CN117015545A - Sn-38衍生物、包含该衍生物的纳米粒子、医药及该纳米粒子的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明待解决的课题是提供新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐。式(1)中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团。R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3‑亚丙基。
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技术领域
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本申请基于2021年3月12日提出申请的日本专利申请第2021-40799号说明书(其全部公开内容通过引用并入本说明书中)主张优先权。本发明涉及SN-38衍生物、包含该衍生物的纳米粒子、医药及该纳米粒子的制造方法。
背景技术
近年来，为了避免起因于载体的各种问题，大量地进行了无载体的纳米药剂的开发。已知有将药物血浆粉碎·破碎的自上而下(top-down)法、从分子制作纳米粒子的自下而上(bottom-up)法等一些方法。在这样的状况下，本申请的发明人开发出作为独有的有机纳米粒子制作方法的“再沉淀法”，确立了制作粒径为100nm以下的纳米粒子的技术(非专利文献1、专利文献1)。此前已确认了通过这些方法得到的无载体的纳米药剂具有较高的药理效果。
但是，仍然期望开发新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。例如，热切期望在用作抗肿瘤剂的情况下能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2019-094260
非专利文献
非专利文献1：Jpn.J.Appl.Phys.1992，31，L1132-L1134
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题是提供新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。在典型的实施方式中，本发明的课题是提供能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
用于解决课题的手段
在这样的状况下，本申请的发明人着眼于在癌细胞内以高浓度存在的化合物、即作为供电子体发挥作用而将二硫键还原成半胱氨酸的谷胱甘肽(GSH)，尝试了将SS键打开并将抗肿瘤剂化合物二聚体化。更具体而言，首先从多种多样的化合物中选择了下述式所示的SN-38。
[化学式1]
然后，合成将SN-38的伯羟基(上述式中，*所示的羟基)彼此介由S-S键连接而成的化合物，对其性能进行了评价，结果，存在由于在血中的迅速水解而在到达患部之前释放出药物的问题。因此，接下来，以将SN-38的伯羟基用C6酰基氧基取代而成的衍生物为基础，合成将它们的叔羟基(上述式中，**所示的羟基)彼此介由S-S键连接而成的下述化合物，制作了纳米粒子，结果，所制作的纳米前药显示出7天以上的良好的分散稳定性。
[化学式2]
但是，向该纳米前药中添加二硫苏糖醇及谷胱甘肽(还原型)来确认能否达成以S-S键为引发点(trigger)的药物释放时，虽然S-S键的开裂略有进展，但是开裂反应在中途停止。另外，也没有确认到C6酰基氧基取代SH-38衍生物的生成，由此认为，从由S-S键的开裂产生的基团-C-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-S-SH脱离而形成环并形成C6酰基氧基取代SH-38衍生物及二氢噻吩-2(3H)-酮的反应也未得以进行。基于这些结果，本申请的发明人进一步对多种多样的反应体系进行研究，经深入研究的结果发现，通过在将SH-38或其衍生物介由S-S键进行二聚体化时，不像上述化合物那样利用酯键，而是利用碳酸酯键(-O-C(＝O)-O-)，从而SH-38或其衍生物的解离能良好地进行。本发明是基于所述新见解而完成的。因此，本发明提供以下项：
项1.下述通式(1)表示的化合物或其盐。
[化学式3]
[式中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团。R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3-亚丙基。]
项2.如项1所述的化合物或其盐，其中，ClogP为5.0～14.0。
项3.如项1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢、羟基、-O-C(＝O)-L-R3(式中，L表示单键或接头基团。R3表示可具有取代基的不饱和烃环基或杂环基)或-O-C(＝O)-(Y)n-R4(式中，Y表示氮原子或氧原子。n表示0或1。R4表示C2～C10的烷基、C3～C10的环烷基、C4～C10的环烷基-烷基或C4～C10的烷基-环烷基)。
项4.纳米粒子，其包含项1～3中任一项所述的化合物或其盐。
项5.医药，其包含项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子。
项6.如项5所述的医药，其用于癌的预防或治疗。
项7.纳米粒子的制造方法，其包括将项1～3中任一项所述的化合物或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中的工序。
项8.预防或治疗癌的方法，其包括将有效量的项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子施予至需要其的对象的工序。
项9.项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子用于制造癌的预防或治疗剂的用途。
项10.如项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子，其用于癌的预防或治疗中的用途。
发明效果
根据本发明，可以提供能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
附图说明
[图1]示出试验例1中的体外(in vitro)活性试验的结果。
[图2]示出实施例1中的化合物B的纳米粒子的SEM照片。
[图3]示出在进行试验例2时使用的化合物的筛选的结果。
[图4]示出实施例9中的SNC4DC的纳米粒子的SEM照片及粒径的经时变化的结果。
[图5]示出试验例2中的体内(in vivo)抗肿瘤活性试验的结果。
[图6]图5示出试验例2的各试验区中的体重的经时变化。
具体实施方式
化合物或其盐
本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐：
[化学式4]
[式中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳取代基。R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3-亚丙基。]
本发明中，作为含碳有机基团，可举出具有1～20个、优选为2～17个碳的有机基团等。含碳有机基团可以具有选自由氧、硫及氮组成的组中的至少1个杂原子。更具体而言，作为含碳有机基团，可举出烷基、烷氧基、-O-C(＝O)-L-R3(式中，L表示单键或接头基团。R3表示可具有取代基的不饱和烃环基或杂环基)、-O-C(＝O)-(Y)n-R4(式中，Y表示氮原子或氧原子。n表示0或1。R4表示C2～C10的烷基、C3～C10的环烷基、C4～C10的环烷基-烷基或C4～C10的烷基-环烷基)等。作为通式-O-C(＝O)-L-R3表示的含碳有机基团，例如可举出5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰基氧基等。作为-O-C(＝O)-(Y)n-R4表示的含碳有机基团，例如可举出酰基氧基、环烷基羰基氧基、环烷基烷基羰基氧基、烷基环烷基羰基氧基、烷基氨基甲酰基氧基、烷氧基羰基氧基等。
