WO2022186224A1 - マイクロ粒子及びマイクロ粒子分散液 - Google Patents

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WO2022186224A1
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microparticles
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microparticle
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大知 伊藤
アーヴィンド クマー シン チャンデル
智仁 濱田
重仁 匂坂
洋介 岸川
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国立大学法人 東京大学
ダイキン工業株式会社
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    • C08J3/126—Polymer particles coated by polymer, e.g. core shell structures

Definitions

  • the present disclosure relates to microparticles and microparticle dispersions.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Micro-sized particles that can be used as oxygen carriers have been developed (Non-Patent Documents 1 and 2). Such particles can be used as red blood cell substitutes and their dispersions can be used as blood substitutes.
  • Non-Patent Document 3 As such microparticles, for example, hydrogel-fixed microparticles with a diameter of 6 ⁇ m that mimic the size and disk shape of red blood cells and have deformability have been reported (Non-Patent Document 3).
  • An object of the present disclosure is to provide new microparticles and microparticle dispersions.
  • Section 1 A core-shell microparticle comprising a shell containing at least one polymer selected from the group consisting of a fluorine-containing polymer, a fluorine-free vinyl polymer, and a silicone polymer, and a core containing a fluorocarbon. Section 2.
  • Core-shell microparticles comprising a shell comprising a polymer and a core comprising a fluorocarbon
  • the microparticle according to item 1 Section 4. Item 4. The microparticle according to any one of Items 1 to 3, wherein the change in tensile strength of the polymer after being subjected to acidic conditions is 50% or less. Item 5. Item 5. The microparticles according to any one of Items 1 to 4, wherein the change in tensile elongation of the polymer after being subjected to acidic conditions is 50% or less. Item 6. Item 6. The microparticles according to any one of Items 1 to 5, wherein the change in tensile strength of the polymer after exposure to alkaline conditions is 50% or less. Item 7. Item 7.
  • Item 8. Item 4. The microparticle according to any one of Items 1 to 3, wherein the change rate of the shape of the microparticle after application of acidic conditions is 50% or less.
  • Item 9. Item 9. The microparticles according to any one of Items 1 to 8, wherein the change rate of the microparticle shape after application of alkaline conditions is 50% or less.
  • Item 11. Item 11.
  • Item 12. The microparticle according to any one of items 1 to 11, wherein the fluorine content of the core fluorocarbon is 10% by mass or more.
  • Item 13. Microparticles according to any one of items 1 to 12, wherein the boiling point of the fluorocarbon in the core is 90°C or higher.
  • Item 15. Item 15.
  • Item 16. Item 16.
  • the microparticle dispersion liquid according to Item 22 which is an oxygen-carrying liquid, a transplant preservation liquid, a transplant organ protection liquid, or a culture medium.
  • Item 21. A method for producing microparticles according to any one of Items 1 to 20, comprising the following steps (1) and (2): (1) A dispersed phase obtained by dispersing a polymer and a fluorocarbon in an organic solvent is film-emulsified in a continuous phase containing a surfactant through a porous film having uniform pores to form the microparticles. (2) removing the organic solvent phase contained in said emulsion; Item 25. Item 19.
  • new microparticles and microparticle dispersions can be provided.
  • FIG. 1A is a schematic cross-sectional view showing core-shell spherical microparticles according to an embodiment of the present disclosure.
  • FIG. 1B is a schematic cross-sectional view showing a modified embodiment of a microparticle.
  • FIG. 2A is a cross-sectional schematic diagram illustrating a microparticle with core-shell depressions according to an embodiment of the disclosure, and
  • FIG. 2B is a microparticle with core-shell depressions according to an embodiment of the disclosure.
  • 1 is a schematic diagram of a manufacturing apparatus used in a method for manufacturing microparticles according to an embodiment of the present disclosure;
  • FIG. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS It is drawing explaining the principle of the membrane emulsification method via a porous membrane.
  • Microparticles of the present disclosure are core-shell microparticles that include a shell comprising a polymer and a core comprising a fluorocarbon.
  • microparticles generally refer to particles with a diameter of less than 1000 ⁇ m, including particles with a diameter of less than 1 ⁇ m.
  • microparticles of the present disclosure can be used for various applications including oxygen carriers.
  • the size of the microparticles of the present disclosure can be appropriately set according to the application, and such optimal sizes for each application are well known to those skilled in the art.
  • the volume average particle diameter is preferably 500 ⁇ m or less, more preferably 100 ⁇ m or less, even more preferably 50 ⁇ m or less, and even 20 ⁇ m or less. is even more preferable.
  • the microparticles of the present disclosure preferably have a volume average particle diameter of 100 nm or more, more preferably 500 nm or more, even more preferably 1 ⁇ m or more, and 2 ⁇ m or more, in that they are less susceptible to cell endocytosis. is even more preferable.
  • the volume average particle size is measured using scanning electron microscope images.
  • Microparticles of the present disclosure preferably have a controlled size and/or uniform particle size distribution. Microparticles of the present disclosure preferably have a monodisperse particle size distribution.
  • the CV value of the microparticles of the present disclosure is preferably 70% or less, more preferably 40% or less, even more preferably 35% or less, even more preferably 30% or less.
  • the CV value of microparticles is the coefficient of variation of particle size distribution determined by the standard deviation of particle sizes and the volume average particle size. A lower CV value indicates better uniformity of particle size.
  • the shape of the microparticles of the present disclosure is not particularly limited, and may be spherical, non-spherical, elliptical (prolate), rod-shaped, pyramidal, cubic, disk-shaped, or concave-shaped. sell. If a disk-shaped particle is observed to have a surface shape displacement from the center of the circle toward the stereocenter, it can be determined that the particle has a concave shape, that is, a depression. Microparticles of the present disclosure may be spherical or dimpled in shape. The microparticles of the present disclosure preferably have a shape with depressions, in that they can easily pass through narrow tubes of about 1 to 50 ⁇ m, such as capillaries and fine channels.
  • the shape having the depression is preferably a shape similar to red blood cells, and specifically has a concave shape. Microparticles with depressions can also increase the specific surface area and improve gas permeability for gases such as oxygen.
  • the thickness of the shell of the microparticles of the present disclosure is not particularly limited, but from the viewpoint of particle stability, it is, for example, 0.05 ⁇ m or more, or 0.1 ⁇ m or more, or 0.5 ⁇ m or more. Further, the thickness of the shell is preferably thin as long as stability is ensured, and is, for example, 4 ⁇ m or less. The shell thickness of the microparticles is preferably 0.1 to 4 ⁇ m, for example. The shell thickness of the microparticles can be, for example, 0.2-4 ⁇ m, or 0.5-4 ⁇ m. In the present disclosure, the thickness of the shell is measured from cross-sectional shape photographs using a confocal microscope or an electron microscope.
  • the microparticles of the present disclosure have a core-shell structure.
  • Core-shell microparticles are different from conventional emulsion-type artificial oxygen carriers and non-encapsulated artificial oxygen carriers in which a component such as fluorocarbon that stores oxygen is present on the particle surface.
  • Core-shell microparticles stably hold fluorocarbons inside, and are superior in stability compared to emulsion-type and non-encapsulated oxygen carriers.
  • microparticles of the present disclosure preferably have an elastic modulus of 1 to 5000 MPa, more preferably 5 to 3000 MPa, even more preferably 10 to 2000 MPa.
  • the microparticles of the present disclosure may be sterilized.
  • sterilization methods include ethanol sterilization, ethylene oxide sterilization, UV sterilization, electron beam ( ⁇ ) sterilization, ozone sterilization, autoclave, dry heat sterilization, glutaraldehyde sterilization, and orthophthalaldehyde sterilization.
  • ethanol sterilization ethylene oxide sterilization
  • UV sterilization electron beam ( ⁇ ) sterilization
  • ozone sterilization ozone sterilization
  • autoclave dry heat sterilization
  • glutaraldehyde sterilization glutaraldehyde sterilization
  • orthophthalaldehyde sterilization it is preferable that the shape of the core-shell type particles does not change even after being exposed to the conditions. More preferably, it is 10% or less.
  • FIG. 1A is a schematic cross-sectional view showing core-shell spherical microparticles according to an embodiment of the present disclosure.
  • FIG. 1B is a schematic cross-sectional view showing a modified embodiment of a microparticle.
  • 2A and 2B are schematic cross-sectional views showing microparticles with core-shell depressions according to one embodiment of the present disclosure.
  • FIG. 2A is a cross-sectional view of the microparticle
  • FIG. 2B is a top cross-sectional view of the microparticle.
  • microparticle 1 is a microcapsule having shell 11 and core 12 .
  • Core 12 forms the inside of microparticle 1 and is enclosed or surrounded by shell 11 forming the outside of microparticle 1 .
  • the microparticles shown in FIG. 1A have a spherical shape.
  • the microparticle 1 shown in FIG. 2 has a substantially disk shape and has a depression 15 in the center.
  • the core 12 contains fluorocarbon 14.
  • the fluorocarbon 14 has excellent gas (eg, oxygen) solubility. Therefore, the microparticle 1 can function as a carrier capable of holding gas in the core and transporting it to the target site/tissue. Microparticles of one embodiment can function as deformable gas carriers such as red blood cells.
  • Shell 11 contains polymer 13 .
  • the shell 11 comprising the polymer 13 is highly elastic, deformable and flexible, resulting in deformable microparticles 1 .
  • deformable means that the core-shell structure can be maintained even when the particles are deformed.
  • the microparticles of one embodiment have core components enclosed within or surrounded by a shell without the shell collapsing upon deformation of the particle.
  • microparticles are capable of compressive deformation with a displacement of 25% or more (eg, 30% or more, or 35% or more) of the particle size.
  • the spherical microparticles of FIG. 1A can be transformed into prolate spherical microparticles having a short diameter d a and a long diameter d b .
  • Shell Microparticles of the present disclosure have a shell, and the shell comprises a specific polymer.
  • the polymers of the present disclosure may be at least one polymer selected from the group consisting of fluorine-containing polymers, non-fluorine-containing vinyl polymers, and silicone polymers. It may be used alone, or two or more polymers may be used in combination.
  • a fluorine-containing polymer refers to a polymer containing a fluorine atom in its structural formula.
  • a fluorine-free vinyl polymer refers to a polymer that does not contain a fluorine atom in the structural formula derived from a monomer containing a vinyl group.
  • a silicone polymer is a polymer that does not contain a fluorine atom in its structural formula and contains a silicon-silicon bond or a silicon-oxygen bond.
  • the polymer of the present disclosure does not contain a hydrolyzable functional group in its main chain, and thus has excellent stability in water. Since the shell is composed of such a polymer, the microparticles of the present disclosure have excellent stability in water. Due to the above-described stability in water, the polymer of the present disclosure can stably enclose the core material inside the shell when forming the core-shell particles, so the stability when dispersed in water as core-shell particles I will provide a.
  • a structural unit constituting the main chain in the repeating unit in the main chain is substantially a polymer consisting of a certain specific structural unit” means It includes the case where the structural unit consists essentially of the specific structural unit.
  • the term “substantially” means that the structural unit constituting the main chain contains other structural units as long as the microparticles of the present disclosure have excellent stability in water. means good.
  • the structural unit constituting the main chain in the repeating unit in the main chain is substantially a polymer consisting of a specific structural unit” specifically means “the main chain Structural units constituting the main chain in the repeating units in the total content of the specific structural units in total of 90% by mass or more, preferably 95% by mass or more, relative to the structural units constituting the main chain , more preferably 97% by mass or more, more preferably 98% by mass or more, and even more preferably 99% by mass or more.
  • “in the repeating unit in the main chain Structural units constituting the main chain of includes the case where the structural unit constituting the main chain consists only of the specific structural unit.
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are preferably the same or different and are hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, optionally substituted oxygen atom, linear or cyclic substituent Alkyl groups optionally having 1 to 16 carbon atoms, alkylene groups optionally having 1 to 16 carbon atoms having substituents, nitrile groups, ester groups, number of carbon atoms optionally having substituents 1 to 16 fluorine-containing alkyl groups, optionally substituted fluorine-containing alkylene groups having 1 to 16 carbon atoms, X and Y are the same or different, hydrogen atoms, even if they have substituents They are alkyl groups, alkylene groups, aryl groups, (per)fluoroalkyl groups, and (per)fluoroalkylene groups, often chain or cyclic and having 1 to 16 carbon atoms, and more preferably X 1 , X 2 and X 3 .
  • X 4 are the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an optionally substituted oxygen atom, a chain or cyclic optionally substituted carbon number of 1 to 8 alkyl group, optionally substituted alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, nitrile group, optionally substituted fluorine-containing alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, substituted A fluorine-containing alkylene group having 1 to 8 carbon atoms that may be present, X and Y are the same or different, hydrogen atoms, a chain or cyclic chain or cyclic group having 1 to 8 carbon atoms that may have a substituent, an alkyl group, an alkylene group, an aryl group, a (per)fluoroalkyl group, or a (per)fluoroalkylene group, more preferably X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and are hydrogen Atom, fluoride,
  • Polymers of the present disclosure include, for example, organopolysiloxanes such as polydimethylsiloxane, polydiethylsiloxane, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, polystyrene, polyethylene, partially chlorinated polyethylene, polypropylene, polyisoprene, polybutadiene, poly-2-chlorobutadiene.
  • organopolysiloxanes such as polydimethylsiloxane, polydiethylsiloxane, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, polystyrene, polyethylene, partially chlorinated polyethylene, polypropylene, polyisoprene, polybutadiene, poly-2-chlorobutadiene.
  • Polymers of the present disclosure may also have cyclic structures in whole or in part.
  • the polymers of the present disclosure are preferably polydimethylsiloxane, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, polystyrene, poly-2-chlorobutadiene, styrene-butadiene-styrene block copolymers, styrene-isoprene-styrene block copolymers, styrene Ethylene/butylene/butadiene block copolymers, styrene/ethylene/propylene/butadiene block copolymers, acrylonitrile/styrene/butadiene copolymers, ethylene-butylene block copolymers, and the like. Polymers of the present disclosure may also have cyclic structures in whole or in part.
  • R is the same or different and may have one or more branched and/or functional groups, a chain or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, one of hydrogen atoms a chain or cyclic alkyl group partially substituted with fluorine atoms, an aryl group partially substituted with fluorine atoms, or a chain (per)fluoroalkyl group).
  • the polymers of the present disclosure can be dissolved in a solvent during the microparticle manufacturing process.
  • Solvents that can be used in the production process are not particularly limited, but aprotic polar solvents, non-polar solvents, low-polarity solvents, alcoholic solvents, fluorine-based solvents, and the like are preferred.
  • Aprotic polar solvents include N,N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone, ethyl acetate, dimethyl carbonate, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Non-polar solvents include carbon tetrachloride, benzene, toluene, hexane, cyclohexane, and the like.
  • Low polarity solvents include diethyl ether, monoglyme, dichloromethane, chloroform, and the like.
  • Alcohol solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, ethylene glycol, glycerin, mannitol and the like.
  • Fluorinated solvents include perfluorohexane, perfluorobenzene, hydrofluoroether, perfluorocrown ether, 1-bromoheptadecafluorooctane, 1-bromotridecafluorohexane, perfluorodecaline, hexafluoroisopropanol, and 2- perfluorohexyl ethanol and the like. These solvents can be used singly or in combination.
