  • the pharmaceutical of the present invention can be used for prevention or treatment of cancer.
  • the cancer to be prevented or treated is not particularly limited, but preferably includes solid tumors, specifically esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, and pancreatic cancer. , liver cancer, laryngeal cancer, lung cancer, prostate cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer.
  • the target site is a tumor cell, tissue, organ or organ and the inside thereof.
  • tonicity agents examples include sugars such as glucose, trehalose, lactose, fructose, mannitol, xylitol and sorbitol; polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol; sodium chloride, potassium chloride and calcium chloride; Inorganic salts etc. are mentioned.
  • chelating agents include edetate salts such as disodium edetate, disodium calcium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, ethylenediaminetetraacetate, nitrilotriacetic acid or salts thereof, and hexamethalin. acid sodium, citric acid, and the like.
  • edetate salts such as disodium edetate, disodium calcium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, ethylenediaminetetraacetate, nitrilotriacetic acid or salts thereof, and hexamethalin. acid sodium, citric acid, and the like.
  • stabilizers examples include sodium hydrogen sulfite.
  • pH adjusters include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid, and citric acid, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, and hydrogen carbonate. salts, alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium citrate, and bases such as trometamol;
  • antiseptics examples include sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, paraoxybenzoate such as butyl parahydroxybenzoate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, chloride quaternary ammonium salts such as benzethonium and cetylpyridinium chloride, alkylpolyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine and the like.
  • antioxidants include sodium hydrogen sulfite, dried sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherols, and the like.
  • solubilizing agents include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, D-mannitol, etc.
  • thickening agents include polyethylene glycol, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
  • the pharmaceutical composition may further contain a compound known to have an antitumor effect, in addition to compound (1) or a salt thereof.
  • chemotherapeutic agents such as podophyllotoxin (PPT), doxorubicin (DOX), fluorouracil (5-FU).
  • the content of compound (1) or a salt thereof in the composition is not particularly limited, and in terms of the content of compound (1), for example, 90% by mass or more, 70% by mass or more, It can be appropriately set from conditions such as 50% by mass or more, 30% by mass or more, 10% by mass or more, 5% by mass or more, and 1% by mass or more.
  • Formulations are not particularly limited, and examples include tablets, pills, capsules, powders, granules, syrups, sublingual preparations for oral administration; injections (intravenous injections, intramuscular injections, local injections, etc.), mouthwashes. , drops, external preparations (ointments, creams, patches, inhalants), and parenteral preparations such as suppositories.
  • injections intravenous injections
  • intramuscular injections intramuscular injections, local injections, etc.
  • mouthwashes e.
  • drops external preparations (ointments, creams, patches, inhalants), and parenteral preparations such as suppositories.
  • parenteral preparations such as suppositories.
  • preferable examples include injections (intravenous injections) and infusions.
  • compound (1) or a salt thereof is useful because it exhibits an antitumor effect even when administered by direct injection into a tumor.
  • the content of the compound (1) of the present invention in the formulation varies depending on the route of administration, patient age, body weight, symptoms, etc., and cannot be categorically defined. More preferably, the amount should be about 100 to 1000 mg. In the case of administration once a day, this amount should be contained in one preparation, and in the case of administration three times a day, one third of this amount should be contained in one preparation.
  • the pharmaceutical of the present invention is administered to patients such as mammals.
  • Mammals include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep and the like.
  • SN-38 ⁇ C6 (106.2 mg, 0.216 mmol), 4,4′-disulfanediyldibutyric acid (27.9 mg, 0.117 mmol), 1-ethyl-3-(3-dimethyl) were placed in an eggplant flask equipped with a stirrer bar.
  • Aminopropyl)carbodiimide hydrochloride (175.1 mg, 0.913 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (9.1 mg, 0.0745 mmol) were added and dissolved in 2.2 mL of dichloromethane.
  • SN-38 ⁇ C6 50 mg, 0.1 mmol
  • triphosgene 12 mg, 0.04 mmol
  • 4-dimethylaminopyridine 61 mg, 0.5 mmol
  • 2,2-dithiodiethanol dissolved in 1 mL of dichloromethane was added dropwise.
  • the mixture was diluted with chloroform and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • compound B (22 mg, 46 %) was obtained as a pale yellow solid.
  • compound B may also be indicated as compound SNC6DC.
  • Example 2 Preparation method of nanoparticles of compounds A and B of the present invention 100 ⁇ L of THF solution of compounds A and B prepared to 10 mM is injected into 10 mL of water using a syringe at room temperature, stirred for 2 seconds at 1500 rpm, and nanoparticles are prepared. was obtained. The final aqueous dispersion concentration was 0.1 mM. SEM and DLS revealed a particle size of about 100 nm. SEM of the nanoparticles of compound B obtained above is shown in FIG.
  • Test example 1 In Vitro Activity Test Human liver cancer cell line HePG2 or human breast cancer cell line KPL-4 was seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/well. The next day, irinotecan, SN-38 derivatives (compound A ((SN-38xC 6 dimer (SS, ester)), compound B (SN-38xC 6 dimer (SS, carbonate))) nanoparticle dispersion, 0.04 ⁇ It was added to the HepG2 cell culture medium at 10 ⁇ M, cultured for 48 hours, and the cell viability was measured by colorimetric method using Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) and a microplate reader.
  • SN-38 derivatives compound A ((SN-38xC 6 dimer (SS, ester)
  • compound B SN-38xC 6 dimer (SS, carbonate)
  • Boc-SN-38 (1476 mg, 3.00 mmol), triphosgene (356 mg, 1.20 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1830 mg, 15.0 mmol), 2-hydroxyethyl disulfide (193 mg) were added to an eggplant flask equipped with a stirrer bar. , 1.25 mmol) was added and dissolved in 50 mL of dichloromethane at 0°C. After stirring at 0° C. for 1 hour, triphosgene (178 mg, 0.600 mmol) and 2-hydroxyethyl disulfide (193 mg, 1.25 mmol) were added.
  • Example 6 Compounds SNC3DC, SNC4DC, SNC8DC, SNC10DC, SNC5DC of the present invention - (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) Production method
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride 78 mg, 0.502 mmol
  • 4-dimethylaminopyridine 5 mg, 0.502 mmol
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride 78 mg, 0.502 mmol
  • 4-dimethylaminopyridine 5 mg, 0.502 mmol
  • Propionic acid 37 mg, 0.499 mmol
  • was added stirred at room temperature for 3 hours, diluted with chloroform, and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • SNC4DC The method for producing SNC3DC was the same except that SNC0DC (500 mg, 0.504 mmol) and butyric acid (110 mg, 1.25 mmol) were used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol). to give the title compound. Yield 62%.