本发明中，所谓“烷基”，表示直链状或支链状的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等C1-C10烷基，优选可举出C1-C8烷基等，更优选可举出C1-C6烷基等，更优选可举出C1-C3烷基等。
本发明中，作为“烷氧基”，可举出烷基部分为前述的烷基的烷氧基。更具体而言，作为烷氧基，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基、正壬基氧基、正癸基氧基等C1-C10烷氧基等，优选可举出C1-C8烷氧基等，更优选可举出C1-C6烷氧基等，更优选可举出C1-C3烷氧基等。
本发明中，所谓酰基氧基，表示键合有直链或支链状(优选为直链状)的饱和烃的羰基氧基，例如可举出乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基、辛酰氧基、壬酰氧基、癸酰氧基、十一烷酰氧基、十二烷酰氧基等。本发明中，优选C2～C10酰基氧基，更优选C4～C8酰基氧基，进一步优选C4～C6酰基氧基。本发明中，所谓“CX酰基氧基”，是指将构成羰基的碳原子也包括在内的碳原子数为X个的酰基氧基。因此，例如，乙酰氧基(-O-C(＝O)-CH3)为C2酰基氧基，十一烷酰氧基(-O-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)为C11酰基氧基。
本发明中，所谓“环烷基”，表示环状的烃基，例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等C3-C10烷基，优选可举出C3-C8烷基等，更优选可举出C3-C6烷基等，更优选可举出C3-C4烷基等。
本发明中，“环烷基-烷基”表示经1个环烷基取代的烷基。作为“环烷基-烷基”，可举出环烷基部分为前述的环烷基、并且烷基部分为前述的烷基的环烷基-烷基。本发明中，优选C4-C10的环烷基-烷基，优选C4-C6的环烷基-烷基。本发明中，所谓“C4-C10的环烷基-烷基”，表示环烷基部分与烷基部分的碳原子数的合计为4～10的环烷基-烷基。更具体而言，作为环烷基-烷基，可举出环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、环壬基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、6-环丙基己基等，优选为环丙基甲基等。
本发明中，“烷基-环烷基”表示经1个烷基取代的环烷基。作为“烷基-环烷基”，可举出烷基部分为前述的烷基、并且环烷基部分为前述的环烷基的烷基-环烷基。本发明中，优选C4-C10的烷基-环烷基，优选C4-C6的烷基-环烷基。本发明中，所谓“C4-C10的烷基-环烷基”，表示烷基部分与环烷基部分的碳原子数的合计为4～10的烷基-环烷基。更具体而言，作为烷基-环烷基，可举出1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-甲基环丁基、2-甲基环己基、4-甲基环己基、5-甲基环壬基、2-乙基环丙基、2-丙基环丙基、2-己基环丙基等，优选为1-甲基环丙基、2-甲基环丙基等。
通式(1)中，R1可以相同或不同，但优选相同。
通式(1)中，R2表示的亚乙基或1,3-亚丙基可以未经取代，也可以具有取代基。在R2表示的亚乙基或1,3-亚丙基具有取代基的情况下，作为该取代基，没有特别限定，例如可举出烷基(例如，C1-C10烷基)等。R2表示的亚乙基或1,3-亚丙基具有取代基的情况下，该取代基的数目没有限定，例如，优选每1个R2具有1个或2个取代基。在每1个R2具有2个取代基的情况下，优选在构成亚乙基或1,3-亚丙基的亚甲基中的1个碳上键合有2个取代基。
本发明中，作为接头基团，例如可举出-O-C(＝O)-L1-L2-、-O-C(＝S)-L1-L2-、-O-C(＝O)-O-L1-L2-、-O-C(＝O)-NH-L1-L2-、-O-C(＝S)-NH-L1-L2-(式中，L1表示单键或二价的直链C1～6(优选为C3～5)饱和烃基。L2表示单键或-O-C(＝O)-。)等。这些接头基团在上述表述中以左侧的连接键与-O-C(＝O)-键合，以右侧的连接键与R3键合。例如，在接头基团为基团-O-C(＝O)-L1-L2-的情况下，该基团-O-C(＝O)-L1-L2-以氧侧的连接键与-O-C(＝O)-键合，以L2侧与R3键合。另外，在L2为-O-C(＝O)-的情况下，以-O-侧的连接键与L1键合，以-C(＝O)-侧的连接键与R3键合。
本发明中，所谓“不饱和烃环基”，是指具有至少1个(优选为2个以上)双键的烃环基，可举出芳基及非芳香族系不饱和烃环基，优选为非芳香族系不饱和烃环基。作为不饱和烃环基，例如可举出碳原子数5～10的不饱和烃环基。不饱和烃环基所具有的双键的数目也没有限定，例如可举出1～5个、优选为2～4个等。
本发明中，所谓“芳基”，是从芳香族烃的芳香环中除去1个氢而成的一价基团，例如可举出萘基等碳原子数6～10的单环式或二环式的芳基。
本发明中，所谓“非芳香族系不饱和烃环基”，表示不饱和烃环基中的除芳基以外的基团，可举出碳原子数5～10(优选为碳原子数6～8)的单环式或二环式(优选为单环式)的非芳香族系不饱和烃环基。非芳香族系不饱和烃环基所具有的双键的数目也没有限定，例如可举出1～4个、优选为2～3个等。更具体而言，例如可举出环戊烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-2,4-二烯基、环庚-2,4,6-三烯基、1H-茚基、1,2-二氢萘基等。
本发明中，作为“杂环基”，例如可举出具有1～9个(优选为1～7个，更优选为2～5个，进一步优选为2～4个)碳并且具有选自由氧、硫及氮组成的组中的至少1个(优选为1～3个，更优选为2个)杂原子的、单环式或二环式(优选为单环式)的饱和或不饱和(优选为饱和)杂环。作为杂环中包含的杂原子，优选为硫。作为杂环，例如，优选为4～10元环，更优选为4～6元环。更具体而言，作为杂环，例如可举出二硫杂环丁烷基(dithietanyl)、二硫戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四唑烷基(tetrazolidinyl)、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、哌啶基、二噻烷基(dithianyl)、呋喃基、噻吩基、喹啉基等。
本发明中，不饱和烃环基及/或杂环基可具有取代基。作为取代基，可举出烷基、氧代基、羟基、烷氧基、氨基、胺基、卤素基团等，优选为烷基、氧代基等。所述实施方式中，在不饱和烃环基或杂环基具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。在不饱和烃环基及/或杂环基具有取代基的情况下，取代基的数目没有限定，可举出至少1个、1～3个、1～2个等。
本发明中，R1为可具有取代基的不饱和烃环基的实施方式中，该“可具有取代基的不饱和烃环基”优选显示出芳香性(如共振结构那样，电子离域)。因此，该实施方式中，作为“可具有取代基的不饱和烃环基”的优选例，可举出：芳基；显示出芳香性的、具有取代基的芳基等。另外，作为“可具有取代基的不饱和烃环基”的优选例，也可举出非芳香族系不饱和烃环基的1个以上的氢被上述取代基取代而成的、变得显示出芳香性的基团。
作为具有取代基的不饱和烃环基，优选可举出5-异丙基-7-氧代环庚-1,3,5-三烯基等。
本发明中，作为“胺基”，表示具有1个或2个烷基、芳基等作为取代基的氨基。在胺基具有2个上述取代基的情况下，该2个取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，有时也将通式(1)表示的化合物或其盐简记为化合物(1)。本发明的典型的实施方式中，化合物(1)被用作抗肿瘤剂、更具体而言为抗肿瘤剂的前药。因此，本发明中，就化合物(1)而言，优选在血中的水解(由碳酸酯部位的开裂导致的活性成分从前药分子的释放)被抑制，并且在肿瘤细胞内被水解而生成作为活性成分的SN-38或其衍生物。本发明中，从血中的耐水解性、制作纳米粒子时所要求的分散稳定性、在癌细胞内的选择性的药物释放性等观点考虑，作为化合物(1)，ClogP为5.0～14.0的化合物是优选的，ClogP为7.0～12.0的化合物是更优选的。所谓ClogP，是使用ChemDraw Professional 16.0的“CLogP”程序由对象化合物的结构式算出的、作为辛醇/水分配系数的LogP。