  • the polymer of the present disclosure preferably exhibits solubility in solvents used in these manufacturing processes.
  • the solubility in these solvents is preferably 1 mg/L or more, more preferably 100 mg/L or more, and even more preferably 1000 mg/L or more.
  • the polymer of the present disclosure may be obtained by polymerizing a single monomer, or may be obtained by copolymerizing multiple types of monomers.
  • the polymer of the present disclosure preferably has little change in physical properties even after being subjected to acidic or alkaline conditions (eg, immersed in 10% hydrochloric acid or 20% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature for 1 week). Further, it is preferable that the physical properties change little even after applying hot water conditions (eg, 50 to 100° C.).
  • acidic or alkaline conditions eg, immersed in 10% hydrochloric acid or 20% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature for 1 week.
  • hot water conditions eg, 50 to 100° C.
  • tensile strength, tensile elongation, etc. can be mentioned as the physical property changes.
  • the polymer of the present disclosure may be a fluorine-containing polymer.
  • the microparticles of the present disclosure can be dispersed in aqueous media.
  • the shell contains a fluorine-containing polymer, the core containing fluorocarbon can be stably accommodated therein.
  • Fluorine-containing polymers also have excellent stability against acids, alkalis, and hot water, and are also excellent in long-term stability in water. Furthermore, it has the advantage of being a smooth flat surface with little propagation of microorganisms. Therefore, the type of fluorine-containing polymer is not particularly limited.
  • the fluorine-containing polymer may be obtained by polymerizing a single type of monomer, or may be obtained by copolymerizing a plurality of types of monomers.
  • the fluorine-containing polymer when it is a homopolymer, it may be, for example, a polymer obtained by polymerizing a fluoroacrylic monomer.
  • monomers include methyl ⁇ -fluoroacrylate, ethyl ⁇ -fluoroacrylate, trifluoroethyl ⁇ -fluoroacrylate, pentafluoropropyl ⁇ -fluoroacrylate, isopropyl ⁇ -fluoroacrylate, ⁇ -fluoro hexafluoroisopropyl acrylate, ⁇ -cyclohexyl fluoroacrylate, phenyl fluoroacrylate, 2,2,2-trifluoroethyl (meth)acrylate, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl (meth)acrylate, 1, 1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl (meth)acrylate, heptafluoroisopropyl (meth)acrylate, 1,1-d
  • fluorine-containing polymer is a homopolymer
  • another example is (per)fluoro-1,3-dioxole, (per)fluorobutenyl vinyl ether, (per)fluoro-2,2-dimethyl-1,3-dioxole and (per)fluoro-2-methylene-4-methyl-1,3-dioxolane.
  • perfluoro means that all hydrogen atoms of a hydrocarbon are substituted with fluorine atoms, and “(per)fluoro” indicates either “perfluoro” or “fluoro”.
  • the fluorine-containing polymer when it is a copolymer, it may be a copolymer of a fluorine-containing monomer and a fluorine-free monomer, or may be a copolymer of fluorine-containing monomers. In this case, either or both of the fluorine-containing monomer and fluorine-free monomer constituting the copolymer may be two or more monomers.
  • Fluorine-containing monomers include vinyl fluoride monomers, (per)fluorobutenyl vinyl ether, (per)fluoro-2,2-dimethyl-1,3-dioxole, (per)fluoro-2-methylene-4-methyl-1, 3-dioxolane, (per)fluoro-1,3-dioxole and the like.
  • vinyl fluoride monomers include vinylidene fluoride, tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and those represented by the following general formulas.
  • R is one or more branches and/or a chain that may have a functional group a linear or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, a chain or cyclic alkyl group in which some of the hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms, and an aryl group in which some of the hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms , or a chain or cyclic perfluoroalkyl group)
  • fluorine-free monomers examples include vinyl monomers and cyclic monomers.
  • vinyl monomers include acrylonitrile, methyl acrylate, methyl methacrylate, vinylpyrrolidone, isoprene, 1,3-butadiene, styrene, vinyl chloride, vinyl acetate, ethylene, propylene and isobutene.
  • Cyclic monomers include those having structures such as ethers, sulfides, carbonates, phosphates, lactones, lactams, and siloxanes.
  • fluorine-containing polymers include the following.
  • (Solvent-soluble type) fluorine-containing polymers include ethylene/tetrafluoroethylene copolymer (ETFE), vinylidene fluoride polymer (PVDF), tetrafluoroethylene/vinylidene fluoride.
  • the third monomer may be a fluorine-containing monomer or a fluorine-free monomer; 10
  • the monomer molar ratio of the copolymer having the repeating unit of the fluoroolefin of the fluorine-containing polymer and the repeating unit having a hydroxyl group is preferably 10-60/40-90.
  • Fluorine-containing polymers also include fluororubbers.
  • fluororubbers include tetrafluoroethylene/propylene copolymers, tetrafluoroethylene/propylene/third monomer copolymers (third monomers include vinylidene fluoride, hexafluoropropylene, chlorotrifluoroethylene, fluoroalkyl vinyl ethers, etc.
  • thermoplastic elastomers such as vinylidene fluoride/2,3,3,3-tetrafluoropropylene copolymer.
  • Fluorine-containing polymers also include amorphous fluororesins.
  • amorphous fluororesin a copolymer containing a structural unit represented by the following formula (A1) [In the formula, R 1 represents a fluorine atom or a C1-C5 (per)fluoroalkyl group. ], a copolymer containing structural units represented by the following formula (A2) and the following formula (A3) [In the formula, R 2 to R 5 each independently represent a fluorine atom, a C1-C5 (per)fluoroalkyl group, or a C1-C5 (per)fluoroalkoxy group.
  • R 6 represents a fluorine atom, a C1-C6 (per)fluoroalkyl group, or a C1-C6 (per)fluoroalkoxy group.
  • a copolymer containing a structural unit represented by the following formula (A4) [In the formula, R 7 to R 10 each independently represent a fluorine atom, a C1-C5 (per)fluoroalkyl group, or a C1-C5 (per)fluoroalkoxy group. ] etc.
  • M is the following formula (C1): A group represented by the following formula (C2): or a group represented by the following formula (C3): (wherein Z is hydrogen or a (per)fluoroalkyl group having 1 to 10 carbon atoms). ) and the compound (C) represented by
  • M is the following formula (C4): is preferably a group represented by
  • the above Rf is preferably a straight-chain (per)fluoroalkyl group having 6 carbon atoms.
  • the compound (B) and the compound (C) can be used as a composition containing each, and the compound (B) is preferably 5 to 95% by mass with respect to the total 100% by mass.
  • This composition can also be used as a curable composition in combination with a curing agent.
  • the curing agent is at least one selected from the group consisting of acid anhydrides, amines, isocyanates, amides, imidazoles, and mercaptans. Additionally, these compositions may contain non-fluorinated epoxy resins.
  • composition characterized in that the compound (B) contains a compatibilizer and has a fluorine content of 20% by mass or more.
  • the fluorine content is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, and even more preferably 45% by mass or more.
  • the compatibilizer is preferably a fluorine-containing compound containing two or more epoxy groups and an aromatic ring or a cyclohexane ring in its molecular structure.
  • a fluorine-containing polyimide containing the structure shown below as a repeating unit can be used.
  • R 11 represents an aromatic ring structure, and each R 11 forms a 5- or 6-atom ring with an adjacent imide group.
  • R 11 has the following formula: (Rf 1 and 2 are the same or different and each represents a perfluoroalkyl group having 1 to 10 carbon atoms).
  • R12 represents the carbon chain portion of the diamine represented by NH2 - R12 - NH2 , and n is an integer of 1 or more.
  • R 12 is not particularly limited, it is a fluorine-containing alkyl chain having 1 to 30 carbon atoms, which may be branched or may contain an ether functional group in the main chain. Structures within R 12 may also contain multiple repeating units.
  • the fluorine-containing polymer is not particularly limited as long as it is soluble in a solvent, but fluorine-containing silicones having the following structures can be used.
  • Rf 3 to 6 are the same or different and are perfluoroalkyl groups having 1 to 20 carbon atoms
  • R 13 to R 16 are the same or different and are alkyl groups or aryl groups having 1 to 10 carbon atoms.
  • Rf 3-6 and R 13 -R 16 may have one or more branches, oxygen atom, sulfur atom, NH group and hydroxyl group, p and q are each in the range of 0-1000 and 0 at the same time. is an integer that does not
  • the fluorine-free vinyl polymer may be obtained by polymerizing a single kind of vinyl monomer, or may be obtained by copolymerizing a plurality of kinds of vinyl monomers.
  • the fluorine-free vinyl polymer when it is a homopolymer, it may be a polymer obtained by polymerization such as ethylene, propylene, vinyl chloride, vinyl acetate, acrylonitrile, (meth)acrylic acid ester, styrene, butadiene, isoprene, etc. good.
  • (meth) acrylic esters examples include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, trifluoroethyl (meth) acrylate, pentafluoropropyl (meth) acrylate, isopropyl (meth) acrylate, (meth) ) hexafluoroisopropyl acrylate, cyclohexyl (meth)acrylate, phenyl (meth)acrylate, and stearyl (meth)acrylate.
  • the silicone polymer is not particularly limited as long as it is solvent-soluble, but those containing the following structures can be used.
  • R 17 to R 22 may have one or more branches, an oxygen atom, a sulfur atom, an NH group, or a hydroxyl group.
  • Each of r and s is in the range of 0 to 10,000. is a number that cannot be
  • the shell may contain two or more different polymers, and examples of polymer combinations include fluorine-containing polymers, fluorine-containing polymers and fluorine-free vinyl polymers, and fluorine-containing polymers and silicone polymers. Further, it is more preferable that the compatibility of the polymer group to be combined, such as fluorine-containing polymers, is high.
  • the shell may also contain other ingredients in addition to the polymers of the present disclosure, such as, for example, the group consisting of imaging dyes, drugs, and radical scavengers such as vitamin C and vitamin E. At least one selected from Radical scavengers can be added for the purpose of suppressing side effects when there is a risk of toxicity due to exposure to oxygen.
  • the fluorine content of the shell is preferably 10% or more, more preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, and more preferably 40% by mass or more. More preferably, it is particularly preferably 45% by mass or more.
  • the shell has deformability in that it can easily pass through narrow tubes of about 1 to 50 ⁇ m such as capillaries and fine channels.
  • the elastic modulus of the shell is preferably 500 MPa or less, more preferably 300 MPa or less, even more preferably 100 MPa or less, and particularly preferably 50 MPa or less.
  • the elastic modulus of the shell is preferably 0.1 MPa or more, more preferably 0.5 MPa or more, and even more preferably 1 MPa or more for moldability, shape retention, and the like.
  • the elastic modulus of the shell can be measured by the following tensile test.
  • (1) Preparation of test film A test piece for a tensile test is obtained by dissolving the shell in a solvent such as chloroform, coating it on a glass substrate, and drying it to form a film of about 200 ⁇ m.
  • (2) Tensile test A tensile test is performed using a tensile tester (eg, CR-3000EX-S manufactured by Sun Science Co., Ltd.) at a displacement rate of 5 mm/min. Measurements were taken at room temperature (21 ⁇ 2° C.) for 5 weeks after specimen formation, followed by room temperature and 50 ⁇ 5% relative humidity (RH ). From the tensile test results, the elastic modulus of the test piece is obtained.
  • a tensile tester eg, CR-3000EX-S manufactured by Sun Science Co., Ltd.
  • Core Microparticles of the present disclosure have a core, the core comprising a fluorocarbon.
  • Fluorocarbons have excellent oxygen solubility, and the microparticles of the present disclosure can be preferably used as oxygen carriers.
  • Fluorocarbon in the present disclosure means an organic fluorine compound having a carbon-fluorine bond. Fluorocarbons can reversibly store and/or adsorb gases such as oxygen, carbon dioxide, nitrogen, and hydrogen. Due to the reversible nature of their ability to store gases, fluorocarbons can release gases under physiological conditions, especially in environments deficient in gases such as oxygen, e.g., in ischemic tissue and/or Or it can release the needed gas, such as oxygen, to the organ. In addition, fluorocarbons have excellent stability and sterility.
  • the type of gas occluded and/or adsorbed (dissolved) in the fluorocarbon is not particularly limited, but examples include oxygen, carbon dioxide, and nitrogen.
  • the gas is oxygen
  • the microparticles of the present disclosure can be used as artificial oxygen carriers (artificial oxygen carriers).
  • the fluorocarbon is preferably liquid or gel, more preferably liquid.
  • the fluorocarbon is liquid under ambient or physiological conditions.
  • physiological conditions refer to conditions including at least in vivo chemical conditions (temperature, pressure, pH).
  • fluorocarbons are preferably liquid at atmospheric pressure and room temperature (eg, 10-35° C.).
  • the type of fluorocarbon is not particularly limited, but fluorocarbons with excellent gas storage capacity (gas solubility) are preferred.
  • a liquid fluorocarbon having an oxygen solubility of 30 vol/vol% or more preferably 40 vol/vol% or more, more preferably 50 vol/vol% or more, still more preferably 60 vol/vol% or more
  • oxygen solubility refers to the solubility of oxygen molecules in fluorocarbons at 25°C.
  • the weight average molecular weight of the fluorocarbon is preferably in the range of 150 to 50,000, more preferably 250 to 45,000, still more preferably 350 to 40,000, from the viewpoint of gas solubility.
  • the weight average molecular weight of the fluorocarbon is preferably 5,000 or more, more preferably 7,500 or more, and even more preferably 10,000 or more.
  • the weight average molecular weight of the fluorocarbon is preferably as high as possible as long as sufficient solubility in the solvent can be ensured.
  • All molecular weights in the present disclosure refer to weight average molecular weights, meaning values measured by GPC: gel permeation chromatography.
  • the fluorocarbon is not particularly limited as long as it can reversibly occlude and / or adsorb gas, and fluorocarbons conventionally known as oxygen carriers or oxygen carrier candidates are also used in the present disclosure. be able to.
  • fluorocarbons include hydrofluoroethers, fluoroalkanes, bis(fluoroalkyl)ethenes, cyclic (per)fluorocarbons, (per)fluoroamines, (per)fluoro(2-butyltetrahydrofuran), brominated (per)fluorocarbons.
  • perfluoro means that all hydrogen atoms of a hydrocarbon are substituted with fluorine atoms, and "(per)fluoro" is either "perfluoro" or "fluoro" indicates
  • hydrofluoroethers examples include methyl-(per)fluorobutyl ether, ethyl-(per)fluorobutyl ether, methylperfluorohexyl ether, hexafluoropropyl(methyl)methyl-hexafluoropropyl ether, and the like.
  • fluoroalkanes examples include (per)fluorohexane, (per)fluorocyclohexane, (per)fluoromethylcyclohexane, and (per)fluorooctane, perfluorooctyldecane, perfluorohexyldecane, perfluorooctyldodecane, and the like.