  • SNC8DC Same as the method for producing SNC3DC, except that SNC0DC (100 mg, 0.101 mmol) and octanoic acid (58 mg, 0.402 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol). to give the title compound. Yield 50%.
  • SNC10DC SNC3DC (103.2 mg, 0.104 mmol) and capric acid (52.1 mg, 0.302 mmol) were used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol).
  • the title compound was obtained in analogy to the preparation method. Yield 59%.
  • SNC5DC-(A) The method for producing SNC3DC described above, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and 1-Methylcyclopropanecarboxylic acid (50 mg, 0.499 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol).
  • SNC0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • 1-Methylcyclopropanecarboxylic acid 50 mg, 0.499 mmol
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • propionic acid 37 mg, 0.499 mmol
  • SNC5DC-(B) Except for using SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and 2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (50 mg, 0.499 mmol) instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol), The title compound was obtained in a manner similar to that of SNC3DC. Yield 71%.
  • SNC5DC-(C) except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and (R)-2-methylbutanoic acid (51 mg, 0.499 mmol) were used in place of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol).
  • SNC0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • R -2-methylbutanoic acid
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • propionic acid 37 mg, 0.499 mmol
  • SNC5DC-(E) Same as the above SNC3DC production method, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and pentanoic acid (51 mg, 0.499 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol). to give the title compound. Yield 58%.
  • SNC5DC-(F) The method for producing SNC3DC described above, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and 3-methylbutanoic acid (51 mg, 0.499 mmol) are used in place of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol).
  • SNC0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • 3-methylbutanoic acid 51 mg, 0.499 mmol
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • propionic acid 37 mg, 0.499 mmol
  • SNC5DC-(G) Same as the above SNC3DC production method, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and Pivalic acid (51 mg, 0.499 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol). to give the title compound. Yield 26%.
  • SNC5DC-(H) The method for producing SNC3DC, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and 2-cyclopropylacetic acid (50 mg, 0.499 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol).
  • SNC0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • 2-cyclopropylacetic acid 50 mg, 0.499 mmol
  • SN0DC 200 mg, 0.202 mmol
  • propionic acid 37 mg, 0.499 mmol
  • SNC5DC-(I) Same as the method for producing SNC3DC, except that SNC0DC (200 mg, 0.202 mmol) and cyclobutanecarboxylic acid (50 mg, 0.499 mmol) are used instead of SN0DC (200 mg, 0.202 mmol) and propionic acid (37 mg, 0.499 mmol). to give the title compound. Yield 65%.
  • Example 9 Method for Producing High-Concentration Nanoparticles 750 ⁇ L of a THF solution of compound SNC4DC adjusted to 46.7 mM was injected into 4.25 mL of water using a syringe at room temperature to obtain an aqueous dispersion of nanoparticles. The final aqueous dispersion concentration was 7 mM. The same amount of polysorbate 80 as the compound is added when preparing the THF solution. After THF was removed, the volume was again measured to 5 mL, and mixed with a 9% aqueous sodium chloride solution at a ratio of 9:1.
  • Test example 2 In Vitro Activity Test As in Test Example 1, human colon adenocarcinoma cell line HCT-116 was seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/well. On the next day, SN-38 and each SN-38 derivative nanoparticle dispersion were added to the cell culture solution at 0.04 to 10 ⁇ M. After that, the cells were cultured for 48 hours, and cell viability was measured by a colorimetric method using Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) and a microplate reader. The results are shown in Table 2 below. As shown in Table 2 above, each compound of the present invention showed different IC50 values depending on the substituents. Based on the above results, the following Test Examples 3 and 4 were performed using SNC4DC, which has the highest pharmacological activity among the nanoparticles produced in FIG.
  • SNC4DC NPDs indicates the SNC4DC nanoparticles obtained in Example 9. Tumor size was measured using vernier calipers.
  • the results of the in vivo antitumor activity test are shown in FIG. As shown in Figure 5, SNC4DC NPDs exhibited higher antitumor activity compared to Irinotecan.
  • FIG. 6 shows changes in body weight over time in each test plot. As shown in FIG. 6, no significant weight loss was observed with SNC4DC NPDs administration. Therefore, no serious toxicity was observed with SNC4DC NPDs administration.
  • Test example 4 In Vitro Activity Test As in Test Example 1, human colon adenocarcinoma cell line HCT-116 or human mammary epithelial cell line HMEC was seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/well. The next day, SN-38 and SN-38 derivative (SNC4DC) nanoparticle dispersions were added to the cell culture medium at 0.04-10 ⁇ M. After that, the cells were cultured for 48 hours, and cell viability was measured by a colorimetric method using Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) and a microplate reader. The IC50 results for cell viability are shown in Table 4 below. As shown in Table 4, SN-38 was highly toxic to normal cells, whereas SNC4DC was less toxic to normal cells.