关于本发明中的一些代表性的化合物，将CLogP的值示于下述表1中。
[表1]
上述表中的“SN-38二聚体(S-S，碳酸酯)”表示上述通式(1)中R1均为羟基、R2均为亚乙基的化合物。上述表中的“SN-38xCa二聚体(S-S，碳酸酯)”表示上述通式(1)中R1均为碳原子数a个的酰基氧基、R2均为亚乙基的化合物。例如，SN-38xC2二聚体(S-S，碳酸酯)表示上述通式(1)中R1均为乙酰氧基、R2均为亚乙基的化合物。
另外，作为化合物(1)的具体例，可举出以下的基团的二聚体：
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
本发明中，所谓盐，意指药学上可容许的盐。另外，化合物(1)的盐包括酸加成盐和与碱形成的盐。作为酸加成盐的具体例，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等无机酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等有机酸盐、及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等酸性氨基酸盐。作为与碱形成的盐的具体例，可举出钠盐、钾盐或钙盐这样的碱金属或碱土金属盐、吡啶盐、三乙胺盐这样的与有机碱形成的盐、与赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸形成的盐等。
化合物(1)或其盐有时也以水合物或溶剂合物的形态存在，因此，这些水合物及溶剂合物也被包含于作为本发明的有效成分的化合物中。另外，在本发明化合物中存在几何异构体、立体异构体、光学异构体等异构体的情况下，只要没有特别明确记载，则这些异构体被包含于本发明化合物中。
作为形成溶剂合物的溶剂，可例示水、乙醇、丙醇等醇、乙酸等有机酸、乙酸乙酯等酯类、四氢呋喃、二乙基醚等醚类、丙酮等酮类、DMSO等。
化合物(1)可通过各种方法制造，例如通过下述反应式所示的方法制造。
[反应式-1]
[化学式8]
[式中，R1如上所述]
反应式-1中，首先，可以使化合物1与三光气反应，由此得到化合物2。化合物1与三光气的使用比例没有特别限定，例如，可以以相对于前者1摩尔而言为0.3～0.4摩尔的量使用后者。该反应可以在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、吡啶等碱的存在下进行。另外，上述反应的反应温度没有特别限定，通常在室温、冷却或加热下进行反应。优选可举出0～25℃等。上述反应的反应时间也没有特别限定，例如，可以进行5～1小时反应。
接下来，可以使化合物2与2,2’-二硫二基双(乙烷-1-醇)反应，由此得到化合物(1’)。上述化合物2与2,2’-二硫二基双(乙烷-1-醇)的使用比例没有特别限定，例如，可以在相对于前者1摩尔而言为0.4～0.5摩尔的范围内使用后者。另外，上述反应的反应温度没有特别限定，通常在室温、冷却或加热下进行反应。优选可举出0～25℃等。上述反应的反应时间也没有特别限定，例如，可以进行60分钟～24小时反应。
[反应式-2]
[化学式9]
反应式-2中，可以使化合物1与2,2’-二硫二基双(丙烷-1-醇)反应，由此得到化合物(1”)。上述化合物1与2,2’-二硫二基双(丙烷-1-醇)的使用比例没有特别限定，例如，可以在相对于前者1摩尔而言为0.4～0.5摩尔的范围内使用后者。另外，上述反应的反应温度没有特别限定，通常在室温、冷却或加热下进行反应。优选可举出0～25℃等。上述反应的反应时间也没有特别限定，例如，可以进行60分钟～24小时反应。
这些反应通常在不对反应造成不良影响的常用溶剂、例如二氯甲烷、三乙胺、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二乙基醚二甘醇二甲醚(diethyl etherdiglyme)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等、它们的混合溶剂中进行。
纳米粒子
本发明提供包含化合物(1)或其盐的纳米粒子。本发明中，所谓纳米粒子，表示平均粒径小于1μm的粒子。典型的实施方式中，本发明的纳米粒子为大致球形。本发明中，平均粒径可以利用扫描型电子显微镜(SEM)或动态光散射法(DLS)来测定。本发明的纳米粒子的平均粒径优选为10～500nm，更优选为10～100nm。典型而言，本发明的纳米粒子可以通过利用后述方法将化合物(1)或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中并使其分散来制备。因此，典型的实施方式中，本发明的纳米粒子为化合物(1)或其盐的有机纳米晶体，因此实质上仅由化合物(1)或其盐构成。但是，在可获得本发明的效果的范围内，本发明的纳米粒子也可以包含除化合物(1)或其盐以外的成分(例如，向纳米粒子的制法所使用的水混溶性有机溶剂中的添加物等)。例如，本发明的纳米粒子中的化合物(1)或其盐的含量优选为95质量以上，更优选为99质量％以上，更优选为99.9质量％以上。
本发明的纳米粒子可以通过包括将化合物(1)或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中的工序的方法来制造。本发明的方法中，首先，使用注射器将化合物(1)或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中。作为水混溶性有机溶剂，只要是化合物(1)或其盐的良溶剂即可，没有特别限定，例如可以举出四氢呋喃、丙酮、二氧杂环己烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等，从溶解性及安全性的观点考虑，优选为丙酮、四氢呋喃、乙醇、二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用一种，或者混合使用多种。化合物(1)或其盐的水混溶性有机溶剂溶液中的化合物(1)或其盐的含量没有特别限定，例如，可以在0.1～15质量％、优选为0.1～10质量％的范围内适当地设定。在水混溶性有机溶剂溶液中，除了化合物(1)或其盐以外，还可以添加聚山梨醇酯80(PS80)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。向水中注入的化合物(1)或其盐的水混溶性有机溶剂溶液的量也没有特别限定，例如，相对于水10ml而言，可以添加0.1～1ml、优选为0.1～0.2ml的水混溶性有机溶剂溶液。注入时间没有特别限定，例如，优选以0.1～1秒注入，更优选以0.1～0.2秒注入。该工序的反应体系的温度也没有特别限定，例如，可以在0～30℃、优选为10～20℃的范围内适当地设定。本发明的一个实施方式中，优选在将水混溶性有机溶剂溶液注入水中之后进行搅拌。搅拌速度没有特别限定，例如，可以在1000～1500rpm、优选为1200～1500rpm的范围内适当地设定。搅拌工序中的温度与注入工序同样。搅拌时间没有特别限定，例如，可以在1～10秒、优选为1～3秒的范围内适当地设定。通过水混溶性有机溶剂溶液向水中的注入及任意选择的搅拌，化合物(1)或其盐进行结晶化或粒子化，其结果，能够得到化合物(1)或其盐的纳米粒子的水分散液。本发明的一个实施方式中，所得到的纳米粒子可以在分散于水中的状态下直接以分散液的形式使用。在以分散液的形式使用的情况下，从安全性的观点考虑，为了化合物(1)或其盐的溶解及向水中的添加而使用的水混溶性有机溶剂优选在使用前预先除去。有机溶剂的除去方法没有特别限定，可以使用已知的方法，例如，也可以采用减压(或常压)下的蒸馏除去、透析等去除。本发明的其他实施方式中，所得到的纳米粒子也可以通过对分散液实施过滤等固液分离操作而以微粒粉末的形式分离并使用。在使用上述制造方法时，例如，除了使用化合物(1)或其盐作为原料以外，可以参照专利文献1的记载来进行。本发明的化合物或其盐在如上述的那样形成了纳米粒子的情况下，能够得到高浓度分散液(例如，0.1～10mM、优选为1～10mM的分散液)，因此是优选的。