  • Cyclic (per)fluorocarbons include, for example, (per)fluorodecalin, (per)fluoroadamantane, (per)fluoromethyladamantane, F-1,3-dimethyladamantane, (per)fluorodimethylbicyclo[3,3,1 ]nonane, (per)fluorotrimethylbicyclo[3,3,1]nonane, (per)fluorocyclohexylmethylmorpholine, (per)fluorocyclohexyloxyethylmorpholine, (per)fluorocyclohexylmethylhexamethyleneimine, (per) Fluorocycloheptylmorpholine, (per)fluoro-2,6-dimethyl-4-cyclohexylmorpholine, (per)fluoroethoxyethylpiperidine, (per)fluoro-2-ethoxydecalin, (per)fluoromethylcyclohexane, (per
  • Examples of (per)fluoroamines include (per)fluorotripropylamine, (per)fluorotributylamine, F-4-methyloctahydroquinolidine, Fn-methyl-decahydroisoquinoline, Fn-methyl Decahydroquinoline, Fn-cyclohexylpyrrolidine, Fn-(4-methylcyclohexyl)piperidine, (per)fluorodibutylmethylamine, 1H,1H-undecafluorohexylamine, 1H,1H-(per)fluoroheptyl Amine etc. are mentioned.
  • Brominated (per)fluorocarbons include (per)fluorooctyl bromide, (per)fluorodecyl bromide, (per)fluorohexyl bromide, 1-bromopentadecafluoroseptane, 1-bromo-1H, 1H, 2H, 2H - (per)fluorodecane and the like.
  • Examples of (per)fluorocarbon iodides include (per)fluorooctyl iodide, 1-iodo-8H-(per)fluorooctane, and the like.
  • chlorinated (per)fluorocarbons examples include 1,8-perfluorodichlorooctane and the like.
  • the (per)fluorocarbon is preferably liquid at room temperature and has a boiling point of 90°C or higher.
  • the boiling point is more preferably 110°C or higher, more preferably 130°C or higher.
  • Rf 7 -O-(Rf x O) m -Rf 8 represent a (per)fluoroalkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may be substituted with one or more fluorine atoms, and R fx is a (per)fluoroalkylene group, and m is 1 to 300. m is more preferably 20 to 300. However, (Rf x O) m may consist of two or more Rf x O having different carbon numbers.)
  • Rf 7 and Rf 8 are specifically (CF 3 ) 2 CF, CF 3 CF 2 CF 2 , CF 3 CF 2 , CF 3 , CF 2 H, CFH 2 , CH 2 FCF 2 CF 2 , CHF 2 CF 2 CF 2 and the like, which may be the same or different.
  • Rfx is specifically CH2CH2CF2CF2 , CH2CF2CF2 , CF2CF2CF2 , CH2CH2CH2CF2 , CH2CF2CF _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2CH2 , CH2CF2CF2 , CHFCF2CF2 , CF2, CFH , CF2CF2 , CFHCF2 , CFHCFH , CF ( CF3 ) CF2 , CF2CF ( CF3 ) , etc. .
  • Rfx is preferably CH2CF2CF2 , CF2 , CFH , CF2CF2 , CF ( CF3 ) CF2 .
  • (per)fluoroalkyl ethers or polyethers include the following. ( CF3 )2CFO( CF2CF2 ) 2OCF ( CF2H ) 2 , ( CF3 ) 2CFO ( CF2CF2 ) 3OCF ( CF2H ) 2 , ( CF3 )CFO ( CF2 CF2)H), ( CF3 ) 2CFO ( CF2CF2 ) 2H, (CF3)2CFO(CF2O)2 ( CF2CF2 ) 2OCF ( CF2H ) 2 , ( CF 3 ) 2CFO(CF2CF2)3OCF(CF2H)2 , ( CF3 ) CFO ( CF2O ) 5 ( CF2CF2 )H), ( CF3 ) 2CFO ( CF2CF2 ) 2 H, (CH 3 ) 2 CFO(CF 2 CF 2 ) 2 H, and those represented by the following formulas.
  • CF3CF2CF2O ( CF2CF2O ) t CF2CF3 , CF3CF2CF2O ( CF2CF2CF2O ) u CF2CF3 , CF3O ( CF2CF2 _ _ _ ⁇ ) v (CF 2 ⁇ ) w CF 3 , CF 3 O(CF(CF 3 )CF 2 ⁇ ) ⁇ CF 2 CF 3 represents 0 to 300, each of which can be used singly, in combination, or by mixing different repeating units.).
  • the (per)fluoroalkyl ether or polyether is preferably liquid at room temperature and has a boiling point of 130°C or higher.
  • the boiling point is more preferably 150°C or higher, more preferably 200°C or higher.
  • the kinematic viscosity at 20°C is preferably in the range of 10 to 3000 cSt (centistokes), more preferably in the range of 30 to 2000 cSt. Viscosity in the present disclosure can be measured using a commercially available viscometer.
  • the fluorocarbons can be used singly or in combination of two or more.
  • fluorocarbon-hydrocarbon compounds modified into esters, thioethers, and various other forms are also included in the broad definition of "fluorocarbon” materials suitable for use in this disclosure.
  • fluorocarbons not listed here can be used, even if they have the properties described herein.
  • a gel-like fluorocarbon to which a gelling agent is added can also be used.
  • the content (mass ratio) of the fluorocarbon in the microparticles is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, relative to the mass of the microparticles (100% by mass) from the viewpoint of gas storage capacity. 60% by mass or more is more preferable.
  • the content of fluorocarbon is, for example, 95% by mass or less, or 90% by mass or less with respect to the mass (100% by mass) of the microparticles.
  • the fluorocarbon content is in the range of 30-95% by weight, or in the range of 30-90% by weight.
  • the content (mass ratio) of the fluorocarbon is the ratio of the mass of the fluorocarbon to the total mass of the mass of the shell and the mass of the core (that is, the gas dissolved in the fluorocarbon is not included).
  • the mass ratio (core/shell) between the core component and the shell component constituting the microparticle is, for example, 30/70 to 95/5, preferably 30/70 to 90/10, and 40/60 to 90/10. More preferably, 60/40 to 90/10 is even more preferable.
  • microparticle Production Method The microparticles of the present disclosure are not particularly limited, but can be produced, for example, by the following membrane emulsification method via a porous membrane.
  • the membrane emulsification method is capable of (1) obtaining microparticles with a uniform particle size distribution (monodisperse, low CV value) and (2) controlling the particle size (particle diameter) and shell thickness of the microparticles. It has the advantage of The membrane emulsification method specifically includes the following steps. Step 1: above 1.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of a manufacturing apparatus used in a microparticle manufacturing method according to an embodiment of the present disclosure.
  • FIG. 4 is a drawing for explaining the principle of membrane emulsification via a porous membrane.
  • a dispersion is prepared by dispersing a core component containing fluorocarbon and a shell component containing polymer in an organic solvent as the dispersed phase.
  • an organic solvent a low boiling point solvent that dissolves both the core component containing the fluorocarbon and the shell component containing the polymer and is immiscible with water is preferred.
  • the organic solvent can be appropriately selected depending on the type of polymer used as the shell component. Specifically, solvents that are difficult to mix with water, such as dichloromethane, chloroform, and fluorine-based solvents, are preferred.
  • the shell thickness of the final microparticles can be controlled by adjusting the ratio of the core component such as fluorocarbon and the shell component containing the polymer contained in the dispersion.
  • the dispersion liquid prepared as the dispersed phase is injected through the porous membrane into the continuous phase containing the surfactant by applying pressure using, for example, nitrogen gas. , to emulsify the membrane.
  • the dispersed phase which is the oil (O) layer
  • the continuous phase which is the water (W) phase
  • the size of the emulsion formed will be uniform (monodisperse) correlated to the uniform pore size of the porous membrane.
  • the size of the emulsion formed is proportional to the pore size of the porous membrane, by adjusting the size of the pore size of the porous membrane, the size of the emulsion formed, and thus the size of the microparticles (Particle diameter) can be controlled. It is preferable to keep the volume ratio of the dispersed phase to the continuous phase (dispersed phase/continuous layer) at 1/2 to 1/1000 (more preferably 1/5 to 1/100, particularly preferably about 1/10). .
  • the porous membrane is not particularly limited as long as it has a uniform pore size, and can be made of various materials such as glass, resin such as polycarbonate, and metal.
  • the pore diameter of the porous membrane may be determined according to the desired size of the microparticles, but usually a porous membrane having a pore diameter in the range of 0.05 to 20 ⁇ m (preferably 2 to 10 ⁇ m) is used. can be used.
  • membrane emulsification is preferably carried out under stirring in order to separate droplets from the membrane surface.
  • an aqueous solution containing a surfactant can be used.
  • the surfactant is not particularly limited, and conventionally known surfactants used for emulsion formation can be suitably used. Examples thereof include polyvinyl alcohol; and Pluronic (registered trademark) surfactants, which are block copolymers of polyethylene oxide and polypropylene oxide.
  • Aqueous solvents include, for example, water, phosphate-buffered saline, medium, physiological saline, and the like.
  • the type and concentration of surfactant used affects the size of the emulsion. Specifically, lower surfactant concentrations tend to result in larger emulsion sizes.
  • the concentration of the surfactant in the aqueous solution is preferably 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 3%, based on the total weight (100% by weight) of the aqueous solution (aqueous solvent and surfactant). Weight percent is more preferred.
  • step 2 the organic solvent phase in the emulsion obtained in step 1 is removed by evaporation or the like.
  • phase separation occurs between a shell component (O phase) containing a polymer, a core component (F phase) containing a fluorocarbon, and a continuous phase (W phase), resulting in a shell containing a polymer and a core containing a fluorocarbon.
  • Core-shell type particles are formed. After formation, the particles are washed with, for example, pure water to remove the surfactant.
  • microparticles of the present disclosure having depressions can be produced by a method including, but not limited to, the following steps.
  • Step 1 Step of adding alcohol to a dispersion of microparticles of the present disclosure in an aqueous medium
  • Step 2 Step of resuspending the particles obtained in Step 1 in a solvent
  • a dispersion (first dispersion) is prepared by dispersing microparticles in an aqueous medium, and alcohol is added thereto.
  • a dispersion (second dispersion) in which microparticles are dispersed in a mixture of alcohol and aqueous medium is obtained.
  • aqueous medium examples include water, a mixed solution of water and alcohol (eg, lower alcohol), PBS (phosphate buffered saline), medium, and physiological saline.
  • alcohol eg, lower alcohol
  • PBS phosphate buffered saline
  • medium e.g., water, a mixed solution of water and alcohol
  • physiological saline e.g., physiological saline.
  • lower alcohols eg, C1-C6 alcohols, C1-C3 alcohols
  • isopropanol, ethanol, methanol and the like are preferable from the point of compatibility with water.
  • the concentration of the microparticles in the dispersion is not particularly limited, it is preferable, for example, to contain 0.1 to 20% by weight of the microparticles relative to the total weight of the dispersion (aqueous medium and microparticles).
  • the amount of alcohol to be added is preferably 1 to 60 parts by volume, more preferably 10 to 50 parts by volume, relative to the amount of water (100 parts by volume) in the aqueous medium.
  • the second dispersion is preferably stirred (preferably slowly so that the particles do not settle) for a period of 6 to 48 hours (more preferably 8 to 36 hours, more preferably 10 to 24 hours). at speed), preferably left to stand.
  • the temperature at which it is left to stand is not particularly limited, but it is usually room temperature (eg, 10 to 35°C).
  • step 2 the particles obtained in step 1 are recovered by centrifugation at 1000 rpm for 3 minutes and resuspended in solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but from the viewpoint of safety, for example, aqueous media such as water, phosphate-buffered saline, and physiological saline, ethanol, dimethyl sulfoxide, and aqueous media such as water and phosphate-buffered saline A medium is preferred, water being particularly preferred.
  • the amount of solvent used to suspend the particles is not particularly limited.
  • the amount of aqueous medium used is such that the concentration of particles in the suspension is between 0.1 and 50% by weight.
  • the weight ratio of the particles to the solvent (particles/solvent) is preferably 1/10000 to 3/2, more preferably 1/1000 to 1/1, from the viewpoint of shape control.
  • compositions Containing Microparticles and Organic Solvents As described above, in the process of manufacturing microparticles of the present disclosure, compositions containing microparticles of the present disclosure and an organic solvent are obtained.
  • microparticle dispersion of the present disclosure is a microparticle dispersion comprising microparticles of the present disclosure and an aqueous medium, wherein the microparticles are dispersed in the aqueous medium.
  • Various additives may be contained in the aqueous medium of the microparticle dispersion of the present disclosure.
  • the additives in the above are not particularly limited as long as they can be dissolved or dispersed in an aqueous medium.
  • carbohydrates such as glucose, galactose and maltose; peptides and proteins such as transferrin, fibronectin and fetuin; fatty acids and lipids such as cholesterol and steroids; serum components such as albumin, growth factors and growth inhibitors;
  • biological trace elements such as zinc, copper and selenium.
  • microparticle dispersion of the present disclosure can be used as a gas-carrying liquid and the like.
  • the gas-carrying liquid can be, for example, an oxygen carrier.
  • an oxygen carrier for example, it is used as a blood substitute, means for supplying oxygen to a specific site in the body, transplanted tissue preservation solution, transplanted organ protection solution, transplanted organ perfusate, or culture solution of animal cells or microorganisms. can be used.
  • microparticle dispersion of the present disclosure when used as a blood substitute, specifically for prophylactic treatment of oxygen-deficient conditions (e.g., ischemia due to heart failure, cerebral infarction, respiratory failure, etc.), e.g., for blood transfusion and/or for therapeutic treatment, or for prophylactic and/or therapeutic treatment of ischemic conditions or conditions following reperfusion, in particular tourniquet syndrome (reperfusion syndrome).
  • oxygen-deficient conditions e.g., ischemia due to heart failure, cerebral infarction, respiratory failure, etc.
  • microparticle dispersions of the present disclosure when used for transfusion purposes, are more specifically for the treatment of blood loss (e.g., hemorrhagic shock, bleeding during surgery) associated with surgery, accidents, injuries, etc. It can be used for purposes such as blood loss (e.g., hemorrhagic shock, bleeding during surgery) associated with surgery, accidents, injuries, etc. It can be used for purposes such as blood loss (e.g., hemorrhagic shock, bleeding during surgery) associated with surgery, accidents, injuries, etc. It can be used for purposes such as
  • the microparticle dispersion of the present disclosure When used for the purpose of preserving transplanted tissue, it can specifically be used as an artificial oxygen carrier for transporting oxygen to the transplanted tissue. In this case, the microparticle dispersion of the present disclosure can also be used for the purpose of preserving transplant tissue in the field of regenerative medicine.
  • the microparticle dispersion liquid of the present disclosure when used as a non-oxygen gas carrier liquid, it can be used specifically as a DDS carrier for delivering gas. Also, in this case, the microparticle dispersions of the present disclosure are also used for prophylactic and/or therapeutic treatment of gas bubbling or gas thrombi in the bloodstream (e.g., supplementation of extracorporeal circuits such as heart-lung machines, fluid ventilation, detoxification, etc.). ) can also be used for prophylactic and/or therapeutic treatment of gas bubbling or gas thrombi in the bloodstream (e.g., supplementation of extracorporeal circuits such as heart-lung machines, fluid ventilation, detoxification, etc.). ) can also be used for prophylactic and/or therapeutic treatment of gas bubbling or gas thrombi in the bloodstream (e.g., supplementation of extracorporeal circuits such as heart-lung machines, fluid ventilation, detoxification, etc.). ) can also be used for
  • the target when an animal is the target, the target is not particularly limited, and may be, for example, humans, mice, rats, rabbits, pigs, dogs, cats, and the like.