  • SNC4DC SN-38 and SN-38 derivative

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Abstract

本発明が解決すべき課題は、新たな有機ナノ粒子及び当該有機ナノ粒子を構成するための新たな化合物を提供することである。本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供する。［式中、Ｒ1は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ基又は炭素含有有機基を示す。Ｒ2は同一又は異なって、置換基を有してもよいエチレン基又はトリメチレン基を示す。］

Description

ＳＮ－３８誘導体、当該誘導体を含むナノ粒子、医薬及び当該ナノ粒子の製造方法
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０２１年３月１２日に出願された、日本国特許出願第２０２１－４０７９９号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。本発明はＳＮ－３８誘導体、当該誘導体を含むナノ粒子、医薬及び当該ナノ粒子の製造方法に関する。
　近年、キャリアに起因する様々な問題点を回避するため、キャリアフリーなナノ薬剤の開発が数多く行われでいる。薬物血漿を粉砕・破砕するトップダウン法、分子からナノ粒子を作製するボトムアップ法等いくつかの手法が知られている。かかる状況の下、本発明者らは、独自の有機ナノ粒子作製手法である「再沈法」を開発し、粒子径１００ｎｍ以下のナノ粒子を作製する技術を確立している（非特許文献１、特許文献１）。これらの方法により得られる、キャリアフリーなナノ薬剤は高い薬理効果を有することがこれまでに明らかになっている。
　しかし、いまだに、新たな有機ナノ粒子及び当該有機ナノ粒子を構成するための新たな化合物の開発が望まれている。例えば、抗腫瘍剤として用いた場合、腫瘍組織で選択的な薬物放出が可能な有機ナノ粒子が熱望されている。
特開２０１９－０９４２６０
Jpn. J. Appl. Phys. 1992, 31, L1132-L1134
　本発明は、新たな有機ナノ粒子及び当該有機ナノ粒子を構成するための新たな化合物を提供することを課題とする。典型的な実施形態においては、本発明は、腫瘍組織で選択的な薬物放出が可能な有機ナノ粒子を提供することを課題とする。
　かかる状況の下、本発明者らは、がん細胞内に高濃度で存在する化合物であって、電子供与体として作用し、ジスルフィド結合をシステインに還元するグルタチオン（ＧＳＨ）に着目し、ＳＳ結合を解して抗腫瘍剤化合物を二量体化することを試みた。より具体的には、まず多種多様な化合物のなかから下記式で示されるＳＮ－３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
を選択した。そして、ＳＮ－３８の一級ヒドロキシ基（上記式中、＊で示されるヒドロキシ基）同士をＳ－Ｓ結合を介して連結した化合物を合成し、その性能を評価したところ、血中での迅速な加水分解により患部到達前に薬物を放出してしまう問題があった。そのため、次に、ＳＮ－３８の一級ヒドロキシ基をＣ６アシルオキシで置換した誘導体を元に、これらの三級ヒドロキシ基（上記式中、＊＊で示されるヒドロキシ基）同士をＳ－Ｓ結合を介して連結した下記化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
を合成し、ナノ粒子を作製したところ、作製したナノ・プロドラッグは７日間以上の良好な分散安定性を示した。しかし、当該ナノ・プロドラッグにジチオスレイトール及びグルタチオン（還元型）を添加してＳ－Ｓ結合をトリガーとした薬物放出が達成されるか確認したところ、Ｓ－Ｓ結合の開裂は多少進むものの、開裂反応は途中で止まってしまった。また、Ｃ６アシルオキシ置換ＳＨ－３８誘導体の生成も確認されなかったことから、Ｓ－Ｓ結合の開裂により生じる基－Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－Ｓ－ＳＨからが脱離し、環形成をしてＣ６アシルオキシ置換ＳＨ－３８誘導体及びジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オンを形成する反応も進まなかったものと考えられる。これらの結果を元に本発明者らはさらに多種多様な反応系を検討し、鋭意研究した結果、ＳＨ－３８又はその誘導体をＳ－Ｓ結合を介して二量体化する際に、上記の化合物のようにエステル結合ではなく、カーボネート結合（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を用いることにより、ＳＨ－３８又はその誘導体の解離が良好に進むことを見出した。本発明はかかる新たな知見に基づくものである。従って、本発明は以下の項を提供する：
　項１．下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ1は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ基又は炭素含有有機基を示す。Ｒ2は同一又は異なって、置換基を有してもよいエチレン基又はトリメチレン基を示す。］
　項２．ＣｌｏｇＰが５．０～１４．０である、項１に記載の化合物又はその塩。
　項３．Ｒ1が水素、ヒドロキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｒ3（式中、Ｌは単結合又はリンカー基を示す。Ｒ3は置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基又は複素環基を示す）又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｙ）ｎ－Ｒ4（式中、Ｙは窒素原子又は酸素原子を示す。ｎは０又は１を示す。Ｒ4はＣ２～Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ４～Ｃ１０のシクロアルキル－アルキル基又はＣ４～Ｃ１０のアルキル－シクロアルキル基を示す）である、項１又は２に記載の化合物又はその塩。
　項４．項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含むナノ粒子。
　項５．項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩又は項４に記載のナノ粒子を含む医薬。
　項６．癌の予防又は治療のための項５に記載の医薬。
　項７．項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の水混和性有機溶媒溶液を水に注入する工程を含む、ナノ粒子の製造方法。
　項８．それを必要とする対象に項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩又は項４に記載のナノ粒子の有効量を投与することを含む、癌を予防又は治療する方法。
　項９．　癌の予防又は治療剤を製造するための、項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩又は項４に記載のナノ粒子の使用。
　項１０．癌の予防又は治療における使用のための項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩又は項４に記載のナノ粒子。
　本発明によれば、腫瘍組織で選択的な薬物放出が可能な有機ナノ粒子を提供することができる。
試験例１におけるin vitro活性試験の結果を示す。 実施例１における化合物Ｂのナノ粒子のＳＥＭ写真を示す。 試験例２を行う際に用いる化合物の選定の結果を示す。 実施例９におけるSNC4DCのナノ粒子のＳＥＭ写真及び粒径の経時変化の結果を示す。 試験例２におけるｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性試験の結果を示す。 試験例２の各試験区における体重の経時的変化を図５に示す
　化合物又はその塩
　本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ1は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ基又は炭素含有置換基を示す。Ｒ2は同一又は異なって、置換基を有してもよいエチレン基又はトリメチレン基を示す。］
　本発明において、炭素含有有機基としては、１～２０個、好ましくは２～１７個の炭素を有する有機基等が挙げられる。炭素含有有機基は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい。より具体的には、炭素含有有機基としては、アルキル基、アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｒ3（式中、Ｌは単結合又はリンカー基を示す。Ｒ3は置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基又は複素環基を示す）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｙ）ｎ－Ｒ4（式中、Ｙは窒素原子又は酸素原子を示す。ｎは０又は１を示す。Ｒ4はＣ２～Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ４～Ｃ１０のシクロアルキル－アルキル基又はＣ４～Ｃ１０のアルキル－シクロアルキル基を示す）等が挙げられる。一般式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｒ3で表される炭素含有有機基としては、例えば、５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｙ）ｎ－Ｒ4で表される炭素含有有機基としては、例えば、アシルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキルアルキルカルボニルオキシ基、アルキルシクロアルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本発明において「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等のＣ１－Ｃ１０アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１－Ｃ８アルキル基等が挙げられ、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基等が挙げられ、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