医药
本发明提供包含化合物(1)或其盐的医药。另外，本发明提供包含前述的本发明的纳米粒子的医药。
本发明中，可以将化合物(1)或其盐本身用作医药，也可以以与药学上容许的各种担载体(例如，例如等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、稠化剂等)组合而成的医药组合物的形式使用。
本发明的医药可以用于癌的预防或治疗。所述实施方式中，作为成为预防或治疗的对象的癌，没有特别限定，优选可举出实体肿瘤，具体可举出食道癌、胃癌、结肠癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、喉头癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。靶部位为肿瘤的细胞、组织、器官或脏器及它们的内部等。
作为等渗剂，例如可举出葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等糖类、甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类、氯化钠、氯化钾、氯化钙等无机盐类等。
作为螯合剂，例如可举出依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸三钠、依地酸四钠、依地酸钙等依地酸盐类、乙二胺四乙酸盐、次氮基三乙酸或其盐、六偏磷酸钠、柠檬酸等。
作为稳定剂，例如可举出亚硫酸氢钠等。
作为pH调节剂，例如可举出盐酸、碳酸、乙酸、柠檬酸等酸，进而可举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、乙酸钠等碱金属乙酸盐、柠檬酸钠等碱金属柠檬酸盐、氨丁三醇等碱等。
作为防腐剂，例如可举出山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯、葡糖酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓等季铵盐、烷基聚氨基乙基甘氨酸、氯丁醇、Polyquad、聚六亚甲基双胍、氯己定等。
作为抗氧化剂，例如可举出亚硫酸氢钠、干燥亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、浓缩混合生育酚等。
作为助溶剂，例如可举出苯甲酸钠、甘油、D-山梨糖醇、葡萄糖、丙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、D-甘露糖醇等，
作为稠化剂，例如可举出聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、硫酸软骨素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
另外，上述医药组合物可以除了化合物(1)或其盐以外还包含已知具有抗肿瘤效果的化合物。作为已知具有抗肿瘤效果的化合物，例如可举出鬼臼毒素(PPT)、阿霉素(DOX)、氟尿嘧啶(5-FU)等化疗剂。
医药组合物的实施方式中，组合物中的化合物(1)或其盐的含量没有特别限定，按化合物(1)的含量换算，可以从例如90质量％以上、70质量％以上、50质量％以上、30质量％以上、10质量％以上、5质量％以上、1质量％以上等条件中适当地设定。
制剂形态没有特别限定，例如可以举出片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、舌下含服剂等经口施予剂；注射剂(静脉注射、肌肉注射、局部注射等)、含漱剂、滴注剂、外用剂(软膏、霜膏、贴附药、吸入药)、栓剂等非经口施予剂等各种制剂形态。上述制剂形态中，作为优选的制剂形态，例如可举出注射剂(静脉注射)、滴注剂等。另外，本发明的优选实施方式中，化合物(1)或其盐在直接注射至肿瘤的施予方法中也显示出抗肿瘤效果，因此是有用的。
制剂中的本发明的化合物(1)的含量根据施予途径、患者的年龄、体重、症状等的不同而有所不同，不能一概而定，但可以设定为化合物(1)的单日施予量通常成为10～5000mg左右、更优选成为100～1000mg左右的量。在1天施予1次的情况下，在1个制剂中包含该量即可，在1天施予3次的情况下，在1个制剂中包含其三分之一的量即可。
本发明的医药可施予至哺乳动物等患者。作为哺乳动物，可举出人、猴、小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、绵羊等。
实施例
以下示出实施例及比较例，更详细且具体地说明本发明，但不应理解为实施例限定本发明的范围。
比较例1
[化学式10]
化合物A的制造方法
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SN-38×C6(106.2mg，0.216mmol)、4,4’-二硫代二基二丁酸(4,4’-disulfanediyldibutyric acid)(27.9mg，0.117mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(175.1mg，0.913mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.1mg，0.0745mmol)，使其溶解于二氯甲烷2.2mL中。于室温搅拌一整夜后，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物利用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿/甲醇＝50:1)进行纯化，以淡黄色固体的形态得到化合物A(87.1mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.956(6H,t,J＝7Hz),1.41(7H,m),1.77-1.88(4H,m),2.1(1H,sext,J＝7.2Hz),2.24(1H,sext,J＝7.2Hz),2.51(2H,m),2.63(4H,m),3.13(2H,q,J＝7.7Hz),5.23(2H,s),5.37(1H,d,J＝17Hz),5.7(1H,d,J＝17Hz),7.12(1H,s),7.55(1H,dd,9.2,2.4)
实施例1
[化学式11]
化合物B的制造方法
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SN-38×C6(50mg，0.1mmol)、三光气(12mg，0.04mmol)、4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)，使其溶解于二氯甲烷2mL中。于室温搅拌15分钟后，滴加已溶解于1mL二氯甲烷中的2-羟乙基二硫化物(2,2-dithiodiethanol)。于室温搅拌一整夜后，用氯仿稀释，使用水及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3:1→乙酸乙酯)进行纯化，以淡黄色固体的形态得到化合物B(22mg，46％)。本说明书中，有时也将化合物B表示为化合物SNC6DC。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.956(6H,t,J＝7Hz),1.38-1.44(7H,m),1.82(2H,quin,J＝5.6Hz),2.05-2.11(1H,m),2.17-2.22(1H,m),2.66(2H,t,J＝7.4Hz),2.78(2H,t,J＝6.2Hz),3.15(2H,q,J＝7.7Hz),3.88-4.00(2H,m),5.26-5.32(2H,m),5.35(1H,d,J＝17Hz),5.8(1H,d,J＝17Hz),7.21(1H,s),7.55(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.82(1H,d,J＝2.4Hz),8.17(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例2