  • the unit represents mass in the table.
  • Step 2 the resulting solution was extruded into 20 mL of a 2% polyvinyl alcohol aqueous solution with a syringe through a hydrophilic glass porous membrane for film emulsification to obtain emulsified particles.
  • Step 2 the emulsion was stirred at 200 rpm to evaporate dichloromethane at room temperature, and then centrifuged at 1000 rpm for 3 minutes.
  • the obtained particles were washed with pure water to obtain particles composed of a core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of tetrafluoroethylene-vinylpyrrolidone copolymer.
  • the volume average particle size was 11.93 ⁇ m.
  • the CV value was 34%.
  • Example 2 A core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of a tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer were used in the same manner as in Example 1, except that 50 mg of tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer was used. particles were obtained. The volume average particle size was 10.97 ⁇ m. The CV value was 43%.
  • Example 3 A core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of a tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer were used in the same manner as in Example 1, except that 100 mg of the tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer was used. particles were obtained. The volume average particle size was 12.37 ⁇ m. The CV value was 31%.
  • Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that in step 1, 50 mg of poly(methyl ⁇ -fluoroacrylate) (weight average molecular weight: 10,400, fluorine content: 18% by weight) was used. After that, in step 2, the solvent was distilled off and the particles were washed to obtain particles composed of a core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of poly(methyl ⁇ -fluoroacrylate). The volume average particle size was 7.57 ⁇ m. The CV value was 30%.
  • Example 5 50 mg of 4,4'-[perfluoropropane-2,2'-diyl] phthalic anhydride/2,2'-bis(trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer ( Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that the fluorine content was 33% by weight.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorooctyl bromide and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]diphthalic anhydride/2,2′- Particles were obtained which consisted of a shell of bis(trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer.
  • the volume average particle size was 6.63 ⁇ m.
  • the CV value was 29%.
  • Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that 50 mg of polydimethylsiloxane elastomer (product number SuperPDMS XM-1700) was used in step 1. Subsequently, in Step 2, solvent distillation and washing were carried out to obtain particles composed of a core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of polydimethylsiloxane. The volume average particle size was 10.1 ⁇ m. The CV value was 28%.
  • Emulsified particles were prepared in the same manner as in Example 1 except that 50 mg of a styrene-butadiene-styrene block copolymer (styrene 30 wt%, melt index: 10 g/10 min (200°C/5.0 kg)) was used in step 1. got Subsequently, in Step 2, solvent distillation and washing were carried out to obtain particles composed of a shell made of a styrene-butadiene-styrene block copolymer made of perfluorooctyl bromide. The volume average particle size was 9.3 ⁇ m. The CV value was 33%.
  • step 2 the solvent was distilled off and washed to obtain particles composed of a core made of perfluorodecalin and a shell made of a vinylidene fluoride/ethylene tetrafluoride/propylene hexafluoride copolymer. .
  • the volume average particle size was 18.62 ⁇ m.
  • the CV value was 66%.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed, thereby producing particles composed of a core made of perfluoropolyether oil and a shell made of vinylidene fluoride/ethylene tetrafluoride/propylene hexafluoride copolymer. Obtained.
  • the volume average particle size was 5.99 ⁇ m.
  • the CV value was 34%.
  • particles composed of a core made of perfluorooctyl bromide and a shell made of a vinylidene fluoride/ethylene tetrafluoride/propylene hexafluoride copolymer were obtained.
  • the volume average particle size was 6.31 ⁇ m.
  • the CV value was 28%.
  • Example 11 5 mg of tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer for step 1, 45 mg of 4,4'-[perfluoropropane-2,2'-diyl] phthalic anhydride/2,2'-bis(trifluoromethyl) Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that a -4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer was used.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorooctyl bromide, a tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer, and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl].
  • Particles were obtained which consisted of a phthalic anhydride/2,2′-bis(trifluoromethyl)-4,4′diaminobiphenyl alternating copolymer shell.
  • the volume average particle size was 5.86 ⁇ m.
  • the CV value was 30%.
  • Step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorodecalin and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]diphthalic anhydride/2,2′-bis Particles composed of a shell of (trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer were obtained.
  • the volume average particle size was 10.54 ⁇ m.
  • the CV value was 29%.
  • Example 13 50 mg of 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]diphthalic anhydride/2,2′-bis(trifluoromethyl)-4,4′diaminobiphenyl alternating copolymer as step 1; Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that 58 ⁇ L of perfluorooctyl bromide and 4 ⁇ L of perfluorooctyldecane were used.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorooctyl bromide and perfluorooctyldecane and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]diphthalic anhydride/ Particles were obtained which consisted of a shell consisting of an alternating copolymer of 2,2'-bis(trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl. The volume average particle size was 6.7 ⁇ m. The CV value was 29%.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorodecalin, a tetrafluoroethylene vinylpyrrolidone copolymer, and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]diyl.
  • Particles composed of phthalic anhydride/2,2'-bis(trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer shells were obtained.
  • the volume average particle size was 28.9 ⁇ m.
  • the CV value was 66%.
  • Example 15 25 mg of styrene-maleic anhydride copolymer for step 1, 25 mg of 4,4'-[perfluoropropane-2,2'-diyl] phthalic anhydride/2,2'-bis(trifluoromethyl)-4 Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that a 4′-diaminobiphenyl alternating copolymer was used.
  • step 2 the solvent is distilled off and washed to obtain a core composed of perfluorooctyl bromide, a styrene-maleic anhydride copolymer, and 4,4′-[perfluoropropane-2,2′-diyl]dianhydride.
  • Particles composed of a phthalic acid/2,2'-bis(trifluoromethyl)-4,4'diaminobiphenyl alternating copolymer and a shell were obtained.
  • the volume average particle size was 6.58 ⁇ m.
  • the CV value was 29%.
  • Example 16 50 mg of poly[4,5-difluoro-2,2-bis(trifluoromethyl)-1,3-dioxole-co-tetrafluoroethylene] for step 1, 61 ⁇ L of perfluoropolyether oil (Krytox GPL103), Emulsified particles were obtained in the same manner as in Example 1, except that hydrofluoroether (trade name: Novec7000) was used as the solvent. The volume average particle size was 27.2 ⁇ m.
  • Example 17 Dimpled Particles To 2 mL of a 0.8% by weight dispersion of particles prepared in a manner similar to Example 5, 1 mL of isopropanol was added with stirring. The mixture was allowed to stand at room temperature for about 12 hours while being stirred at a speed at which the microparticles would not settle. The obtained particles were resuspended in pure water to obtain microparticles having a hollow shape.

Abstract

新たなマイクロ粒子を提供することを課題とする。フッ素含有ポリマー、フッ素非含有ビニルポリマー、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも一種のポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子を解決手段として提供する。

Description

マイクロ粒子及びマイクロ粒子分散液
　本開示はマイクロ粒子及びマイクロ粒子分散液に関する。
　酸素運搬体として利用可能なマイクロサイズの粒子が開発されている（非特許文献１、２）。かかる粒子は赤血球の代替物として使用でき、その分散液は、血液の代替物として使用することができる。
　そのようなマイクロ粒子として、例えば、赤血球のサイズと円盤形状とを模倣し、かつ変形性を有する、ヒドロゲルを固定した直径６μｍのマイクロ粒子が報告されている（非特許文献３）。
Yu Xiong, et al., Biomacromolecules (13) 3292-3300, 2012 Yu Xiong, et al., ACSNANO (7) 7454-7461, 2013 Chen K, et al., Biomacromolecules (13) 2748-2759, 2012
　本開示は、新たなマイクロ粒子及びマイクロ粒子分散液を提供することを課題とする。
項１．
　フッ素含有ポリマー、フッ素非含有ビニルポリマー、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも一種のポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子。
項２．
　ポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子であって、
　前記ポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－Ｃ≡Ｃ－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、（パー）フルオロアルキル基、若しくは（パー）フルオロアルキレン基、又はアリール基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなる、マイクロ粒子。
項３．
　前記ポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、又は（パー）フルオロアルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなる、項１に記載のマイクロ粒子。
項４．
　前記ポリマーの酸性条件付与後における引張強度の変化が５０％以下である、項１～３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項５．
　前記ポリマーの酸性条件付与後における引張伸びの変化が５０％以下である、項１～４のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項６．
　前記ポリマーのアルカリ性条件付与後における引張強度の変化が５０％以下である、項１～５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項７．
　前記ポリマーのアルカリ性条件付与後における引張伸びの変化が５０％以下である、項１～６のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項８．
　酸性条件付与後におけるマイクロ粒子形状の変化率が５０％以下である、項１～３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項９．
　アルカリ性条件付与後におけるマイクロ粒子形状の変化率が５０％以下である、項１～８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１０．
　シェルの酸素透過係数が１０－１４ｃｍ３（ＳＴＰ）ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・Ｐａ）以上である、項１～９のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１１．