　本発明において「アルコキシ基」としては、アルキル部分が前述のアルキル基であるアルコキシ基が挙げられる。より具体的には、アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、ｎ－ノニルオキシ基、ｎ－デシルオキシ基等のＣ１－Ｃ１０アルコキシ基等が挙げられ、好ましくはＣ１－Ｃ８アルコキシ基等が挙げられ、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基等が挙げられ、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基等が挙げられる。
　本発明において、アシルオキシ基とは、直鎖又は分子鎖状（好ましくは直鎖状）の飽和炭化水素が結合したカルボニルオキシ基を示し、例えば、アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ基、イソブチリロキシ基、ピバロイロキシ基、ペンタノイロキシ基、ヘキサノイロキシ基、ヘプタノイロキシ基、オクタノイロキシ基、ノナノイロキシ基、デカノイロキシ基、ウンデカノイロキシ基、ドデカノイロキシ基等が挙げられる。本発明においては、Ｃ２～Ｃ１０アシルオキシ基が好ましく、Ｃ４～Ｃ８アシルオキシ基がより好ましく、Ｃ４～Ｃ６アシルキシ基がさらに好ましい。本発明において、「ＣＸアシルオキシ基」とは、カルボニル基を構成する炭素原子も含めた炭素数がＸ個であるアシルオキシ基を意味する。従って、例えば、アセトキシ基（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ3）はＣ２アシルオキシ基であり、ウンデカノイロキシ基（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ3）はＣ１１アシルオキシ基である。
　本発明において「シクロアルキル基」とは、環状の炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロシル基等のＣ３－Ｃ１０アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ３－Ｃ８アルキル基等が挙げられ、より好ましくはＣ３－Ｃ６アルキル基等が挙げられ、より好ましくはＣ３－Ｃ４アルキル基等が挙げられる。
　本発明において「シクロアルキル－アルキル基」は、１個のシクロアルキル基で置換がされたアルキル基を示す。「シクロアルキル－アルキル基」としては、シクロアルキル部分が前述のシクロアルキル基であり、かつアルキル部分が前述のアルキル基であるシクロアルキル－アルキル基が挙げられる。本発明においては、Ｃ４－Ｃ１０のシクロアルキル－アルキル基が好ましく、Ｃ４－Ｃ６のシクロアルキル－アルキル基が好ましい。本発明において、「Ｃ４－Ｃ１０のシクロアルキル－アルキル基」とは、シクロアルキル部分とアルキル部分との炭素数の合計が４～１０であるシクロアルキル－アルキル基を示す。より具体的には、シクロアルキル－アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロノニルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、３－シクロプロピルプロピル、６－シクロプロピルヘキシル等が挙げられ、シクロプロピルメチル等が好ましい。
　本発明において「アルキル－シクロアルキル基」は、１個のアルキル基で置換がされたシクロアルキル基を示す。「アルキル－シクロアルキル基」としては、アルキル部分が前述のアルキル基であり、かつシクロアルキル部分が前述のシクロアルキル基であるアルキル－シクロアルキル基が挙げられる。本発明においては、Ｃ４－Ｃ１０のアルキル－シクロアルキル基が好ましく、Ｃ４－Ｃ６のアルキル－シクロアルキル基が好ましい。本発明において、「Ｃ４－Ｃ１０のアルキル－シクロアルキル基」とは、アルキル部分とシクロアルキル部分との炭素数の合計が４～１０であるアルキル－シクロアルキル基を示す。より具体的には、アルキル－シクロアルキル基としては、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、２－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、５－メチルシクロノニル、２－エチルシクロプロピル、２－プロピルシクロプロピル、２－ヘキシルシクロプロピル等が挙げられ、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロプロピル等が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ1は同一又は異なってもよいが、同一であることが好ましい。
　一般式（１）において、Ｒ2で示されるエチレン基又はトリメチレン基は、無置換でも、置換基を有していてもよい。Ｒ2で示されるエチレン基又はトリメチレン基が置換基を有する場合、当該置換基としては特に限定されないが、例えば、アルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基）等が挙げられる。Ｒ2で示されるエチレン基又はトリメチレン基が置換基を有する場合、当該置換基の数は限定されないが、例えば、１つのＲ2あたり１個又は２個の置換基を有することが好ましい。１つのＲ2あたり２個の置換基を有る場合、エチレン基又はトリメチレン基を構成するメチレン基うち１つの炭素に２個の置換基が結合していることが好ましい。
　本発明においてリンカー基としては、例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ1－Ｌ2－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｌ1－Ｌ2－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ1－Ｌ2－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｌ1－Ｌ2－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－Ｌ1－Ｌ2－（式中、Ｌ1は単結合又は二価の直鎖Ｃ１～６（好ましくはＣ３～５）飽和炭化水素基を示す。Ｌ2は単結合又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を示す。）等が挙げられる。これらのリンカー基は、上記表記において左側の結合手で－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－と結合し、右側の結合手でＲ3と結合する。例えば、リンカー基が基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ1－Ｌ2－の場合、当該基－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ1－Ｌ2－は、酸素側の結合手で－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－と結合し、Ｌ2側でＲ3と結合する。また、Ｌ2が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－の場合、－Ｏ－側の結合手でＬ1と結合し、－Ｃ（＝Ｏ）－側の結合手でＲ3と結合する。
　本発明において、「不飽和炭化水素環基」とは、少なくとも１つ（好ましくは２つ以上）の二重結合を有する炭化水素環基を意味し、アリール基及び非芳香族系不飽和炭化水素環基が挙げられ、非芳香族系不飽和炭化水素環基が好ましい。不飽和炭化水素環基としては、例えば、炭素数５～１０のものが挙げられる。不飽和炭化水素環基が有する二重結合の数も限定されないが、例えば、１～５個、好ましくは２～４個等が挙げられる。
　本発明において「アリール基」とは、芳香族炭化水素の芳香環から水素をひとつ取り除いてなる一価の基であり、例えば、ナフチル基等の炭素数６～１０の単環式又は二環式のアリール基が挙げられる。
　本発明において「非芳香族系不飽和炭化水素環基」とは、不飽和炭化水素環基のうちアリール基以外のものを示し、炭素数５～１０（好ましくは炭素数６～８）の単環式又は二環式（好ましくは単環式）のものが挙げられる。非芳香族系不飽和炭化水素環基が有する二重結合の数も限定されないが、例えば、１～４個、好ましくは２～３個等が挙げられる。より具体的には、例えば、シクロペンテニル基、シクロペンタ－２，４－ジエニル基、シクロヘキサ－２，４－ジエニル基、シクロへプタ－２，４，６－トリエニル基、１Ｈ－インデニル基、１，２－ジヒドロナフチル基等が挙げられる。