本发明的化合物A～B的纳米粒子的制作方法
使用注射器，在室温下将已制备成10mM的化合物A～B的THF溶液100μL注入水10mL中，以1500rpm搅拌2秒钟，得到纳米粒子的水分散液。最终的水分散液的浓度成为0.1mM。通过SEM及DLS确认到粒径为约100nm。将上文中得到的化合物B的纳米粒子的SEM示于图2。
试验例1
体外活性试验
将人肝癌细胞株HePG2或人乳腺癌细胞株KPL-4以2×104个细胞/孔接种至96孔板。翌日，将伊立替康、SN-38衍生物(化合物A((SN-38xC6二聚体(S-S，酯))、化合物B(SN-38xC6二聚体(S-S，碳酸酯)))纳米粒子分散液以成为0.04～10μM的方式添加至HepG2细胞培养液中。然后培养48小时，使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO公司制)和酶标仪，利用比色法测定细胞存活率。
将结果示于图1。如图1所示，化合物A未呈现良好的药理活性，但化合物B利用来源于-S-S-键的开裂的药物而呈现出良好的药理活性。
实施例3
本发明的化合物SNBocDC的制造方法
[化学式12]
/>
向具备搅拌子的茄形瓶中装入Boc-SN-38(1476mg，3.00mmol)、三光气(356mg，1.20mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1830mg，15.0mmol)、2-羟乙基二硫化物(193mg，1.25mmol)，于0℃使其溶解于二氯甲烷50mL中。于0℃搅拌1小时后，装入三光气(178mg，0.600mmol)、2-羟乙基二硫化物(193mg，1.25mmol)。于室温搅拌2小时后，用氯仿稀释，使用水及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，针对通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物，使用甲醇进行重结晶，进行过滤，由此以淡黄色固体的形态得到化合物SNBocDC(1269mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.949(3H,t,J＝7.4Hz),1.39(3H,t,J＝7.8Hz),1.60(9H,s),2.03-2.23(2H,m),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.15(q,J＝7.7Hz),3.85-4.00(2H,m),5.25(2H,d,J＝5.6Hz),5.34(1H,d,J＝17.2Hz),5.80(1H,d,J＝17.2Hz),7.20(1H,s),7.65(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.89(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例4
本发明的化合物SNC0DC的制造方法
[化学式13]
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SNBocDC(723mg，0.607mmol)，使其溶解于二氯甲烷22mL中。进一步装入三氟乙酸2.2mL，于室温搅拌3.5小时后，针对通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物，使用氯仿进行重结晶，进行过滤，由此以淡黄色固体的形态得到化合物SNC0DC(596mg，99％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ＝0.881(3H,t,J＝7.4Hz),1.26(3H,t,J＝7.6Hz),2.08-2.15(2H,m),2.90-2.99(2H,m),3.04(2H,q,J＝7.5Hz),5.23(2H,s).5.5(2H,d,J＝3.2Hz),6.91(1H,s).7.36-7.38(2H,m),7.96(1H,d,J＝10Hz),10.3(1H,br)。
实施例5
本发明的化合物SNC2DC的制造方法
[化学式14]
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SNC0DC(200mg，0.202mmol)、三乙胺(101mg，0.998mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.0409mmol)，于0℃使其溶解于二氯甲烷2.8mL中。装入乙酰氯36μL，于室温搅拌一整夜后，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物用氯仿稀释，使用水及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物利用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿/丙酮＝9:1)进行纯化，由此以淡黄色固体的形态得到化合物SNC2DC(80.8mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.953(3H,t,J＝7.4Hz),1.37(3H,t,J＝7.6Hz),2.03-2.25(2H,m),2.40(3H,s),2.78(2H,t,J＝6.2Hz),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.87-4.02(2H,m),5.25(2H,d,J＝5.2Hz),5.34(1H,d,J＝17.2Hz),5.78(1H,d,J＝16.8Hz),7.20(1H,s),7.55(1H,dd,J＝9.2,2.8Hz),7.82(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例6
本发明的化合物SNC3DC、SNC4DC、SNC8DC、SNC10DC、SNC5DC-(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)的制造方法
[化学式15]
首先，以SNC3DC为例来说明制造方法。
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SN0DC(200mg，0.202mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.502mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.0409mmol)，使其溶解于二氯甲烷8.0mL中。装入丙酸(37mg，0.499mmol)，于室温搅拌3小时后，用氯仿稀释，使用水及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物利用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿/丙酮＝5:1)进行纯化，以淡黄色固体的形态得到化合物SNC3DC(91.4mg，41％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.945(3H,t,J＝7.6Hz),(3H,t,J＝7.6Hz),1.39(3H,t,J＝7.6Hz),2.03-2.12(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.69(2H,q,J＝7.5Hz),2.78(2H,t,J＝6.2Hz),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.87-4.02(2H,m),5.25(2H,d,J＝4.8Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.78(1H,d,J＝17.2Hz),7.20(1H,s),7.54(1H,dd,J＝9.0,2.4Hz),7.82(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz)。