　前記ポリマーがシリコーンポリマー又はフッ素含有ポリマーであり、前記ポリマーに含まれるフッ素の含有量が、２０重量％以上である項１～１０のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１２．
　コアのフルオロカーボンのフッ素含有率が１０質量％以上である、項１～１１のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１３．
　コアのフルオロカーボンの沸点が９０℃以上である、項１～１２のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１４．
　コアのフルオロカーボンの酸素の溶解度が３０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上である、項１～１３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１５．
　前記フルオロカーボンがパーフルオロアルキル基を含むフルオロカーボン又はフルオロポリエーテル基とパーフルオロアルキル基とを含むフルオロカーボンであり、かつ重量平均分子量が５００００以下である、項１～１４のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１６．
　フルオロポリエーテル基とパーフルオロアルキル基とを含む前記フルオロカーボンの沸点が１５０℃以上である、項１５に記載のマイクロ粒子。
項１７．
　体積平均粒子径が、５００μｍ以下である、項１～１６のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１８．
　シェルの厚みが、５０ｎｍ以上である、項１～１７のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項１９．
　コアが酸素を含む、項１～１７のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項２０．
　シェルの弾性率が、５００ＭＰａ以下である、項１～１９のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
項２１．
　項１～２０のいずれか一項に記載のマイクロ粒子と、
有機溶剤と
を含む組成物。
項２２．
　項１～２０のいずれか一項に記載のマイクロ粒子と、
　水性媒体と
を含み、前記マイクロ粒子が前記水性媒体中に分散している、マイクロ粒子分散液。
項２３．
　酸素運搬液、移植組織保存液、移植臓器保護液、又は培養液である、項２２に記載のマイクロ粒子分散液。
項２４．
　項１～２０のいずれか一項に記載のマイクロ粒子の製造方法であって、以下の工程（１）及び（２）を含む方法：
　（１）ポリマーとフルオロカーボンとを有機溶媒中に分散させた分散相を、均一な細孔を有する多孔質膜を介して、界面活性剤を含む連続相中に、膜乳化させて前記マイクロ粒子を分散質として含むエマルションを得る工程；及び
　（２）前記エマルションに含まれる有機溶媒相を除去する工程。
項２５．
　くぼみを有する項１～１８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子の製造方法であって、以下の工程（１）及び（２）を含む方法：
　（１）項１～２０のいずれか一項に記載のマイクロ粒子を、水性媒体に分散させた分散液に、アルコールを添加する工程；及び
　（２）工程（１）で得られた粒子を溶媒に再懸濁させる工程。
　本開示によれば、新たなマイクロ粒子及びマイクロ粒子分散液を提供することができる。
図１Ａは、本開示の一実施形態に係るコアシェル型の球状のマイクロ粒子を示す模式断面図である。図１Ｂは、変形した一実施形態のマイクロ粒子を示す模式断面図である。 図２Ａは、本開示の一実施形態に係るコアシェル型のくぼみを有するマイクロ粒子を示す横断面の模式図であり、図２Ｂは本開示の一実施形態に係るコアシェル型のくぼみを有するマイクロ粒子を示す上断面の模式図である。 本開示の一実施形態に係るマイクロ粒子の製造方法に用いる製造装置の模式図である。 多孔質膜を介した膜乳化法の原理を説明する図面である。
１．マイクロ粒子
　本開示のマイクロ粒子は、ポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子である。
　本開示において、「マイクロ粒子」とは、直径が１０００μｍ未満のもの全般を指し、直径が１μｍ未満のものも含む。
　本開示のマイクロ粒子は、酸素運搬体をはじめ、各種用途に使用できる。本開示のマイクロ粒子のサイズは、用途に応じて適宜設定することができ、そのような用途別の最適サイズは当業者に周知である。
　本開示のマイクロ粒子は、特に酸素運搬体として使用される場合、体積平均粒子径が、５００μｍ以下であれば好ましく、１００μｍ以下であればより好ましく、５０μｍ以下であれば更に好ましく、２０μｍ以下であればさらに好ましい。本開示のマイクロ粒子は、細胞のエンドサイトーシスを受けにくいという点で、体積平均粒子径が、１００ｎｍ以上であれば好ましく、５００ｎｍ以上であればより好ましく、１μｍ以上であればさらに好ましく、２μｍ以上であればよりさらに好ましい。本開示において、体積平均粒子径は、走査電子顕微鏡画像にて計測する。
　本開示のマイクロ粒子は、コントロールされたサイズ及び／又は均一な粒度分布を有することが好ましい。本開示のマイクロ粒子は、単分散な粒度分布を有することが好ましい。本開示のマイクロ粒子のＣＶ値は、好ましくは７０％以下、より好ましくは４０％以下、さらに好ましくは３５％以下、さらにより好ましくは３０％以下である。本開示においてマイクロ粒子のＣＶ値は、粒子径の標準偏差と体積平均粒子径とによって求められる、粒度分布の変動係数である。ＣＶ値が低いほど、粒子径の均一性に優れることを示す。具体的には、粒度分布の変動係数ＣＶ値は、下記式により算出することができる。
ＣＶ値（％）＝（粒子径の標準偏差／体積平均粒子径）×１００
　本開示のマイクロ粒子の形状は特に限定されず、球形、非球形、楕円形（長球状）、棒状、ピラミッド形、立方体形、円盤状、又はくぼみを有する形状（凹状；concave-shaped）でありうる。円盤状の粒子に対して円の中心から立体中心方向へ面形状の変位が観察された場合、凹状すなわちくぼみを有すると判断することができる。本開示のマイクロ粒子は、球形又はくぼみを有する形状であってもよい。本開示のマイクロ粒子は、特に毛細血管や微細流路等の１～５０μｍ程度の狭い管を通過しやすくなるという点で、くぼみを有する形状であることが好ましい。くぼみを有する形状であると、赤血球のように、スリッパ形状とパラシュート形状とに変形しやすく、狭い管を通過しやすくなる。この場合、くぼみを有する形状は、赤血球に近い形状であれば好ましく、具体的には凹状を有する。くぼみを有するマイクロ粒子はさらに比表面積を高めることもでき、酸素などの気体のガス透過性が向上し得る。
　本開示のマイクロ粒子のシェルの厚みは、特に制限されないが、粒子の安定性の観点から、例えば、０．０５μｍ以上、又は０．１μｍ以上、又は０．５μｍ以上である。また、シェルの厚みは、安定性が確保されれば薄い方がよく、例えば、４μｍ以下である。マイクロ粒子のシェルの厚みは、例えば、０．１～４μｍが好ましい。マイクロ粒子のシェルの厚みは、例えば、０．２～４μｍ、又は０．５～４μｍでありうる。本開示において、シェルの厚みは、共焦点顕微鏡あるいは電子顕微鏡を用いて断面形状写真から測定する。
　本開示のマイクロ粒子は、コアシェル構造を有する。コアシェル型マイクロ粒子は、従来のエマルションタイプの人工酸素運搬体やフルオロカーボンのような酸素を吸蔵させる成分が粒子表面に存在する非封入タイプの人工酸素運搬体とは異なるものである。コアシェル型マイクロ粒子は、フルオロカーボンを安定的に内部に保持し、エマルションタイプや非封入タイプの酸素運搬体と比較して安定性に優れている。
　本開示のマイクロ粒子は、好ましくは弾性率が、１～５０００MPa、より好ましくは５～３０００MPa、さらに好ましくは１０～２０００MPaである。
　本開示のマイクロ粒子は、滅菌されていてもよい。滅菌方法としては、例えば、エタノール滅菌、エチレンオキサイド滅菌、UV滅菌、電子線（γ）滅菌、オゾン滅菌、オートクレーブ、乾熱滅菌、グルタルアルデヒド滅菌、オルトフタルアルデヒド滅菌等が挙げられる。滅菌される場合にその条件に曝した後でもコアシェル型の粒子形状は変化していないことが好ましいが、変化する場合にはその変化率は好ましくは５０％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは１０％以下である。
　図１Ａは、本開示の一実施形態に係るコアシェル型の球状のマイクロ粒子を示す模式断面図である。図１Ｂは、変形した一実施形態のマイクロ粒子を示す模式断面図である。図２Ａおよび図２Ｂは、本開示の一実施形態に係るコアシェル型のくぼみを有するマイクロ粒子を示す模式断面図である。図２Ａはマイクロ粒子の横断面図、図２Ｂはマイクロ粒子の上断面図である。図１および図２に示すように、マイクロ粒子１は、シェル１１と、コア１２とを有するマイクロカプセルである。コア１２はマイクロ粒子１の内側を形成し、マイクロ粒子１の外側を形成するシェル１１に封入または囲まれている。
　図１Ａに示すマイクロ粒子は球形状を有する。図２に示すマイクロ粒子１は、略円盤形状を有しており、中央部にくぼみ１５を有する。
　コア１２はフルオロカーボン１４を含む。フルオロカーボン１４は気体（例えば酸素）の溶解性に優れる。したがって、マイクロ粒子１はコア内に気体を保持して標的部位・組織に輸送し得る運搬体として機能し得る。一実施形態のマイクロ粒子は赤血球のような変形通過性を有する気体運搬体として機能し得る。
　シェル１１はポリマー１３を含む。ポリマー１３を備えるシェル１１は、弾性、変形性及び柔軟性に富み、変形可能なマイクロ粒子１が得られる。本明細書において、「変形可能」とは、粒子が変形した場合であっても、コアシェル構造を維持できることをいう。一実施形態のマイクロ粒子は、粒子の変形によっても、シェルが崩壊することなく、コア成分はシェルの内側に封入されている、またはシェルに取り囲まれている。例えば、マイクロ粒子は、粒子サイズの２５％以上（例えば３０％以上、または３５％以上）の変位を伴う圧縮変形が可能である。例えば、図１Ｂに示すように、図１Ａの球形のマイクロ粒子は、変形して、短径ｄａおよび長径ｄｂを有する長球状のマイクロ粒子となりうる。
１．１　シェル
　本開示のマイクロ粒子はシェルを有し、シェルは特定のポリマーを含む。本開示のポリマーは、フッ素含有ポリマー、フッ素非含有ビニルポリマー、及びシリコーンポリマーからなる群から選択される少なくとも一つのポリマーであってもよい。単独で用いてもよいし、二つ以上のポリマーを組み合わせて用いてもよい。フッ素含有ポリマーとは、構造式中にフッ素原子を含むポリマーをいう。フッ素非含有ビニルポリマーとは、ビニル基を含むモノマーから誘導される構造式中にフッ素原子を含まないポリマーをいう。シリコーンポリマーとは構造式中にフッ素原子を含まず、かつ、ケイ素―ケイ素結合、又はケイ素―酸素結合を含むポリマーをいう。
　あるいは、本開示のポリマーは主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－Ｃ≡Ｃ－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロアルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなる、ポリマーであってもよい。この場合、本開示のポリマーは、加水分解する官能基を主鎖に含まないため、水中安定性に優れている。このようなポリマーによりシェルが構成されているため、本開示のマイクロ粒子は水中安定性に優れたものとなる。本開示のポリマーは前記の水中安定性に起因して、コアシェル粒子を形成した際にシェルがコア材料を安定的に内部に封入することができるため、コアシェル粒子として水中に分散した際の安定性を提供する。なお、本開示おいて、「主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に、ある特定の構造単位からなる、ポリマーである」とは、当該主鎖を構成する構造単位が、実質的に、当該特定の構造単位のみからなる場合を含む。この場合、「実質的に」とは、本開示のマイクロ粒子が水中安定性に優れたものとなるという効果が得られる限り、当該主鎖を構成する構造単位がその他の構造単位を含んでいてもよいことを意味する。本開示おいて、「主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に、ある特定の構造単位からなる、ポリマーである」とは、具体的には、「主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、当該特定の構造単位を総計で、主鎖を構成する構造単位に対して、９０質量％以上含むこと、好ましくは９５質量％以上含むこと、より好ましくは９７質量％以上含むこと、さらに好ましくは９８質量％以上含むこと、さらにより好ましくは９９質量％以上含むことを意味する。また、本開示おいて、「主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的にある特定の構造単位からなる、ポリマーである」とは、当該主鎖を構成する構造単位が、当該特定の構造単位のみからなる場合を含む。
　本開示のポリマーは、ポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロアルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなるものであることがさらに好ましい。
　Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～１６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～１６のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～１６の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～１６の含フッ素アルキレン基、Ｘ，Ｙは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～１６の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、（パー）フルオロアルキレン基であり、より好ましくは、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキレン基、ニトリル基、置換基を有していてもよい炭素数１～８の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～８の含フッ素アルキレン基、Ｘ，Ｙは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～８の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、又は（パー）フルオロアルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～４のアルキレン基、ニトリル基、置換基を有していてもよい炭素数１～８の含フッ素アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１～４の含フッ素アルキレン基、Ｘ，Ｙは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～４の、アルキル基、アルキレン基、（パー）フルオロアルキル基、若しくは（パー）フルオロアルキレン基、又はアリール基である。
　本開示のポリマーは、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサンなどのオルガノポリシロキサン、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、部分塩素化ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリ―2－クロロブタジエン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・ブチレン共重合体、エチレン・ブタジエン共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・エチレン/ブチレン・ブタジエンブロック共重合体、スチレン・エチレン/プロピレン・ブタジエンブロック共重合体、アクリロニトリル・スチレン・ブタジエン共重合体、及びエチレン－ブチレンブロック共重合体等が挙げられる。また本開示のポリマーは、環状構造を全体または部分に有していてもよい。
　本開示のポリマーは、好ましくは、ポリジメチルシロキサン、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリ―2－クロロブタジエン、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・エチレン/ブチレン・ブタジエンブロック共重合体、スチレン・エチレン/プロピレン・ブタジエンブロック共重合体、アクリロニトリル・スチレン・ブタジエン共重合体、及びエチレン－ブチレンブロック共重合体等である。また本開示のポリマーは、環状構造を全体または部分に有していてもよい。
　本開示のポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－ＣＲ２－，－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－ＣＦ２－，－ＣＦ２－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－ＣＲ２－，－ＣＦ２－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－ＣＦ２－，－ＣＨ２－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－ＣＲ２－、－ＣＨ２－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－ＣＦＣｌ－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝ＣＦ－，－ＣＨ＝ＣＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＲ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＲ２－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＲ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２－，－ＳｉＲ２－ＳｉＲ２－，及び－ＳｉＲ２－Ｏ－ＳｉＲ２－ （Ｒは同一または異なって１個以上の枝分かれ、及び／又は官能基を有してもよい鎖状又は環状の炭素数１～２０のアルキル基、アリール基、水素原子の一部がフッ素原子に置換された鎖状又は環状のアルキル基、水素原子の一部がフッ素原子に置換されたアルキレン基、水素原子の一部がフッ素原子に置換されたアリール基、又は鎖状又は環状のパーフルオロアルキル基を示す）等が挙げられる。
　本開示のポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－ＣＲ２－，－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－ＣＦ２－，－ＣＦ２－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－ＣＲ２－，－ＣＦ２－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－ＣＦ２－，－ＣＨ２－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－ＣＲ２－、－ＣＨ２－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－ＣＦＣｌ－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝ＣＦ－，－ＣＨ＝ＣＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＲ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＲ２－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－Ｏ－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ２－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＲ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦＣｌ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨОＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ４Ｈ６ＮО）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＣｌ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＦ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－,－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＨＦ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨОＲ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＣｌ－，－ＣＦ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＦ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ２－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＲ２－、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（Ｃ（＝О）ОＲ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ（ОＣ（＝О）Ｒ）－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦОＲ－，－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦＣｌ－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ２－，－ＳｉＲ２－ＳｉＲ２－，及び－ＳｉＲ２－Ｏ－ＳｉＲ２－等が好ましい（Ｒは同一または異なって１個以上の枝分かれ、及び／又は官能基を有していてもよい鎖状又は環状の炭素数１～１０のアルキル基、アリール基、水素原子の一部がフッ素原子に置換された鎖状又は環状のアルキル基、水素原子の一部がフッ素原子に置換されたアリール基、又は鎖状の（パー）フルオロアルキル基を示す）。