　本発明において「複素環基」としては、例えば、炭素を１～９個（好ましくは１～７個、より好ましくは２～５個、さらに好ましくは２～４個）有し、かつ酸素、硫黄及び窒素からなる群より選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは２個）のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式（好ましくは単環式）の飽和又は不飽和（好ましくは飽和）複素環が挙げられる。複素環に含まれるヘテロ原子としては、硫黄が好ましい。複素環としては、例えば、４～１０員環が好ましく、４～６員環がより好ましい。より具体的には、複素環としては、例えば、ジチエタニル基、ジチオラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラゾリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、ジチアニル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基等が挙げられる。
　本発明において、不飽和炭化水素環基及び／又は複素環基は、置換基を有してもよい。置換基としては、アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アミン基、ハロゲン基等が挙げられ、アルキル基、オキソ基等が好ましい。かかる実施形態において、不飽和炭化水素環基又は複素環基が置換基を複数有する場合、それらの置換基は同一でも異なってもよい。不飽和炭化水素環基及び／又は複素環基が置換基を有する場合、置換基の数は限定されず、少なくとも１個、１～３個、１～２個等が挙げられる。
　本発明のうち、Ｒ1が置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基である実施形態において、当該「置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基」は、芳香族性を示す（共鳴構造のように電子が非局在化している）ことが好ましい。従って、当該実施形態においては、「置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基」の好ましい例としては、アリール基；置換基を有するアリール基であって芳香族性を示す基等が挙げられる。また、「置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基」の好ましい例としては、非芳香族系不飽和炭化水素環基の１つ以上の水素が上記置換基に置換されてなる基であって、芳香族性を示すようになったものも挙げられる。
置換基を有する不飽和炭化水素環基としては、好ましくは、５－イソプロピル－７－オキソシクロヘプタ－１，３，５－トリエニル基等が挙げられる。
　本発明において、「アミン基」としては、置換基として、アルキル基、アリール基等を１個又は２個有するアミノ基を示す。アミン基が上記置換基を２個有する場合、当該２個の置換基は同一でも異なってもよい。
　本明細書においては、一般式（１）で表される化合物又はその塩を単に化合物（１）と示すこともある。本発明の典型的な実施形態において、化合物（１）は抗腫瘍剤、より具体的には、抗腫瘍剤のプロドラッグとして使用される。従って、本発明において、化合物（１）は、血中での加水分解（カーボネート部位の開裂によるプロドラッグ分子からの活性成分の放出）が抑制され、かつ腫瘍細胞内では加水分解されて活性成分であるＳＮ－３８又はその誘導体を生成することが好ましい。本発明においては、血中の加水分解耐性、ナノ粒子作製の際に要求される分散安定性、がん細胞内での選択的な薬物放出性等の観点から、化合物（１）としては、ＣｌｏｇＰが５．０～１４．０であるものが好ましく、７．０～１２．０であるものがより好ましい。ＣｌｏｇＰとは、ＣｈｅｍＤｒａｗ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　１６．０の「ＣＬｏｇＰ」プログラムを用いて対象化合物の構造式から算出した、オクタノール／水分配係数であるＬｏｇＰである。
　本発明のうちいくつかの代表的な化合物についてＣＬｏｇＰの値を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
上記表中の「SN-38 dimer (S-S, carbonate)」とは、上記一般式（１）においてＲ1が共にヒドロキシ基であり、Ｒ2が共にエチレン基である化合物を示す。上記表中の「SN-38xCa dimer (S-S, carbonate)」とは、上記一般式（１）においてＲ1が共に炭素数ａ個のアシルオキシ基であり、Ｒ2が共にエチレン基である化合物を示す。例えば、SN-38xC2 dimer (S-S, carbonate)は、上記一般式（１）においてＲ1が共にアセトキシ基であり、Ｒ2が共にエチレン基である化合物を示す。
　また、化合物（１）の具体例としては、以下の基の二量体が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明において、塩とは、薬学的に許容され得る塩を意図する。また、化合物（１）の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　化合物（１）又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。また、本発明化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体が存在する場合、特に明記しない限り、これらの異性体は本発明化合物に包含される。
　溶媒和物を形成する溶媒としては、水、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ等が例示される。
　化合物（１）は、種々の方法により製造され得るが、例えば下記反応式で示される方法により製造される。
［反応式－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｒ1は前述の通り］
　反応式－１においては、まず、化合物１とトリホスゲンとを反応させることにより、化合物２を得ることができる。化合物１とトリホスゲンとの使用割合は特に限定されないが、例えば、前者１モルに対し後者を０．３～０．４モルで使用することができる。当該反応は、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン等の塩基の存在下で行うことができる。また、上記反応の反応温度は特に限定されず、通常、室温、冷却又は加熱下で反応が行われる。好ましくは、０～２５℃等が挙げられる。上記反応の反応時間も特に限定されないが、例えば、５～１時間反応させることができる。
　次に、化合物２と２，２'－ジスルファンジイルビス（エタン－１－オール）を反応させることにより、化合物（１'）を得ることができる。上記化合物２と２，２'－ジスルファンジイルビス（エタン－１－オール）との使用割合は特に限定されないが、例えば、前者１モルに対し後者を０．４～０．５モルの範囲で使用することができる。また、上記反応の反応温度は特に限定されず、通常、室温、冷却又は加熱下で反応が行われる。好ましくは、０～２５℃等が挙げられる。上記反応の反応時間も特に限定されないが、例えば、６０分～２４時間反応させることができる。
［反応式－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　反応式－２においては、化合物２と２，２'－ジスルファンジイルビス（プロパン－１－オール）を反応させることにより、化合物（１''）を得ることができる。上記化合物１と２，２'－ジスルファンジイルビス（プロパン－１－オール）との使用割合は特に限定されないが、例えば、前者１モルに対し後者を０．４～０．５モルの範囲で使用することができる。また、上記反応の反応温度は特に限定されず、通常、室温、冷却又は加熱下で反応が行われる。好ましくは、０～２５℃等が挙げられる。上記反応の反応時間も特に限定されないが、例えば、６０分～２４時間反応させることができる。
これらの反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、ジクロロメタン、トリエチルアミン、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルジグライム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、これらの混合溶媒の中で行われる。
　ナノ粒子
　本発明は、化合物（１）又はその塩を含むナノ粒子を提供する。本発明においてナノ粒子とは、平均粒子径が１μｍ未満の粒子を示す。典型的な実施形態において、本発明のナノ粒子は、略球形である。本発明において平均粒子径は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）又は動的光散乱法（ＤＬＳ）により測定することができる。本発明のナノ粒子の平均粒子径は、好ましくは１０～５００ｎｍであり、より好ましくは１０～１００ｎｍである。本発明のナノ粒子は、典型的には、後述する方法により化合物（１）又はその塩の水混和性有機溶媒溶液を水に注入し、分散させることにより調製することができる。従って、典型的な実施形態において、本発明のナノ粒子は、化合物（１）又はその塩の有機ナノ結晶であるため、実質的に化合物（１）又はその塩のみからなる。ただし、本発明の効果が得られる範囲において、本発明のナノ粒子は、化合物（１）又はその塩以外の成分（例えば、ナノ粒子の製法に用いた水混和性有機溶媒に対する添加物等）を含んでいてもよい。例えば、本発明のナノ粒子における化合物（１）又はその塩の含有量は９５質量以上が好ましく、９９質量％以上がより好ましく、９９．９質量％以上がより好ましい。