SNC4DC
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(500mg，0.504mmol)及丁酸(110mg，1.25mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为62％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.958(3H,t,J＝7.4Hz),1.10(3H,t,J＝7.4Hz),1.40(3H,t,J＝7.4Hz),1.81-1.90(2H,m),2.05-2.12(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.65(2H,t,J＝7.4Hz),2.78(2H,t,J＝6.2Hz),3.15(2H,q,J＝7.6Hz),3.87-3.93(1H,m),3.96-4.02(1H,m),5.27(2H,d,J＝4.8Hz),5.30(1H,d,J＝17.2Hz),5.80(1H,d,J＝17.2Hz),7.21(1H,s),7.55(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.56(1H,d,J＝2.4Hz),8.17(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC8DC
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(100mg，0.101mmol)及辛酸(58mg，0.402mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为50％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.905(3H,t,J＝6.8Hz),0.957(3H,t,J＝7.4Hz),1.31-1.42(11H,m),1.77-1.83(2H,m),2.05-2.24(2H,m),2.66(2H,t,J＝7.6Hz),2.78(2H,t,J＝6.2Hz),3.15(2H,q,J＝7.7Hz),3.88-4.00(2H,m),5.26(2H,d,J＝5.2Hz),5.35(1H,d,J＝17.2Hz),5.80(1H,d,J＝17.2Hz),7.21(1H,s),7.55(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.82(1H,d,J＝2.8Hz),8.17(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC10DC
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(103.2mg，0.104mmol)及癸酸(52.1mg，0.302mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为59％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.873(3H,t,J＝7.0Hz),0.944(3H,t,J＝7.6Hz),1.27-1.5(15H,m),1.76-1.82(2H,m),2.03-2.09(1H,m),2.17-2.23(1H,m),2.65(2H,t,J＝7.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.2Hz),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.85-3.90(1H,m),3.93-3.98(1H,m),5.24(2H,d,J＝5.2Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.79(1H,d,J＝17.2Hz),7.19(1H,s),7.53(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.80(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(A)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及1-甲基环丙烷甲酸(1-Methylcyclopropanecarboxylic acid)(50mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为65％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.941-0.960(5H,m),1.38(3H,t,J＝7.7Hz),1.48-1.51(5H,m),2.02-2.24(2H,m),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.13(2H,q,J＝7.6Hz),3.86-4.01(2H,m),5.24(2H,d,J＝4.4Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.77(1H,d,J＝17.2Hz),7.19(1H,s),7.51(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.78(1H,d,J＝2.4Hz),8.14(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(B)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及2-甲基环丙烷-1-甲酸(2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid)(50mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为71％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.914-0.961(4H,m),1.23(3H,d,J＝5.6Hz),1.31-1.41(5H,m),1.62-1.65(1H,m),2.04-2.23(2H,m),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.13(2H,q,J＝7.6Hz),3.88-3.99(2H,m),5.23(2H,d,J＝4.4Hz),5.33(1H,d,J＝17.1Hz),5.77(1H,d,J＝17.1Hz),7.19(1H,s),7.54(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.81(1H,d,J＝2.4Hz),8.14(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(C)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及(R)-2-甲基丁酸((R)-2-methylbutanoic acid)(51mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为71％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.943(3H,t,J＝7.4Hz),1.07(3H,t,J＝7.4Hz),1.34-1.40(6H,m),1.67-1.72(1H,m),1.86-1.91(1H,m),2.06-2.21(2H,m),2.17-2.78(3H,m),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.86-3.96(2H,m),5.24(2H,d,J＝5.2Hz),5.33(1H,d,J＝17.1Hz),5.77(1H,d,J＝17.1Hz),7.19(1H,s),7.52(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.79(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(D)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及(S)-2-甲基丁酸((S)-2-methylbutanoic