　本開示のポリマーは、マイクロ粒子製造過程において溶剤に溶解させることができれば有利である。製造過程において使用されうる溶剤は特に限定されないが、非プロトン性極性溶媒、非極性溶媒、低極性溶媒、アルコール系溶媒、及びフッ素系溶剤等が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及びジオキサン等が挙げられる。非極性溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、及びシクロヘキサン等が挙げられる。低極性溶媒としては、ジエチルエーテル、モノグライム、ジクロロメタン、及びクロロホルム等が挙げられる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、2－プロパノール、エチレングリコール、グリセリン、及びマンニトール等が挙げられる。フッ素系溶媒としては、パーフルオロヘキサン、パーフルオロベンゼン、ハイドロフルオロエーテル、パーフルオロクラウンエーテル、１－ブロモヘプタデカフルオロオクタン、１－ブロモトリデカフルオロヘキサン、パーフルオロデカリン、ヘキサフルオロイソプロパノール、及び２－パーフルオロヘキシルエタノール等が挙げられる。これらの溶剤は単独、または複数を組み合わせて用いることができる。複数で組み合わせる場合、相溶すればより好ましく、酢酸エチルとヘキサン、酢酸エチルとメタノール、アセトンとテトラヒドロフラン、ハイドロフルオロエーテルとジクロロメタン、ハイドロフルオロエーテルとアセトン等の組み合わせが挙げられる。
　本開示のポリマーは、これらの製造過程で使用される溶剤に対して溶解性を示すものが好ましい。これらの溶剤に対する溶解性が、１ｍｇ／Ｌ以上であれば好ましく、１００ｍｇ／Ｌ以上であればより好ましく、１０００ｍｇ／Ｌ以上であればさらに好ましい。
　本開示のポリマーは、単一のモノマーを重合して得られるものであってもよいし、複数種のモノマーを共重合して得られるものであってもよい。
　本開示のポリマーは酸性条件またはアルカリ性条件（例えば１０％塩酸あるいは２０％水酸化ナトリウム水溶液に室温１週間浸漬）を付与した後においても物性変化が少ないことが好ましい。また熱水条件（例えば５０～１００℃）を付与した後においても物性変化が少ないことが好ましい。
　上記物性変化として例えば引張強度、引張伸びなどが挙げられる。
　本開示のポリマーは、フッ素含有ポリマーであってもよい。この場合、フッ素含有ポリマーの低い分子間引力、及び低い表面自由エネルギーに起因して、本開示のマイクロ粒子は、水性媒体中に分散することができる。また、シェルはフッ素含有ポリマーを含むため、その内部にフルオロカーボンを含むコアを安定的に収容できる。またフッ素含有ポリマーは、優れた酸、アルカリあるいは熱水への安定性を有し、水中での長期安定性にも優れる。さらに、平滑な平面で微生物の繁殖が少ないといった利点を有する。このため、フッ素含有ポリマーの種類は特に限定されない。
　フッ素含有ポリマーは、単一種のモノマーを重合して得られるものであってもよいし、複数種のモノマーを共重合して得られるものであってもよい。
　フッ素含有ポリマーは、ホモポリマーである場合、例えば、フルオロアクリルモノマーを重合して得られるポリマーであってもよい。そのようなモノマーとして、例えば、α－フルオロアクリル酸メチル、α－フルオロアクリル酸エチル、α－フルオロアクリル酸トリフルオロエチル、α－フルオロアクリル酸ペンタフルオロプロピル、α－フルオロアクリル酸イソプロピル、α－フルオロアクリル酸ヘキサフルオロイソプロピル、α－フルオロアクリル酸シクロヘキシル、フルオロアクリル酸フェニル、２，２，２－トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、ヘプタフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、１，１－ジヒドロヘプタフルオロ－ｎ－ブチル（メタ）アクリレート、１，１，５－トリヒドロオクタフルオロ－ｎ－ペンチル（メタ）アクリレート、１，１，２，２－テトラヒドロトリデカフルオロ－ｎ－オクチル（メタ）アクリレート、及び１，１，２，２－テトラヒドロヘプタデカフルオロ－ｎ－デシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
　フッ素含有ポリマーは、ホモポリマーである場合、別の例として、（パー）フルオロ－１，３－ジオキソール、（パー）フルオロブテニルビニルエーテル、（パー）フルオロ２，２－ジメチル－１，３－ジオキソール及び（パー）フルオロ―２－メチレン－４－メチル―１，３－ジオキソラン等も挙げられる。本開示において「パーフルオロ」とは炭化水素の水素原子を全てフッ素原子が置換されていることを意味し、「（パー）フルオロ」とは「パーフルオロ」と「フルオロ」のいずれかを示している。
　フッ素含有ポリマーは、コポリマーである場合、フッ素含有モノマーとフッ素非含有モノマーとのコポリマーであってもよく、フッ素含有モノマー同士のコポリマーであってもよい。この場合、コポリマーを構成するフッ素含有モノマー及びフッ素非含有モノマーは、いずれかが又は両方が二種以上のモノマーであってもよい。フッ素含有モノマーとしては、フッ化ビニルモノマー、（パー）フルオロブテニルビニルエーテル、（パー）フルオロ２，２－ジメチル－１，３－ジオキソール、（パー）フルオロ―２－メチレン－４－メチル－１，３－ジオキソラン、及び（パー）フルオロ－１，３－ジオキソール等が挙げられる。フッ化ビニルモノマーは、フッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレンの他、以下の一般式で表わされるものも挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、ｋは０又は１、Ｘ５～Ｘ９は同一又は異なって、水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒは１個以上の枝分かれ、及び／又は官能基を有していてもよい鎖状又は環状の炭素数１～１０のアルキル基、アリール基、水素原子の一部がフッ素原子に置換された鎖状又は環状のアルキル基、水素原子の一部がフッ素原子に置換されたアリール基、又は鎖状又は環状のパーフルオロアルキル基を示す）
　フッ素非含有モノマーとしては、例えば、ビニルモノマー、及び環状モノマー等が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、アクリロニトリル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、ビニルピロリドン、イソプレン、１，３－ブタジエン、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、エチレン、プロピレン及びイソブテン等が挙げられる。環状モノマーとしては、エーテル、スルフィド、炭酸エステル、リン酸エステル、ラクトン、ラクタム、及びシロキサン等の構造を有するものが挙げられる。
　その他のフッ素含有ポリマーとして具体的には次のものが挙げられる。（主に溶融成形用材料等として用いられる溶剤可溶型の）フッ素含有ポリマーとして、エチレン／テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、フッ化ビニリデン重合体（ＰＶＤＦ）、テトラフルオロエチレン／フッ化ビニリデン共重合体（モノマーモル比＝５０／５０～９９／１）、テトラフルオロエチレン／フッ化ビニリデン／第三モノマー共重合体（第三モノマーは、フッ素含有モノマー、フッ素非含有モノマーであってよく、全モノマー単位中、１０モル％以下）、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン／フッ化ビニリデン共重合体（ＴＨＶ）、エチレン／テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＥＦＥＰ）、クロロトリフルオロエチレン重合体（ＰＣＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン／イオン交換性の官能基（カルボン酸基、スルホン酸基、スルホンイミド基など）含有パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体又はその前駆体などの熱可塑性フッ素樹脂が挙げられる。
　フッ素含有ポリマーとして、テトラフルオロエチレン／水酸基とカルボキシル基とを含まない非芳香族系ビニルエステルモノマー／芳香族基とカルボキシル基とを含まない水酸基含有ビニルモノマー共重合体（モノマーモル比＝２０～４９／２５～６９．９／８～３０）（国際公開第２００３／１０６５１６号参照）、クロロトリフルオロエチレン／シクロヘキシルビニルエーテル／アルキルビニルエーテル／ヒドロキシアルキルビニルエーテル共重合体（モノマーモル比＝４０～６０／５～４５／５～４５／３～１５）（特開昭５７－３４１０７号等参照）が挙げられる。
　フッ素含有ポリマーとして、フルオロオレフィン単位とアミド基を有する重合性ビニル化合物単位とを含む共重合体（モノマーモル比＝７～６５／３５～９３）等の熱可塑性フッ素樹脂等が挙げられる（国際公開第２０１６／１３３２０６号参照）。
　フッ素含有ポリマーのフルオロオレフィンの繰り返し単位と水酸基を有する繰り返し単位を有する共重合体のモノマーモル比は好ましくは１０～６０／４０～９０である。
　フッ素含有ポリマーにはフッ素ゴムも含まれる。フッ素ゴムとしては、テトラフルオロエチレン／プロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン／プロピレン／第三モノマー共重合体（第三モノマーは、フッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレン、クロロトリフルオロエチレン、フルオロアルキルビニルエーテル類等）、ヘキサフルオロプロピレン／エチレン共重合体、ヘキサフルオロプロピレン／エチレン／テトラフルオロエチレン共重合体、フッ化ビニリデン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体、フッ化ビニリデン／テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体、フッ化ビニリデン／２，３，３，３－テトラフルオロプロピレン共重合体等の熱可塑性エラストマー等が挙げられる。
　フッ素含有ポリマーにはアモルファスフッ素樹脂も含まれる。アモルファスフッ素樹脂としては、下記式（Ａ１）で表される構成単位を含む共重合体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１はフッ素原子又はＣ１－Ｃ５の（パー）フルオロアルキル基を示す。］、下記式（Ａ２）及び下記式（Ａ３）で表される構成単位を含む共重合体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ２～Ｒ５はそれぞれ独立して、フッ素原子、Ｃ１－Ｃ５の（パー）フルオロアルキル基、又はＣ１－Ｃ５の（パー）フルオロアルコキシ基を示す。］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ６は、フッ素原子、Ｃ１－Ｃ６の（パー）フルオロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６の（パー）フルオロアルコキシ基を示す。］、
及び下記式（Ａ４）で表される構成単位を含む共重合体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ７～Ｒ１０はそれぞれ独立して、フッ素原子、Ｃ１－Ｃ５の（パー）フルオロアルキル基、又はＣ１－Ｃ５の（パー）フルオロアルコキシ基を示す。］
　等が挙げられる。
　エポキシ構造を含有するフッ素含有ポリマーとしては、
下記式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ｍ＝０～６の整数、ｐは０又は１、ｑは０～６の整数である。Ｒｆは、酸素を含んでもよい炭素数１～８の（パー）フルオロアルキル基であり、フッ素原子の１個が水素原子に置換されていてもよい。）で示される化合物（Ｂ）、
　下記式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、ｎは０以上の整数である。Ｍは、下記式（Ｃ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で示される基、下記式（Ｃ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で示される基、若しくは、下記式（Ｃ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｚは水素または炭素数１～１０の（パー）フルオロアルキル基である。）で示される基である。）で示される化合物（Ｃ）、が挙げられる
　上記式（Ｃ）において、Ｍは、下記式（Ｃ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で示される基であることが好ましい。
　上記式（Ｂ）において、上記Ｒｆは、炭素数が６の直鎖の（パー）フルオロアルキル基であることが好ましい。
　また上記化合物（Ｂ）と前記化合物（Ｃ）とは、それぞれを含む組成物として用いることができ、合計１００質量％に対して、化合物（Ｂ）が５～９５質量％であることが好ましい。またこの組成物は、硬化剤との併用で硬化性の組成物として使用できる。硬化剤として酸無水物、アミン、イソシアネート、アミド、イミダゾール、及び、メルカプタンからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。更に、これらの組成物は非含フッ素エポキシ樹脂を含んでもよい。
　上記化合物（Ｂ）は、相溶化剤を含み、フッ素含有率が２０質量％以上であることを特徴とする組成物をも提供する。フッ素含有率は好ましくは３０質量％以上、より好ましくは４０質量％以上、さらに好ましくは４５質量％以上である。
　上記相溶化剤は、２個以上のエポキシ基と、芳香環又はシクロヘキサン環とを分子構造内に含む含フッ素化合物であることが好ましい。
　上記化合物（Ｂ）の具体的な化合物としては、下記化学式で示される化合物が好ましい。これらの化合物は単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　フッ素含有ポリマーとしては繰り返し単位として以下に示すような構造を含む含フッ素ポリイミドを使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、R１１は、芳香族環構造を表し、R１１はそれぞれ隣接するイミド基と共に５又は６原子の環を形成する。
　R１１は下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される基であることが好ましい（Rf１～２は同一または異なって炭素数１～１０のパーフルオロアルキル基を表わす）。
　R１２はNH２-R１２-NH２で示されるジアミンの炭素鎖部分を表わし、ｎは１以上の整数である。）
　Ｒ１２は特に限定されるものではないが炭素数１～３０の含フッ素アルキル鎖で、枝分かれ、あるいは主鎖にエーテル官能基を含んでもよい。またＲ１２内部の構造は複数の繰り返し単位を含んでもよい。
　フッ素含有ポリマーとして溶剤溶解性を持つ範囲においては特に限定されないが、下記のような構造を含む含フッ素シリコーンを使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Rf３～６は同一または異なって炭素数１～２０のパーフルオロアルキル基であり、R１３～R１６は同一または異なって炭素数１～１０のアルキル基またはアリール基である。またRf３～６、 R１３～R１６は枝分かれや酸素原子、硫黄原子、NH基、水酸基を１つ以上有してもよい。ｐ、ｑはそれぞれ０～１０００の範囲内であり、同時に０とはならない整数である。）
　フッ素非含有ビニルポリマーとしては、単一種のビニルモノマーを重合して得られるものであってもよいし、複数種のビニルモノマーを共重合して得られるものであってもよい。
　フッ素非含有ビニルポリマーは、ホモポリマーである場合、例えば、エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸エステル、スチレン、ブタジエン、イソプレン等重合して得られるポリマーであってもよい。（メタ）アクリル酸エステルとして例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸トリフルオロエチル、（メタ）アクリル酸ペンタフルオロプロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ヘキサフルオロイソプロピル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、及び（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられる。
　シリコーンポリマーとして、溶剤溶解性を持つ範囲においては特に限定されないが、下記のような構造を含むものを使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、R１７～R２２は枝分かれや酸素原子、硫黄原子、NH基、水酸基を１つ以上有してもよい。ｒ、ｓはそれぞれ０～１００００の範囲内であり、同時に０とはならない数である。）
　シェルは、異なる二種類以上のポリマーを含んでいても良く、ポリマーの組み合わせとして、フッ素含有ポリマー同士、フッ素含有ポリマーとフッ素非含有ビニルポリマー、フッ素含有ポリマーとシリコーンポリマーなどが挙げられる。またフッ素含有ポリマー同士等、複合化するポリマー群の相溶性が高い方がより好ましい。
　シェルは、本開示のポリマーに加えて、さらに他の成分を含んでいてもよい、そのような成分としては、例えば、イメージング用色素、薬物、並びにビタミンＣ及びビタミンＥ等のラジカルスカベンジャーからなる群より選択される少なくとも一種が挙げられる。ラジカルスカベンジャーは、酸素暴露により毒性が出るおそれがある場合に、副作用を抑える目的などで添加することができる。
　シェルがフッ素含有ポリマーを含む場合、シェルのフッ素含有量が１０％以上であれば好ましく、２０質量％以上であればより好ましく、３０質量％以上であればより好ましく、４０質量％以上であればさらに好ましく、４５質量％以上であれば特に好ましい。
　毛細血管や微細流路等の１～５０μｍ程度の狭い管を通過しやすくなるという点で、シェルが変形性を有していることが好ましい。この点で、シェルの弾性率が、５００ＭＰａ以下であれば好ましく、３００ＭＰａ以下であればより好ましく、１００ＭＰａ以下であればさらに好ましく、５０ＭＰａ以下であれば特に好ましい。シェルの弾性率は、通常、成形性及び形状維持等のため、０．１ＭＰａ以上であれば好ましく、０．５ＭＰａ以上であればより好ましく、１ＭＰａ以上であればさらに好ましい。
　シェルの弾性率は、下記の引張試験により測定することができる。
（１）試験フィルムの調製
　引張試験のための試験片はシェルをクロロホルム等の溶媒に溶かしてガラス基板上に塗布し、乾燥することで、約２００μmのフィルムを形成することにより得る。
（２）引張試験
　引張試験を、引張試験機（例えばサン科学（株）製、ＣＲ－３０００ＥＸ－Ｓ）を用いて、５ｍｍ／ｍｉｎの変位速度で行う。測定は、試験片形成後、室温（２１±２℃）で５週間貯蔵した後、ＩＳＯ ５２７－３／１９９５（ＩＳＯ ５２７－３／２／５）に従って、室温および５０±５％相対湿度（ＲＨ）で行う。引張試験結果から、試験片の弾性率を得る。
１．２　コア
　本開示のマイクロ粒子はコアを有し、コアはフルオロカーボンを含む。フルオロカーボンは酸素溶解性に優れており、本開示のマイクロ粒子を酸素運搬体として好ましく用いることができる。
　本開示において「フルオロカーボン」は、炭素－フッ素結合を有する有機フッ素化合物を意味する。フルオロカーボンは、酸素、二酸化炭素、窒素、水素などの気体を可逆的に吸蔵及び／又は吸着することが可能である。気体を貯蔵する能力の可逆的な性質によって、フルオロカーボンは、生理学的条件下（特に、酸素等の気体が不足している環境下）において、気体を放出することができ、例えば虚血組織及び／又は臓器に、酸素等の必要とされる気体を放出することができる。さらに、フルオロカーボンは安定性及び滅菌性にも優れる。