　本発明のナノ粒子は、化合物（１）又はその塩の水混和性有機溶媒溶液を水に注入する工程を含む方法により製造することができる。本発明の方法においては、まず、シリンジを用いて化合物（１）又はその塩の水混和性有機溶媒溶液を水に注入する。水混和性有機溶媒としては、化合物（１）又はその塩の良溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ、溶解性及び安全性の観点から、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましい。これらの溶媒は一種単独で又は複数種類を混合して使用することができる。化合物（１）又はその塩の水混和性有機溶媒溶液中の化合物（１）又はその塩の含有量は特に限定されないが、例えば、０．１～１５質量％、好ましくは０．１～１０質量％の範囲で適宜設定できる。水混和性有機溶媒溶液には、化合物（１）又はその塩以外に、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等を添加してもよい。水に注入する、化合物（１）又はその塩の水混和性有機溶媒溶液の量も特に限定されないが、例えば、水１０ｍｌに対し、水混和性有機溶媒溶液を０．１～１ｍｌ、好ましくは０．１～０．２ｍｌ添加することができる。注入時間は特に限定されないが、例えば、０．１～１秒で注入することが好ましく、０．１～０．２秒で注入することがより好ましい。当該工程の反応系の温度も特に限定されないが、例えば、０～３０℃、好ましくは１０～２０℃の範囲で適宜設定できる。本発明の一実施形態において、水混和性有機溶媒溶液を水に注入後、攪拌することが好ましい。攪拌速度は特に限定されないが、例えば、１０００～１５００ｒｐｍ、好ましくは１２００～１５００ｒｐｍの範囲で適宜設定できる。攪拌工程における温度は注入工程と同様である。攪拌時間は特に限定されないが、例えば、１～１０秒、好ましくは１～３秒の範囲で適宜設定できる。水混和性有機溶媒溶液の水への注入及び任意選択での攪拌により、化合物（１）又はその塩が結晶化又は粒子化し、その結果、化合物（１）又はその塩のナノ粒子の水分散液を得ることができる。本発明の一実施形態において、得られたナノ粒子は、水に分散された状態のまま分散液として使用することができる。分散液として使用する場合、化合物（１）又はその塩の溶解及び水への添加のために用いた水混和性有機溶媒は、安全性の観点から、使用前に除去しておくことが好ましい。有機溶媒の除去方法は特に限定されず、公知の方法を使用することができ、例えば、減圧（あるいは常圧）下での留去、透析等を用いて取り除くこともできる。本発明の別の実施形態において、得られたナノ粒子は、分散液に対し、濾過等の固液分離操作を行うことによって微粒子粉末として単離して使用することもできる。上記製造方法を使用するにあたっては、例えば、原料として化合物（１）又はその塩を用いる以外、特許文献１の記載を参照して行うことができる。本発明の化合物又はその塩は、上記のようにナノ粒子を形成した場合、高濃度分散液（例えば、０．１～１０ｍＭ、好ましくは１～１０ｍＭの分散液）を得ることができるため好ましい。
　医薬
　本発明は、化合物（１）又はその塩を含む医薬を提供する。また本発明は、前述した本発明のナノ粒子を含む医薬を提供する。
　本発明においては、化合物（１）又はその塩そのものを医薬として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
　本発明の医薬は癌の予防又は治療のために用いることができる。かかる実施形態おいて、予防又は治療の対象となる癌としては、特に限定されないが、好ましくは固形腫瘍が挙げられ、具体的には食道癌、胃癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、喉頭癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌又は卵巣癌が挙げられる。標的部位は、腫瘍の細胞、組織、器官又は臓器及びそれらの内部等である。
　等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ－マンニトール等が挙げられ、
　粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
　また、上記医薬組成物は、化合物（１）又はその塩以外に、抗腫瘍効果を有することが知られている化合物をさらに含んでいてもよい。抗腫瘍効果を有することが知られている化合物としては、例えば、ポドフィロトキシン（ＰＰＴ）、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の化学療法剤が挙げられる。
　医薬組成物の実施形態において、組成物中の化合物（１）又はその塩の含有量は特に限定されず、化合物（１）の含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
　製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、舌下剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、注射剤（静脈注射）、点滴剤等が挙げられる。また、本発明の好ましい実施形態において、化合物（１）又はその塩は、腫瘍に直接注射する投与方法でも抗腫瘍効果を示すため有用である。
　製剤中の本発明の化合物（１）の含有量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、化合物（１）の１日投与量が通常10～5000mg程度、より好ましくは100～1000mg程度になる量とすればよい。１日１回投与する場合は、1製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの3分の１量が含まれていればよい。
　本発明の医薬は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。
　以下に実施例及び比較例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
　比較例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　スターラーバーを備えたナスフラスコにSN-38×C6（１０６．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、4,4'-disulfanediyldibutyric acid（２７．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１７５．１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９．1ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン２．２ｍLに溶解させた。室温で終夜撹拌後、溶媒の減圧留去により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製して化合物A（８７．１ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.956 (6H, t, J = 7 Hz), 1.41 (7H, m), 1.77-1.88 (4H, m), 2.1 (1H, sext, J= 7.2 Hz), 2.24 (1H, sext, J = 7.2 Hz), 2.51 (2H, m), 2.63 (4H, m), 3.13 (2H, q, J = 7.7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17 Hz), 5.7 (1H, d, J = 17 Hz), 7.12 (1H, s), 7.55 (1H, dd, 9.2, 2.4)
　実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　スターラーバーを備えたナスフラスコにSN-38×C6（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン２ｍLに溶解させた。室温で１５分撹拌後、ジクロロメタン１ｍLに溶解させた２，２－ジチオジエタノールを滴下した。室温で終夜撹拌後、クロロホルムで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒の減圧留去により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル）で精製して化合物B（２２ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。本明細書において、化合物Ｂを化合物SNC6DCと示すこともある。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.956 (6H, t, J = 7 Hz), 1.38-1.44 (7H, m), 1.82 (2H,quin, J = 5.6 Hz), 2.05-2.11 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.15 (2H, q, J = 7.7Hz), 3.88-4.00 (2H, m), 5.26-5.32 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 17 Hz), 5.8 (1H, d, J = 17 Hz), 7.21 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz).