acid)(51mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为58％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.944(3H,t,J＝7.5Hz),1.07(3H,t,J＝7.4Hz),1.34-1.40(6H,m),1.67-1.72(1H,m),1.86-1.93(1H,m),2.06-2.21(2H,m),2.17-2.78(3H,m),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.87-3.99(2H,m),5.24(2H,d,J＝5.2Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.77(1H,d,J＝17.2Hz),7.19(1H,s),7.53(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.79(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(E)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及戊酸(Pentanoic acid)(51mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为58％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.929-1.01(6H,m),1.38(3H,t,J＝7.7Hz),1.46-1.51(2H,m),1.75-1.83(2H,m),2.06-2.21(2H,m),2.65(2H,t,J＝7.4Hz),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.14(2H,q,J＝7.7Hz),3.87-3.99(2H,m),5.24(2H,d,J＝5.2Hz),5.33(1H,d,J＝17.1Hz),5.78(1H,d,J＝17.1Hz),7.19(1H,s),7.53(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.80(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝8.8Hz)。
SNC5DC-(F)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及3-甲基丁酸(3-methylbutanoic acid)(51mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为56％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.945(3H,t,J＝7.5Hz),1.10(6H,d,J＝6.7Hz),1.38(3H,t,J＝7.7Hz),2.04-2.33(3H,m),2.53(2H,d,J＝7.1Hz),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.13(2H,q,J＝7.7Hz),3.85-4.01(2H,m),5.24(2H,d,J＝5.2Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.78(1H,d,J＝17.2Hz),7.19(1H,s),7.53(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.79(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(G)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及新戊酸(Pivalic acid)(51mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为26％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.960(3H,t,J＝7.5Hz),1.40(3H,t,J＝7.7Hz),1.44(9H,s),2.08-2.19(2H,m),2.78(2H,t,J＝6.3Hz),3.16(2H,q,J＝7.7Hz),3.90-4.01(2H,m),5.26(2H,d,J＝5.0Hz),5.34(1H,d,J＝17.2Hz),5.78(1H,d,J＝17.2Hz),7.21(1H,s),7.51(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.79(1H,d,J＝2.4Hz),8.17(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(H)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及2-环丙基乙酸(2-cyclopropylacetic acid)(50mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为48％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.330(2H,q,J＝5.1Hz),0.690(2H,q,J＝5.1Hz),0.980(3H,t,V J＝6.8Hz),1.21-1.25(1H,m),1.40(3H,t,J＝7.7Hz),2.05-2.25(2H,m),2.57(2H,d,J＝7.1Hz),2.79(2H,t,J＝6.2Hz),3.16(2H,q,J＝7.7Hz),3.89-4.01(2H,m),5.27(2H,d,J＝5.4Hz),5.35(1H,d,J＝17.2Hz),5.79(1H,d,J＝17.2Hz),7.21(1H,s),7.57(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.85(1H,d,J＝2.4Hz),8.18(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC5DC-(I)
代替SN0DC(200mg，0.202mmol)及丙酸(37mg，0.499mmol)而使用SNC0DC(200mg，0.202mmol)及环丁烷甲酸(cyclobutanecarboxylic acid)(50mg，0.499mmol)，除此以外，与前述SNC3DC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为65％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.945(3H,t,J＝7.5Hz),1.38(3H,t,J＝7.7Hz),2.04-2.19(4H,m),2.37-2.52(4H,m),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.13(2H,q,J＝7.6Hz),3.45-3.49(1H,m),3.91-3.97(2H,m),5.23(2H,d,J＝4.6Hz),5.33(1H,d,J＝17.2Hz),5.77(1H,d,J＝17.2Hz),7.19(1H,s),7.53(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.81(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例7