　フルオロカーボンに吸蔵及び／又は吸着（溶解）される気体の種類は特に制限されないが、例えば、酸素、二酸化炭素、窒素等が挙げられる。該気体が酸素であるとき、本開示のマイクロ粒子は人工酸素運搬体（人工酸素キャリア）として使用され得る。
　フルオロカーボンは、液体又はゲル状であることが好ましく、液体であることがより好ましい。特に、フルオロカーボンは周囲環境又は生理学的条件下において液体であることが好ましい。本開示において「生理学的条件」とは、少なくともｉｎ ｖｉｖｏにおける化学的条件（温度、圧力、ｐＨ）を含む条件を指す。例えば、フルオロカーボンは、大気圧下及び室温（例えば１０～３５℃）下において液体であることが好ましい。
　フルオロカーボンの種類は特に制限されないが、気体吸蔵能（ガス溶解性）に優れるフルオロカーボンが好ましい。例えば、酸素溶解度が３０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上（好ましくは４０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上、より好ましくは５０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上、さらに好ましくは６０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上）の液体のフルオロカーボンが好ましい。なお、本開示において「酸素溶解度」は、２５℃における、酸素分子のフルオロカーボンへの溶解度を指す。
　フルオロカーボンの重量平均分子量は、ガス溶解性の面から、１５０～５００００の範囲であることが好ましく、より好ましくは２５０～４５０００であり、さらに好ましくは３５０～４００００である。フルオロカーボンの重量平均分子量は、５０００以上であれば好ましく、７５００以上であればより好ましく、１００００以上であればさらに好ましい。フルオロカーボンの重量平均分子量は、溶媒への十分な溶解性を担保できる限りにおいて、高ければ高い方が好ましい。
　本開示における分子量は全て重量平均分子量を指し、ＧＰＣ：ゲル浸透クロマトグラフィーで測定した値を意味する。
　フルオロカーボンとしては、気体を可逆的に吸蔵及び／又は吸着することが可能であれば特に制限されず、従来、酸素運搬体または酸素運搬体候補として知られているフルオロカーボン類を本開示においても使用することができる。そのようなフルオロカーボンとしては、ハイドロフルオロエーテル、フルオロアルカン、ビス（フルオロアルキル）エテン、環状（パー）フルオロカーボン、（パー）フルオロアミン、（パー）フルオロ（２－ブチルテトラヒドロフラン）、臭素化（パー）フルオロカーボン、ヨウ化（パー）フルオロカーボン、塩化（パー）フルオロカーボン、および（パー）フルオロアルキルエーテルまたは（パー）フルオロポリエーテル、末端にフッ素以外の官能基を一つ以上含んでもよい（パー）フルオロポリエーテルからなる群から選択される少なくとも一種が挙げられる。本開示において「パーフルオロ」とは炭化水素の水素原子を全てフッ素原子が置換されていることを意味し、「（パー）フルオロ」とは「パーフルオロ」と「フルオロ」のいずれかであることを示す。
　ハイドロフルオロエーテルとしては、例えばメチル―（パー）フルオロブチルエーテル、エチル－（パー）フルオロブチルエーテル、メチルパーフルオロヘキシルエーテル、ヘキサフルオロプロピル（メチル）メチル―ヘキサフルオロプロピルエーテル等が挙げられる。
　フルオロアルカンとしては、例えば、（パー）フルオロヘキサン、（パー）フルオロシクロヘキサン、（パー）フルオロメチルシクロヘキサン、及び（パー）フルオロオクタン、パーフルオロオクチルデカン、パーフルオロヘキシルデカン、パーフルオロオクチルドデカン等が挙げられる。
　ビス（フルオロアルキル）エテンとしては、例えば、Ｃ４Ｆ９ＣＨ＝ＣＨ４ＣＦ９、ｉ－Ｃ３Ｆ９ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｆ１３、及びＣ６Ｆ１３ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｆ１３等が挙げられる。
　環状（パー）フルオロカーボンとしては、例えば、（パー）フルオロデカリン、（パー）フルオロアダマンタン、（パー）フルオロメチルアダマンタン、Ｆ－１，３－ジメチルアダマンタン、（パー）フルオロジメチルビシクロ［３，３，１］ノナン、（パー）フルオロトリメチルビシクロ［３，３，１］ノナン、（パー）フルオロシクロヘキシルメチルモルフォリン、（パー）フルオロシクロヘキシルオキシエチルモルフォリン、（パー）フルオロシクロヘキシルメチルヘキサメチレンイミン、（パー）フルオロシクロヘプチルモルフォリン、（パー）フルオロ－２，６－ジメチル－４－シクロヘキシルモルフォリン、（パー）フルオロエトキシエチルピペリジン、（パー）フルオロ－２－エトキシデカリン、（パー）フルオロメチルシクロヘキサン、（パー）フルオロプロピルシクロヘキサン、（パー）フルオロ－１，４－ジオキサビシクロ－４，４，０－デカン、（パー）フルオロメチルジオキサビシクロ－４，４，０－デカン、（パー）フルオロエトキシメチルジオキサビシクロ－４，４，０－デカン、１－メチル－１，２，２，３，３，４，４，５，５－ノナフルオロシクロペンタン、１－フルオロメチル－１，２，２，３，３，４，４，５，５－ノナフルオロシクロペンタン、１－エチル－１，２，２，３，３，４，４，５，５－ノナフルオロシクロペンタン等が挙げられる。
　（パー）フルオロアミンとしては、例えば、（パー）フルオロトリプロピルアミン、（パー）フルオロトリブチルアミン、Ｆ－４－メチルオクタヒドロキノリジン、Ｆ－ｎ－メチル－デカヒドロイソキノリン、Ｆ－ｎ－メチルデカヒドロキノリン、Ｆ－ｎ－シクロヘキシルピロリジン、Ｆ－ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン、（パー）フルオロジブチルメチルアミン、１Ｈ, １Ｈ－ウンデカフルオロヘキシルアミン、１Ｈ, １Ｈ－（パー）フルオロヘプチルアミン等が挙げられる。
　臭素化（パー）フルオロカーボンとしては、（パー）フルオロオクチルブロミド、（パー）フルオロデシルブロミド、（パー）フルオロヘキシルブロミド、１－ブロモペンタデカフルオロセプタン、1－ブロモ－１Ｈ, １Ｈ, ２Ｈ, ２Ｈ―（パー）フルオロデカン等が挙げられる。
　ヨウ化（パー）フルオロカーボンとしては、例えば、（パー）フルオロオクチルヨージド、1－ヨード－８Ｈ－（パー）フルオロオクタン等が挙げられる。
　塩化（パー）フルオロカーボンとしては、例えば、１，８－ペルフルオロジクロロオクタン等が挙げられる。
　（パー）フルオロカーボンとしては常温で液体かつ沸点が９０℃以上のものが好ましい。沸点は１１０℃以上がより好ましく、１３０℃以上がさらに好ましい。
　（パー）フルオロアルキルエーテル又はポリエーテルとしては、例えば、以下の一般式で表されるもののうち、常温で液体の物が使用できる。
Ｒｆ７－О－（ＲｆｘО）ｍ－Ｒｆ８
（Ｒｆ７およびＲｆ８は１個又はそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよい炭素数１～１６の（パー）フルオロアルキル基を表しＲｆｘは（パー）フルオロアルキレン基であり、ｍは１～３００である。ｍはより好ましくは２０～３００である。但し、（ＲｆｘО）ｍは、炭素数の異なる２種以上のＲf x Ｏからなるものであってもよい。）
　Ｒｆ７およびＲｆ８は、具体的には、（ＣＦ３）２ＣＦ、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＦＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ２ＣＦ２ＣＦ２などが挙げられ、同一又は異なってもよい。
　Ｒｆｘは、具体的には、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ２、ＣＦＨ、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦＨＣＦ２、ＣＦＨＣＦＨ、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）などが挙げられる。Ｒｆｘは、好ましくはＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ２、ＣＦＨ、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２である。
　（パー）フルオロアルキルエーテル又はポリエーテルの具体例としては、次が挙げられる。（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ２Ｈ）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ２Ｈ）２、（ＣＦ３）ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）Ｈ）、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｈ、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２О）２（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ２Ｈ）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ２Ｈ）２、（ＣＦ３）ＣＦＯ（ＣＦ２О）５（ＣＦ２ＣＦ２）Ｈ）、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｈ、（ＣＨ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｈ、及び次の式で表されるものである。ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｔＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）uＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２О）ｖ（ＣＦ２О）ｗＣＦ３、ＣＦ３Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２О）αＣＦ２ＣＦ３（式中、ｔ、u、ｖ、ｗ、αはそれぞれ同時に０とならない範囲で０～３００を示し、それぞれ単一、組み合わせ、または繰り返し単位の違うものを混合して用いることができる。）。
　（パー）フルオロアルキルエーテル又はポリエーテルとしては常温で液体かつ沸点が１３０℃以上のものが好ましい。沸点は１５０℃以上がより好ましく、２００℃以上がさらに好ましい。
　（パー）フルオロアルキルエーテル又はポリエーテルの粘度としては、２０℃における動粘度として１０～３０００ｃSt（センチストークス）の範囲が好ましく、３０～２０００ｃStの範囲がより好ましい。本開示において粘度は市販の粘度計を用いて測定できる。
　フルオロカーボンは１種を単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。
　エステル、チオエーテル及びその他の様々の形態に修飾された混合フルオロカーボン－炭化水素化合物も、本開示における使用に適した広義の「フルオロカーボン」物質に包含される。ここに挙げられていないその他の「フルオロカーボン」であっても、本明細書に記載された性質を有するものは使用できる。この他、ゲル化剤を加えたゲル状のフルオロカーボンを使用することもできる。
　マイクロ粒子中のフルオロカーボンの含有量（質量割合）は、気体の吸蔵能の面から、マイクロ粒子の質量（１００質量％）に対して、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、６０質量％以上がさらに好ましい。一方、フルオロカーボンの含有量は、マイクロ粒子の質量（１００質量％）に対して、例えば９５質量％以下、または９０質量％以下である。例えば、フルオロカーボンの含有量は３０～９５質量％の範囲、または３０～９０質量％の範囲である。なお、フルオロカーボンの含有量（質量割合）は、シェルの質量およびコアの質量の合計質量（すなわち、フルオロカーボンに溶解した気体は含まない）に対するフルオロカーボンの質量の割合である。
　マイクロ粒子を構成するコア成分とシェル成分との質量比率（コア／シェル）は、例えば３０／７０～９５／５であり、３０／７０～９０／１０が好ましく、４０／６０～９０／１０がより好ましく、６０／４０～９０／１０がさらに好ましい。
　２．マイクロ粒子の製造方法
　本開示のマイクロ粒子は、特に限定されないが、例えば以下の多孔質膜を介した膜乳化法により製造することができる。
　膜乳化法は、（１）均一な粒度分布（単分散、低ＣＶ値）を有するマイクロ粒子を得られる、（２）マイクロ粒子の粒子サイズ（粒子径）およびシェルの厚みのサイズコントロールが可能である、といった利点を有する。膜乳化法は、具体的には以下の工程を含む。
　工程１：上記１．で説明した、本開示のフルオロカーボンと本開示のポリマーとを有機溶媒中に分散させた分散相を、均一な細孔径を有する多孔質膜を介して、界面活性剤を含む連続相中に、膜乳化させてエマルションを得る工程
　工程２：前記エマルションに含まれる有機溶媒相を除去することにより、前記ポリマーを含むシェルと前記フルオロカーボンを含むコアとを含むコアシェル型のマイクロ粒子を形成させる工程
　以下、各工程について図３および図４を参照して説明する。図３は、本開示の一実施形態に係るマイクロ粒子の製造方法に用いる製造装置の模式図である。図４は、多孔質膜を介した膜乳化法の原理を説明する図面である。
　工程１では、まず、分散相として、フルオロカーボンを含むコア成分と、ポリマーを含むシェル成分とを、有機溶媒中に分散させた分散液を調製する。有機溶媒としては、フルオロカーボンを含むコア成分とポリマーを含むシェル成分との両方を溶解させつつ、水と混和しない低沸点溶媒が好ましい。有機溶媒は、シェル成分のポリマーの種類によって適宜選択し得る。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、フッ素系溶媒などの水と混和しにくい溶媒が好ましい。分散液中に含まれるフルオロカーボンなどのコア成分とポリマーを含むシェル成分との比率を調節することで、最終物であるマイクロ粒子のシェルの厚みを制御することができる。
　続いて、図３に示すように、分散相として調製した分散液を、多孔質膜を介して、界面活性剤を含む連続相中に、例えば窒素ガスを用いて圧力を加えることにより、圧入させ、膜乳化させる。具体的には、図４に示すように、油（Ｏ）層である分散相は多孔質膜を介して水（Ｗ）相である連続相に押し出され、Ｏ／Ｗエマルションを形成する。形成されるエマルションのサイズは、多孔質膜の均一な細孔径に相関した均一（単分散）なものとなる。さらに、形成されるエマルションのサイズは多孔質膜の細孔径に比例したものとなるため、多孔質膜の細孔径のサイズを調整することで、形成されるエマルションのサイズ、ひいては、マイクロ粒子のサイズ（粒子径）のコントロールが可能となる。分散相と連続相との体積比（分散相／連続層）を、１／２～１／１０００（より好ましくは１／５～１／１００、特に好ましくは約１／１０）に保つことが好ましい。
　多孔質膜は均一な細孔径を有するものであれば特に制限されず、例えば、ガラス製、ポリカーボネートなどの樹脂製、金属製など、多様な材質のものを使用可能である。多孔質膜の細孔径は、マイクロ粒子の所望のサイズに応じて決定すればよいが、通常は、０．０５～２０μｍ（好ましくは２～１０μｍ）の範囲を有する細孔径を有する多孔質膜を使用することができる。
　また、膜乳化は、膜表面から液滴を分離するために、撹拌下で行うことが好ましい。
　連続相としては、例えば、界面活性剤を含む水性溶液を用いることができる。
界面活性剤としては特に制限されず、エマルション形成のために使用される従来公知のものを好適に使用することができる。例えば、ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体であるプルロニック（登録商標）系界面活性剤等が挙げられる。
水性溶媒としては、例えば、水、リン酸緩衝食塩水、培地、生理食塩水等が挙げられる。使用する界面活性剤の種類および濃度は、エマルションのサイズに影響を与える。具体的には、界面活性剤の濃度が小さいと、形成されるエマルションのサイズが大きくなる傾向がある。また、水性溶液中の界面活性剤の濃度は、水性溶液（水性溶媒および界面活性剤）の合計重量（１００重量％）に対して、０．０１～１０重量％が好ましく、０．１～３重量％がより好ましい。
　工程２では、工程１で得られたエマルション中の有機溶媒相を蒸発等により除去する。蒸発の過程で、ポリマーを含むシェル成分（Ｏ相）とフルオロカーボンを含むコア成分（Ｆ相）と連続相（Ｗ相）との相分離が生じ、ポリマーを含むシェルとフルオロカーボンを含むコアとを有するコアシェル型の粒子が形成する。粒子は形成後に例えば純水などを用いて洗浄され、界面活性剤が除去される。
　いずれの場合においても、用途に応じて工程１を実施後の乳化粒子として用いることも可能であるし、工程２を実施後の乾燥させたコアシェル粒子として用いることも可能である。
　３．くぼみを有するマイクロ粒子の製造方法
　くぼみを有する本開示のマイクロ粒子は、特に限定されないが例えば以下の工程を含む方法により製造することができる。
　工程１：本開示のマイクロ粒子を、水性媒体に分散させた分散液に、アルコールを添加する工程
　工程２：工程１で得られた粒子を溶媒に再懸濁させる工程
　まず、工程１では、マイクロ粒子を水性媒体に分散させた分散液（第１の分散液）を調製し、これに、アルコールを添加する。これにより、アルコールおよび水性媒体の混合液中にマイクロ粒子が分散された分散液（第２の分散液）が得られる。
　水性媒体としては特に制限されないが、例えば、水、水とアルコール（例えば低級アルコール）との混合溶液、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、培地、生理食塩水などが挙げられる。添加するアルコールの種類は特に制限されないが、低級アルコール（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ１～Ｃ３アルコール）が好ましい。中でも、水との相溶性の点で、イソプロパノール、エタノール、メタノール等が望ましい。
　分散液中のマイクロ粒子の濃度は特に制限されないが、例えば、分散液（水性媒体およびマイクロ粒子）の合計重量に対してマイクロ粒子を０．１～２０重量％含むことが好ましい。
　アルコールの添加量が多いほど、くぼみを有するマイクロ粒子の収率が向上する傾向にある。一方、アルコールの添加量が多すぎると、粒子が凝集する傾向がある。かかる観点から、アルコールの添加量は、水性媒体中の水の量（１００体積部）に対して、好ましくは１～６０体積部、より好ましくは１０～５０体積部とすることが好ましい。
アルコールの添加後に、第２の分散液を、好ましくは６～４８時間（より好ましくは８～３６時間、さらに好ましくは１０～２４時間）の間、撹拌下（好ましくは粒子が沈降しないゆっくりとした速度で）、静置することが好ましい。静置する際の温度は特に制限されないが、通常、室温（例えば１０～３５℃）である。
　続いて、工程２では、工程１で得られた粒子を１０００ｒｐｍで３分間遠心分離して回収し、溶媒に再懸濁させる。これにより、くぼみを有する粒子を得ることができる。
溶媒としては特に制限されないが、安全性の面から、例えば、水、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水などの水性媒体、エタノール、ジメチルスルホキシドが挙げられ、水、リン酸緩衝食塩水などの水性媒体が好ましく、水が特に好ましい。
　粒子の懸濁に使用する溶媒の量は特に制限されない。例えば、懸濁液中の粒子の濃度が、０．１～５０重量％となる量の水性媒体を使用する。
粒子と溶媒との重量比（粒子／溶媒）は、形状制御の面から、好ましくは、１／１００００～３／２であり、より好ましくは１／１０００～１／１である。
　４．マイクロ粒子と有機溶剤とを含む組成物
　上記の通り、本開示のマイクロ粒子の製造過程において、本開示のマイクロ粒子と、有機溶剤とを含む組成物が得られる。
　５．マイクロ粒子分散液
　本開示のマイクロ粒子分散液は、本開示のマイクロ粒子と、水性媒体とを含み、前記マイクロ粒子が前記水性媒体中に分散している、マイクロ粒子分散液である。
　本開示のマイクロ粒子分散液の水性媒体中には種々の添加剤を含有し得る。
　上記における添加剤としては特に水性媒体中に溶解又は分散できるものであれば限定されないが、例えば、無機塩類、リン酸イオン及び重炭酸イオン等からなる緩衝液類；アミノ酸類、リボフラビン、チアミン及びビオチン等のビタミン類；グルコース、ガラクトース及びマルトースなどの炭水化物；トランスフェリン、フィブロネクチン及びフェチュイン等のペプチド及びタンパク質類；コレステロール及びステロイド等の脂肪酸及び脂質類；アルブミン、増殖因子及び増殖抑制物質等の血清成分；並びに亜鉛、銅及びセレンなどの生体微量元素等が挙げられる。
　本開示のマイクロ粒子分散液は、気体運搬液等として使用され得る。
　上記において、気体運搬液は、例えば、酸素運搬体であり得る。酸素運搬体として具体的には、例えば、代用血液、体内特定部位への酸素供給手段、移植組織保存液、移植臓器保護液、移植臓器潅流液、又は動物細胞又は微生物の培養液等の用途で使用され得る。
　本開示のマイクロ粒子分散液は、代用血液として用いられる場合、具体的には、例えば、輸血のため、酸素欠乏状態（例えば、心不全、脳梗塞、呼吸不全などによる虚血など）の予防的処置および／または治療的処置のため、又は虚血状態若しくは再灌流に続く状態、特に止血帯症候群（再灌流症候群）の予防的および／または治療的処置のために、用いることができる。「酸素欠乏状態」は、虚血性及び低酸素状態に関連する。「虚血性」または「虚血」は、組織又は臓器に流れる血液が減少するか流れなくなることをいう。