　実施例２
　本発明の化合物A～Bのナノ粒子の作製方法
　１０ｍＭに調製した化合物A～BのＴＨＦ溶液１００μＬを水１０ｍＬ中に注射器を用いて室温下注入し、２秒間、１５００ｒｐｍで攪拌して、ナノ粒子の水分散液を得た。最終的な水分散液の濃度は、０．１ｍＭとなった。ＳＥＭ及びＤＬＳにより粒径が約１００ｎｍであることが明らかになった。上記で得られた化合物Bのナノ粒子のＳＥＭを図２に示す。
　試験例１
　in vitro活性試験
　ヒト肝癌細胞株ＨｅＰＧ２またはヒト乳癌細胞株ＫＰＬ－４を９６ウェルプレートに２×１０4ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種した。翌日、イリノテカン、SN-38誘導体（化合物A（（SN-38xC6 dimer (S-S, ester)）、化合物B（SN-38xC6 dimer (S-S, carbonate)））ナノ粒子分散液を、０．０４～１０μＭとなるようにＨｅｐＧ２細胞培養液に添加した。その後４８時間培養し、Cell Counting Kit-8（DOJINDO社製）とマイクロプレートリーダーを用いて、比色法により細胞生存率を測定した。
　結果を図１に示す。図１に示すように、化合物Ａは良好な薬理活性を発現しなかったが、化合物Ｂは-Ｓ-Ｓ-結合の開裂に由来する薬物により、良好な薬理活性を発現した。
　実施例３
　本発明の化合物SNBocDCの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　スターラーバーを備えたナスフラスコにBoc-SN-38（１４７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１８３０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２-ヒドロキシエチルジスルフィド（１９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でジクロロメタン５０ｍLに溶解させた。０℃で１時間撹拌後、トリホスゲン（１７８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、２-ヒドロキシエチルジスルフィド（１９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で２時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、メタノールを用いて再結晶をおこない、ろ過することで化合物SNBocDC（１２６９ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.949 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.60 (9H, s), 2.03-2.23 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.15 (q, J = 7.7 Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 5.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).
　実施例４
本発明の化合物SNC0DCの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
スターラーバーを備えたナスフラスコにSNBocDC（７２３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン２２ｍLに溶解させた。尚、トリフルオロ酢酸２．２ｍLを入れ、室温で３．５時間撹拌後、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、クロロホルムを用いて再結晶をおこない、ろ過することで化合物SNC0DC（５９６ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ= 0.881 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.23 (2H,s). 5.5 (2H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, s). 7.36-7.38 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 10 Hz), 10.3 (1H, br).
　実施例５
本発明の化合物SNC2DCの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
スターラーバーを備えたナスフラスコにSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でジクロロメタン２．８ｍLに溶解させた。アセチルクロリド３６μLを入れ、室温で終夜撹拌後、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、クロロホルムで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／アセトン＝９：１）で精製することで化合物SNC2DC（８０．８ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.953 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.03-2.25 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.87-4.02 (2H, m), 5.25 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).
　実施例６
本発明の化合物SNC3DC、SNC4DC、SNC8DC、SNC10DC、SNC5DC-（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）、（G）、（H）、（I）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
まず、SNC3DCを例として製造方法を記す。
スターラーバーを備えたナスフラスコにSN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン８．０ｍLに溶解させた。プロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／アセトン＝５：１）で精製して化合物SNC3DC（９１．４ｍｇ、４１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.945 (3H, t, J = 7.6 Hz), (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.03-2.12 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.87-4.02 (2H, m), 5.25 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J  = 9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz).
　SNC4DC
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC(５００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ)及び酪酸（１１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率６２％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.958 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 5.27 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC8DC
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（１００ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びオクタン酸（５８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率５０％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.905 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.957 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.42 (11H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.05-2.24 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.88-4.00 (2H, m), 5.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.8  Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC10DC
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（１０３．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びカプリン酸（５２．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率５９％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.873 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.944 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.27-1.5 (15H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 5.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(A)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び1-Methylcyclopropanecarboxylic acid（５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率６５％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.941-0.960 (5H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.48-1.51 (5H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.86-4.01 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(B)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid（５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率７１％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.914-0.961 (4H, m), 1.23 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.31-1.41 (5H, m), 1.62-1.65 (1H, m), 2.04-2.23 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.88-3.99 (2H, m), 5.23 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(C)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び(R)-2-methylbutanoic acid（５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率７１％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.943 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.40 (6H, m), 1.67-1.72 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.17-2.78 (3H, m), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.86-3.96 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(D)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び(S)-2-methylbutanoic acid（５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率５８％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.944 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.40 (6H, m), 1.67-1.72 (1H, m), 1.86-1. 93 (1H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.17-2.78 (3H, m), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.87-3.99 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(E)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びPentanoic acid（５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率５８％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.929-1.01 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.46-1.51 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.87-3.99 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J  = 9.2, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz).