本发明的化合物SNC3NDC、SNC4NDC的制造方法
[化学式16]
首先，以SNC3NDC为例来说明制造方法。
向具备搅拌子的茄形瓶中装入SN0DC(263.9mg，0.266mmol)、异氰酸丙酯(1-isocyanatopropane)(64.3mg，0.756mmol)、三乙胺(127.5mg，1.26mmol)，使其溶解于二氯甲烷5.0mL中。于室温搅拌4小时后，用氯仿稀释，使用水、饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将通过溶剂的减压蒸馏除去而得到的残余物利用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿/丙酮＝5:1)进行纯化，以淡黄色固体的形态得到化合物SNC3NDC(92.8mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.951-1.03(6H,m),1.37(3H,t,J＝7.6Hz),1.63-1.68(2H,m),2.79(2H,t,J＝6.2Hz),3.11(2H,q,J＝6.8Hz),3.29(2H,q,J＝6.8Hz),3.94-3.97(1H,m),4.01-4.06(1H,m),5.22(2H,d,J＝1.6Hz),5.32-5.37(2H,m),5.77(1H,d,J＝17.2Hz),7.20(1H,s),7.56(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.84(1H,d,J＝2.4Hz),8.12(1H,d,J＝9.2Hz)。
SNC4NDC
代替SN0DC(263.9mg，0.266mmol)及异氰酸丙酯(64.3mg，0.756mmol)而使用SNC0DC(255.4mg，0.258mmol)及异氰酸正丁酯(1-isocyanatobutane)(75mg，0.757mmol)，除此以外，与前述SNC3NDC的制造方法同样地操作，得到标题化合物。收率为19％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.934-0.990(6H,m),1.34-1.46(5H,m),1.57-1.64(2H,m),2.05-2.10(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.79(2H,t,J＝7.0Hz),3.07-3.13(2H,m),3.29-3.34(2H,q,J＝6.6Hz),3.94-4.05(2H,m),5.21(2H,d,J＝1.6Hz),5.32-5.36(2H,m),5.76(1H,d,J＝17.2Hz),7.20(1H,s),7.55(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.83(1H,d,J＝2.4Hz),8.11(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例8
SNCnDC(n＝0、2、4、6、8、10)纳米粒子的制作
使用注射器，在室温下将已制备成10mM的化合物的DMSO或THF溶液100μL注入水10mL中，以1500rpm搅拌2秒钟，得到纳米粒子的水分散液。最终的水分散液的浓度成为0.1mM。通过SEM及DLS，确认到在n＝0、2的情况下，纳米粒子立即聚集。确认到在n＝4、6、8、10的情况下，粒径为约100nm。将上文中得到的化合物的纳米粒子的SEM示于图3。
实施例9
高浓度的纳米粒子的制作方法
使用注射器，在室温下将已制备成46.7mM的化合物SNC4DC的THF溶液750μL注入水4.25mL中，得到纳米粒子的水分散液。最终的水分散液的浓度成为7mM。在制备THF溶液时添加了与化合物等量的聚山梨醇酯80。将THF除去后，再次以成为5mL的方式进行定量，使其以9:1的比例与9％氯化钠水溶液混合从而制作。在图4右上方的照片中示出高浓度分散液的刚制作后及经过两个月后的纳米粒子的SEM图像的结果。在图4右下方的曲线图中示出纳米粒子的粒径分布的经时变化的结果。
试验例2
体外活性试验
与试验例1同样地，将人结肠腺癌细胞株HCT-116以2×104个细胞/孔接种至96孔板。翌日，将SN-38、各SN-38衍生物纳米粒子分散液以成为0.04～10μM的方式添加至细胞培养液中。然后培养48小时，使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO公司制)和酶标仪，利用比色法测定细胞存活率。将结果示于下述表2。
[表2]
如上述表2所示，本发明的各化合物根据取代基的不同而显示出不同的IC50值。
根据以上的结果，使用图3中所制作的纳米粒子中药理活性最高的SNC4DC，进行以下的试验例3及试验例4。
试验例3
体内抗肿瘤活性试验
在下述表3所示的条件下，针对荷载有来自人结肠腺癌的HCT116细胞的荷癌小鼠(n＝5)，每隔2天共计5次地通过尾静脉注射而施予100μL。
[表3]
表中，SNC4DC NPDs表示实施例9中得到的SNC4DC的纳米粒子。
肿瘤的大小使用游标卡尺进行测定。将该体内抗肿瘤活性试验的结果示于图5。如图5所示，与伊立替康(Irinotecan)相比，SNC4DC NPDs发挥了较高的抗肿瘤活性。另外，将各试验区中的体重的经时变化示于图6。如图6所示，未观察到由SNC4DC NPDs的施予导致的显著的体重减少。因此，没有由于SNC4DC NPDs的施予而确认到严重的毒性。
试验例4
体外活性试验
与试验例1同样地，将人结肠腺癌细胞株HCT-116或人乳腺上皮细胞株HMEC以2×104个细胞/孔接种至96孔板。翌日，将SN-38、SN-38衍生物(SNC4DC)纳米粒子分散液以成为0.04～10μM的方式添加至细胞培养液中。然后培养48小时，使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO公司制)和酶标仪，利用比色法测定细胞存活率。
将细胞存活率的IC50的结果示于下述表4。
[表4]
如表4所示，SN-38对正常细胞显示出高毒性，与之相对，SNC4DC对正常细胞的毒性低。
Claims (7)
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
[化学式1]
式(1)中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团；R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3-亚丙基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，ClogP为5.0～14.0。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢、羟基、-O-C(＝O)-L-R3(式中，L表示单键或接头基团，R3表示可具有取代基的不饱和烃环基或杂环基)或-O-C(＝O)-(Y)n-R4(式中，Y表示氮原子或氧原子，n表示0或1，R4表示C2～C10的烷基、C3～C10的环烷基、C4～C10的环烷基-烷基或C4～C10的烷基-环烷基)。
4.纳米粒子，其包含权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐。
5.医药，其包含权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐或者权利要求4所述的纳米粒子。
6.如权利要求5所述的医药，其用于癌的预防或治疗。
7.纳米粒子的制造方法，其包括将权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中的工序。
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