　本開示のマイクロ粒子分散液は、輸血目的のために用いられる場合、より具体的には、外科手術、事故、損傷等に関連した血液損失（例えば、出血ショック、手術中の出血）の処置のため等に用いることができる。
　本開示のマイクロ粒子分散液は、移植組織保存目的のために用いられる場合、具体的には移植組織へ酸素を運搬するための人工酸素運搬体として用いることができる。この場合、本開示のマイクロ粒子分散液は、さらに再生医療分野において移植組織保存目的のために用いることもできる。
　本開示のマイクロ粒子分散液は、非酸素の気体の運搬液として用いられる場合、具体的には、気体をデリバリーするＤＤＳ担体等として使用され得る。また、この場合、本開示のマイクロ粒子分散液は、さらに血流におけるガス気泡形成又はガス血栓の予防的および／または治療的処置（例えば、人工心肺など体外循環回路の補填、液体換気、解毒など）のためにも用いることができる。
　上記各用途において、動物を対象とする場合、対象は特に限定されず、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ等であり得る。
　以下、実施例を挙げて本開示を説明するが、本開示はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は質量を表わす。
（１）サイズ、粒度分布の測定
実施例で得た粒子に対してレーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（ＰａｒｔｉｃａＬＡ－９５０Ｖ２， Ｈｏｒｉｂａ）を使用して測定を行い、粒子サイズ（体積平均粒 子径 ）およびＣＶ値を測定した。なお、ＣＶ値は、粒子径の標準偏差および平均粒子径の値から下記の式に従って求めた。
 ＣＶ値（％）＝（ 粒子径 の標準偏差／平均粒子径）ｘ１００
（２）弾性率の評価
 微小圧縮試験機（ＭＣＴ ｓｅｒｉｅｓ， Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて、マイクロ粒子の変形能を測定した。ステージ上の粒子から顕微鏡観察下（対物レンズ５０倍）で測定対象を一つ選択し、プローブによって粒子を上方から圧縮することで、圧縮時の応力と変位を評価した。
Ｉ マイクロ粒子の製造
１．球状マイクロ粒子
［実施例１］
（工程１）３０ｍｇの四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体（重量平均分子量４４５００、四フッ化エチレン：ビニルピロリドン＝３６：６４、フッ素含有率２６重量％）、０．１２ｇのパーフルオロオクチルブロミド（酸素溶解度５０ｖｏｌ％）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。ナイルレッドを蛍光測定用に添加した。次いで、得られた溶液を２０ｍＬの２％ポリビニルアルコール水溶液中に、親水性ガラス多孔質膜を介してシリンジで押出すことにより、膜乳化させ、乳化粒子を得た。
（工程２）続いて、エマルションを２００ｒｐｍで撹拌しながら室温でジクロロメタンを蒸発させ、さらに１０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。得られた粒子を純水で洗浄し、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアと四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１１．９３μmであった。ＣＶ値は３４％であった。
[実施例２]
５０ｍｇの四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアと四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１０．９７μｍであった。ＣＶ値は４３％であった。
[実施例３]
１００ｍｇの四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアと四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１２．３７μｍであった。ＣＶ値は３１％であった。
[実施例４]
工程１として５０ｍｇのポリ（メチルα―フルオロアクリレート）（重量平均分子量１０４００、フッ素含有率１８重量％）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことでパーフルオロオクチルブロミドからなるコアとポリ（メチルα―フルオロアクリレート）からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は７．５７μｍであった。ＣＶ値は３０％であった。
[実施例５]
工程１として５０ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体（フッ素含有率３３重量％）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアと４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は６．６３μｍであった。ＣＶ値は２９％であった。
[実施例６] 
工程１として５０ｍｇのポリジメチルシロキサンエラストマー（品番　SuperPDMS　XM-1700）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアとポリジメチルシロキサンからなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１０．１μｍであった。ＣＶ値は２８％であった。
[実施例７]
工程１として５０ｍｇのスチレンーブタジエンースチレンブロック共重合体（スチレン３０ｗｔ％、メルトインデックス：１０ｇ/１０ｍｉｎ (２００℃/５．０ｋｇ)）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるスチレンーブタジエンースチレンブロック共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は９．３μｍであった。ＣＶ値は３３％であった。
[実施例８] 
工程１として５０mgのビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体（含有比率　ビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン＝５０／２０／３０、フッ素含有率６７重量％）と６１μLのパーフルオロデカリン（酸素溶解度４０ｖｏｌ％）、溶媒としてハイドロフルオロエーテル（商品名　Ｎｏｖｅｃ７０００）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロデカリンからなるコアとビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１８．６２μｍであった。ＣＶ値は６６％であった。
[実施例９] 
工程１として５０mgのビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体（含有比率　ビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン＝５０／２０／３０、フッ素含有率６７重量％）、６１μLのパーフルオロポリエーテルオイル（クライトックスＧＰＬ１０３）、溶媒としてハイドロフルオロエーテル（商品名Ｎｏｖｅｃ７０００）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロポリエーテルオイルからなるコアとビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は５．９９μｍであった。ＣＶ値は３４％であった。
[実施例１０] 
工程１として５０ｍｇのビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体（含有比率　ビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン＝５０／２０／３０、フッ素含有率６７重量％）、６１μLのパーフルオロオクチルブロミドを２ｍＬのハイドロフルオロエーテル（商品名　Ｎｏｖｅｃ７０００）を用いたこと以外は実施例１と同様にして乳化粒子を得た。
工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアとビニリデンフルオライド／四フッ化エチレン／六フッ化プロピレン共重合体からなシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は６．３１μｍであった。ＣＶ値は２８％であった。
[実施例１１]
工程１として５ｍｇの四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体、４５ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアと四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体および４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は５．８６μｍであった。ＣＶ値は３０％であった。
[実施例１２]
工程１として５０ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体、溶媒としてジクロロメタンとＮｏｖｅｃ７０００の混合溶媒（ジクロロメタン/Ｎｏｖｅｃ７０００＝２ｍL/０．２ｍL）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロデカリンからなるコアと４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は１０．５４μｍであった。ＣＶ値は２９％であった。
[実施例１３]
工程１として５０ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体、５８μLのパーフルオロオクチルブロミド、４μLのパーフルオロオクチルデカンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクチルデカンからなるコアと４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は６．７μｍであった。ＣＶ値は２９％であった。
[実施例１４]
工程１として５ｍｇの四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体、４５ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体、６１μLのパーフルオロデカリン、溶媒としてジクロロメタンとＮｏｖｅｃ７０００の混合溶媒（ジクロロメタン/Ｎｏｖｅｃ７０００＝２ｍL/０．２ｍL）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロデカリンからなるコアと四フッ化エチレンビニルピロリドン共重合体、４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は２８．９μｍであった。ＣＶ値は６６％であった。
[実施例１５]
工程１として２５ｍｇのスチレンー無水マレイン酸共重合体、２５ｍｇの４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。後に、工程２として溶媒留去と洗浄を行うことで、パーフルオロオクチルブロミドからなるコアとスチレンー無水マレイン酸共重合体、４，４‘－[パーフルオロプロパンー２，２’－ジイル]ジ無水フタル酸／２，２‘－ビス（トリフルオロメチル）－４，４’ジアミノビフェニル交互共重合体からなるシェルとから構成される粒子を得た。体積平均粒子径は６．５８μｍであった。ＣＶ値は２９％であった。
[実施例１６]
工程１として５０ｍｇのポリ[4,5-ジフルオロ-2,2-ビス(トリフルオロメチル)-1,3-ジオキソール-co-テトラフルオロエチレン]、６１μＬのパーフルオロポリエーテルオイル（クライトックスＧＰＬ１０３）、溶媒としてハイドロフルオロエーテル（商品名　Ｎｏｖｅｃ７０００）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、乳化粒子を得た。体積平均粒子径は２７．２μｍであった。
２．くぼみのあるマイクロ粒子
[実施例１７]くぼみのある粒子
実施例５と同様の方法により製造した粒子の０．８重量％の分散液２ｍＬに、１ｍＬのイソプロパノールを撹拌しながら添加した。室温下、マイクロ粒子が沈降しない速度で撹拌させながら約１２時間静置した。得られた粒子を純水で再懸濁させることにより、くぼみを有する形状のマイクロ粒子を得た。
[実施例１８]
実施例６と同様の方法により製造した粒子を、希塩酸水溶液（ｐＨ=４．４）、水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ=１０．４）、７０％エタノール、１２０℃高圧水蒸気条件にそれぞれ２４時間さらした後、走査電子顕微鏡にて観察し、コアシェル粒子形状が変化していないことを確認した。
[実施例１９] 
実施例５と同様の方法により製造した粒子を、希塩酸水溶液（ｐＨ=４．４）、水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ=１０．４）、７０％エタノール条件にそれぞれ２４時間さらした後、走査型電子顕微鏡にて観察し、コアシェル粒子形状が変化していないことを確認した。
［比較例１］
Adv. Mater. Technol. 2021, 2100573記載のパーフルオロオクチルブロミドをコアに有し、Ｌ－乳酸―カプロラクトン共重合体をシェルに有するコアシェル型粒子を水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ=１０．４）条件に２４時間浸漬させた後、走査型電子顕微鏡にて観察すると、粒子形状が変化してコアシェル構造が崩壊することを確認した。
１ マイクロ粒子
１１ シェル
１２ コア
１３ ポリマー
１４ フルオロカーボン
１５ くぼみ
ｄａ 短径
ｄｂ 長径

Claims (20)

  1. 　フッ素含有ポリマー、フッ素非含有ビニルポリマー、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも一種のポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子。
  2. 　ポリマーを含むシェルと、フルオロカーボンを含むコアとを含む、コアシェル型のマイクロ粒子であって、
    　前記ポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－Ｃ≡Ｃ－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｓ－Ｓ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、又は（パー）フルオロアルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなる、マイクロ粒子。
  3. 　前記ポリマー主鎖中の繰り返し単位中の主鎖を構成する構造単位が、実質的に－ＣＸ１Ｘ２－ＣＸ３ＣＸ４－，－ＣＸ１＝ＣＸ２－，－ＣＸ１－Ｏ－ＣＸ２－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＸ３Ｘ４－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｘ，Ｙ）－，－ＣＸ１Ｘ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＸ１Ｘ２－，－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｏ－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－，及び－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－Ｓｉ（Ｘ，Ｙ）－（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，及びＸ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい酸素原子、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、鎖状又は環状で置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキレン基、ニトリル基、エステル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の含フッ素アルキレン基であり、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよく鎖状又は環状で炭素数１～２０の、アルキル基、アルキレン基、アリール基、（パー）フルオロアルキル基、又は（パー）フルオロアルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の構造単位からなる、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  4. 　酸性条件付与後におけるマイクロ粒子形状の変化率が５０％以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  5. 　アルカリ性条件付与後におけるマイクロ粒子形状の変化率が５０％以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  6. 　前記ポリマーがシリコーンポリマー又はフッ素含有ポリマーであり、前記ポリマーに含まれるフッ素の含有量が、２０重量％以上である請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  7. 　コアのフルオロカーボンのフッ素含有率が１０質量％以上である、請求項１～６のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  8. 　コアのフルオロカーボンの沸点が９０℃以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  9. 　コアのフルオロカーボンの酸素の溶解度が３０ｖｏｌ／ｖｏｌ％以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  10. 　前記フルオロカーボンがパーフルオロアルキル基を含むフルオロカーボン又はフルオロポリエーテル基とパーフルオロアルキル基とを含むフルオロカーボンであり、かつ重量平均分子量が５００００以下である、請求項１～９のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  11. 　フルオロポリエーテル基とパーフルオロアルキル基とを含む前記フルオロカーボンの沸点が１５０℃以上である、請求項１０に記載のマイクロ粒子。
  12. 　体積平均粒子径が、５００μｍ以下である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  13. 　シェルの厚みが、５０ｎｍ以上である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  14. 　コアが酸素を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  15. 　シェルの弾性率が、５００ＭＰａ以下である、請求項１～１４のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  16. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子と、
    有機溶剤と
    を含む組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子と、
    　水性媒体と
    を含み、前記マイクロ粒子が前記水性媒体中に分散している、マイクロ粒子分散液。
  18. 　酸素運搬液、移植組織保存液、移植臓器保護液、又は培養液である、請求項１７に記載のマイクロ粒子分散液。
  19. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子の製造方法であって、以下の工程（１）及び（２）を含む方法：
    　（１）ポリマーとフルオロカーボンとを有機溶媒中に分散させた分散層を、均一な細孔を有する多孔質膜を介して、界面活性剤を含む連続相中に、膜乳化させて前記マイクロ粒子を分散質として含むエマルションを得る工程；及び
    　（２）前記エマルションに含まれる有機溶媒相を除去する工程。
  20. 　くぼみを有する請求項１～１３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子の製造方法であって、以下の工程（１）及び（２）を含む方法：
    　（１）項１～１５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子を、水性媒体に分散させた分散液に、アルコールを添加する工程；及び
    　（２）工程（１）で得られた粒子を溶媒に再懸濁させる工程。
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