SNC5DC-(F)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び3-methylbutanoic acid（５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率５６％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.945 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.04-2.33 (3H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.85-4.01 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(G)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びPivalic acid（５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率２６％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.960 (3H, t, J = 7.5 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.44 (9H, s), 2.08-2.19 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 5.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(H)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び2-cyclopropylacetic acid（５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率４８％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.330 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.690 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.980 (3H, t, V J = 6.8 Hz), 1.21-1.25 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.05-2.25 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.89-4.01 (2H, m), 5.27 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC5DC-(I)
SN0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（３７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びcyclobutanecarboxylic acid（５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3DCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率６５％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.945 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.04-2.19 (4H, m), 2.37-2.52 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45-3.49 (1H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 5.23 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
　実施例７
本発明の化合物SNC3NDC、SNC4NDCの製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
まず、SNC3NDCを例として製造方法を記す。
スターラーバーを備えたナスフラスコにSN0DC（２６３．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、1-isocyanatopropane（６４．３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２７．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン５．０ｍLに溶解させた。室温で４時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒の減圧留去により得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／アセトン＝５：１）で精製して化合物SNC3NDC（９２．８ｍｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.951-1.03 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63-1.68 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.11 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.94-3.97 (1H, m), 4.01-4.06 (1H, m), 5.22 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.32-5.37 (2H, m), 5.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz).
SNC4NDC
SN0DC（２６３．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び1-isocyanatopropane（６４．３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）に代えてSNC0DC（２５５．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及び1-isocyanatobutane（７５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を用いる以外、前記SNC3NDCの製造方法と同様にして、標記化合物を得た。収率１９％。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 0.934-0.990 (6H, m), 1.34-1.46 (5H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.07-3.13 (2H, m), 3.29-3.34 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.94-4.05 (2H, m), 5.21 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.32-5.36 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz).
　実施例８
SNCnDC（ｎ＝０，２，４，６，８，１０）ナノ粒子の作製
１０ｍＭに調製した化合物のＤＭＳＯまたはＴＨＦ溶液１００μＬを水１０ｍＬ中に注射器を用いて室温下注入し、２秒間、１５００ｒｐｍで攪拌して、ナノ粒子の水分散液を得た。最終的な水分散液の濃度は、０．１ｍＭとなった。ＳＥＭ及びＤＬＳによりｎ＝０，２の場合にナノ粒子は即座に凝集することが明らかになった。ｎ＝４，６，８，１０の場合に粒径が約１００ｎｍであることが明らかになった。上記で得られた化合物のナノ粒子のＳＥＭを図３に示す。
　実施例９
高濃度のナノ粒子の作製方法
　４６．７ｍＭに調製した化合物SNC4DCのＴＨＦ溶液７５０μＬを水４．２５ｍＬ中に注射器を用いて室温下注入し、ナノ粒子の水分散液を得た。最終的な水分散液の濃度は、７ｍＭとなった。ＴＨＦ溶液を調製する際に化合物と同量のポリソルベート８０を添加している。ＴＨＦを除去した後に再度５ｍＬになるよう定量し、９％塩化ナトリウム水溶液と９：１の割合で混合させ作製した。高濃度分散液の作製直後及び二ヶ月経過後のナノ粒子のＳＥＭ像の結果を図４右上の写真に示す。ナノ粒子の粒径分布の経時変化の結果を図４右下のグラフに示す。
　試験例２
in vitro活性試験
　試験例１と同様に、ヒト結腸腺癌細胞株ＨＣＴ－１１６を９６ウェルプレートに２×１０4ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種した。翌日、SN-38、各SN-38誘導体ナノ粒子分散液を、０．０４～１０μＭとなるように細胞培養液に添加した。その後４８時間培養し、Cell Counting Kit-8（DOJINDO社製）とマイクロプレートリーダーを用いて、比色法により細胞生存率を測定した。結果を下記表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 上記表２に示すように、本発明の各化合物は、置換基によって異なるIC50値を示した。
以上の結果から、図３で作製したナノ粒子の中で最も薬理活性の高いSNC4DCを用いて、以下の試験例３および試験例４を行った。
　試験例３
in vivo抗腫瘍活性試験
　下記表３に示す条件で、ヒト結腸腺がん由来のＨＣＴ１１６細胞を担がんしたマウス（ｎ＝５）に対して、２日おきに計５回、１００μLを微静脈注射により投与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
表中、SNC4DC　NPDｓは、実施例９で得られたSNC4DCのナノ粒子を示す。
腫瘍の大きさはノギスを用いて測定した。当該　ｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性試験の結果を図５に示す。図５に示すように、Irinotecanと比較してSNC4DC NPDsは高い抗腫瘍活性を発揮した。また、各試験区における体重の経時的変化を図６に示す。図６に示すように、SNC4DC NPDs投与による有意な体重減少は見られなかった。従って、SNC4DC NPDs投与により深刻な毒性は確認されなかった。
試験例４
in vitro活性試験
　試験例１と同様に、ヒト結腸腺癌細胞株ＨＣＴ－１１６またはヒト乳腺上皮細胞株ＨＭＥＣを９６ウェルプレートに２×１０4ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種した。翌日、SN-38、SN-38誘導体（SNC4DC）ナノ粒子分散液を、０．０４～１０μＭとなるように細胞培養液に添加した。その後４８時間培養し、Cell Counting Kit-8（DOJINDO社製）とマイクロプレートリーダーを用いて、比色法により細胞生存率を測定した。
細胞生存率のＩＣ５０の結果を下記表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 表４に示すようにSN-38が正常細胞へ高い毒性を示していたのに対して、SNC4DCは正常細胞への毒性が低かった。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ基又は炭素含有有機基を示す。Ｒ2は同一又は異なって、置換基を有してもよいエチレン基又はトリメチレン基を示す。］
  2. 　ＣｌｏｇＰが５．０～１４．０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ1が水素、ヒドロキシ基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－Ｒ3（式中、Ｌは単結合又はリンカー基を示す。Ｒ3は置換基を有してもよい不飽和炭化水素環基又は複素環基を示す）又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｙ）ｎ－Ｒ4（式中、Ｙは窒素原子又は酸素原子を示す。ｎは０又は１を示す。Ｒ4はＣ２～Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３～Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ４～Ｃ１０のシクロアルキル－アルキル基又はＣ４～Ｃ１０のアルキル－シクロアルキル基を示す）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含むナノ粒子。
  5. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩又は請求項４に記載のナノ粒子を含む医薬。
  6. 　癌の予防又は治療のための請求項５に記載の医薬。
  7. 　請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の水混和性有機溶媒溶液を水に注入する工程を含む、ナノ粒子の製造方法。
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